JP3957023B2 - プリン誘導体及びそれを有効成分として含む医薬 - Google Patents
プリン誘導体及びそれを有効成分として含む医薬 Download PDFInfo
- Publication number
- JP3957023B2 JP3957023B2 JP33650698A JP33650698A JP3957023B2 JP 3957023 B2 JP3957023 B2 JP 3957023B2 JP 33650698 A JP33650698 A JP 33650698A JP 33650698 A JP33650698 A JP 33650698A JP 3957023 B2 JP3957023 B2 JP 3957023B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- hydrogen atom
- cyclopentyloxy
- methoxy
- alkyl group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 Cc1nc2c(*)nc(*)nc2[n]1C Chemical compound Cc1nc2c(*)nc(*)nc2[n]1C 0.000 description 2
Description
【発明の属する技術分野】
本発明は新規なプリン誘導体に関し、より詳細にはホスホジエステラーゼIV阻害作用を有するプリン誘導体に関する。また、本発明は、これら新規プリン誘導体の製造用中間体にも関する。
【0002】
【従来の技術】
サイクリックAMP(cAMP)は気道平滑筋の弛緩および炎症細胞の調節に関与する重要なセカンドメッセンジャーであり、ホスホジエステラーぜ(以下、本明細書において「PDE」と略す)によって分解されて不活性な5' −AMPとなる。従って、PDEによるcAMPの分解を抑制して、cAMPの濃度を増加させることにより、気管支拡張作用および抗炎症作用が達成できると考えられる。この理由から、喘息の治療薬としてcAMPの分解を抑制する作用を有するPDE阻害薬に対する関心が高まっている。また、近年、5種類のPDEアイソザイム(PDEI 、II、III 、IV、V )が単離され、それらの特異的な組織分布が明かになってきた(Adv. Second Messenger Phosphoprotein Res., 22, 1(1988); Trends Pharm., Sci., 11, 150(1990))。
【0003】
これらのアイソザイムに対する阻害剤の中で、特にPDE IV に対する特異的阻害剤が喘息治療において有用である可能性が示唆されている(Thorax , 46, 512(1991))。PDE IV に特異的な阻害作用を有する化合物として、例えば、特開昭50−157360号公報に記載の化合物(ロリプラム)が知られている。
【0004】
【化8】
【0005】
PDE IV 阻害剤としては種々の化合物が知られているが(例えば、特開平4−253945号公報、特表平6−504782号公報、特表平7−504442号公報、特表平8−501318号公報、特表平9−500376号公報に記載の化合物など)、現在までに臨床上適用されるには至っておらず、PDE IV 阻害作用を有する新たな化合物の開発が望まれている。
【0006】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、喘息治療において有用である可能性が示唆されているPDE IV に対して特異的な阻害作用を有する新規化合物を提供することにある。また、本発明の別な課題は、上記の特徴を有する化合物を有効成分として含む医薬を提供することにある。本発明のさらに別の課題は、上記の化合物を効率的に製造するための製造用中間体を提供することにある。
【0007】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、下記の式で表される特定のプリン誘導体がPDE IV に対して優れた阻害作用を有していることを見出した。また、これらの化合物が医薬の有効成分として有用であり、例えば、抗喘息薬の有効成分として極めて有用であることを見出した。本発明はこれらの知見を基にして完成されたものである。
【0008】
すなわち、本発明は、下記一般式(I):
【化9】
〔式中、R1 はC1 〜C4 のアルキル基又はジフルオロメチル基を表し;R2 はテトラヒドロフラニル基、C1 〜C7 のアルキル基、C1 〜C7 のハロアルキル基、C2 〜C7 のアルケニル基、ビシクロ[2,2,1]ヘプト−2−イル基、又はC3 〜C8 のシクロアルキル基を表し;Xは水素原子、ハロゲン原子、又はニトロ基を表し;Aは下記の式:
【化10】
[ 式中、R3 は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、C1 〜C4 のアルキル基、C1 〜C4 のアルコキシ基、アミノ基、C1 〜C4 のアルキルアミノ基、又はC2 〜C8 のジアルキルアミノ基を表し;R4 及びR5 は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、C1 〜C4 のアルキル基、C1 〜C4 のアルコキシ基、アミノ基、C1 〜C4 のアルキルアミノ基、ピロリジニル基、モルホリノ基、C2 〜C8 のジアルキルアミノ基、又は−Y−(CH2 )n −B{Yは−O−、−S−、−NHCO−、又は−N(R6 )−(R6 は水素原子又はC1 〜C4 のアルキル基を表す)を表し、n は0〜4の整数を表し、Bはそれぞれが置換基を有していてもよいフェニル基、ナフチル基、又は複素環残基を表す}で示される基を表す] で示される基を表すが、
ただし、Xが水素原子を表す場合、R4 又はR5 のいずれかは−Y−(CH2 )n −B{Yは−O−、−S−、−NHCO−、又は−N(R6 )−(R6 は水素原子又はC1 〜C4 のアルキル基を表す)を表し、
(i )Yが−O−、−S−、又は−NHCO−を表す場合には、nは0〜4の整数を表し、Bはそれぞれが置換基を有していてもよいフェニル基、ナフチル基、又は複素環残基を表し、
(ii)Yが−N(R6 )−を表す場合には、nは1〜4の整数を表し、Bは複素環残基を表す}で示される基を表す〕で表されるプリン誘導体、その塩、若しくはそのN−オキシド体、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和物を提供するものである。
【0009】
上記発明の好ましい態様によれば、Aが下記の式:
【化11】
[R3 が水素原子、ハロゲン原子、水酸基、C1 〜C4 のアルキル基、C1 〜C4 のアルコキシ基、アミノ基、C1 〜C4 のアルキルアミノ基、又はC2 〜C8 のジアルキルアミノ基であり;R4 及びR5 の一方が水素原子、ハロゲン原子、C1 〜C4 のアルキル基、C1 〜C4 のアルコキシ基、アミノ基、C1 〜C4 のアルキルアミノ基、ピロリジニル基、モルホリノ基、又はC2 〜C8 のジアルキルアミノ基であり、他方が−Y−(CH2 )n −B(Yは−O−、−S−、−NHCO−、又は−N(R6 )−(R6 は水素原子又はC1 〜C4 のアルキル基を表す)であり、nが0〜4の整数であり、Bがそれぞれが置換基を有していてもよいフェニル基、ナフチル基、又は複素環残基である]で示される基である上記プリン誘導体、その塩、若しくはそのN−オキシド体、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和物;
【0010】
R1 がC1 〜C4 のアルキル基であり、R2 がテトラヒドロフラニル基、C1 〜C6 のアルキル基、C1 〜C3 のハロアルキル基、又はC3 〜C8 のシクロアルキル基であり、Aが下記の式:
【化12】
{R3 が水素原子、ハロゲン原子、水酸基、C1 〜C4 のアルキル基、又はC1 〜C4 のアルコキシ基であり;R4 が水素原子、ハロゲン原子、C1 〜C4 のアルキル基、C1 〜C4 のアルコキシ基、C1 〜C4 のアルキルアミノ基、又はC2 〜C8 のジアルキルアミノ基であり、R5 が−Y−(CH2 )n −B(Yは−O−、−S−、又は−NHCO−であり、nが1〜4の整数であり、Bが置換基を有していてもよい複素環残基を表す)で表される基である}で表される基である上記のプリン誘導体、その塩、若しくはそのN−オキシド体、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和物;
【0011】
R1 がC1 〜C3 のアルキル基であり、R2 がC3 〜C8 のシクロアルキル基であり、Aが下記の式:
【化13】
{R3 が水素原子、C1 〜C3 のアルキル基、又はC1 〜C3 のアルコキシ基であり;R4 がC1 〜C3 のアルキル基、C1 〜C3 のアルコキシ基、C1 〜C3 のアルキルアミノ基であり;R5 が−Y−(CH2 )n −B(Yが−O−であり、nが1〜4の整数を表し、Bが置換基を有していてもよい複素環残基である)で表される基である}で表される基である上記のプリン誘導体、その塩、若しくはそのN−オキシド体、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和物が提供される。
【0012】
別の観点からは、本発明により、上記のプリン誘導体、その塩、及びそのN−オキシド体、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む医薬が提供される。この医薬は、好ましくは上記有効成分と製剤用添加物とを含む医薬組成物として提供され、例えば、喘息の予防及び/又は治療のための抗喘息薬として用いることができる。
【0013】
さらに別の観点からは、本発明により、下記の一般式(A):
【化14】
〔式中、R1 はC1 〜C4 のアルキル基又はジフルオロメチル基を表し;R2 はテトラヒドロフラニル基、C1 〜C7 のアルキル基、C1 〜C7 のハロアルキル基C2 〜C7 のアルケニル基、ビシクロ[2, 2, 1]ヘプト−2−イル基、又はC3 〜C8 のシクロアルキル基を表し;R4 は水素原子、ハロゲン原子、C1 〜C4 のアルキル基、C1 〜C4 のアルコキシ基、アミノ基、C1 〜C4 のアルキルアミノ基、ピロリジニル基、モルホリノ基、C2 〜C8 のジアルキルアミノ基、又は−Y−(CH2 )n −B{Yは−O−、−S−、−NHCO−、又は−NR6 −(R6 は水素原子又はC1 〜C4 のアルキル基を表す)を表し、nは0〜4の整数を表し、Bはそれぞれが置換基を有していてもよいフェニル基、ナフチル基又は複素環残基を表す}を表し、X2 はハロゲン原子を表す〕で示される化合物;及び
