NO327037B1 - Fremgangsmate for fremstilling av N,N'-bis[2,3-dihydroksypropyl]-5-[(hydroksyacetyl)metylamino]-2,4,6-trijod-1,3-benzendikarboksamid - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en ny fremgangsmåte for fremstilling av N,N'-bis[2,3-dihydroksypropyl]-5-[(hydroksyacetyl)metylamino]-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboksamid med formel (I), vanligvis kjent som Iomeprol, et nytt ikke-ionisk kontrastmiddel som viser utmerket sikkerhet og kontrasteffektivitet.

Syntesen av forbindelsen med formel (I) ble beskrevet først i EP 26,281, men det påfølgende EP 365,541 foreslo en annen syntetisk rute, basert på en Smiles' rearrangeringsreaksjon av 5-alkoksy-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboksamid-derivater i basiske vandige betingelser, for å gi det tilsvarende 5-(hydroksyacetyl)aminoderivater, ifølge skjema 1 (se under).

Fordelene med den siste syntese over den beskrevet i EP 26,281 avledes hovedsakelig fra å unngå noen reagenser og løsemidler slik som: tionylklorid, eddikanhydrid, metyl-iodid, metylenklorid og kloroform, samt reaksjoner (slik som den katalytiske reduksjonen med hydrogen), som under industriell produksjonsbetingelser er miljø og toksikologisk farlige som derved krever spesifikke operative betingelser.

Nøkkelintermediatet av denne synteserute er i forbindelse med formel (VII), som er syntetisert som beskrevet i EP 185,130 og rapportert i skjema 1.

Fremgangsmåten omfatter anvendelsen av 5-hydroksy-l,3-benzendikarboksylsyre som utgangsforbindelse, som esterifiseres under vanlige betingelser med MeOH i syrlig katalyse til metyldiester med formel (II). Det siste er varm-amidert med l-amino-2,3-propandiol (vanligvis benevnt isoserinol), med en 100% reagensoverskudd. Metanol dannet under reaksjonen destilleres og amin-overskuddet fjernes ved hjelp av en sterk kationisk harpiks for å gi forbindelsen formel (III). Det resulterende diamid er jodinert i vandig basisk løsning med en 2,5M KICI2 løsning for å gi forbindelsen med formel

(IV).

Ingen detaljer er gitt angående gjenvinningsbetingelser av forbindelse (IV), som omdannes til det tilsvarende natriumsalt (V), reageres deretter med varm metylbromacetat i dimetylacetamid for å gi, etter rekrystallisering fra metanol, forbindelsen med formel (VI), som utsettes for amidasjon med varm metylamin for å gi forbindelse (VII). EP 185,130 beskriver forbindelse (VII) som et intermediat for syntesen av et antall kontrastmidler avledet fra N,N'-bis[2,3-dihydroksylpropyl]-2,4,6-trijod-hydroksy-1,3-benzendikarboksylsyreamid.

Oppskalering av denne prosess viser derimot uventede tekniske problemer herved oppsummert: -1 dannelsen av dimetylester med formel (II), som det er velkjent i litteraturen, grunnet karakteristikken av metanol, er en ikke- katalytisk mengde av H2SO4 nødvendig for å skifte likevekten mot dannelsen av esteret. Under disse betingelser, danner monometylsulfat som et biprodukt som, analogt med det velkjente dimetylsulfat, er farlig for helsen; - Forbindelse (IV), samt natriumsaltet med formel (V), må isoleres fra den vandige løsning; - alkyleringen av forbindelsen (V) med metylbromacetat må utføres i dimetylacetamid, som bør resirkuleres av økonomiske grunner; - forbindelse (VI) må renses ved krystallisering fra metanol; - i de beskrevne jodineringsbetingelser, må en overskuddsmengde av jod benyttes på bekostning av det påfølgende syntesetrinn, ved at et slikt overskudd kan virke som et oksiderende middel mot alkoholandelen tilstede i amidene ved 3- og 5- posisjoner for å gi den følgende forbindelse

som er vanskelig å separere fra forbindelse (IV) og som, etter de påfølgende syntesetrinn, produserer en urenhet som forurenser sluttproduktet, iomeprol. Denne urenhet er betydelig toksisk og dens dannelse bør derfor hindres så langt som mulig.

For formålet å lage industrielle synteser mer miljøsikre, og unngå anvendelsen av organiske løsemidler så mye som mulig, mens dannelse av biprodukter som er farlige for helsen hindres, har en sikker alternativ måte for fremstillingen av (VII) blitt søkt etter.

