DE69910609T2 - Verfahren zur herstellung von n,n'-bis,2,3-dihydroxypropyl]-5-[(hydroxyacetyl)methylamino]-2,4,6-triiodo-1,3-benzenedicarboxamide - Google Patents
Verfahren zur herstellung von n,n'-bis,2,3-dihydroxypropyl]-5-[(hydroxyacetyl)methylamino]-2,4,6-triiodo-1,3-benzenedicarboxamide Download PDFInfo
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Description
- Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von N,N'-Bis[2,3-dihydroxypropyl]-5-[(hydroxyacetyl)methylamino]-2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarboxamid der Formel (I), das gewöhnlich als Iomeprol bekannt ist, ein nicht-ionisches Kontrastmittel, das eine ausgezeichnete Sicherheit und Kontrastwirksamkeit aufweist.
- Die Synthese der Verbindung der Formel (I) wurde zuerst in der
EP 26,281 EP 365,541 - Die Vorteile der letzteren Synthese gegenüber der in der
EP 26,281 - Die Schlüssel-Zwischenverbindung dieses Synthesewegs ist die Verbindung der Formel (VII), die wie in der
EP 185,130 - Das Verfahren umfasst die Verwendung von 5-Hydroxy-1,3-benzoldicarbonsäure als Ausgangsmaterial, das unter gewöhnlichen Bedingungen mit MeOH unter saurer Katalyse zu dem Methyldiester der Formel (II) verestert wird. Das Letztere wird mit 1-Amino-2,3-propandiol (herkömmlich als Isoserinol bezeichnet) mit einem 100%igen Reagenzienüberschuss unter heißen Bedingungen amidiert. Das während der Reaktion gebildete Methanol wird abdestilliert und der Aminüberschuss durch ein starkes kationisches Harz entfernt, um die Verbindung der Formel (III) zu ergeben. Das sich ergebende Diamid wird in einer wässrigen basischen Lösung mit einer 2,5 M KICl2-Lösung iodiert, um die Verbindung der Formel (IV) zu ergeben.
- Es sind keine Details in Bezug auf die Wiedergewinnungsbedingungen für die Verbindung (IV) angegeben, die in das entsprechende Natriumsalz (V) umgewandelt und sodann mit heißem Methylbromacetat in Dimethylacetamid umgesetzt wird, um nach Rückkristallisieren aus Methanol die Verbindung der Formel (VI) zu ergeben, die einer Amidierung mit heißem Methylamin unterzogen wird, um die Verbindung (VII) zu ergeben. Die
EP 185,130 - Eine Maßstabsvergrößerung dieses Verfahrens zeigt jedoch unerwartete technische Probleme, die wie folgt zusammengefasst werden können:
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- – Bei der Bildung des Dimethylesters der Formel (II), wie in der Literatur bekannt, ist aufgrund der Eigenschaften von Methanol eine nicht-katalytische Menge von H2SO4 erforderlich, um das Gleichgewicht in Richtung der Bildung des Esters zu verschieben. Unter diesen Bedingungen wird Monomethylsulfat als Nebenprodukt gebildet, das entsprechend zu dem bekannten Dimethylsulfat gesundheitsschädlich ist.
- – Die Verbindung (IV) sowie das Natriumsalz der Formel (V) müssen aus der wässrigen Lösung isoliert werden.
- – Die Alkylierung der Verbindung (V) mit Methylbromacetat muss in Dimethylacetamid erfolgen, das aus Gründen der Ökonomie dem Kreislauf wieder zugeführt werden sollte.
- – Die Verbindung (VI) muss durch Kristallisieren aus Methanol aufgereinigt werden.
- – Bei den beschriebenen Iodierungsbedingungen muss eine Überschussmenge an Iod verwendet werden, was schädlich ist für den darauf folgenden Syntheseschritt, bei dem ein solcher Überschuss als Oxidationsmittel für den in den Amiden an den 3- und 5-Positionen auftretenden Alkoholrest wirken kann, um die nachstehende Verbindung zu ergeben die nur schwer von der Verbindung (IV) abzutrennen ist und die nach den darauf folgenden Syntheseschritten eine Verunreinigung darstellt, die das Endprodukt, Iomeprol, verunreinigt. Diese Verunreinigung ist beträchtlich toxisch und ihre Bildung sollte daher soweit wie möglich verhindert werden.
- Um industrielle Synthesen hinsichtlich der Umwelt sicherer zu machen, wobei die Verwendung von organischen Lösungsmitteln soweit wie möglich vermieden wird, während die Bildung von gesundheitsschädlichen Nebenprodukten verhindert wird, wurde nach einem sicheren Alternativverfahren für eine Herstellung von (VII) gesucht.