【0014】
下記の一般式(B):
【化15】
〔式中、R1 はC1 〜C4 のアルキル基又はジフルオロメチル基を表し;R2 はテトラヒドロフラニル基、C1 〜C7 のアルキル基、C1 〜C7 のハロアルキル基C2 〜C7 のアルケニル基、ビシクロ[2, 2, 1]ヘプト−2−イル基、又はC3 〜C8 のシクロアルキル基を表し;R4 は水素原子、ハロゲン原子、C1 〜C4 のアルキル基、C1 〜C4 のアルコキシ基、アミノ基、C1 〜C4 のアルキルアミノ基、ピロリジニル基、モルホリノ基、C2 〜C8 のジアルキルアミノ基、又は−Y−(CH2 )n −B{Yは−O−、−S−、−NHCO−、又は−N(R6 )−(R6 は水素原子又はC1 〜C4 のアルキル基を表す)を表し、nは0〜4の整数を表し、Bはそれぞれが置換基を有していてもよいフェニル基、ナフチル基、又は複素環残基を表す}を表し、X2 はハロゲン原子を表す〕で示される化合物が提供される。これらの化合物は、上記の式(I)で表される化合物を製造するための製造用中間体として有用である。
【0015】
【発明の実施の形態】
R1 はC1 〜C4 の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基(メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec −ブチル基、t −ブチル基等)、又はジフルオロメチル基を表し、好ましくはC1 〜C4 のアルキル基、さらに好ましくはC1 〜C3 のアルキル基、さらに好ましくはメチル基又はエチル基、特に好ましくはメチル基を表す。
【0016】
R2 はテトラヒドロフラニル基、C1 〜C7 の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基(メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec −ブチル基、t −ブチル基、n−ペンチル基、1, 2−ジメチルプロピル基、1, 1−ジメチルプロピル基、n−ヘキシル基、1−メチルペンチル基、2−メチルペンチル基、3−メチルペンチル基、4−メチルペンチル基、1, 1−ジメチルブチル基、2, 2−ジメチルブチル基、3, 3−ジメチルブチル基、1, 2−ジメチルブチル基、1, 3−ジメチルブチル基、1, 2, 2−トリメチルプロピル基、ヘプチル基、5−メチルヘキシル基、2, 2−ジメチルペンチル基、3, 3−ジメチルペンチル基、4, 4−ジメチルペンチル基、1, 2−ジメチルペンチル基、1, 3−ジメチルペンチル基、1, 4−ジメチルペンチル基、1, 2, 3−トリメチルブチル基、1, 1, 2−トリメチルブチル基、1, 1, 3−トリメチルブチル基など)、C1 〜C7 のハロアルキル基(クロロメチル基、ブロモメチル基、ジクロロメチル基、1−クロロエチル基、2−クロロエチル基、3−クロロプロピル基、3−クロロブチル基、5−クロロペンチル基、6−クロロヘキシル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基など)、C2 〜C7 のアルケニル基(ビニル基、アリル基、2−プロペニル基、イソプロペニル基、3−ブテニル基、4−ペンテニル基、5−ヘキセニル基など)、ビシクロ[2, 2, 1]ヘプト−2−イル基、又はC3 〜C8 のシクロアルキル基(シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基など)を表し、好ましくは、テトラヒドロフラニル基、C1 〜C6 のアルキル基、C1 〜C3 のハロアルキル基、又はC3 〜C8 のシクロアルキル基であり、さらに好ましくはC3 〜C8 のシクロアルキル基、さらに好ましくはC4 〜C6 のシクロアルキル基であり、特に好ましくはシクロペンチル基を表す。
【0017】
Xは水素原子、ハロゲン原子(本明細書においてハロゲンという場合には、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素のいずれでもよい)、又はニトロ基を表し、好ましくは水素原子である。Aとしては、下記の式:
【化16】
で示される基が好ましい。
【0018】
上記式中、R3 は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、C1 〜C4 の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基(メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec −ブチル基、t −ブチル基など)、C1 〜C4 の直鎖若しくは分岐鎖のアルコキシ基(メトキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基等)、アミノ基、C1 〜C4 の直鎖若しくは分岐鎖のアルキルアミノ基(メチルアミノ基、n −プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基など)、又はC2 〜C8 の直鎖若しくは分岐鎖のジアルキルアミノ基(ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基等)を表し、好ましくは水素原子、ハロゲン原子、水酸基、C1 〜C4 の直鎖若しくは分岐鎖アルキル基、又はC1 〜C4 の直鎖若しくは分岐鎖アルコキシ基を表し、さらに好ましくは、水素原子、C1 〜C3 のアルキル基、C1 〜C3 のアルコキシ基を表す。
【0019】
上記式中、R4,R5 はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1 〜C4 の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基(メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec −ブチル基、t −ブチル基など)、C1 〜C4 の直鎖若しくは分岐鎖のアルコキシ基(メトキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基など)、アミノ基、C1 〜C4 の直鎖若しくは分岐鎖のアルキルアミノ基(メチルアミノ基、n −プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基等)、ピロリジニル基、モルホリノ基、C2 〜C8 の直鎖若しくは分岐鎖のジアルキルアミノ基(ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基等)、又は−Y−(CH2 )n −B{Yは−O−、−S−、−NHCO−、又は−N(R6 )−(R6 は水素原子又はC1 〜C4 の直鎖又は分岐鎖アルキル基(メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec −ブチル基、t −ブチル基等)を表し、好ましくは−O−を表す。 nは0〜4の整数を示し、好ましくは1〜3の整数を表す。
【0020】
Bはフェニル基、ナフチル基、又は複素環残基を示す。これらの基は、それぞれその環上に、ハロゲン原子、C1 〜C4 の直鎖又は分岐鎖のアルキル基(メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec −ブチル基、t −ブチル基等)、C1 〜C4 のハロアルキル基(クロロメチル基、ブロモメチル基、ジクロロメチル基、1−クロロエチル基、2−クロロエチル基、3−クロロプロピル基、4−クロロブチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基)、C1 〜C4 の直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基(メトキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基等)、C1 〜C4 の直鎖又は分岐鎖のハロアルコキシ基(トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、2, 2, 2−トリフルオロエトキシ基、3−クロロプロポキシ等)、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、C1 〜C4 のアシル基(ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基等)、C2 〜C4 のアルコキシカルボニル基(メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等)、C1 〜C4 の直鎖又は分岐鎖のアルキルアミノ基(メチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基等)、及びC2 〜C6 の直鎖又は分岐鎖のジアルキルアミノ基(ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等)からなる群から選ばれる1以上の置換基、好ましくは、ハロゲン原子、C1 〜C4 のアルキル基、C1 〜C4 のアルコキシ基、C1 〜C4 のハロアルコキシ基、カルボキシ基、及びC2 〜C4 のアルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい。
【0021】
複素環残基としては、チエニル基、フリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピロリジニル基ピリジル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、トリアジニル基、ピペリジル基、ピペリジノ基、モルホリニリル基、モルホリノ基、ピペラジニル基、ベンズイミダゾリル基、インドリル基、キノリル基、ナフチリジニル基、キナゾリニル基等の酸素原子、硫黄原子、窒素原子から選ばれるヘテロ原子を1〜4個有し、環を構成する原子が5〜10のもの、好ましくはチエニル基、フリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、トリアジニル基、ピペリジル基、ピペリジノ基、モルホリニリル基、モルホリノ基、ピペラジニル基、ベンズイミダゾリル基さらに好ましくはピリジル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、トリアジニル基、ピペリジル基、ピペリジノ基、モルホリニリル基、モルホリノ基、ピペラジニル基等ヘテロ原子として窒素原子を1又は2個有する6員環の複素環残基を用いることができる。Bは好ましくは置換基を有していてもよい複素環残基を表し、特に好ましくは無置換の複素環残基を表す。