Det er derfor formålet av foreliggende oppfinnelse å få en ny fremgangsmåte for fremstillingen av iomeprol, omfattende trinnene representert i det påfølgende skjema 2:

a) esterifisering med butanol og syrlig katalysator for å gi 5-hydroksy-l ,3-benzendikarboksy lsyrebuty ldiester (VIII); b) amidering av forbindelse (VIII) med et isoserinoloverskudd for å gi en vandig løsning avN,N'-bis [2,3-dihydroksypropyl]- 5-hydroksy-1,3- benzendikarboksamid

(III)

c) jodinering av forbindelse (III) med ICI, i stoikometriske mengder eller i et 1% overskudd, for å gi N,N'-bis-[2,3-dihydroksypropyl]-5-hydroxy-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboksamid (IV) d) alkylering av forbindelsen (IV) med forbindelsen (IX), 2-klor-N-metyl-acetamid, i vandig løsning for å gi N,N'-bis(2,3-dihydroksypropyl)-2,4,6-trijod-5-[2-(metylamin)-2-oksoetoksy]-l,3-benzene-dikarboksamid (VII),som anvendes som fuktig produkt; til slutt, e) Smiles' rearrangering av forbindelse (VII), i basiske betingelser og påfølgende rensing for å gi iomeprol (I).

Et videre formål av foreliggende oppfinnelse er fremgangsmåten for fremstilling av forbindelse (VII), et nyttig intermediat for fremstillingen av jodinerte kontrastmidler som beskrevet i EP 185,130, omfattende trinnene a), b), c) og d), og videre sluttørkingen (VII).

I motsetning til hva som ble beskrevet i EP 185,130, er fremgangsmåten hos foreliggende oppfinnelse karakterisert ved at alle syntetiske trinn b) til e), inkludert fremstillingen av det alkylerende middel med formel (IX), utføres i vandig løsning, ved at organiske løsemidler er unngått og ved at gjenvinningen av de enkle intermediater ikke lenger er nødvendig, men det er mulig å operere kontinuerlig direkte på løsningene av intermediatene i seg selv.

I trinn a) tillater dannelsen av butyldiesteren av formel (VIII) å vellykket overvinne problemene sitert over. Faktisk er det, ved å operere i henhold til fremgangsmåten av oppfinnelsen, mulig å anvende en katalytisk mengde av H2SO4, fortrinnsvis tilsvarende 6 mol% på 5-hydroksy 1,3-benzendikarboksylsyre.

Alternativt kan en katalytisk mengde av p-toluensulfonsyre monohydrat anvendes, fortrinnsvis i mengder tilsvarende 6 mol% på 5-hydroksy-l,3-benzendikarboksylsyre. Esterifiseringsreaksjonen kan også utføres i varme og operere under gradvis synkende redusert trykk, i stedet for atmosfærisk trykk.

Forbindelse (VIII) kan gjenvinnes enten ved direkte krystallisering fra sluttreaksjonsproduktet, tidligere konsentrasjon, eller ved utfelling fra alkalisk vandig løsning, tidligere eliminasjon av det organiske løsemiddel. I det første tilfellet, utføres sluttkrystalliseringen kaldt (T på omtrent 5°C), og mer produkt må gjenvinnes gjennom gjentatte konsentreringer av moderluten, eller moderluten av det første produkt må resirkuleres og anvendes for en påfølgende esterifiseringsreaksjon. I det andre tilfellet (gjenvinning av alkalisk vandig løsning) konsentreres reaksjonsblandingen til en rest, som påfølgende behandles med en vandig løsning av en uorganisk base (fortrinnsvis natrium, kaliumhydroksid eller ammonia): ved å kontrollere avkjøling av den resulterende emulsjon, oppnås forbindelse (VIII) som et delvis krystallinsk faststoff. Forbindelse (VIII) kan filtreres eller sentrifugeres eller filterpresses og tørkes.

Alternativt kan forbindelse (VIII) gjenløses i n-butanol og den resulterende løsning kan anvendes i det påfølgende trinn b). Fordelene av den direkte anvendelse av løsningen er muligheten for å unngå gjenvinningstrinnet av det fuktige produkt samt, fremfor alt, tørketrinnet, som krever en forlenget behandling i en statisk tørker under vakuum ved 30 til 40°C, da forbindelse (II) er et lavtsmeltende faststoff.

Trinn b) er hovedsakelig likt det beskrevet i det ovennevnte Patent, og består i amidering av forbindelse (VIII) med isoserinol.