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- a) Veresterung von 5-Hydroxy-1,3-benzoldicarbonsäure mit Butanol unter Säurekatalyse, um 5-Hydroxy-1,3-benzoldicarbonsäurebutyldiester (VIII) zu liefern,
- b) Amidierung der Verbindung (VIII) mit einem Überschuss an Isoserinol, um eine wässrige Lösung von N,N'-Bis(2,3-dihydroxypropyl)-5-hydroxy-1,3-benzoldicarboxamid (III) zu liefern,
- c) Iodieriung der Verbindung (III) mit ICl in stöchiometrischen Mengen oder bei einem 1%igen Überschuss, um N,N'-Bis(2,3-dihydroxypropyl)-5-hydroxy-2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarboxamid (IV) zu liefern,
- d) Alkylierung der Verbindung (IV) mit der Verbindung (IX), 2-Chlor-N-methylacetamid, in einer wässrigen Lösung, um N,N'-Bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiod-5-(2-(metliylamino)-2-oxoethoxy]-1,3-benzoldicarboxamid (VII) zu liefern, das als feuchtes Produkt eingesetzt wird und schließlich
- e) Smiles-Umlagerung der Verbindung (VII) unter basischen Bedingungen und darauf folgende Aufreinigung, um Iomeprol (I) zu liefern.
- Ein weiterer erfindungsgemäßer Gegenstand ist ein Verfahren für die Herstellung der Verbindung (VII), eine nützliche Zwischenverbindung für die Herstellung von iodierten Kontrastmitteln, wie in der
EP 185,130 - Im Gegensatz zu der Offenbarung in der
EP 185,130 - In Schritt a) ermöglicht die Bildung des Butyldiesters der Formel (VIII) ein erfolgreiches Überwinden der vorstehend beschriebenen Probleme. Tatsächlich ist es, wenn man gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren arbeitet, möglich, eine katalytische Menge von H2SO4, die vorzugsweise 6 Mol-% der 5-Hydroxy-1,3-benzoldicarbonsäure entspricht, einzusetzen.
- Alternativ kann eine katalytische Menge von p-Toluolsulfonsäuremonohydrat eingesetzt werden, vorzugsweise in Mengen, die 6 Mol-% von 5-Hydroxy-1,3-benzoldi carbonsäure entsprechen. Die Veresterung kann auch unter Erhitzen erfolgen und bei einem Arbeiten unter einem allmählich sinkenden verminderten Druck anstelle von atmosphärischem Druck.
- Die Verbindung (VIII) kann entweder durch direkte Kristallisation aus dem endgültigen Reaktionsgemisch, das zuvor einkonzentriert wurde, oder durch Ausfällen aus einer alkalischen wässrigen Lösung nach vorheriger Entfernung des organischen Lösungsmittels wiedergewonnen werden. Im ersten Fall erfolgt die abschließende Kristallisierung unter kalten Bedingungen (Temperatur von etwa 5°C) und mehrere Kristallisate müssen durch wiederholtes Einkonzentrieren der Mutterlösung wiedergewonnen werden oder Mutterlösungen des ersten Kristallisats müssen dem Kreislauf wieder zugeführt und für eine darauf folgende Veresterung eingesetzt werden. Im zweiten Fall (Wiedergewinnung aus einer alkalischen wässrigen Lösung) wird das Reaktionsgemisch auf einen Rest einkonzentriert, der sodann mit einer wässrigen Lösung einer anorganischen Base (vorzugsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid oder Ammoniak) behandelt wird: Durch gesteuertes Abkühlen der sich ergebenden Emulsion wird die Verbindung (VIII) als partiell kristalliner Feststoff erhalten. Die Verbindung (VIII) kann abfiltriert oder zentrifugiert oder filtergepresst und getrocknet werden.
- Alternativ kann die Verbindung (VIII) erneut in n-Butanol gelöst werden und die sich ergebende Lösung in dem darauf folgenden Schritt b) eingesetzt werden. Die Vorteile einer direkten Verwendung der Lösung sind die Möglichkeit, dass der Wiedergewinnungsschritt des feuchten Produkts sowie darüber hinaus der Trockenschritt, der eine ausgedehnte Behandlung in einem statischen Trockner unter vermindertem Druck bei 30–40°C erforderlich macht, vermieden werden, wobei Verbindung (II) ein niedrig-schmelzender Feststoff ist.
- Schritt b) entspricht im Wesentlichen dem in dem vorstehend genannten Patent und besteht aus der Amidierung der Verbindung (VIII) mit Isoserinol.
- Die Reaktion erfolgt im geschmolzenen Zustand (d. h. bei einem 120%igen Überschuss an Isoserinol), bei einer Temperatur von 90–95°C und für einen Zeitraum von 12 Stunden, wobei das gebildete n-Butanol durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt wird. Wenn die Butanollösung der Verbindung (VIII) eingesetzt wird, wird das Lösungsmittel vor der Umsetzung entfernt, um die Verbindung (VIII) als geschmolzenen Rest zu erhalten, der schließlich zu Isoserinol hinzugefügt wird. Nach der Umsetzung wird die Masse mit Wasser aufgenommen, um eine wässrige Lösung der Verbindung (III) in Form von Phenol zu erhalten, die von dem Isoserinolüberschuss durch ein Kationenaustauscherharz aufgereinigt wird. Die Eluate werden schließlich einkonzentriert und auf einen pH-Wert von 9–10 durch Zugabe von Natriumhydroxid eingestellt, wodurch die wässrige Lösung des Natriumsalzes der Verbindung (III) erhalten wird.