【0022】
R4 、R5 において、好ましくは、R4 は水素原子、ハロゲン原子、C1 〜C4 のアルキル基、C1 〜C4 のアルコキシ基、C1 〜C4 のアルキルアミノ基又はC2 〜C8 のジアルキルアミノ基を表し、さらに好ましくは、C1 〜C3 のアルキル基、C1 〜C3 のアルコキシ基、C1 〜C3 のアルキルアミノ基を表し、R5 は−Y−(CH2 )n −B(Y、n、及びBは既に定義したとおりである)を表す。
【0023】
ただし、Xが水素原子を表す場合には、R4 又はR5 のいずれかは−Y−(CH2 )n −Bを表す。この場合、Yは−O−、−S−、−NHCO−、又は−N(R6 )−(R6 は水素原子又はC1 〜C4 のアルキル基を表す)を表し、(i )Yが−O−、−S−、又は−NHCO−を表す場合には、nは0〜4の整数を表し、Bはそれぞれが置換基を有していてもよいフェニル基、ナフチル基、又は複素環残基を表し、(ii)Yが−N(R6 )−を表す場合には、nは1〜4の整数を表し、Bは複素環残基を表す}で示される基を表す
【0024】
上記一般式(I)で表される化合物は、R4 又はR5 が−Y−(CH2 )n −Bを表し、Bがヘテロ原子として窒素原子を1つ以上有する複素環残基である場合には、N−オキシド体として存在することもあるが、N−オキシド体も本発明の範囲に包含される。
【0025】
本発明の化合物の具体例を下記表1に示す。表中、Meはメチル基、Etはエチル基、n −Prはノルマルプロピル基を表す。
【0026】
【表1】
【0027】
【表2】
【0028】
【表3】
【0029】
【表4】
【0030】
【表5】
【0031】
【表6】
【0032】
【表7】
【0033】
【表8】
【0034】
【表9】
【0035】
【表10】
【0036】
【表11】
【0037】
【表12】
【0038】
【表13】
【0039】
【表14】
【0040】
【表15】
【0041】
【表16】
【0042】
【表17】
【0043】
【表18】
【0044】
【表19】
【0045】
【表20】
【0046】
【表21】
【0047】
【表22】
【0048】
【表23】
【0049】
【表24】
【0050】
【表25】
【0051】
【表26】
【0052】
【表27】
【0053】
【表28】
【0054】
【表29】
【0055】
【表30】
【0056】
【表31】
【0057】
【表32】
【0058】
【表33】
【0059】
【表34】
【0060】
【表35】
【0061】
【表36】
【0062】
【表37】
【0063】
【表38】
【0064】
【表39】
【0065】
【表40】
【0066】
【表41】
【0067】
【表42】
【0068】
【表43】
【0069】
【表44】
【0070】
【表45】
【0071】
【表46】
【0072】
【表47】
【0073】
【表48】
【0074】
【表49】
【0075】
【表50】
【0076】
【表51】
【0077】
【表52】
【0078】
【表53】
【0079】
【表54】
【0080】
【表55】
【0081】
【表56】
【0082】
【表57】
【0083】
【表58】
【0084】
【表59】
【0085】
【表60】
【0086】
【表61】
【0087】
【表62】
【0088】
【表63】
【0089】
【表64】
【0090】
【表65】
【0091】
【表66】
【0092】
【表67】
【0093】
【表68】
【0094】
【表69】
【0095】
【表70】
【0096】
【表71】
【0097】
【表72】
【0098】
【表73】
【0099】
【表74】
【0100】
【表75】
【0101】
【表76】
【0102】
【表77】
【0103】
【表78】
【0104】
【表79】
【0105】
【表80】
【0106】
【表81】
【0107】
【表82】
【0108】
【表83】
【0109】
【表84】
【0110】
【表85】
【0111】
【表86】
【0112】
本発明の化合物の特に好ましい例として、以下の化合物が挙げられるが、本発明の化合物はこれらに限定されることはない。
2−クロロ−9−[(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシ)ベンジル]−6,8−ジメチルプリン;
9−[(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシ)ベンジル]−6,8−ジメチル−2−メトキシ−プリン;
9−[(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシ)ベンジル]−6,8−ジメチル−2−(ピリダジニルメチルオキシ)プリン;
9−[(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシ)ベンジル]−6,8−ジメチル−2−[4−ピリジルメチルオキシ]プリン;
4−[[9−[(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシ)ベンジル]−6,8−ジメチルプリン]−2−イル−オキシメチル]ピリジンN−オキシド;
9−[(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシ)ベンジル]−6,8−ジメチル−2−[2−(4−ピリジル)エチルオキシ]プリン;
4−[[9−[(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシ)ベンジル]−6,8−ジメチルプリン]−2−イル−2−オキシエチル]ピリジンN−オキシド;
9−[(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシ)ベンジル]−6−メチルアミノ−2−(3−ピリダニルメチルオキシ)プリン;
9−[(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシ)ベンジル]−6,8−ジメチル−2−[2−(4−ピリジル)エチルアミノ]プリン;
9−[(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシ)ベンジル]−6,8−ジメチル−2−[(4−ピリジル)メチルアミノ]プリン;
9−[(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシ)ベンジル]−6,8−ジメチル−2−[3−(4−ピリジル)プロピルオキシ]プリン;及び
4−[[9−[(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシ)ベンジル]−6,8−ジメチルプリン]−2−イル−3−オキシプロピル]ピリジンN−オキシド.
【0113】
上記一般式(I)で表される化合物の塩類としては、生理的に許容される塩類が好ましく、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、及びシュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、p −トルエンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。式(I)の化合物、N−オキシド誘導体、又はその塩は水和物又は溶媒和物の形で存在する場合もあるが、これらの水和物及び溶媒和物も本発明の範囲に包含される。溶媒和物を形成する溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、酢酸エチル、又は塩化メチレンなどが挙げられる。
【0114】
なお、本発明のうち、R2 がテトラヒドロフラニル基又はビシクロ[2,2,1]ヘプト−2−イル基を表す場合は光学対掌体が存在する。また、置換基の種類によっては、1個又は2個以上の不斉炭素を有する場合があり、不斉炭素に基づく光学対掌体又はジアステレオ異性体などの立体異性体が存在する場合がある。純粋な形態の立体異性体、それらの混合物、ラセミ体などはいずれも本発明の範囲に包含される。
【0115】
本発明により、上記一般式(A)及び(B)で表される化合物が提供されるが、これらの化合物は式(I)で表される前記プリン誘導体の製造用中間体として有用である。一般式(A)及び(B)で表される化合物において、R1 、R2 、及びR4 は、前記一般式(I)の化合物について説明したR1 、R2 、及びR4 と同義である。R1 は好ましくはC1 〜C4 のアルキル基であり、さらに好ましくはC1 〜C3 のアルキル基であり、さらに好ましくはメチル基、エチル基であり、特に好ましくはメチル基である。R2 は好ましくはテトラヒドロフラニル基、C1 〜C6 のアルキル基、C1 〜C3 のハロアルキル基、又はC3 〜C8 のシクロアルキル基であり、より好ましくはC3 〜C8 のシクロアルキル基、さらに好ましくはC4 〜C6 のシクロアルキル基であり、特に好ましくはシクロペンチル基である。R4 は好ましくは水素原子、ハロゲン原子、C1 〜C4 のアルキル基、C1 〜C4 のアルコキシ基、C1 〜C4 のアルキルアミノ基、又はC2 〜C8 のジアルキルアミノ基であり、さらに好ましくはC1 〜C3 のアルキル基、C1 〜C3 のアルコキシ基、又はC1 〜C3 のアルキルアミノ基である。X2 はハロゲン原子を表すが、好ましくは塩素原子である。
【0116】
一般式(A)で表される化合物の特に好ましい例として、以下の化合物が挙げられる。
4−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシベンジルアミノ)−2−フルオロ−5−ニトロ−6−メチルピリミジン;
2−クロロ−4−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシベンジルアミノ)−5−ニトロ−6−メチルピリミジン;
2−ブロモ−4−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシベンジルアミノ)−5−ニトロ−6−メチルピリミジン;及び
4−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシベンジルアミノ)−2−イオジド−5−ニトロ−6−メチルピリミジン.