Reaksjonen utføres i den smeltede tilstand, (dvs. i et 120% isoserenol overskudd), ved en temperatur på 90 til 95°C, i et tidsrom på omtrent 12 timer, ved å fjerne det dannede n-butanol ved en destillasjon under vakuum. Når man anvender butanol-løsningen av forbindelse (VIII), fjernes løsemiddelet før reaksjonen for å oppnå forbindelse (VIII) som en smeltet rest, som til slutt tilsettes med isoserinol. Ved slutten av reaksjonen tas massen opp med vann, for å oppnå en vandig løsning av forbindelsen (III), i formen av fenol, som renses fra isoserinoloverskuddet gjennom en kationbytte-harpiks. Eluatene konsentreres til slutt og justeres til pH 9-10 ved tilsetning av natriumhydroksid for derved å oppnå den vandige løsning av natriumsaltet tilsvarende forbindelse (III).

Overskuddsisoserinolet fjernes fordelaktig og resirkuleres i prosessen ved elusjon fra harpiksen ved en fortynnet amoniakkløsning. Løsningen konsentreres til en rest og renses deretter ved dannelse av isoserinoloksalat i etanol-løsning, som beskrevet i Italiensk Patentsøknad MI 97 A 000782. Saltet filtreres og løses deretter i vann. Løsningen renses gjennom en sterk syrlig polystyrenmatriks kantionbytte-harpiks og isoserinol gjenvinnes ved elusjon med en fortynnet ammoniakkløsning. Løsningen inneholdende det gjenvunnede isoserinol konsentreres til en rest.

Alternativt kan trinn b) utføres uten å gjenvinne butyl-esteren oppnådd i trinn a). I dette tilfellet, ved slutten av amidasjonsreaksjonen av forbindelse (Vlll)med isoserinol, etter fortynning med vann, renses reaksjonsblandingen fra isoserinoloverskuddet ved kromatografi på en første kolonne inneholdende en sterkt syrlig kationbytter og fra de anioniske urenheter ved kromatografi på en andre kolonne som inneholder en svakt basisk anionbytter, koblet i serier med den første kolonne. Den sterke syrlige kation bytte-harpiks er valgt fra de kommersielt tilgjengelige, slik som "Rohm&Haas Aberjet<® >1200H", og de svake basiske anion-byttere, en er, for eksempel, "Diaion Relite® MG1".

Jodinering utføres ved anvendelse av ICI som jodineirngsmiddel (44,5% I2 i HC1-løsning) i vandig nøytralt medium, i et meget smalt pH-område fra 6 til 7, ved å tilsette dibasisk natriumfosfat eller CaCC«3 i overskudd, ved romtemperatur. Det har faktisk blitt observert at ved pH > 7, skjer allerede det karakteristiske trinn e) i Smiles' rearrangering, og sluttproduktet (I) dannes derfor delvis. Det er derimot bekvemt å gjøre bruk av evnen av forbindelse (VII) til å krystallisere fra vann, og dette trinnet for effektivt å fjerne alle urenheter fra de foregående syntetiske trinn.

Ett av de viktigste aspektene av fremgangsmåten av oppfinnelsen er kontrollen av mengden av jodinerende middel som oppnås innovativt og er spesielt enkelt for anvendelse selv ved en industriell skala, ved et potentiometer. Under disse betingelser kan oksideringsmiddel-overskudd minimeres (til omtrent 1%), som derved unngår uønskede oksidasj ons-sidereaksj oner.

Jodineringsmiddelet nødvendig er hovedsakelig likt den stoikiometriske mengde eller et lite overskudd (omtrent 1%), og overskuddet ødelegges deretter med natriumbisulfitt. Den resulterende løsning utsettes direkte for alkyleringstrinn d), som derved unngår et trinn ved å anvende amidoderivatet forhåndsdannet i den nukleofile substitusjon på den frie fenolgruppe av forbindelse (IV), i stedet for et esterderivat, som beskrevet i EP 185,130.

Spesielt, tatt i betraktning de tekniske lærdommer av US 5,763,663, kan hele syntesen være ett trinn kortere.

Nevnte patent, beskriver faktisk den direkte reaksjon av fenol-forløperne med en reaktiv forbindelse allerede inneholdende den ønskede amidogruppe. Det siterte patent, beskriver allikevel bare anvendelse av fremgangsmåten for fremstillingen av et intermediat for syntese av S-N,N'-bis[2-hydroksy-l-(hydroksymetyl) etyl]-5-[(2-hydroksy-l-oksopropyl)amino]-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboksamid, kjent under det kommersielle navn Iopamidol. Intermediatet er selvfølgelig ikke nyttig for fremstilling av Iomeprol, som er formålet med foreliggende oppfinnelse.