- Das überschüssige Isoserinol wird in geeigneter Weise wiedergewonnen und dem Verfahren durch Elution aus dem Harz mit einer verdünnten Ammoniaklösung wieder zugeführt. Die Lösung wird auf einen Rest einkonzentriert und sodann durch Bildung von Isoserinoloxalat in Ethanollösung, wie in der italienischen Patentanmeldung MI 97 A 000782 beschrieben, aufgereinigt. Das Salz wird abfiltriert und sodann in Wasser gelöst. Die Lösung wird durch ein stark saures Polystyrolmatrix-Kationen-Austauscherharz aufgereinigt und Isoserinol durch Elution mit einer verdünnten Ammoniaklösung wiedergewonnen. Die Lösung mit dem wiedergewonnenen Isoserinol wird auf einen Rest einkonzentriert.
- Alternativ kann Schritt b) ohne Wiedergewinnen des in Schritt a) erhaltenen Butyldiesters durchgeführt werden. In diesem Fall wird am Ende der Amidierungsreaktion der Verbindung (VIII) mit Isoserinol nach Verdünnen mit Wasser das Reaktionsgemisch von dem Isoserinolüberschuss durch Chromatographie auf einer ersten Säule mit einem stark sauren Kationenaustauscher und von den anionischen Verunreinigungen durch Chromatographie auf einer zweiten Säule mit einem schwach basischen Anionenaustauscher, die mit der ersten Säule in Reihe geschalten ist, aufgereinigt. Das stark saure Kationenaustauscherharz ist aus denjenigen ausgewählt, die käuflich verfügbar sind, wie Rohm & Haas Amberjet® 1200H und ein Beispiel für einen schwach basischen Anionenaustauscher ist Diaion Relite® MG 1.
- Die Iodierung erfolgt mit Hilfe von ICl als Iodierungsmittel (44,5% I2 in HCl-Lösung) in einem wässrigen neutralen Medium, bei einem sehr engen pH-Wert von 6–7, durch Zugabe von zweibasigem Natriumphosphat oder CaCO3 in einem Überschuss und bei Raumtemperatur. Es wurde in der Tat beobachtet, dass bei einem pH-Wert von über 7 die für den Schritt e) charakteristische Smiles-Umlagerung bereits stattfindet und sich daher die Endverbindung (I) teilweise bildet. Es ist jedoch besser, die Fähigkeit der Verbindung (VII) zu nutzen, aus Wasser in diesem Schritt auszukristallisieren, um wirksam alle Verunreinigungen aus den vorhergehenden Syntheseschritten zu entfernen.
- Einer der wichtigsten Aspekte des erfindungsgemäßen Verfahrens ist die Steuerung der Menge an Iodierungsmittel, das innovativ erhalten wird und besonders einfach für eine Verwendung selbst in einem industriellen Maßstab ist, mit Hilfe eines Potentiometers. Unter diesen Bedingungen kann der Überschuss an Oxidationsmittel minimiert werden (auf 1%), wodurch unerwünschte Oxidations-Nebenreaktionen vermieden werden.
- Das notwendige Iodierungsmittel entspricht im Wesentlichen der stöchiometrischen Menge oder einem kleinen Überschuss (etwa 1%} und der Überschuss wird sodann mit Natriumbisulfit abgebaut. Die sich ergebende Lösung wird direkt dem Alkylierungsschritt d) unterzogen, wodurch ein Schritt durch Verwendung des Amidoderivats, das bei der nukleophilen Substitution mit der freien Phenolgruppe der Verbindung (IV) vorgebildet wird, anstelle eines Esterderivats, wie in der
EP 185,130 - Insbesondere kann unter Berücksichtigung der technischen Lehre der
US-PS 5,763,663 die gesamte Synthese einen Schritt kürzer sein. Dieses Patent beschreibt tatsächlich die direkte Umsetzung des Phenol-Vorläufers mit einer reaktiven Verbindung, die bereits die gewünschte Amidogruppe enthält. Das genannte Patent beschreibt nur die Verwendung des Verfahrens für die Herstellung einer Zwischenverbindung zur Synthese von S-N,N'-Bis[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethyl]-5-[(2-hydroxy-1-oxopropyl)amino]-2,4,6-triod-1,3-benzoldicarboxamid, das unter dem Handelsnamen Iopamidol bekannt ist. Diese Zwischenverbindung ist natürlich nicht für die Herstellung von Iomeprol geeignet, die Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist. - Die Alkylierung der Verbindung (IV) mit der Verbindung (IX) findet bei einem pH-Wert von etwa 6 und bei einer Temperatur von 95°C statt, wobei das Alkylierungsmittel in Mengen von 1,8–2,2 mol pro Mol Substrat hinzugefügt wird. Am Ende der Umsetzung, die gewöhnlich über 7 Stunden verläuft, wird die sich ergebende Suspension abgekühlt und dem Isolierungsschritt der Verbindung (VII) zugeführt.
- Alternativ kann die Iodierungsreaktion ohne einen Puffer erfolgen, wobei der pH-Wert durch Zugabe von NaOH bei dem gewünschten Wert (zwischen 6 und 7) gehalten wird.