【0117】
一般式(B)で表される化合物の特に好ましい例として、以下の化合物が挙げられる。
5−アミノ−4−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシベンジルアミノ)−2−フルオロ−6−メチルピリミジン;
5−アミノ−2−クロロ−4−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシベンジルアミノ)−6−メチルピリミジン;
5−アミノ−2−ブロモ−4−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシベンジルアミノ)−6−メチルピリミジン;及び
5−アミノ−4−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシベンジルアミノ)−2−イオジド−6−メチルピリミジン.
【0118】
本発明の化合物の製造方法は特に限定されないが、例えば、以下の方法により製造することができる。
Aが下記の式:
【化17】
で表される基である場合、下記一般式(III )の化合物は以下の製造方法1又は2の方法により製造することができる。
【0119】
<製造方法1>
【0120】
【化18】
(スキーム中、R1 ,R2 ,R3 ,R4 ,R5 、及びXは既に定義したとおりであり、X1 はハロゲン原子を表す。)
【0121】
上記反応は、無溶媒又はN,N−ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフラン等の適当な溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン、N,N−ジエチルアニリン等の有機塩基、又は炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基の存在下、又は非存在下0〜150℃の範囲で行なわれる。
【0122】
また、上記反応の原料である上記一般式(II)の化合物は、以下のスキームに従って製造することができる。
【化19】
(スキーム中、R1 ,R2 ,R3 ,R4 ,R5 ,X、及びX1 は既に定義したとおりである。)
【0123】
<製造方法2>
【化20】
(スキーム中、R1 ,R2 ,R3 ,R4 ,R5 、及びXは既に定義したとおりであり、X2 はハロゲン原子を表す。)
【0124】
上記反応に従って化合物(VII )と化合物R5 −Hとを縮合することにより、化合物(III )を調製することができる。N,N−ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフラン等の適当な溶媒、あるいはこれら溶媒を組み合わせた混合溶媒に化合物R5 −Hを加えた後、1等量〜5等量のトリエチルアミンあるいはピリジン、N,N−ジエチルアニリン等の有機塩基、又は炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基を加えた後、化合物(VII )を反応させ、目的の化合物(III )を得ることができる。この反応は、通常、窒素あるいはアルゴン気流下、−20〜150℃の範囲で行なわれる。また、上記反応の原料である上記一般式(VII )の化合物は以下の3つの方法で製造することができる。
【0125】
製造方法▲1▼
【化21】
(スキーム中、R1 ,R2 ,R3 ,R4 ,R5 ,X、及びX2 は既に定義したとおりである。)
【0126】
製造方法▲2▼
【化22】
(スキーム中、R1 ,R2 ,R3 ,R4 ,R5 ,X,X1 、及びX2 は既に定義したとおりである。)
【0127】
製造方法▲3▼
X2 がハロゲン原子の場合には、一般式(VII )の化合物は以下の反応式に従って製造することもできる。
【化23】
(スキーム中、R1 ,R2 ,R3 ,R4 ,R5 、及びXは既に定義したとおりであり、X2 はハロゲン原子を表す。)
【0128】
上記反応においては、最初に化合物(XI )と化合物(XII)とを縮合して化合物(XIII )を調製する。N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、又は水等の適当な溶媒、あるいはこれらの溶媒を組み合わせた混合溶媒に化合物(XI )と化合物(XII)とを加えた後、1等量〜5等量のトリエチルアミン、ピリジン、若しくはN,N−ジエチルアニリン等の有機塩基、又は炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基を加えて反応させ目的の化合物(XIII )を得る。この反応は、通常、窒素あるいはアルゴン気流下、−20〜150℃の範囲で行なわれる。
【0129】
次に、化合物(XIII)を還元して化合物(XIV)を得ることができる。この還元反応は、化合物(XIII )をメタノール、エタノール、又はテトラヒドロフラン等の溶媒、あるいはこれら溶媒を組み合わせた混合溶媒に溶解させた後、10重量%〜100重量%のラネーニッケル、パラジウムカーボン、水酸化パラジウムカーボン、又は白金などの触媒を添加し、水素気流下又は加圧下に室温〜60℃で反応させることにより行うことができる。化合物(VII )は化合物(XIV)を無溶媒で、あるいは1等量〜5等量の酢酸、トリフルオロ酢酸、若しくはトシル酸等の有機酸又は塩酸などの無機酸の存在下で、1等量〜5等量オルト蟻酸トリエチル又はオルト酢酸トリエチル等の反応剤を反応させることにより行われる。この反応は、通常、室温〜250℃の範囲で行うことができる。なお、一般式(I)の化合物の製造中間体として有用な一般式(A)又は一般式(B)の化合物は、各々、上記スキーム中の一般式(XIII )又は(XIV)においてXが水素原子の化合物に相当する。
【0130】
<製造方法3>
Aが下記の式:
【化24】
で表される基である場合には、下記一般式 (XV) の化合物は、前記の一般式(VI)又は(IX)の化合物を用いて、製造方法1又は2と同様な方法により製造することができる。
【0131】
【化25】
(式中、R1 ,R2 ,R3 ,R4 ,R5 、及びXは既に定義したとおりである。)
なお、N−オキシド体は、原料を一般に用いられる方法で酸化することによって製造することができる。
【0132】
本発明の化合物を医薬の有効成分として用いる場合、化合物自体を投与するか、又は薬学的に許容される製剤用添加物を用いて製造された医薬組成物として投与することができる。医薬組成物の組成は、有効成分である上記化合物の溶解度、化学的性質、投与経路、投与計画によって決定される。例えば、顆粒剤、散剤、錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤又は液剤等の剤形にして、経口投与してもよいし、注射剤として静脈内投与、筋肉内投与又は皮下投与してもよい。また、注射用の粉末にして用時調製して使用してもよい。
【0133】
経口、経腸、非経口もしくは局所投与に適した医薬用組成物の製造には、有機又は無機の製剤用添加物を用いることができる。これらは、固体又は液体のいずれでもよく、製剤用担体又は希釈などを包含する。固形の医薬組成物を製造する際に用いられる賦形剤としては、例えば乳糖、ショ糖、デンプン、タルク、セルロース、デキストリン等が用いられる。経口投与のための液体の医薬組成物、例えば、乳剤、シロップ剤、懸濁剤、又は液剤の製造には、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば水又は植物油などを用いることができる。上記の医薬組成物には、不活性な希釈剤以外に補助剤として、例えば湿潤剤、懸濁補助剤、甘味料、芳香剤、着色剤、又は保存剤などを配合することができる。液体製剤を調製してゼラチンのような体内で崩壊されうる物質のカプセル中に封入してもよい。非経口投与用の医薬組成物、例えば、注射剤等の製造に用いられる溶剤又は懸濁化剤としては、例えば水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、オレイン酸エチル、レシチン等が挙げられる。これらの医薬組成物の製造方法は特に限定されず、当業界で利用可能な製剤の調製はすべて利用可能である。
【0134】