Alkyleringen av forbindelse (IV) med forbindelse (IX) skjer ved omtrent pH6 og ved en temperatur på 95°C, hvor alkyleringsmiddelet tilsettes i mengder på 1,8 til 2,2 mol per mol substrat. Ved slutten av reaksjonen, som vanligvis krever 7 timer, avkjøles den resulterende suspensjon og føres til isoleringstrinnet av forbindelse (VII).

Alternativt kan jodineringsreaksj onen utføres uten en buffer, ved å beholde pH ved ønskede verdier (mellom 6 og 7) ved tilsetning av NaOH.

I dette tilfellet utføres alkylering av forbindelse (IV) med forbindelse (IX) også ved å holde pH ved omtrent 6 ved tilsetning av natriumhydroksid, ved temperatur på 95°C.

Alkyleringsmiddelet (IX) fremstilles ved direkte reaksjon av etylkloracetat og metylamin (40% vandig løsning), som tilsettes til etylkloracetat ved å holde temperaturen fra -10°C til 0°C. Metylamin tilsettes i lett overskudd (5 til 15%). Reaksjonen krever vanligvis 30 minutter; ved slutten fortynnes blandingen med vann og pH justeres til syrlige verdier (mellom 2 og 5). Den resulterende vandige løsning av forbindelse (IX), har en omtrentlig 30% v/v konsentrasjon og kan anvendes direkte i alkyleringstrinnet.

Trinn e) kan bekvemt utføres under betingelsene beskrevet i EP 365,541.

Spesielt foretrukket er rensingen av sluttproduktet i henhold til fremgangsmåten beskrevet i WO 97/30788, anvendene en spesifikk anordning designet for å regenerere blandede sjikt av ionbytte-harpikser, inkludert kationbytte-harpikser og anionbytte-harpikser. Alternativt kan slutt-rensningen av forbindelse (I) utføres i henhold til fremgangsmåten beskrevet i WO 98/56504, eksempel 5.

Videre, ved slutten av rearrangeringen, kan pH av løsningen justeres til 5,5 ved å fjerne natriumhydoksidet tilstede ved hjelp av en svakt syrlig kationisk harpiks, i stedet for å tilsette saltsyre. Fremstillingen er rapportert i detalj i den eksperimentelle delen.

De følgende eksempler illustrerer de beste eksperimentelle betingelser for å utføre fremgangsmåten av oppfinnelsen.

Eksperimentell del

Eksempel 1

Fremstilling av forbindelse (VII) N,N'-bis(2,3-dihydroksypropyl)-2,4,6-trijod-5-[2-(metylamino)-2-oksoetoksy]-l,3-benzendikarboksamid

a) Fremstilling av 5-hydroksy-1,3-benzendikarboksylsyrebutyldiester

Esterifiseringsreaktoren, lastes under nitrogen med 101,7 kg n-butanol og 62 kg (320

mol) av 5-hydroksy-l,3-benzendikarboksylsyre. 2 kg konsentrert svovelsyre tilsettes ved omrøring. Den resulterende suspensjon varmes til kokepunkt av løsemiddelet, vann fjernes ved azeotropisk destillasjon: omtrent 1,5 timer etter begynnelsen av oppvarming oppnås en klar løsning, som oppvarmes i videre 3 timer. Etter gjennomføring av reaksjonen, avkjøles løsningen til 50°C og konsentreres under vakuum for å oppnå det ønskede produkt som en smeltet rest, ved å beholde temperaturen av resten over 70°C, slippes en 0,15M NaOH -løsning deri, for å oppnå en emulsjon av den smeltede sluttforbindelse dispergert i vann, hvis pH er justert til 8,5 med 0,15 M NaOH. Emulsjonen avkjøles til 43°C under sterk omrøring, innplantes med 1 kg (3,3 mol) av sluttproduktet krystallisert fra vann og avkjøles sakte til 28°C. Den resulterende suspensjon avkjøles til 17°C og filterpresses deretter, faststoffene vaskes med vann til nøytralt.

Det fuktige produkt gjenoppløses direkte i filterpressen med n-butanol. En løsning oppnås som veier omtrent 280 kg, inneholdende 96 -97 kg (326 -330 mol) av den ønskede forbindelse.

Utbytte: 95 -96%

B) Fremstilling av av N,N'-bis (2,3- dihydroksypropyl) -5 -hydroksy -1,3 - benzendikarboksamid

Kondensasjonen mellom 41,6 kg (141,3 mol) av forbindelsen fremstilt i trinn A) og 56,8 kg (623,4 mol) av isoserinol utføres i en reaktor utstyrt med omrører, ved en temperatur på omtrent 90 -95°C. Når reaksjonen er fullstendig fortynnes sluttløsningen med vann og renses gjennom en sterkt syrlig polystyrenmatrise-ionebytte-kationharpiks, for å fjerne overskuddsisoserinol, ved å eluere med vann. Eluatet fra kolonnen konsentreres til et standardvolum, alkaliniseres deretter med en natriumhydroksid-løsning, som tilsettes for å oppnå løsningen av det tilsvarende natriumsalt.

227,5 kg av 20% løsning inneholdende 45,4 kg (138,6 mol i fenolform) av den ønskede forbindelse er dermed oppnådd.

Utbytte: 97,9%

HPLC-prøve: >98% (areal)

Isoserinol gjenvinnes lett ved eluering fra harpiksen med en fortynnet amoniakkløsning. Løsningen konsentreres til en rest og renses deretter. Isoserinol saltgjøres med oksalsyre i etanol-løsning. Saltet filtreres og løses deretter i vann. Løsningen renses gjennom en sterkt syrlig polystyrenmatrise-ionebytte-kationharpiks og isoserinol gjenvinnes ved å eluere med en fortynnet amoniakkløsning. Løsningen inneholdende det gjenvunnede isoserinol konsentreres til en rest.

Utbytte: 76,3%

C) Fremstilling av 2 -klor -N -metyl -acetamid

Kondensasjonen av 34,5 kg (283 mol) av etylkloracetat og 24 kg (310 mol) av monometylamin (40% vandig løsning) utføres i en reaktor som holdes ved en temperatur på -5°C. Etter gjennomføring av tilsetningen av aminet holdes løsningen ved fast temperatur i videre 30 minutter, fortynnes deretter med 40,5 kg vann og pH justeres til syrlige verdier (pH < 5), for å oppnå en 30% vandig løsning (99 kg), inneholdende 29,7 kg (276,2 mol) av 2 -klor -N -metylacetamid.

Utbytte: 98%

D) Fremstilling av N,N'-bis(2,3-dihydroksypropyl)-2,4,6-trijod-5-[2-(metylamino)-2-oksoetoksy]-l,3-benzendikarboks-amid

227,5 av løsning (tilsvarende 45,5 kg av tørt produkt i fenolformen; 138,6 mol) oppnådd ved trinn B) fortynnes med 50 kg vann og tilsettes 10 kg vannfritt dibasisk natriumfosfat. Samtidig tilsettes ICI (44,5% h vandig løsning) og en 30% natriumhydroksid-løsning, ved å holde pH ved 7. Tilsetningen slutter når

redoxpotensialet er stabilisert ved 500 mV. 120 kg av ICI og 107 kg natriumhydroksid lastes totalt.

Etter dette, tilsettes 2,5 kg natriumbisulfitt for å destruere jodoverskuddet og potensialet faller til -20 mV.

18,5 kg vannfritt dibasisk natriumfosfat og 99 kg av løsningen av 2-kloro-N-metylacetamid (276,2 mol) fremstilt i trinn C) tilsettes, pH justeres til 6,2 ved tilsetning av 3 kg HC1. Blandingen oppvarmes ved 95°C og omrøres i 7 timer, avkjøles deretter til 60°C og fortynnes med 50 kg vann. Sluttsuspensjonen filterpresses gjentatt, som vasker faststoffet med vann.

130 kg av det ønskede fuktige produkt oppnås derved, tilsvarende 90 kg av det tørre produkt (115,8 mol).

Utbytte: 83,6%

E) Fremstilling av forbindelse (I)

90 kg av forbindelsen fremstilt ved trinn D), suspenderes i 400 L av avionisert vann og "reflux" -behandles. Suspensjonen tilsettes med 310 g av 30% (w/w) natriumhydroksid, oppvarmes deretter til 120°C under trykk, denne temperatur holdes i 1 time. Blandingen avkjøles til 50°C, tilsettes 7,7 kg 30% (w/w) natriumhydroksid, avkjøles deretter gradvis til 40°C i 2 timer. Etter videre 4 timer ved 40°C avkjøles blandingen til 20°C og pH justeres til 5,5 med saltsyre. Den resulterende løsning lastes på 160 L "R&H Amberlite 1600" adsorberende harpiks, eluatet føres til en nanofiltreringsenhet utstyrt med en "Desal DK4040" membran. Etter lasting utføres elueringen med 800 L vann ved 40°C, eluatet oppsamles igjen i nanofiltreringsenhetstanken. Under elusjonen eller ved slutten, opereres nanofiltreringsenheten inntil volumet av løsningen inneholdt i enheten er redusert til omtrent 200 L. På denne måte oppnås konsentrasjon samt eliminering av det meste natriumklorid inneholdt i elueringsløsningen.