- In diesem Fall erfolgt die Alkylierung der Verbindung (IV) mit der Verbindung (IX) ebenfalls unter Konstanthalten des pH-Werts bei etwa 6 durch Zugabe von Natriumhydroxid und bei einer Temperatur von 95°C.
- Das Alkylierungsmittel (IX) wird durch direkte Umsetzung von Ethylchloracetat und Methylamin (40% wässrige Lösung) hergestellt, das zu Ethylchloracetat hinzugefügt wird, wobei die Temperatur bei –10°C bis 0°C gehalten wird. Methylamin wird in einem leichten Überschuss (5–15%) zugegeben. Die Umsetzung dauert gewöhnlich 30 Minuten. Nach Abschluss wird das Gemisch mit Wasser verdünnt und der pH-Wert wird auf saure Werte (von 2 bis 5) eingestellt. Die sich ergebende wässrige Lösung der Verbindung (IX) weist eine Konzentration von etwa 30% w/w auf und kann direkt in dem Alkylierungsschritt eingesetzt werden.
- Schritt e) kann einfach unter den in der
EP 365,541 - Besonders bevorzugt ist die Aufreinigung der endgültigen Lösung gemäß dem in der WO 97/30788 beschriebenen Verfahren, wobei eine besondere Vorrichtung eingesetzt wird, die einer Regenerierung von gemischten Betten von Ionenaustauscherharzen, einschließlich Kationenaustauscherharzen und Anionenaustauscherharzen, dient. Alternativ kann die abschließende Aufreinigung der Verbindung (I) gemäß dem in der WO 98/56504 in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren erfolgen.
- Darüber hinaus kann am Ende der Umlagerung der pH-Wert der Lösung auf 5,5 durch Entfernen des vorhandenen Natriumhydroxids mit Hilfe eines schwach sauren kationischen Harzes anstelle einer Zugabe von Chlorwasserstoffsäure eingestellt werden. Die Herstellung wird detailliert im experimentellen Teil beschrieben.
- Die nachstehenden Beispiele beschreiben die besten experimentellen Bedingungen für eine Durchführung des erfindtungsgemäßen Verfahrens.
- Experimenteller Abschnitt
- Beispiel 1
- Herstellung der Verbindung (VII) N,N'-Bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiod-5-(2-(methylamino)-2-oxoethoxy]-1,3-benzoldicaxboxamid
- A) Herstellung des 5-Hydroxy-1,3-benzoldicarbonsäure-n-butyldiesters
- Der Veresterungsreaktor wird unter Stickstoff mit 101,7 kg n-Butanol und 62 kg (320 mol) 5-Hydroxy-1,3-benzoldicarbonsäure beschickt. 2 kg konzentrierte Schwefelsäure werden unter Rühren hinzugefügt. Die sich ergebende Suspension wird bis zum Sieden des Lösungsmittels erhitzt, wodurch Wasser durch eine azeotrope Destillation entfernt wird. Etwa 1,5 Stunden nach Beginn des Erhitzens wird eine klare Lösung erhalten, die weitere 3 Stunden erhitzt wird. Nach Abschluss der Umsetzung wird die Lösung auf 50°C abgekühlt und unter vermindertem Druck einkonzentriert, um das gewünschte Produkt als geschmolzenen Rest zu erhalten. Während die Temperatur des Rests über 70°C gehalten wird, wird 0,15 M NaOH-Lösung eingetropft, um eine Emulsion der geschmolzenen Endverbindung in einer Dispersion in Wasser zu erhalten, deren pH-Wert auf 8,5 mit 0,15 M NaOH-Lösung eingestellt wird. Die Emulsion wird auf 43°C unter starkem Rühren abgekühlt, mit 1 kg (3,3 mol) der Endverbindung, die aus Wasser auskristallisiert wurde, beimpft und langsam auf 28°C abgekühlt. Die sich ergebende Suspension wird auf 17°C abgekühlt und sodann filtergepresst, wobei der Feststoff mit Wasser bis zu einem neutralen pH-Wert gewaschen wird.
- Das feuchte Produkt wird direkt in der Filterpresse in n-Butanol wieder gelöst. Eine Lösung mit einem Gewicht von etwa 280 kg und einem Gehalt der gewünschten Verbindung von 96–97 kg (326–330 mol) wird erhalten.
Ausbeute: 95–96%. - B. Herstellung von N,N'-Bis(2,3-dihydroxypropyl)-5-hydroxy-1,3-benzoldicarboxamid
- Die Kondensation zwischen 41,6 kg (141,3 mol) der in Schritt A) hergestellten Verbindung und 56,8 kg (623,4 mol) Isoserinol erfolgt in einem mit einem Rührer aus gestatteten Reaktor bei einer Temperatur von etwa 90–95°C. Nach Abschluss der Reaktion wird die endgültige Lösung mit Wasser verdünnt und durch ein stark saures Polystyrolmatrix-kationisches Ionenaustauscherharz aufgereinigt, um den Isoserinolüberschuss zu entfernen, wobei mit Wasser eluiert wird. Das Eluat aus der Säule wird auf ein Standardvolumen einkonzentriert und sodann mit einer Natriumhydroxidlösung alkalisiert, die hinzugefügt wird, um die Lösung des entsprechenden Natriumsalzes zu erhalten.
- 227,5 kg einer 20%igen Lösung mit 45,4 kg (138,6 mol in Phenolform) der gewünschten Verbindung werden dadurch erhalten.
Ausbeute: 97,9%.
HPLC-Test: >98% (Fläche). - Isoserinol wird leicht durch Elution aus dem Harz mit einer verdünnten Ammoniaklösung wiedergewonnen. Die Lösung wird auf einen Rest einkonzentriert und sodann aufgereinigt. Isoserinol wird mit Oxalsäure in Ethanollösung in ein Salz umgewandelt. Das Salz wird abfiltriert und sodann in Wasser gelöst. Die Lösung wird durch ein stark saures Polystyrolmatrix-kationisches Ionenaustauscherharz aufgereinigt und Isoserinol durch Elution mit einer verdünnten Ammoniaklösung wiedergewonnen. Die Lösung mit dem wiedergewonnenen Isoserinol wird auf einen Rest einkonzentriert.
Ausbeute: 76,3%. - C) Herstellung von 2-Chlor-N-methylacetamid
- Die Kondensation von 34,5 kg (283 mol) Ethylchloracetat und 24 kg (310 mol) Monomethylamin (40% wässrige Lösung) erfolgt in einem Reaktor, der bei einer Temperatur von –5°C gehalten wird. Nach Abschluss der Zugabe des Amins wird die Lösung bei einer konstanten Temperatur weitere 30 Minuten gehalten, sodann mit 40,5 kg Wasser verdünnt und der pH-Wert auf einen sauren Wert (pH < 5) eingestellt, um eine 30%ige wässrige Lösung (99 kg) mit 29,7 kg (276,2 mol) 2-Chlor-N-methylacetamid zu erhalten.
Ausbeute: 98%. - D) Herstellung von N,N'-Bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiod-5-(2-(methylamino)-2-oxoethoxy]-1,3-benzoldicarboxamid
- 227,5 kg der in Schritt B) erhaltenen Lösung (sie entspricht 45,5 kg des trockenen Produkts in der Phenolform, 138,6 mol) werden mit 50 kg Wasser verdünnt und mit 10 kg wasserfreiem zweibasischem Natriumphosphat versetzt. Zum gleichen Zeitpunkt werden ICl (44,5% wässrige Lösung von I2) und eine 30%ige Natriumhydroxidlösung hinzugefügt, wobei der pH-Wert bei 7 gehalten wird. Die Zugabe ist abgeschlossen, wenn das Redoxpotential sich bei 500 mV stabilisiert. 120 kg ICl und 107 kg Natriumhydroxid werden insgesamt zugegeben.
- Sodann werden 2,5 kg Natriumbisulfit hinzugefügt, um den Iodüberschuss abzubauen und das Potential sinkt auf –20 mV.
- 18,5 kg wasserfreies zweibasisches Natriumphosphat und 99 kg der in Schritt C) hergestellten Lösung von 2-Chlor-N-methylacetamid (276,2 mol) werden hinzugefügt und der pH-Wert auf 6,2 durch Zugabe von 3 kg HCl eingestellt. Das Gemisch wird auf 95°C erhitzt, 7 Stunden gerührt, sodann auf 60°C abgekühlt und mit 50 kg Wasser verdünnt. Die endgültige Suspension wird wiederholt filtergepresst, wobei der Feststoff mit Wasser gewaschen wird.
- 130 kg des erwünschten feuchten Produkts werden dadurch erhalten, was 90 kg des trockenen Produkts (115,8 mol) entspricht.
Ausbeute: 83,6%. - E) Herstellung der Verbindung (I)
- 90 kg der in Schritt D) hergestellten Verbindung werden in 400 l entsalztem Wasser suspendiert und refluxiert. Die Suspension wird mit 310 g von 30%igem (w/w) Natriumhydroxid versetzt und sodann unter Druck auf 120°C erhitzt, wobei diese Temperatur 1 Stunde gehalten wird. Das Gemisch wird auf 50°C abgekühlt, mit 7,7 kg 30%igem (w/w) Natriumhydroxid versetzt und sodann allmählich innerhalb von 2 Stunden auf 40°C abgekühlt. Nach weiteren 4 Stunden bei 40°C wird das Gemisch auf 20°C abgekühlt und der pH-Wert auf 5,5 mit Chlorwasserstoffsäure eingestellt. Die sich ergebende Lösung wird auf 160 l R&H Amberlite 1600 Adsorp tionsharz geladen, wobei das Eluat einer Nanofiltrationseinheit zugeführt wird, die mit einer Desal DK4040-Membran ausgestattet ist. Nach dem Beladen erfolgt eine Elution mit 800 l Wasser bei 40°C, wobei erneut das Eluat in dem Tank der Nanofiltrationseinheit gesammelt wird. Während der Elution oder am Ende wird die Nanofiltrationseinheit betrieben, bis das Volumen der in der Einheit enthaltenen Lösung auf etwa 200 l vermindert ist. Dadurch wird eine Konzentration sowie eine Beseitigung des meisten in der eluierten Lösung enthaltenen Natriumchlorids erreicht.
- Die sich ergebende Lösung von N,N'-Bis(2,3-dihydroxypropyl)-5-[(hydroxyacetyl)methylamido]-2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarboxamid, die nachstehend als Lösung A bezeichnet wird, enthält 80 kg des gewünschten Produkts, etwa 0,05 mol/l organische ionische Verunreinigungen (carboxylische aromatische Säuren) und 0,03 mol anorganische Salze (hauptsächlich NaCl).
- 200 kg einer 40%igen (w/w) Lösung A werden bei einer Flussrate von 40 l/h der in dem Beispiel der WO 97/30788 beschriebenen Einheit zugeführt, die mit den gleichen Mengen der gleichen Ionenaustauscher beladen ist, die zuvor gemäß dem in dem Beispiel beschriebenen Verfahren regeneriert wurden.
- Die Eluateinheit ist mit einem Leitfähigkeitsmessgerät und mit einem Photometer für die Messung der Absorption bei 280 nm ausgestattet, um das Auftreten des organischen Produkts in dem Eluat nachzuweisen. Das Eluat wird verworfen, bis die Absorption des Eluats schnell anzusteigen beginnt, was ein Zeichen für das Auftreten des erwünschten organischen Produkts ist.
- Ab diesem Zeitpunkt wird das Eluat in. einem Tank gesammelt, bis die Lösung A verbraucht ist. Während der Wiedergewinnung dieser Fraktion, die größtenteils organisches Produkt enthält, bleibt die Leitfähigkeit unter 0,1 μS/cm.
- Wenn die Lösung A verbraucht ist, wird das Mischbett mit 30 l Wasser bei der gleichen Flussrate gewaschen und schließlich erneut mit 150 l Wasser bei einer Flussrate von 100 l/h, wobei immer das Eluat in dem gleichen Produkt-Fraktionstank gesammelt wird.
- Die Leitfähigkeit des Eluats ist auch während dieses Schritts sehr niedrig, mit der Ausnahme eines leichten Leitfähigkeits-Peaks mit einem Maximum bei 20 μS/cm am Ende des Waschens bei der geringen Flussrate, was wahrscheinlich auf osmotischen Effekten unmittelbar nach dem Produkt-Peak beruht.
- Die Fraktion, die dem entsalzten Produkt entspricht, das frei von Chlorionen und Carbonsäuren ist, wird thermisch auf einen dicken Rest mit 15% Wasser einkonzentriert. Das Produkt wird sodann in im Wesentlichen reiner Form durch Zugabe von absolutem Ethanol bei der Rückflusstemperatur, Abkühlen und Filtration wiedergewonnen.
- Beispiel 2
- Alternative Herstellung der Verbindung (VII)
- A) Herstellung von 5-Hydroxy-1,3-benzoldicarbonsäure-n-butyldiester
- 920 g n-Butanol und 583 g 5-Hydroxy-1,3-benzoldicarbonsäure werden in den Veresterungsreaktor unter Stickstoff gegeben. 32 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat werden unter Rühren hinzugefügt. Die sich ergebende Suspension wird auf Rückfluss des Lösungsmittels erhitzt und der Druck allmählich auf 350 mbar verringert, um die Temperatur des Reaktionsgemisches bei 93 bis 97°C zu halten. Diese Bedingungen werden 7 Stunden beibehalten, wobei das gebildete Wasser durch azeotrope Destillation entfernt wird. Nach Abschluss der Reaktion wird die Lösung auf 50°C abgekühlt.
- B) Herstellung von N,N'-Bis(2,3-dihydroxypropyl)-5-hydroxy-1,3-benzoldicarboxamid
- Die in Schritt A) hergestellte Lösung der Verbindung wird mit 1305 g Isoserinol versetzt und der Druck auf 240 mbar verringert, wobei auf 95°C erhitzt wird. Die Reaktion wird 12 Stunden fortgesetzt, wobei der Druck allmählich auf 30 mbar gesenkt wird.
- Nach Abschluss der Umsetzung wird die endgültige Lösung mit etwa 2800 g Wasser verdünnt und durch zwei miteinander in Serie geschaltete Säulen mit einem stark sauren Ionenaustauscherharz, um den Isoserinolüberschuss zu entfernen, bzw. einem schwach basischen Ionenaustauscherharz, um die anionischen Verunreinigungen zu entfernen, aufgereinigt. Das Produkt wird mit Wasser eluiert.
- Das Eluat aus der Säule wird auf ein Standardvolumen einkonzentriert. Natriumhydroxid wird hinzugefügt, um die Lösung des entsprechenden Natriumsalzes zu erhalten.
- 4200 g einer 25%igen Lösung mit 1051 g der gewünschten Verbindung werden dadurch erhalten.
- Isoserinol wird aus dem kationischen Harz wie in Beispiel 1 beschrieben wiedergewonnen.