本発明の医薬は、例えば、喘息の治療及び/又は予防のための抗喘息薬として用いることができる。本発明の医薬の投与量は、経口投与により用いる場合には、、一般には成人一日あたり0. 01〜1000mg(有効成分重量)であり、好ましくは0. 01〜100mgである。もっとも、上記投与量は、患者の年齢、病状、若しくは症状、又は同時投与の医薬の有無などの種々の条件に応じて適宜増減することがさらに好ましい。また、前記の一日投与量は、1日に1回、又は適当な間隔において1日に2から3回に分けて投与してもよく、数日ごとに間欠投与してもよい。注射剤又は点滴剤として用いる場合には、成人一日あたり0. 001〜100mg(有効成分重量)を連続投与又は間欠投与することが好ましい。
【0135】
【実施例】
以下に、本発明を実施例及び試験例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例及び試験例に限定されるものではない。
実施例1:2−クロロ−4−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシベンジルアミノ)−5−ニトロ−6−メチルピリミジンの合成
2,4−ジクロロ−5−ニトロ−6−メチルピリミジン2. 0gをテトラヒドロフラン14mlに溶解し、塩氷浴にて冷却(−10℃)しながら、攪拌下に3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシベンジルアミン2. 25gをテトラヒドロフラン7mlに溶解した溶液を添加した。引き続き、トリエチルアミン1. 4mlを滴下し塩氷浴(−10℃)にて30分攪拌した。反応混合物に飽和食塩水を加注した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮し得られた残渣をエーテル・ヘキサン、50:50の混合溶媒にて懸洗し、表記の化合物3. 11gを得た。
1 H−NMR(CDCl3)δppm:1. 59−1. 64(m,2H),1. 80−1. 96(m,6H),2. 73(s,3H),3. 84(s,3H),4. 70(d,2H,J=5. 4Hz ),4. 74−4. 79(m,1H),6. 83−6. 91(m,3H),8. 36(bs,1H)
【0136】
実施例2:5−アミノ−4−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシベンジルアミノ)−2−クロロ−6−メチルピリミジンの合成
2−クロロ−4−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシベンジル)−5−ニトロ−6−メチルピリミジン2. 0gをテトラヒドロフラン14mlに溶解し、これにメタノール14mlを加えた後、窒素雰囲気下ラネーニッケル1. 8gを加えた後、水素ガス雰囲気下,室温にて4. 5時間攪拌した。反応終了後、反応懸濁液を、メタノールで洗い込みながら窒素雰囲気下セライト濾過した。得られた有機層を減圧下濃縮し、得られた残渣をエーテルから再結晶し、表記の化合物1. 65gを得た。
1 H−NMR(CDCl3)δppm:1. 57−1. 66(m,2H),1. 78−1. 97(m,6H),2. 31(s,3H),2. 90(bs,2H),3. 83(s,3H),4. 54(d,2H,J=5. 4Hz ),4. 71−4. 77(m,1H),5. 30(bs,1H),6. 79−6. 93(m,3H)
【0137】
実施例3:2−クロロ−9−[(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシ)ベンジル]−6,8−ジメチルプリンの合成(表−2の化合物No. 131)
5−アミノ−4−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシベンジル)−2−クロロ−6−メチルピリミジン20. 0gにオルト酢酸トリエチル8. 9g,酢酸3. 3gを加え、これを100℃で加熱し、反応途中発生するエタノールを系外に除きながら、3時間加熱攪拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却した後、これに塩化メチレンを加え希釈した。この混合液を飽和重曹水で洗浄し、引き続き飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:酢酸エチル=80: 20)にて精製し、表記の化合物18. 9gを得た。
1 H−NMR(CDCl3)δppm:1. 59−1. 63(m,2H),1. 76−1. 90(m,6H),2. 58(s,3H),2. 80(s,3H),3. 81(s,3H),4. 64−4. 68(m,1H),5. 28(s,2H),6. 70(dd,1H,J=8. 2,2. 0Hz ),6. 78(d,1H,J=8. 2Hz ),6. 88(d,1H,J=2. 0Hz )
【0138】
実施例4:9−[(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシ)ベンジル]−6,8−ジメチル−2−[3−(4−ピリジル)プロピルオキシ]プリンの合成(表−2の化合物No. 100)
4−ピリジンプロパノール29. 91gをテトラヒドロフラン560mlに溶かし、60%水素化ナトリウム8. 72gを加え、室温で15分間撹拌した。2−クロロ−9−[(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシ)ベンジル]−6,8−ジメチルプリン59. 10gを少量ずつ加えた後、2時間加熱還流した。冷却し、減圧下濃縮後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=90: 10)にて精製し、表記の化合物68. 19gを得た。
1 H−NMR(CDCl3)δppm:1. 54−1. 81(m,8H),2. 15−2. 22(m,2H),2. 86(t,2H,J=6. 9Hz ),3. 80(s,3H),4. 43(t,2H,J=6. 9Hz ),4. 62−4. 64(m,1H),5. 23(s,2H),6. 67−6. 79(m,3H),7. 16(d,2H,J=6. 7Hz ),8. 48(d,2H,J=6. 7Hz )
【0139】
実施例5:4−[[9−[(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシ)ベンジル]−6,8−ジメチルプリン]−2−イル−3−オキシプロピル]ピリジンN−オキシドの合成(表−2の化合物No. 120)
9−[(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシ)ベンジル]−6,8−ジメチル−2−[3−(4−ピリジル)プロポキシ]プリン3gを塩化メチレン30mlに溶解させた後、氷零下にてMMPP(マグネシウム モノパーオキシフタレート6水和物)3. 85gを蒸留水30mlに溶解させたものを加えた後、室温下3時間攪拌した。TLCにて原料の消失を確認した後、氷零下にて5%硫酸ナトリウム水溶液に注ぎ込み室温にて1時間攪拌し、過剰に存在するMMPPを分解した。この反応液を塩化メチレンにて抽出した後、飽和重曹水にて洗浄し、さらに飽和食塩水にて洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥しこれを減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=90:10)にて精製し、得られた化合物をTHF−ヘプタンから再結晶し、表記の化合物2. 22gを得た。
1 H−NMR(CDCl3)δppm:1. 56−1. 81(m,8H),2. 10−2. 19(m,2H),2. 51(s,3H),2. 75(s,3H),2. 85−2. 90(m,2H),3. 81(s,3H),4. 40−4. 44(m,2H),4. 63−4. 64(m,1H),5. 24(s,2H),6. 65−6. 79(m,3H),7. 14(d,2H,J=6. 7Hz ),8. 13(d,2H,J=6. 7Hz ).