Den resulterende løsning av N,N'-bis(2,3-dihydroksypropyl)-5-[(hydroksy-acetyl)metylamino]-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboksamid som vil bli referert til i det følgende som løsning A, inneholder 80 kg av det ønskede produkt, omtrent 0,05 mol/L av organiske ioniske urenheter (karboksyl aromatiske syrer) og 0,03 mol av uorganiske salter (hovedsakelig NaCl).

200 kg 40% (w/w) av løsning A føres ved en strømningshastighet på 40 L/t til enheten beskrevet i eksempelet til WO 97/30788, lastet med den samme mengde av de samme ionebyttere, tidligere regenerert i henhold til den samme fremgangsmåte som i eksempelet.

Elueringsenheten er utstyrt med en konduktivitetsanalysator og med et fotometer for målingen av evne til absorbering ved 280 nm, for å detektere tilstedeværelsen av det organiske produkt i eluatet. Eluatet kastes inntil eluatets evne til absorbering starter å stige raskt, som beviser tilstedeværelsen av det gjeldende organiske produkt.

Fra dette punkt, samles eluatet i en tank inntil uttømming av løsning A. Under gjenvinningen av denne fraksjon, som inneholder de fleste organiske produkt, forblir konduktiviteten under 0,1 ^s/cm.

Når løsningen A er uttømt, vaskes blandetsjiktet med 30 L vann ved den samme strømningshastighet og til slutt igjen med 150 L vann ved en strømningshastighet på 100 L/t, eluatet samles alltid i den samme produktfraksjonstank.

Konduktivitet av eluatet er meget lav også under dette trinn, bortsett fra en svak topp i konduktivitet, med maksimum på 20 ^S/cm, ved slutten av den lave strømnings-hastighet vask, sannsynligvis grunnet osmotiske effekter øyeblikkelig etter toppen av produktet.

Fraksjonen tilsvarende det avsaltede produkt, som er fritt for klor-ioner og karboksylsyrer, konsentreres termisk til en tykk rest inneholdende 15% vann. Produktet gjenvinnes deretter i betydelig ren form ved tilsetning av absolutt etanol ved "reflux" temperaturen, avkjøling og filtrering.

Eksempel 2

Alternativ fremstilling av forbindelse (VII)

A) Fremstilling av 5-hydroksy-l,3-benzendikarboksylsyrebutyldiester

920 g n-butanol og 583 g 5 -hydroksy -1,3 -benzendikarboksylsyre lastes i esterifiseringsreaktoren, under nitrogen. 32 g p-toluensulfonsyre monohydrat tilsettes under omrøring. Den resulterende suspensjon oppvarmes til "reflux" av løsemiddelet, trykket økes gradvis til 350 mbar for å holde temperaturen av reaksjonsblandingen fra 93 til 97°C. Disse betingelser beholdes i 7 timer, som fjerner det dannede vann azeotropisk destillasjon. Etter gjennomføring av reaksjonen avkjøles løsningen til 50°C.

B) Fremstilling av N,N'-bis-(2,3-dihydroksypropyl-5-hydroksy-l ,3-benzendikarboksamid

Løsningen av forbindelsen fremstilt i trinn A) tilsettes med 1305 g isoserinol, trykket senkes til 240 mbar, oppvarming til 95°C. Reaksjonen fortsettes i 12 timer, ved gradvis senkning av trykk til 30 mbar.

Etter gjennomføring av reaksjonen fortynnes sluttløsningen med omtrent 2800 g vann og renses gjennom to kolonner, koblet i serier, inneholdende henholdsvis en sterkt syrlig ionebytte-harpiks for å fjerne isoserinoloverskudd, og en svakt basisk ionebytte-harpiks for å fjerne de anioniske urenheter. Produktet elueres med vann.

Eluatet fra kolonnen konsentreres til standardvolum. Natriumhydroksid tilsettes for å oppnå løsningen av det tilsvarende natriumsalt.

4200 g av en 25% løsning inneholdende 1051 g av den ønskede forbindelse oppnås derved.

Isoserinol gjenvinnes fra det kationiske harpiks som beskrevet i eksempel 1.

C) Fremstilling av 2 -kloro -N -metyl -acetamid

Kondensering mellom 784 g (6,4 mol) av etylkloracetat og 549 g (7,1 mol) av monometylamin (40% vandig løsning) utføres i reaktor holdt ved -5°C. Etter gjennomføring av aminaddisjon, beholdes temperaturen i videre 30 minutter.

Blandingen fortynnes med 957 g vann og pH justeres til syrlige verdier (3,5 <pH <5). Løsningen konsentreres deretter termisk under redusert trykk til en rest på omtrent 1100 g. Vekten gjenopprettes ved tilsetning av omtrent 1570 g avmineralisert vann for å oppnå omtrent 1970 g av en 30% vandig løsning inneholdende 674 g 2 -klor -N - metylacetamid.

D) Fremstilling av N,N'-bis(2,3-dihydroksypropyl)-2,4,6-trijod-5-[2-(metylamino)-2-oksoetoksy]-l,3-benzendikarboks-amid

4200 g av løsningen N,N'-bis(2,3-dihydroksypropyl)-5-hydroksy-l,3-benzendikarboksamid oppnådd i trinn B) tilsettes samtidig med ICI (beholdende temperatur under 25°C) og 30% natriumhydroksid for å holde pH 7. Tilsetningen av ICI ender når redox potensialet er stabilisert ved 500 mV. 5320 g ICI og 2580 g natriumhydroksid lastes totalt. Etter dette, lastes 10 g natriumbisulfitt for å destruere jodoverskuddet og potensialet synker til -20 mV.

Den resulterende løsning tilsettes deretter med 1970 g 2-klor-N-metylacetamid-løsningen oppnådd i trinn C). Blandingen oppvarmes ved 95°C i 7 timer, og pH holdes ved 5,8 ved tilsetning av 30% natriumhydroksid. Etter avkjøling til 30 til 40°C, filtreres suspensjonen og faststoffet vaskes med vann. 3350 g av det fuktige produkt oppnås derved inneholdende 2025g av det ønskede produkt.

Utbytte fra5-hydroksy-l,3-benzendikarboksylsyre: 81,2%

E) Fremstilling av forbindelse (I)

2000 g av forbindelsen fremstilt i trinn D) suspenderes i 8860 L av ionisert vann og "reflux"-behandles. Suspensjonen tilsettes med 7 g 30% w/w natriumhydroksid, oppvarmes deretter til 100°C og holder denne temperatur i 2 timer. Blandingen avkjøles til 50°C, tilsettes 172 g av 30% w/w natrium hydroksid, og gradvis til 40°C i 2 timer. Etter videre 4 timer ved 40°C avkjøles blandingen til 20°C.

Etter gjennomføring av reaksjonen resirkuleres løsningen til en kolonne inneholdende 1,13 L av en svakt syrlig kationisk harpiks for å fjerne natriumhydroksidet tilstede ved slutten av reaksjonen, inntil pH 5,5. Løsningen lastes deretter på 3,55 L "R&H Amberlite 1600" adsorberende harpiks koblet i serier til batteriet av fire kolonner, inneholdende ionebytte-harpiksen beskrevet WO 98/56504. Harpiksvolumene i de fire kolonner er 2 L, 0,7 L, 0,47 L og 0,47 L, henholdsvis.

Elueringen av produktet fra harpiksene overvåkes spektrofotometrisk.

Så snart absorbansen begynner å stige, samles eluatet i en reaktor sammen med de påfølgende vannvaskinger av hele batteriet av kolonner.

Den rensede, avsaltede løsning konsentreres termisk under redusert trykk til en tykk rest, inneholdende 0,22 deler vann per del produkt (w/w). Resten tilsettes deretter under "reflux" 5 deler (w/w) absolutt etanol for å gjenvinne produktet.

Claims (11)