- C) Herstellung von 2-Chlor-N-methylacetamid
- Eine Kondensation zwischen 784 g (6,4 mol) Ethylchloracetat und 549 g (7,1 mol) Monomethylamin (40% wässrige Lösung) erfolgt in einem Reaktor, der bei –5°C gehalten wird. Nach Abschluss der Zugabe des Amins wird diese Temperatur weitere 30 Minuten gehalten.
- Das Gemisch wird mit 957 g Wasser verdünnt und der pH-Wert auf einen sauren Wert (3,5 < pH < 5) eingestellt. Die Lösung wird sodann thermisch unter vermindertem Druck auf einen Rest von etwa 1100 g einkonzentriert. Das Gewicht wird durch Zugabe von etwa 1.570 g entmineralisiertem Wasser wiederhergestellt, um etwa 1970 g einer 30%igen wässrigen Lösung mit 674 g 2-Chlor-N-methylacetamid zu erhalten.
- D) Herstellung von N,N'-Bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiod-5-[2-(methylamino)-2-oxoethoxy]-1,3-benzoldicarboxamid
- 4200 g der Lösung von N,N'-Bis(2,3-dihydroxypropyl)-5-hydroxy-1,3-benzoldicarboxamid, die in Schritt B) erhalten wurde, werden gleichzeitig mit ICl (die Temperatur wird unter 25°C gehalten) und einer 30%igen Natriumhydroxidlösung, um einen pH-Wert von 7 zu halten, versetzt. Die Zugabe von ICl wird abgebrochen, wenn das Redoxpotential sich bei 500 mV stabilisiert. 5320 g ICl und 2580 g Natriumhydroxid werden insgesamt hinzugefügt. Sodann werden 10 g Natriumbisulfit hinzugefügt, um den Iodüberschuss abzubauen, und das Potential verringert sich auf –20 mV.
- Die sich ergebende Lösung wird sodann mit 1970 g der in Schritt C) erhaltenen 2-Chlor-N-methylacetamidlösung versetzt. Das Gemisch wird 7 Stunden auf 95°C erhitzt und der pH-Wert bei 5,8 durch Zugabe von 30%igem Natriumhydroxid gehalten. Nach Abkühlen auf 30–40°C wird die Suspension abfiltriert und der Feststoff mit Wasser gewaschen.
- 3350 g feuchtes Produkt werden dadurch erhalten, das 2025 g des gewünschten Produkts enthält.
Ausbeute ausgehend von 5-Hydroxy-1,3-benzoldicarbonsäure: 81,2%. - E) Herstellung der Verbindung (I)
- 2000 g der in Schritt D) hergestellten Verbindung werden in 8660 l entmineralisiertem Wasser suspendiert und refluxiert. Die Suspension wird mit 7 g 30%igem w/w Natriumhydroxid versetzt und sodann auf 100°C erhitzt, wobei diese Temperatur 2 Stunden gehalten wird. Das Gemisch wird auf 50°C abgekühlt, wobei 172 g 30%iges w/w Natriumhydroxid hinzugefügt werden, und allmählich auf 40°C innerhalb von 2 Stunden abgekühlt. Nach weiteren 4 Stunden bei 40°C wird das Gemisch auf 20°C abgekühlt.
- Nach Abschluss der Umsetzung wird die Lösung auf eine Säule mit 1,13 l eines schwach sauren kationischen Harzes gegeben, um das am Ende der Umsetzung vorhandene Natriumhydroxid bis zu einem pH-Wert von 5,5 zu entfernen. Die Lösung wird. sodann auf 3,55 l R&H Amberlite 1600 Adsorptionsharz geladen, das in Serie an eine Batterie von vier Säulen angeschlossen ist, die das in der WO 98/56504 beschriebene Ionenaustauscherharz enthalten. Die Harzvolumina in den vier Säulen betragen 2 l, 0,7 l, 0,47 l bzw. 0,47 l.
- Die Elution des Produkts von den Harzen wird spektrophotometrisch überwacht.
- Sobald die Absorption zu steigen beginnt, wird das Eluat in einem Reaktor zusammen mit dem Wasser aus den darauf folgenden Waschschritten der gesamten Batterie von Säulen gesammelt.
- Die aufgereinigte entsalzte Lösung wird thermisch unter vermindertem Druck auf einen dicken Rest einkonzentriert, der 0,22 Teile Wasser pro Teil des Produkts (w/w) enthält. Der Rest wird sodann unter Rückfluss mit 5 Teilen (w/w) absolutem Ethanol versetzt, um das Produkt wiederzugewinnen.