【0140】
実施例6:2−クロロ−9−[(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシ)ベンジル]−6−メチルアミノプリンの合成(表−2の化合物No. 136)
9−[(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシ)ベンジル]−2,6−ジクロロプリン8. 07gをテトラヒドロフラン80mlに溶かし、氷浴にて冷却しながら、攪拌下にメチルアミン(40%メタノール溶液)8. 0gを滴下し、室温で1時間撹拌した。減圧下濃縮後残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮し、表記の化合物7. 81gを得た。
【0141】
実施例7:9−[(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシ)ベンジル]−6−メチルアミノ−2−(3−ピリダジニルメチルオキシ)プリンの合成(表−2の化合物No. 79)
3−ピリダジニルメタノール4. 41gをN,N−ジメチルホルムアミド100mlに溶かし、60%水素化ナトリウム1. 60gを加え、室温で30分間撹拌した。2−クロロ−9−[(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシ)ベンジル]−6−メチルアミノプリン7. 76gを少量ずつ加えた後、85℃で2時間加熱撹拌した。冷却し、減圧下濃縮後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表記の化合物3. 23gを得た。
【0142】
実施例8
実施例1〜8の方法に準じて、下記表−2及び表−3記載の化合物を得た(表中、融点は℃で表す)。
【0143】
【表87】
【0144】
【表88】
【0145】
【表89】
【0146】
【表90】
【0147】
【表91】
【0148】
【表92】
【0149】
【表93】
【0150】
【表94】
【0151】
【表95】
【0152】
【表96】
【0153】
【表97】
【0154】
下記化合物 (表−2、表−3の化合物No.で表す) については、以下にNMRスペクトルを表す。
No.1
1 H−NMR (CDCl3)δppm:1.51−1.69 (m,2H) ,1.71−1.98 (m,6H) ,3.84 (s,3H) ,4.65−4.75 (m,1H) ,5.37 (s,2H) ,6.79−6.94 (m,3H) ,7.42 (dd,1H) ,7.64−7.72 (m,1H) ,8.02 (s,1H) ,8.53−8.58 (m,1H) ,8.54 (s,1H) ,8.65 (d,1H)
【0155】
No.2
1 H−NMR (CDCl3) δppm:1.50−1.69 (m,2H) ,1.70−1.95 (m,6H) ,3.82 (s,3H) ,4.65−4.73 (m,1H) ,5.32 (s,2H) ,5.70 (s,2H) ,6.78−6.88 (m,3H) ,7.30 (dd,1H) ,7.88 (s,1H) ,7.87−7.94 (m,1H) ,8.55−8.60 (m,1H) ,8.58 (s,1H) ,8.80 (d,1H)
【0156】
No.7
1 H−NMR (CDCl3) δppm:3.83 (s,3H) ,3.87 (s,3H) ,5.35 (s,2H) ,5.70 (s,2H) ,6.80−6.90 (m,3H) ,7.30 (dd,1H) ,7.89 (s,1H) ,7.87−7.94 (m,1H) ,8.55−8.60 (m,1H) ,8.59 (s,1H) ,8.80 (d,1H)
【0157】
No.8
1 H−NMR (CDCl3) δppm:1.32 (d,6H) ,3.83 (s,3H) ,4.47 (m,1H) ,5.32 (s,2H) ,5.70 (s,2H) ,6.80−6.90 (m,3H) ,7.30 (dd,1H) ,7.89 (s,1H) ,7.87−7.94 (m,1H) ,8.55−8.60 (m,1H) ,8.58 (s,1H) ,8.80 (d,1H)
【0158】
No.10
1 H−NMR (CDCl3) δppm:1.5−1.7 (m,2H) ,1.70−1.95 (m,6H) ,3.50 (br,3H) ,3.82 (s,3H) ,4.65−4.75 (m,1H) ,5.28 (s,2H) ,5.40 (br,2H) ,6.75−6.95 (m,3H) ,7.20−7.30 (m,1H) ,7.60−7.70 (m,1H) ,7.70 (s,1H) ,8.43 (s,1H) ,8.51( m,1H) ,8.59 (s,1H)
【0159】
No.14
1 H−NMR (CDCl3) δppm:1.59 (m,2H) ,1.81−1.93 (m,6H) ,3.02 (t,2H) ,3.83 (s,3H) ,3.97( m,2H) ,4.68−4.71 (m,1H) ,5.27 (s,2H) ,5.84 (m,1H) ,6.80−6.90 (m,3H) ,7.20 (d,2H) ,7.68 (s,1H) ,8.45 (s,1H) ,8.52 (d,2H)
【0160】
No.15
1 H−NMR (CDCl3) δppm:1.50−1.70 (m,2H) ,1.70−1.95 (m,6H) ,3.83 (s,3H) ,4.65−4.73 (m,H) ,5.34 (s,2H) ,5.84 (s,2H) ,6.80−6.95 (m,3H) ,7.91 (s,1H) ,8.50−8.60( m,3H) ,8.85 (s,1H)
【0161】
No.20
1 H−NMR (CDCl3) δppm:1.58−1.60( m,2H) ,1.80−1.87( m,6H) ,3.83( s,3H) ,4.65−4.75( m,1H) ,5.22( s,2H) ,6.83−6.84( m,3H) ,7.39( dd,1H) ,7.60( ddd,1H) ,7.94( s,1H) ,8.52( dd,1H) ,8.62( d,1H) ,8.89( s,1H)
【0162】
No.28
1 H−NMR (DMSO−d6 ) δppm:1.51−1.77( m,8H) ,3.70( s,3H) ,4.44( s,2H) ,4.68( m,1H) ,6.50( d,1H) ,6.86−6.93( m,4H) ,7.84( s,1H) ,8.33( s,2H)
【0163】
No.36
1 H−NMR (CDCl3) δppm:1.53−1.61( m,2H) ,1.70−1.81( m,6H) ,2.52( s,3H) ,3.81( s,3H) ,4.61−4.65( m,1H) ,5.27( s,2H) ,5.52( s,2H) ,6.66−6.84( m,3H) ,7.27−7.32( m,1H) ,7.84−7.88( m,1H) ,8.53−8.60( m,1H) ,8.74−8.77( m,2H)
【0164】
No.37
1 H−NMR (CDCl3) δppm:1.53−1.59( m,2H) ,1.75−1.90( m,6H) ,2.46( s,3H) ,3.81( s,3H) ,4.59−4.63( m,1H) ,4.68( d,2H,J=6.0Hz),5.15( m,2H) ,6.15−6.25( m,1H) ,6.62−6.78( m,3H) ,7.19( dd,1H,J=4.6,7.8Hz),7.70 (ddd,1H,J=1.9,1.9,7.8Hz),8.45 (dd,1H,J=1.9,4.6Hz),8.53( s,1H) ,8.63( d,1H,J=1.9Hz)
【0165】
No.44
1 H−NMR (CDCl3)δppm:1.56−1.59( m,2H) ,1.80−1.84( m,6H) ,2.30−2.35( m,2H) ,3.04( t,2H) ,3.82( s,3H) ,4.52( t,2H) ,4.68−4.70( m,1H) ,5.26( s,2H) ,6.81−6.88( m,3H) ,7.10−7.13( m,1H) ,7.20( d,1H) ,7.58( m,1H) ,7.86( s,1H) ,8.54( dd,1H) ,8.86( s,1H)
【0166】
No.45
1 H−NMR (CDCl3)δppm:1.54−1.56( m,2H) ,1.80−1.81( m,6H) ,3.15( t,2H) ,3.17( s,3H) ,3.81( s,3H) ,4.08( t,2H) ,4.68( m,1H) ,5.17( s,2H) ,6.79−6.89( m,3H) ,7.10−7.16( m,2H) ,7.55( m,1H) ,7.67( s,1H) ,8.55( d,1H) ,8.73( s,1H)
【0167】
No.46
1 H−NMR (CDCl3)δppm:1.48−1.65( m,2H) ,6.93( dd,1H) ,8.99( s,1H) ,1.68−1.98( m,6H) ,7.00( d,1H) ,3.83( s,3H) ,4.70−4.80( m,1H) ,5.34( s,2H) ,6.84( d,1H) ,7.48−7.64( m,3H) ,7.94( s,1H) ,7.94−8.01( m,2H) ,8.79( brs,1H)
【0168】
No.52
1 H−NMR (CDCl3)δppm:1.55−1.58( m,2H) ,1.76−1.83( m,6H) ,3.36( t,2H) ,3.82( s,3H) ,4.68−4.70( m,1H) ,4.85( t,2H) ,5.25( s,2H) ,6.80−6.87( m,3H) ,7.12−7.16( m,1H) ,7.31( d,1H) ,7.62( ddd,1H) ,7.84( s,1H) ,8.56( d,1H) ,8.86( s,1H)
【0169】
No.53
1 H−NMR (CDCl3)δppm:1.56( m,2H) ,1.81( m,6H) ,2.95( t,2H) ,3.18( s,3H) ,3.81( s,3H) ,3.94( t,2H) ,4.68( m,1H) ,5.18( s,2H) ,6.80−6.87( m,3H) ,7.16( d,2H) ,7.67( s,1H) ,8.49( d,2H) ,8.74( s,1H)
【0170】
No.60
1 H−NMR (CDCl3) δppm:1.47−1.67 (m,2H) ,1.71−2.01 (m,6H) ,3.80 (s,3H) ,4.09 (s,3H) ,4.17 (s,3H) ,4.63−4.75 (m,1H) ,5.03 (s,2H) ,5.47 (s,2H) ,6.70 (d,1H) ,6.75 (dd,1H) ,6.93 (d,1H) ,7.38 (d,2H) ,8.59 (d,2H)
【0171】
No.62
1 H−NMR (CDCl3) δppm:2.00−2.15 (m,2H) ,2.46 (s,3H) ,2.96 (t,2H) ,3.70−4.03 (m,6H) ,3.82 (s,3H) ,4.78−4.85 (m,1H) ,5.19 (s,2H) ,5.20 (brs,1H) ,6.70−6.85 (m,3H) ,7.17 (d,2H) ,8.51 (d,2H) ,8.57 (s,1H)
