DE69912773T2

DE69912773T2 - Nicht hydratisiertes gabapentin polymorph, herstellungsprozess und verwendung zur herstellung von gabapentin pharmazeutischer reinheit.

Info

Publication number: DE69912773T2
Application number: DE69912773T
Authority: DE
Inventors: Llado Jordi Bosch; Rafael Garcia Cruz; Elias Molins Grau; Maria Del Carmen Onrubia Miguel
Original assignee: Medichem SA
Current assignee: Medichem SA
Priority date: 1998-05-25
Filing date: 1999-05-10
Publication date: 2004-09-30
Anticipated expiration: 2019-05-11
Also published as: WO1999061408A1; IL139817A; US6521787B1; DE69912773D1; EP1083164A1; AU3710699A; HUP0102104A2; IL139817A0; CA2333408A1; EP1083164B1; ES2137137B1; HUP0102104A3; ES2137137A1

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein kristallines Polymorph von nicht-hydratisiertem Gabapentin und dessen Verwendung als Ausgangsprodukt für die Herstellung von Gabapentin in pharmazeutischer Reinheit. Die Erfindung betrifft gleichermaßen Verfahren zur Herstellung des neuen kristallinen Polymorphs wie auch zur Herstellung von Gabapentin in pharmazeutischer Reinheit.
Stand der Technik
Gabapentin ist eine synthetische Aminosäure, die mit γ-Aminobuttersäure (GABA) in Beziehung steht, und dem chemischen Namen 1-(Aminomethyl)cyclohexanessigsäure (The Merck Index, Ausgabe XII) und der folgenden Formel entspricht:
Diese Verbindung weist eine therapeutische Aktivität für krampfartige Gehirnerkrankungen wie Epilepsie, Hypokinese einschließlich Ohnmachtsanfällen und weiteren Hirntraumata auf, und im Allgemeinen wird davon ausgegangen, dass sie zu einer Verbesserung der Hirnfunktionen führt.
Im spanischen Patent ES-A-443 723, das dem Patent US-A-4 024 175 entspricht, sind Gabapentin und mehrere Herstellungsverfahren davon beschrieben, wobei das Beispiel 1 die Herstellung der freien Aminosäure aus dem Hydrochlorid davon beschreibt, durch Behandlung von einer wässrigen Lösung davon mit einem basischen Ionenaustauscher, Verdampfung des Lösungsmittels und anschließender Kristallisation aus Ethanol/Ether.
Das so erhaltene Produkt entspricht einer nicht-hydratisierten kristallinen Form, die mit jener des kommerziell erhältlichen Arzneimittels Neurontin^® übereinstimmt, welches den pharmazeutischen Standard für Gabapentin darstellt.
Gegenstand des Dokuments US-A-5 068 413 sind einige Verfahren zur Herstellung von Gabapentin, die über Zwischenprodukte ablaufen, die eine Cyanogruppe enthalten. Dieses Dokument betrifft nicht die Darstellung eines neuen Polymorphs von Gabapentin, auch wenn erkannt worden ist, dass es eine kristalline Form von Gabapentin-Monohydrat gibt (Spalte 1, Zeilen 47–50).
Andererseits offenbaren die EP-B-0 340 677 und der spanische Teil davon, ES-T3-2 061 774, eine neue Hydratform von Gabapentin, die durch deren Röntgenbeugungsdaten und deren Herstellungsverfahren gekennzeichnet ist, und auch ein Verfahren zur Herstellung der nicht-hydratisierten, kristallinen Form, das die vorherige Herstellung der hydratisierten Form erfordert. Dieses Verfahren besteht aus den folgenden aufeinanderfolgenden Schritten:

a) Leiten einer wässrigen Gabapentinhydrochlorid-Lösung über eine basische Ionenaustauschsäule.
b) Konzentrieren des Eluats, um eine Suspension zu bilden.
c) Abkühlen und Zugabe von Alkohol zu der vorstehenden Suspension. d) Abkühlen und Zentrifugieren der so hergestellten Suspension.
e) Trocknen des erhaltenen Produkts, das die hydratisierte Form von Gabapentin darstellt.
f) Lösen der vorstehenden reinen Hydratform in Methanol.
g) Verdünnen und Abkühlen der so hergestellten Lösung, bis eine Suspension erhalten wird.
h) Zentrifugieren der Suspension und Trocknen des Produktes, das die nicht-hydratisierte Form von Gabapentin darstellt.