Claims (11)
- Verfahren für die Herstellung von N,N'-Bis[2,3-dihydroxypropyl]-5-[(hydroxyacetyl)methylamino]-2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarboxamid (I), umfassend die nachstehenden Schritte: a) Veresterung von 5-Hydroxy-1,3-benzoldicarbonsäure mit n-Butanol und saure Katalyse, um 5-Hydroxy-1,3-benzoldicarbonsäure-n-butyl-diester (VIII) zu erhalten; b) Amidierung der Verbindung (VIII) mit einem Überschuss an Isoserinol, um eine wässrige Lösung von N,N'-Bis-(2,3-dihydroxypropyl)-5-hydroxy-1,3-benzoldicarboxamid zu erhalten, das gegebenenfalls in das Natriumsalz (III) umgewandelt wird; c) Iodierung der Verbindung (III) mit ICI in einer stöchiometrischen Menge oder in einem 1%igen Überschuss, um N,N'-Bis-(2,3-dihydroxypropyl)-5-hydroxy-2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarboxamid (IV) zu erhalten; d) Alkylierung der Verbindung (IV) mit der Verbindung (IX), 2-Chlor-N-methylacetamid, in wässriger Lösung, um N,N'-Bis-(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiod-5-[2-(methylamino)-2-oxoethoxy]-1,3-benzoldicarboxamid (VII) zu erhalten, das als feuchtes Produkt verwendet wird; und schließlich e) Smiles Umlagerung der Verbindung (VII) unter basischen Bedingungen und anschließende Aufreinigung, um Iomeprol (I) zu erhalten, gemäß dem Schema:
- Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei eine katalytische Menge von H2SO4 oder p-Toluolsulfonsäure, äquivalent zu 6 Mol-%, verwendet wird.
- Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 bis 2, wobei Verbindung (VIII) durch direkte Kristallisation aus dem endgültigen Reaktionsgemisch, das vorher konzentriert wurde, durch Abkühlen wiedergewonnen wird.
- Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 bis 2, wobei Verbindung (VIII) durch Ausfällen aus einer alkalischen wässrigen Lösung wiedergewonnen wird, wobei das organische Lösungsmittel vorher bis zu einem geschmolzenen Rückstand entfernt wurde, der anschließend mit einer anorganischen Base oder einer wässrigen Ammoniaklösung behandelt und sodann einem kontrollierten Abkühlen unterworfen wurde, um Verbindung (VIII) als einen teilweise kristallinen Feststoff zu erhalten.
- Verfahren gemäß Anspruch 4, wobei die als Feststoff wiedergewonnene Verbindung (VIII) in n-Butanol wieder gelöst wird, um eine Lösung zu ergeben, die als solches in dem nachstehendem Schritt verwendet wird.
- Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 bis 2, wobei der in Schritt a) erhaltene n-Butyldiester (VIII) nicht wiedergewonnen wird und am Ende der Amidierungsreaktion der Verbin- dung (VIII) mit Isoserinol das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und sodann von dem Isoserinol-Überschuss durch eine erste ein stark saures Kationanaustauscherharz enthaltende Säule und den ionischen Verunreinigungen durch ein zweites schwach basisches Anionenaustauscherharz, das in Reihe mit der ersten Säule verbunden ist, aufgereinigt wird.
- Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, wobei Schritt b) in einem geschmolzenen Zustand in einem 120%igen Überschuss an Isoserinol, bei einer Temperatur von 90–95°C für einen Zeitraum von 12 Stunden durchgeführt wird, wobei unter vermindertem Druck das in der Reaktion gebildete n-Butanol abdestilliert wird, die Masse mit Wasser nach Vollendung der Reaktion behandelt wird, um eine wässrige Lösung zu erhalten, die durch ein Kationenaustauscherharz aufgereinigt und auf einen pH-Wert von 9–10 mit NaOH eingestellt wird, um die wässrige Lösung des der Verbindung (III) entsprechenden Natriumsalzes zu erhalten.
- Verfahren gemäß Anspruch 5, wobei vor dem Reaktionsschritt (b) das Lösungsmittel entfernt wird, um Verbindung (VIII) als einen geschmolzenen Rückstand zu erhalten, der abschließend unter den Bedingungen von Anspruch 7 behandelt wird.
- Verfahren gemäß den Ansprüchen 7 bis 8, wobei der Überschuss an Isoserinol wiedergewonnen und in das Verfahren dadurch zurückgeführt wird, dass es von dem Harz mit einer verdünnten Ammoniaklösung eluiert wird, die Lösung zu einem Rückstand einkonzentriert und sodann durch die Bildung von Isoserinoloxalat in Ethanollösung und anschließende Aufreinigung durch ein stark saures Polystyrolmatrix-Ionenaustauscher-Kationenharz aufgereinigt wird, wodurch Isoserinol durch Elution mit einer verdünnten Ammoniaklösung wiedergewonnen wird.
- Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 bis 9, wobei die Iodierung unter Verwendung von ICl in neutraler wässriger Lösung als Iodierungsmittel bei einem pH-Wert von 6 bis 7 bei Raumtemperatur durchgeführt wird, wobei mittels eines Potentiometers gesteuert wird, dass die Zugabe des Iodierungsmittels äquivalent zu der stöchiometrischen Menge oder zu einem geringen Überschuss (1%) ist, um eine Lösung zu erhalten, die direkt dem nachfolgenden Alkylierungsschritt unterzogen wird.
- Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 bis 10, wobei die Alkylierung der Verbindung (IV) mit Verbindung (IX) bei einem neutralen pH-Wert und bei einer Temperatur von 95°C durchgeführt wird, wobei das Alkylierungsmittel in Mengen von 1,8–2,2 Mol pro Mol des Substrats zugesetzt wird, und wobei am Ende der Reaktion die erhaltene Suspension abgekühlt und dem Rückgewinnungsschritt der Verbindung (VII) zugeführt wird.
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