【0172】
No.74
1 H−NMR (CDCl3)δppm:1.56−1.58( m,2H) ,1.76−1.84( m,6H) ,2.17−2.22( m,2H) ,2.85( t,2H) ,3.82( s,3H) ,4.16( s,3H) ,4.45( t,2H) ,4.67−4.68( m,1H) ,5.20( s,2H) ,6.81−6.82( m,3H) ,7.16( d,2H) ,7.68( s,1H) ,8.50( d,2H)
【0173】
No.75
1 H−NMR (CDCl3)δppm:1.56( m,2H) ,1.81( m,6H) ,2.96( t,2H) ,3.74( q,2H) ,3.81( s,3H) ,4.07( s,3H) ,4.66−4,68( m,1H) ,5.07( t,1H) ,5.15( s,2H) ,6.81( m,3H) ,7.16( d,2H) ,7.54( s,1H) ,8.52( d,2H)
【0174】
No.76
1 H−NMR (CDCl3)δppm:1.59( m,2H) ,1.80−1.83( m,6H) ,2.79( s,3H) ,3.83( s,3H) ,4.70( m,1H) ,5.22( s,2H) ,5.88( s,2H) ,6.82( m,3H) ,7.48( dd,1H) ,7.79( d,2H) ,7.83( s,1H) ,9.15( d,1H)
【0175】
No.99
1 H−NMR (CDCl3)δppm:1.50−1.85( m,8H) ,2.46−2.52( m,3H) ,2.63−2.75( m,3H) ,2.88−2.97( m,2H) ,3.54−3.58( m,2H) ,3.81( s,3H) ,4.54−4.58( m,1H) ,4.63( brs,1H) ,5.16−5.24( m,2H) ,6.67−6.79( m,3H) ,7.14−7.18( m,2H) ,8.49−8.52( m,2H)
【0176】
No.101
1 H−NMR (CDCl3)δppm:1.50−1.60( m,2H) ,1.75−1.90( m,6H) ,2.54( s,3H) ,2.76( s,3H) ,3.81( s,3H) ,4.60−4.70( m,1H) ,5.23( s,2H) ,5.86( s,2H) ,6.64−6.78( m,3H) ,7.48( dd,1H,J=4.9,8.5Hz),7.79( dd,1H,J=1.5,8.5Hz),9.14( dd,1H,J=1.5,4.9Hz)
【0177】
No.103
1 H−NMR (CDCl3)δppm:1.50−1.64( m,2H) ,5.81( s,2H) ,1.70−1.94( m,6H) ,6.70−6.90( m,3H) ,3.40( brs,6H) ,3.82( s,3H) ,4.64−4.72( m,1H) ,5.15( s,2H) ,7.44( dd,1H) ,7.53( s,1H) ,7.72( dd,1H) ,9.11( dd,1H)
【0178】
No.109
1 H−NMR (CDCl3)δppm:1.50−1.60( m,2H) ,1.70−1.90( m,6H) ,2.52( s,3H) ,2.76( s,3H) ,3.81( s,3H) ,4.60−4.70( m,1H) ,5.22( s,2H) ,5.66( s,2H) ,6.63−6.83( m,3H) ,8.52−8.55( m,2H) ,8.86( s,1H)
【0179】
No.115
1 H−NMR (CDCl3)δppm:1.50−1,60( m,2H) ,1.60−1.90( m,6H) ,2.59( s,3H) ,2.82( s,3H) ,3.81( s,3H) ,4.60−4.65( m,2H) ,4.69( s,1H) ,5.31( s,2H) ,6.72−6.82( m,3H) ,7.94( d,1H,J=1.2Hz),8.65( d,1H,J=1.2Hz)
【0180】
No.120
1 H−NMR (CDCl3)δppm:1.56−1.81 (m,8H) ,2.10−2.19 (m,2H) ,2.51 (s,3H) ,2.75 (s,3H) ,2.85−2.90 (m,2H) ,3.81 (s,3H) ,4.40−4.44 (m,2H) ,4.63−4.64 (m,1H) ,5.24 (s,2H) ,6.65−6.79 (m,3H) ,7.14 (d,2H,J=6.7Hz),8.13 (d,2H,J=6.7Hz).
【0181】
No.132
1 H−NMR (CDCl3) δppm:1.50−1.90 (m,8H) ,2.52 (s,3H) ,2.74 (s,3H) ,3.81 (s.3H) ,4.05 (s,3H) ,4.62−4.64 (m,1H) ,5.25 (s,3H) ,6.70−6.79 (m,3H)
【0182】
No.148
1 H−NMR (CDCl3) δppm:3.80 (s,3H) ,3.90 (s,3H) ,5.46 (s,2H) ,6.72 (s,1H) ,7.10 (s,1H) ,8.29 (s,1H) ,8.85 (s,1H) ,9.15 (s,1H)
【0183】
実施例9:錠剤の製造
よく粉砕した9−[(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシ) ベンジル] −6,8−ジメチル−2−[ 3−( 4−ピリジル) プロピルオキシ] プリン(表−2の化合物No.100)1000g、乳糖5900g、結晶セルロース2000g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース1000g、ステアリン酸マグネシウム100gをよく混合し、直接打錠法にて1錠100mg中前記化合物10mgを含有する素錠を製造した。この素錠に糖衣またはフィルムコートを施して、糖衣錠およびフィルムコーティング錠を製造した。
【0184】
実施例10:カプセル剤の製造
よく粉砕した9−[(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシ) ベンジル] −6−メチルアミノ−2−[(3−ピリダジニル) メチルオキシ] プリン(表−2の化合物No.79)1000g、トウモロコシデンプン3000g、乳糖6900g、結晶セルロース1000g、ステアリン酸マグネシウム100gを混和して1カプセル120mg中前記化合物10mgを含有するカプセル剤を製造した。
【0185】
実施例11:吸入剤の製造
よく粉砕した9−[(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシ) ベンジル] −6−エチルアミノ−2−[(3−ピリダジニル) メチルオキシ] プリン(表−2の化合物No.96)5g、中鎖飽和脂肪酸トリグリセリド10g、ソルビダンモノレオート0.2gをよく混合し、混和物各15.2mgを5mlのエアゾール用アルミ容器に秤取し、さらに、1容器当りフレオン12/ 114(1: 1混合物)84.8mgを低温充填した後、1噴射10.0μlの定量アダプターをとりつけ、1容器5ml中、前記化合物5mgを含有する定量噴霧の吸収剤を製造した。
【0186】
試験例
本発明の化合物のPDE IV 阻害作用を検討した。対照として用いたロリプラムは特開昭50−157360号公報に記載さらた化合物であり、その構造は本明細書の従来の技術の欄に示した。この化合物がPDE IV に対して特異的な阻害作用を有することは、Adv.Second Messenger Phosphoprotein Res., 22 , 1 (1988) 等に記載されている。
【0187】
試験例1:IV型ホスホジエステラーゼ( PDE IV)の酵素活性に対する作用
酵素はヒト単球様細胞株U937細胞質分画よりNicholson ら[Br. J. Pharmacol., 97, 889(1989)]の方法に準じてQ−セファロースカラムにより粗精製し、日高ら[Biochem. Med., 10, 301(1974)]の方法に準じて0.4μM 3 H−cAMPを基質として0.1mg/ mlBSA、1mlEDTA、5mMMgCl2 、50mMトリス緩衝液( pH8.0) 中で30℃にて15分間反応させ、生じた3 H−5' −AMPを陽イオン交換カラムで分離、放射能量を測定することにより酵素活性を測定した。試験化合物を添加し、30℃にて15分間インキュベーションした後、基質を添加して、試験化合物未添加時の反応を100%として各濃度における阻害率を求め、プロット解析を用いて50%阻害率を示す濃度( IC50) を算出した。その結果を表4に示す。
【0188】
【表98】
化合物No. PDE IV阻害作用 IC50 (M)
2 8.9 × 10-9
32 1.2 × 10-9
36 2.6 × 10-9
37 1.0 × 10-9
39 1.4 × 10-9
41 4.7 × 10-10
55 4.5 × 10-9
56 1.3 × 10-9
57 4.6 × 10-9
66 1.4 × 10-9
72 7.5 × 10-10
77 8.3 × 10-10
78 1.3 × 10-9
79 4.7 × 10-9
81 3.5 × 10-10
82 8.2 × 10-10
83 6.9 × 10-10
84 1.9 × 10-9
85 1.3 × 10-10
88 2.0 × 10-10
93 4.4 × 10-10
95 1.7 × 10-9
96 3.8 × 10-9
98 1.0 × 10-9
100 5.5 × 10-10
101 6.1 × 10-9
102 1.5 × 10-8
104 1.1 × 10-9
112 2.2 × 10-10
113 2.4 × 10-8
119 6.4 × 10-10
120 2.0 × 10-9
122 1.5 × 10-8
131 6.7 × 10-9
134 4.1 × 10-8
136 7.4 × 10-8
137 6.4 × 10-8
139 5.4 × 10-8
ロリプラム 3.0 × 10-7
【0189】
【発明の効果】
一般式(I)で表される本発明の化合物は優れたPDE IV 阻害作用を有しており、喘息等の治療及び/又は予防のための医薬の有効成分として有用である。また、一般式(A)又は(B)で表される化合物は、上記の式(I)で表される化合物の製造用中間体として有用である。
Claims (12)
- 下記一般式(I):
(i )Yが−O−、−S−、又は−NHCO−を表す場合には、nは0〜4の整数を表し、Bはそれぞれが置換基を有していてもよいフェニル基、ナフチル基、又は複素環残基を表し(但し、Yが、−S−を表す場合には、
(ii)Yが−N(R6 )−を表す場合には、nは1〜4の整数を表し、Bは複素環残基を表す}で示される基を表す〕で表されるプリン誘導体、その塩、若しくはそのN−オキシド体、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和物。 - R2 がテトラヒドロフラニル基、C1 〜C7 のハロアルキル基、C2 〜C7 のアルケニル基、ビシクロ[2,2,1]ヘプト−2−イル基、又はC3 〜C8 のシクロアルキル基を表し;Xは水素原子、ハロゲン原子、又はニトロ基である請求項1に記載のプリン誘導体、その塩、若しくはそのN−オキシド体、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和物。