Das vorstehend beschriebene Verfahren ist offensichtlich unter industriellen Gesichtspunkten recht kompliziert, da es mehrere Schritte und die Isolierung eines Zwischenprodukts in reiner Form, der Hydratform, vor einer finalen Kristallisierung erfordert. Dies alles führt zu einer übermäßigen Benutzung der Industrieanlage und zu Ausbeuteverlusten des gewünschten Produktes.
Es besteht daher ein Bedürfnis nach der Entwicklung von alternativen Verfahren zur Herstellung von nicht-hydratisiertem Gabapentin in pharmazeutischer Reinheit, die eine vereinfachte industrielle Herstellung des Produktes ermöglichen, unter konsequenter Reduzierung der Produktionskosten.
Zusammenfassung der Erfindung
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung von einem nicht-hydratisierten Gabapentin-Polymorph, das eine gegenüber dem Stand der Technik verbesserte industrielle Herstellung von Gabapentin in pharmazeutischer Reinheit ermöglicht.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht in der Bereitstellung von einem Verfahren zur Herstellung dieses Polymorphs und ein Verfahren zur Herstellung von Gabapentin in pharmazeutischer Reinheit aus diesem Polymorph.
Kurze Beschreibung der Figuren
1 zeigt ein IR-Spektrum des nicht-hydratisierten Gabapentin-Polymorphs gemäß der Erfindung, wobei eine KBr-Pillen verwendet wurde.
2 zeigt ein Röntgenbeugungsdiagramm des Polymorphs, mit einer Beugungswinkelreichweite im Bereich von 4° bis 50° in 0,02°-Schritten.
Ausführliche Beschreibung
Die vorliegenden Erfinder haben entdeckt, dass man durch Trocknung einer wässrigen Gabapentin-Lösung mittels Sprühtrocknungs- oder Turbinentrocknungstechniken ein neues, nicht-hydratisiertes Gabapentin-Polymorph erhält, das die Erfinder als Form-II bezeichnet haben. Das IR-Spektrum, auf KBr-Pille, ist in 1 angegeben und das Röntgenbeugungsdiagramm mit einer Beugungswinkelreichweite im Bereich von 4° bis 50° in 0,02°-Schritten ist in 2 dargestellt.
Die Tabelle 1 enthält die numerischen Angaben zum Abstand "d" in Å und zur relativen Intensität I(%) des Röntgenbeugungsdiagramms, wobei diejenigen Peaks angegeben wurden, die eine relative Intensität von gleich oder größer 5 aufweisen. Tabelle 1. Röntgenbeugung des Gabapentin-Form-II Polymorphs

d: Abstand in Å;
I(%): relative Intensität

In Tabelle 2 wiederum sind zum Vergleich die Ergebnisse des Röntgenbeugungsdiagramms angegeben, das dem Gabapentin-Standard für pharmazeutische Reinheit entspricht, das von den vorliegenden Erfindern als Form-I bezeichnet wird, unter den gleichen Bedingungen erhalten. Tabelle 2. Röntgenbeugung des Gabapentin-Form-I Polymorphs

d: Abstand in Å;
I(%): relative Intensität

Im Bezug auf das IR-Spektrum sind die wichtigsten Banden des neuen Form-II Polymorphs im IR-Spektrum im Vergleich zum Form-I Polymorph jene, die bei 1576, 1522, 985 und 637 cm^–1 auftreten.
Die vorliegenden Erfinder haben ferner entdeckt, dass wenn das neue Form-II Polymorph aus konventionellen Lösungsmitteln kristallisiert wird, dass dann überraschenderweise nicht-hydratisiertes Gabapentin in pharmazeutischer Reinheit erhalten wird, d. h. das Form-I Polymorph wird in hoher Reinheit und in hoher Ausbeute erhalten.
Somit kann Form-I Gabapentin in pharmazeutischer Reinheit im industriellen Maßstab durch ein Verfahren erhalten werden, das ebenfalls Gegenstand der Erfindung ist, ohne dass zuvor eine reine hydratisierte Form davon hergestellt werden muss; wobei das erfindungsgemäße Verfahren im Wesentlichen aus dem Kristallisieren des nicht-hydratisierten Form-II Gabapentin Polymorphs in einem konventionellem Lösungsmittel oder Mischung von Lösungsmitteln besteht.
Die zur Herstellung des Form-II Polymorphs eingesetzte wässrige Gabapentin-Ausgangslösung kann nach dem in einem der vorstehend genannten Dokumente ES-A-443 723 und EP-B-0 340 677 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Die Konzentration der Lösung kann in dem Bereich von 2 bis 11 Gew.-% liegen, auch wenn Konzentrationen im Bereich von 5 bis 7 Gew.-% bevorzugt sind.
Die Gabapentin-Lösung wird nicht durch konventionelle Verdampfung des Lösungsmittels getrocknet, sondern mittels Sprühtrocknungs- oder Turbinentrocknungstechniken, in dem Fachmann wohl bekannten Vorrichtungen.
Die Lufteingangstemperatur des Sprühtrockners oder des Turbinentrockners kann im Bereich von 100°C bis 200°C liegen, bevorzugt von 105°C bis 110°C und die Ausgangstemperatur kann im Bereich von 60°C bis 120°C liegen, bevorzugt von 75°C bis 85°C.
Wie bereits vorstehend angegeben, wird das Form-II Polymorph durch übliche Kristallisationsmethoden in das Form-I Polymorph umgewandelt, wobei auch übliche Lösungsmittel eingesetzt werden, wenn auch die kurzkettigen Alkohole und/oder Mischungen dieser Alkohole mit Wasser bevorzugt sind. Die Gegenwart von geringen Wassermengen in dem Kristallisationsverfahren ermöglicht die Verwendung von kleineren Volumina und folglich von Kostenersparnissen, und ergibt Gabapentin in pharmazeutischer Reinheit (Form-I) von hoher Reinheit. Zu den bevorzugtesten Alkoholen gehören Methanol, Ethanol und Isopropanol.
Die folgenden Beispiele sind angegeben, um dem Fachmann eine deutliche und vollständige Beschreibung der vorliegenden Erfindung zur Verfügung zu stellen, jedoch sollen sie nicht als Beschränkungen der wesentlichen Aspekte des Gegenstands der vorliegenden Erfindung aufgefasst werden, wie sie in den vorstehenden Absätzen angegeben sind.
Beispiele
Beispiel 1
Gemäß dem in Beispiel 1 der EP-B-0 340 667 beschriebenen Verfahren wurden 1,5 l eines wässrigen Gabapentin-Lösung erhalten, die 73,8 g/l enthielt. Diese Lösung wurde mittels einem Sprühtrockner vom Typ A/S, ausgestattet mit einem NIRO, unter den folgenden Bedingungen getrocknet: Durchflussgeschwindigkeit 5,80 l/h, Lufteingangstemperatur 106–109°C und Luftausgangstemperatur 77–78°C. Man erhielt 101,8 g nicht-hydratisiertes Gabapentin, Form-II, in Form eines weißen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 164–165°C, einer spezifischen Dichte von 0,502 g/mL und einer chromatographischen Reinheit (HPLC) von 99,3%. Das erhaltene Gabapentin zeigte ein Festkörper (KBr)-Infrarotspektrum und ein Röntgenbeugungsspektrum (in Pulver), die mit den in den 1 und 2 und in Tabelle 1 angegebenen übereinstimmten.
Ein aliquoter Teil (10,2 g) des erhaltenen Form-II Gabapentins wurde in einer Mischung von 89 ml Methanol und 1 ml Wasser bei einer Temperatur von 60°–65°C gelöst. Die erhaltene Lösung wurde auf 20°C gekühlt und es konnte das Auftreten eines weißen Niederschlags beobachtet werden. Man gab 90 ml Isopropanol dazu, mit einem nachfolgenden Kühlen auf 0°–5°C und bei dieser Temperatur wurde für 4 Stunden gerührt. Der Niederschlag wurde filtriert und getrocknet, um 8,4 g (82%) Form-I Gabapentin zu ergeben, mit einer chromatographischen Reinheit (HPLC) von 99,7%. Die Röntgenbeugungsdaten stimmen mit den in Tabelle 2 angegebenen überein.
Beispiel 2
Es wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben vorgegangen, jedoch mit den folgenden Variationen: Konzentration der Gabapentin-Lösung 6 Gew.-%, Sprühtrockner-Durchflussgeschwindigkeit 9 l/h, Lufteingangstemperatur 170°–180°C und Luftausgangstemperatur 110°–115°C, es wurde nicht-hydratisiertes Form-II Gabapentin hergestellt, mit einer chromatographischen Reinheit (HPLC) von 92,6%, wobei das Festkörper-(KBr)-Infrarotspektrum und das Pulver-Röntgenbeugungsspektrum mit den in den 1 und 2 und Tabelle 1 angegebenen übereinstimmten.
Beispiel 3
In einem Rinajet^® Turbinentrockner wurden unter den folgenden Bedingungen 900 ml einer 6 Gew.-%igen wässrigen Gabapentin-Lösung verdampft: Durchflussgeschwindigkeit 0,45 l/h, Lufteingangstemperatur 120°–130°C und Luftausgangstemperatur 80°–85°C. Es wurde nicht-hydratisiertes Form-II Gabapentin hergestellt, mit einer chromatographischen Reinheit (HPLC) von 94,6%, wobei das Festkörper-(KBr)-Infrarotspektrum und das Pulver-Röntgenbeugungsspektrum mit den in den 1 und 2 und in Tabelle 1 angegebenen übereinstimmten.
Beispiel 4
Gemäß dem in Beispiel 1 der EP-B-0 340 677 beschriebenen Verfahren wurden 1,5 l einer wässrigen Gabapentin-Lösung erhalten, die 73,8 g/l enthielt. Diese Lösung wurde mittels einem Sprühtrockner vom Typ A/S, ausgestattet mit einem NIRO, unter den folgenden Bedingungen getrocknet: Durchflussgeschwindigkeit 7,33 l/h, Lufteingangstemperatur 140°–143°C und Luftausgangstemperatur 92°–95°C. Das erhaltene Produkt war Gabapentin Form-II, wobei das Infrarotspektrum und das Röntgenbeugungsspektrum mit den in den 1 und 2 und in Tabelle 1 angegebenen übereinstimmten.
Beispiel 5
Es wurden 10,2 g des in Beispiel 4 erhaltenen Form-II Gabapentins in einer Mischung von 94 ml Methanol und 1 ml Wasser bei einer Temperatur von 64°C gelöst. Die erhaltene Lösung wurde auf 20°–25°C abgekühlt und man konnte das Auftreten eines weißen Niederschlags beobachten. Es wurden 90 ml Isopropanol dazugegeben, mit anschließendem Kühlen auf 0°–5°C und es wurde für 4 Stunden bei dieser Temperatur weitergerührt. Der Niederschlag wurde filtriert und getrocknet, um 7,7 g (75%) Form-I Gabapentin zu ergeben, mit einer chromatographischen Reinheit (HPLC) von 99,7%. Die Röntgenbeugungsdaten stimmen mit den in Tabelle 2 angegebenen überein.
Beispiel 6
Es wurden 10,1 g des in Beispiel 4 erhaltenen Form-II Gabapentins in einer Mischung von 94 ml Ethanol und 1 ml Wasser bei einer Temperatur von 79°C gelöst. Die resultierende Lösung wurde auf 0°–5°C abgekühlt und es wurde für 3 Stunden und 15 Minuten bei dieser Temperatur weitergerührt. Der Niederschlag wurde filtriert und getrocknet, um 8,3 (82%) des Form-I Gabapentins zu ergeben, mit einer chromatographischen Reinheit (HPLC) von 99,3%. Die Röntgenbeugungsdaten stimmen mit den in Tabelle 2 angegebenen überein.

Claims

Nicht-hydratisiertes Gabapentin-Polymorph, das die folgenden Röntgenbeugungsdaten aufweist:
d = Abstand in Å; I(%) = relative Intensität
Die Verwendung des Polymorphs gemäß Anspruch 1 zur Herstellung des Form-I Polymorphs von Gabapentin, das die folgenden Röntgenbeugungsdaten aufweist:
d = Abstand in Å; I(%) = relative Intensität
Ein Verfahren zur Herstellung des nicht-hydratisierten Gabapentin-Polymorphs gemäß Anspruch 1, worin eine wässrige Gabapentin-Lösung einer Sprühtrocknung oder Turbinentrocknung unterworfen wird.
Das Verfahren gemäß Anspruch 3, worin die wässrige Gabapentin-Lösung eine Konzentration von 2 bis 11 Gew.-% aufweist.
Das Verfahren gemäß Anspruch 4, worin die wässrige Gabapentin-Lösung eine Konzentration von 5 bis 7 Gew.-% aufweist.
Das Verfahren gemäß einem der Ansprüche 3 bis 5, worin die Lufteingangstemperatur des Sprühtrockners oder des Turbinentrockners im Bereich von 100°C bis 200°C liegt und die Luftausgangstemperatur im Bereich von 60°C bis 120°C liegt.
Das Verfahren gemäß Anspruch 6, worin die Lufteingangstemperatur des Sprühtrockners oder des Turbinentrockners im Bereich von 105°C bis 110°C liegt und die Luftausgangstemperatur im Bereich von 75°C bis 85°C liegt.
Ein Verfahren zur Herstellung des Form-I Polymorphs von Gabapentin gemäß Anspruch 2, worin das Polymorph gemäß Anspruch 1 aus einem Lösungsmittel oder einer Mischung von Lösungsmitteln kristallisiert wird.
Das Verfahren gemäß Anspruch 8, worin die verwendeten Lösungsmittel kurzkettige Alkohole und Wasser oder Mischungen davon sind.
Das Verfahren gemäß Anspruch 9, worin die Lösungsmittel aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Methanol, Ethanol, Isopropanol und Wasser gebildet wird.
Das Verfahren gemäß einem der Ansprüche 8 bis 10, worin das Polymorph gemäß Anspruch 1 durch das Verfahren gemäß einem der Ansprüche 3 bis 7 hergestellt wird.