1. Fremgangmåte for fremstilling av N,N'-bis[2,3-dihydroksypropyl]-5-[(hydroksyacetyl)metylamino] -2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboksamid omfattende de følgene trinn: a) Esterifisering av 5-hydroksy- 1,3-benzendikarboksylsyre med n-butanol og syrlig katalysator for å gi 5-hydroksy-l,3-benzendikaroksylsyre n-butyldiester (VIII); b) amidering av forbindelse (VIII) med et isoserinoloverskudd, for å gi en vandig løsning avN,N'-bis (2,3-dihydroksypropyl)-5-hydroksy-l,3-benzendikarboksamid, som valgfritt overføres til natriumsaltet (III); c) jodinering av forbindelse (III) med ICI, i stoikiometrisk mengde eller i en 1% mengde, for å gi N,N'-bis (2,3-dihydroksypropyl)-5-hydroksy-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboksamid (IV); d) alkylering av forbindelse (IV) med forbindelse (IX), 2-klor-N-metylacetamid, i vandig løsning, for å gi N,N'-bis (2,3-dihydroksypropyl)-2,4,6-trijod-5-[2-(methylamino)-2-oksoktoksy]-l,3-benzendikarboksamid (Vll)som anvendes som fuktig produkt; til slutt, e) Smiles'rearrangering av forbindelse (VII) i basiske betingelser og påfølgende rensing for å gi Iomeprol (I), ifølge skjemaet:

2. Fremgangsmåte som krevet i krav 1, i hvilken en katalytisk mengde H2SO4 eller p-toluensulfonsyre, tilsvarende 6 mol%, anvendes.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1-2, hvori forbindelse (VIII) gjenvinnes ved direkte krystallisering fra sluttreaksjonsblandingen, som tidligere har blitt konsentrert, ved avkjøling.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1-2, hvor forbindelse (VIII) gjenvinnes ved utfelling fra en alkalisk vandig løsning, ved tidligere å fjerne det organiske løsemiddelet til en smeltet rest, som påfølgende er behandlet med en uorganisk base eller ammoniakk vandig løsning, som deretter utsettes for kontrollert avkjøling for å oppnå forbindelse (VIII) som et delvis krystallinsk faststoff.

5. Fremgangsmåte ifølge av krav 4, hvori forbindelse (VIII) gjenvunnet som faststoff gjenløses i n-butanol, for å gi en løsning som anvendes som sådan i påfølgende trinn.

6. Fremgangsmåte som krevet i kravene 1 til 2, hvori n-butyldiesteren (VIII) oppnådd i trinn a)ikke gjenvinnes og ved slutten av amideringsreaksjonen av forbindelse (VIII) med isoserinol, fortynnes reaksjonsblandingen med vann, renses deretter fra isoserinoloverskudd gjennom en første kolonne inneholdende en sterkt syrlig kationbytte-harpiks, og for ioniske urenheter en andre svakt basisk anionbytte-harpiks, koblet i serier med den første kolonne.

7. Fremgangsmåte som krevet i krav 1 til 4, i hvilken trinn b) utføres i en smeltet tilstand i et 120% isoserinol overskudd, ved en temperatur på 90 til 95°C, over en periode på 12 timer, for å destillere fra, under vakuum, n-butanol dannet i reaksjonen, og behandle massen med vann etter gjennomføring av reaksjonen, for å oppnå en vandig løsning som renses gjennom en kationbytte-harpiks og justeres til pH 9-10 med NaOH for å gi den vandige løsning av natriumsaltet tilsvarende forbindelsen (III).

8. Fremgangsmåte som krevet i krav 5, i hvilken, før reaksjonstrinn b), løsemiddelet fjernes for å oppnå forbindelse (VIII) som en smeltet rest, som til slutt behandles under betingelsene i krav 7.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 7 til 8, i hvilke overskuddsisoserinolet gjenvinnes og resirkuleres i fremgangsmåten ved elusjon fra harpiksen med en fortynnet amoniakkløsning, løsningen konsentreres til en rest og renses deretter ved dannelse av isoserinoloksalat i etanol løsning og påfølgende rensing gjennom en sterk syrlig polystyren-matrise-ionebytte-kation-harpiks, isoserinol gjenvinnes ved elusjon med en fortynnet amoniakkløsning.

10. Fremgangsmåte som krevet i krav 1 til 9, i hvilket jodineringen utføres anvendende ICI i nøytral vandig løsning som joderingsmiddel, med pH varierende fra 6 til 7, ved romtemperatur, ved å kontrollere ved hjelp av et potensiometer at tilsetningen av jodineringsmiddel er ekvivalent med den stoikiometriske mengde eller i et lett overskudd (1%), for å gi en løsning som er direkte utsatt for det påfølgende alkyleringstrinn.

11. Fremgangsmåtye som krevet i krav 1 til 10, i hvilken alkylering med forbindelse (IV) med forbindelse (IX) er utført ved nøytral pH og ved en temperatur på 95 °C, alkyleringsmiddelet tilsettes i mengder på 1,8 til 2,2 mol per mol substrat, ved slutten av reaksjonen avkjøles den resulterende suspensjon og føres til det gjenvinnende trinn for forbindelsen (VII).