- R 2 がテトラヒドロフラニル基、イソプロピル基、n−ブチル基、又はC 3 〜C 8 のシクロアルキル基を表し;Xは水素原子、ハロゲン原子、又はニトロ基である請求項1に記載のプリン誘導体、その塩、若しくはそのN−オキシド体、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和物。
- Aが下記の式:
- R1 がC1 〜C4 のアルキル基であり、R2 がテトラヒドロフラニル基、C 3 〜C6 のアルキル基、C1 〜C3 のハロアルキル基、又はC3 〜C8 のシクロアルキル基であり、Aが下記の式:
- 下記いずれかの化合物、若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
2−クロロ−9−[(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシ)ベンジル]−6, 8−ジメチルプリン;
9−[(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシ)ベンジル]−6, 8−ジメチル−2−メトキシ−プリン;
9−[(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシ)ベンジル]−6, 8−ジメチル−2−(3−ピリダジニルメチルオキシ)プリン;
9−[(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシ)ベンジル]−6, 8−ジメチル−2−[4−ピリジルメチルオキシ]プリン;
4−[[9−[(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシ)ベンジル]−6, 8−ジメチルプリン]−2−イル−オキシメチル]ピリジンN−オキシド;
9−[(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシ)ベンジル]−6, 8−ジメチル−2−[2−(4−ピリジル)エチルオキシ]プリン;
4−[[9−[(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシ)ベンジル]−6, 8−ジメチルプリン]−2−イル−2−オキシエチル]ピリジンN−オキシド;
9−[(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシ)ベンジル]−6−メチルアミノ−2−(3−ピリダジニルメチルオキシ)プリン;
9−[(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシ)ベンジル]−6, 8−ジメチル−2−[2−(4−ピリジル)エチルアミノ]プリン;
9−[(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシ)ベンジル]−6, 8−ジメチル−2−[(4−ピリジル)メチルアミノ]プリン;
9−[(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシ)ベンジル]−6, 8−ジメチル−2−[3−(4−ピリジル)プロピルオキシ]プリン - 4−[[9−[(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシ)ベンジル]−6, 8−ジメチルプリン]−2−イル−3−オキシプロピル]ピリジンN−オキシド若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
- 請求項1ないし8のいずれか1項に記載のプリン誘導体、その塩、及びそのN−オキシド体、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む医薬、但し、4−[[9−[(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシ)ベンジル]−6 , 8−ジメチルプリン]−2−イル−3−オキシプロピル]ピリジンN−オキシドを有効成分として含む液状の剤形の医薬を除く。
- 抗喘息薬である請求項9に記載の医薬。
- 下記の一般式(A):
- 下記の一般式(B):
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP33650698A JP3957023B2 (ja) | 1997-11-12 | 1998-11-12 | プリン誘導体及びそれを有効成分として含む医薬 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP31036597 | 1997-11-12 | ||
JP9-310365 | 1997-11-12 | ||
JP33650698A JP3957023B2 (ja) | 1997-11-12 | 1998-11-12 | プリン誘導体及びそれを有効成分として含む医薬 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH11222488A JPH11222488A (ja) | 1999-08-17 |
JP3957023B2 true JP3957023B2 (ja) | 2007-08-08 |
Family
ID=26566287
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP33650698A Expired - Fee Related JP3957023B2 (ja) | 1997-11-12 | 1998-11-12 | プリン誘導体及びそれを有効成分として含む医薬 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP3957023B2 (ja) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE10042655A1 (de) * | 2000-08-31 | 2002-03-14 | Aventis Pharma Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Inhibitoren der Zell-Adhäsion |
JP6458018B2 (ja) * | 2013-07-02 | 2019-01-23 | ファーマサイクリックス エルエルシー | キナーゼ阻害剤としてのプリノン化合物 |
GB2517908A (en) * | 2013-08-14 | 2015-03-11 | Kalvista Pharmaceuticals Ltd | Bicyclic inhibitors |
-
1998
- 1998-11-12 JP JP33650698A patent/JP3957023B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH11222488A (ja) | 1999-08-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR100540046B1 (ko) | 퓨린유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 의약 | |
US8242127B2 (en) | Derivatives of pyrimido[6,1-A]isoquinolin-4-one | |
NO178111B (no) | Analogifremgangsmåte ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive xantin-derivater | |
US20120309774A1 (en) | Selective antagonists of a2a adenosine receptors | |
CN115315427A (zh) | Hpk1抑制剂及其制备方法和用途 | |
JP2002020386A (ja) | ピラゾロピリジン誘導体 | |
JP3957023B2 (ja) | プリン誘導体及びそれを有効成分として含む医薬 | |
KR100747106B1 (ko) | 퓨린 유도체 이수화물, 이를 유효성분으로 함유하는 의약및 이의 제조 중간체 | |
JPH07116188B2 (ja) | 新規ピリド〔4,3−d〕ピリミジン誘導体、その製造方法並びに該化合物を含有する医薬組成物 | |
TW202146406A (zh) | 新型吡嗪化合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20061025 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20061225 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20070424 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20070501 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100518 Year of fee payment: 3 |
|
S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100518 Year of fee payment: 3 |
|
R371 | Transfer withdrawn |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R371 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100518 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110518 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120518 Year of fee payment: 5 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120518 Year of fee payment: 5 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130518 Year of fee payment: 6 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130518 Year of fee payment: 6 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140518 Year of fee payment: 7 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |