DE69818495T2

DE69818495T2 - Trennung von aminen

Info

Publication number: DE69818495T2
Application number: DE69818495T
Authority: DE
Inventors: Antoni Torrens-Jover; Jordi Frigola-Constansa
Original assignee: Laboratorios del Dr Esteve SA
Current assignee: Esteve Pharmaceuticals SA
Priority date: 1997-07-10
Filing date: 1998-07-06
Publication date: 2004-07-01
Anticipated expiration: 2018-07-07
Also published as: NO20000089D0; AU8111798A; CA2295800A1; ES2130079A1; DK1024137T3; JP2001509505A; PT1024137E; NO314581B1; EP1024137B1; US6187930B1; EP1024137A1; ES2209158T3; NO20000089L; ES2130079B1; ATE250585T1; WO1999002500A1; DE69818495D1

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Diese Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren für die optische Zerlegung einer Mischung, aus 2-[Phenyl(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)methoxy]-N,N-dimethyletanamin in ihre Enantiomere.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Die Verbindung 2-(Phenyl(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)methoxy]-N,N-dimethyletanamin (die auch als 5-[a-(2-Dimethylaminoethoxy)benzyl]-1-methyl-1H-pyrazol oder 5-{[N,N-Dimethylaminoethoxy)phenyl]methyl}-1-methyl-1-H-pyrazol) bezeichnet werden kann, mit der Formel I
ist eine Verbindung, die in dem Europäischen Patent EP 289 380 beschrieben wird und analgetische Eigenschaften aufweist.
Die beiden Enantiomere der Verbindung mit der Formel I wurden synthetisiert und ihre analgetischen Eigenschaften bewertet [J. A. Hueso, J. Berrocal, B. Gutiérrez, A. J. Farré und J. Frigola, Biorg. Med. Chem. Lett. 1993, 3, 269]. Es wurde herausgefunden, dass das rechtsdrehende Enantiomer das aktivste ist.
Die Enantiomere der Verbindung der Formel I erhält man durch O-Alkylierung des entsprechenden Enantiomers von [Phenyl-hydroxy-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl]methan der Formel II.
Das rechtsdrehende Enantiomer der Verbindung der Formel (II), im Folgenden (+) -II, erhielt man durch die Synthese der enantiomerisch reinen Verbindung (EPC) mit sehr geringem Ertrag. Die Ausgangsverbindung ist (-)-Ethylmandelat, wodurch dem Enantiomer (+) -II eine reine Anordnung (R) des Enantiomers (+) -II zugewiesen werden kann.
Die Enantiomere der Verbindung der Formel (II) wurden auch durch das aufwendige Verfahren erhalten, in dem die diastereoisomerischen Ester getrennt wurden, die durch die Reaktion des (+) -II mit (+)-o-Azetylmandelsäure durch Säulenchromatographie oder fraktionierte Kristallisierung gebildet wurden. Die erzielten Erträge beliefen sich auf 25% für das Enantiomer (+) -II und 22% für das linksdrehende Enantiomer der Verbindung der Formel (II), im Folgenden (-) -II [J. A.: Hueso, J. Berrocal, B. Gutiérrez, A. J. Farré und J. Frigola, Biorg. Med. Chem. Lett. 1993, 3, 269].
Die Verfahren, um razemische Mischungen zu zerlegen, sind vielfältig und wurden ausführlich beschrieben [als Monographie über die Eigenschaften der Racematen und ihrer Zerlegungen siehe: Jaques, Collet, Wilen, „Enantiomers Racemates and Resolutions", Wiley: New York, 1981; als Besprechungen siehe: Wien, Top. Stereochem., 1971, 6, 107; Boyle, Q., Rev. Chem. Soc., 1971, 25; Buss, Vermeulen, Industrial. Eng. Chem, 1968, 60, 12].
Ein Entantiomerpaar kann durch verschiedene Verfahren zerlegt werden. Die üblichste angewendete Methode ist die der Trennung durch fraktionierte Kristallisierung. Wenn die razemische Verbindung eine Aminogruppe in seiner Struktur enthält, ist es möglich, diastereoisomerische Salze mit einem optisch aktiven Salz zu bilden. Weinsäure und ihre Derivate wie Dibenzoylweinsäure, Ditoluylweinsäure, O-Nitroweinsäure und andere, Apfelsäure, Mandelsäure und ihre Derivate, 2-Phenoxypropionsäure, Chinasäure und Canphorsulfonsäure und ihre Derivate unter anderem sind die am häufigsten verwendeten. Hat man die diastereoisomerischen Salze erhalten und getrennt, können die Enantiomeramine leicht freigesetzt werden und die Chiralsäure zurückgewonnen werden. Diese einfache und preiswerte Methode ist häufig in industriellem Massstab angewendet worden.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist es, ein kommerziell nützliches Verfahren zur Verfügung zu stellen, das dafür geeignet ist, getrennt die zwei Enantiomere der Verbindung der Formel I zu erhalten mit einem guten Ertrag und einer angemessenen Enantiomerreinheit.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die Erfindung stellt ein Verfahren zur Verfügung, das eine Mischung aus 2-[Phenyl(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)methoxy]-N,N-dimethyletanamin (I) in das rechtsdrehende Enantiomer, im Folgenden (+) -I, und das linksdrehende Enantiomer, im Folgenden (-) -I, zerlegt. Die reine Anordnung des Enantiomers (+) -I ist (R), während die des Enantiomers (-) -I (S) ist.
Das Verfahren, das Gegenstand dieser Erfindung ist, umfasst die Schritte zur Bildung eines diastereoisomerischen Salzes eines Enantiomers der Verbindung der Formel (I) mit einem Enantiomer von Ditoluylweinsäure, die Trennung des genannten diastereoisomerischen Salzes und die Freisetzung des Enantiomers der Verbindung der Formel (I).
Das Verfahren basiert auf der optischen Zerlegung eines Amins (Verbindung der Formel I) durch die Anwendung einer optisch aktiven Säure, von der mindestens ein Enantiomer in der Lage ist, ein diasteroeisomerisches Salz mit einem der Enantiomere der Verbindung der Formel (I) zu bilden. Die Ditoluylweinsäure kann entweder allein oder als eine Mischung mit anderen Säuren (Hilfsäuren) verwendet werden, die organisch oder anorganisch sein können, wie Salzsäure, P-Toluensulfonsäure oder Methanosulfonsäure in Molverhältnissen, die zwischen 0,5% und 50% liegen (dieses Molverhältnis bezieht sich auf die gesamte Mischung der Chiralsäure der Formel III und der Hilfssäure). Die Enantiomere der Ditoluylweinsäure sind (+) -Ditoluyl-L-weinsäure und (-) -Ditoluyl-D-weinsäure. Sie können alleine oder jeweils mit P-Toluensulfonsäure gemischt verwendet werden.
Das Verfahren wird in einem geeigneten Lösungsmittel, einschliesslich Wasser, Azeton, Azetonitril, Methanol, Ethanol, Isopropanol, Tert-butanol, Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Ethylazetat, Toluen, Xylen, Pentan, Hexan, Heptan, Benzinether, Ethylether, Isopropylether, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Ethylenglykol, 1,2-Dimethoxyethan und im Allgemeinen alle Lösungsmittel, die bei einem chemischen Prozess verwendet werden können. Vorzugsweise wird als Lösungsmittel Isopropanol verwendet.
Das Verfahren kann bei einer Temperatur durchgeführt werden, die zwischen –20°C und der Rückflusstemperatur der Reaktionsmischung liegt.
Wenn sich das diastereoisomerische Salz gebildet hat, kann es durch herkömmliche Methoden wie Chromatography und fraktionierte Kristallisierung unter anderem, getrennt werden.
Die Freisetzung des Enantiomers der Verbindung der Formel I kann zum Beispiel durch die Neutralisierung des diastereoisomerischen Salzes stattfinden, das mit einer Alkalilösung gebildet wird, um das Enantiomer der Verbindung der Formel I und das Enantiomer der Chiralsäure der Formel III, welches, so es gewünscht ist, zurückgewonnen werden kann, um in anderen Reaktionszyklen verwendet zu werden.
Das Zerlegungsverfahren, das Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, kann verwendet werden, um Mischungen zu zerlegen, die beide Enantiomere der Verbindung der Formel I in jedem beliebigen Verhältnis umfassen. Deshalb kann das Verfahren sowohl zur optischen Zerlegung razemischer Mischungen der Verbindung der Formel I (das heisst, wobei beide Enantiomere in einem 1 : 1 Verhältnis vorhanden sind) angewendet werden, als auch für die optische Zerlegung bei nicht razemischen Mischungen der Formel I (bei denen eines der Enantiomere zu einem höheren Anteil vorhanden ist), die durch jede physische oder chemische Methode erhalten wurden. Mit der vorliegenden Trennungsmethode kann eine Enantiomerreinheit von über 99,5% erzielt werden.
Nachfolgend und als Beispiel ist eine Methode zur Herstellung des Enantiomers der Verbindung der Formel I und der entsprechenden Zitrate aufgeführt. Diese Beispiele dienen nur zur Veranschaulichung des Verfahrens, das Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist und sollten nicht als einschränkend für deren Umfang betrachtet werden.
BEISPIEL
Zerlegung von (±) 2-[Phenyl(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)methoxy]-N,N-dimethyletanamin [(±) -I]
(-)-Ditoluyl-L-weinsäure (12,85 g, 33,3 mmol) werden zu einer Mischung aus 17,25 g (66,6 mmol) (±) – I in Isopropanol (90 ml) hinzugefügt unter leichtem Erhitzen, bis der Feststoff sich auflöst. Danach, wird die P-Toluensulfonsäure (33,3 mmol) hinzugefügt und das diastereoisomerische Salz aus der Lösung gefällt, indem Diethylether (240 ml) hinzugefügt wird, womit man 16,8 g weissen Feststoff erhält, dessen diastereoisomerische Reinheit durch NMR bestimmt werden kann. Dieser Feststoff wird mit P-Toluensulfonsäure (0,32 Äquivalenz) behandelt und in Isopropanol (85 ml) rekristallisiert, um 10,85 g Salz zu ergeben. Eine zweite Rekristallisierung in Isopropanol (55 ml) mit P-Toluensulfonsäure (0,13 Äquivalenz) führt zu 8,76 g Ditoluyl-L-tartrat des (R) – (+) -2-[Phenyl(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)methoxy]-N,N-dimethyletanamin; Schm. P. 132–133°C; [α]_D = –77,1 (c = 1,0 MeOH). Als nächstes wird die Base freigesetzt, indem mit 10% NaOH behandelt wird und mit Chloroform entnommen, um ein Öl zu erhalten, das sich in Ethanol löst und das mit monohydrater Zitronensäure behandelt wird, wobei die entsprechenden Zitrate des (R) – (+) -I (5,42 g) kristallisieren mit einer Enantiomerreinheit von 95,2%, wie durch HPLC festgestellt wurde.
Die Mutterlaugen des oben beschriebenen Verfahrens können Kombiniert werden, um ein zum vorher beschriebenen analoges verfahren zu erzielen, aber unter Verwendung von (+) -Ditoluyl-D-weinsäure mit Hinblick auf den Erhalt von linksdrehenden Enantiomeren der Verbindung der Formel I [(-) -I] mit Resten des praktisch razemischen Produkts in den Mutterlaugen, die erneut dem selben Verfahren unterzogen werden können.
Für die enantiomerische Trennung (-) -I, wird die Base der Mutterlaugen freigesetzt (13,7 g, 52,9 mmol), und es wird die zu der vorher beschriebenen Operation analoge Operation durchgeführt, aber unter Verwendung einer Mischung von (+) -Ditoluyl-D-weinsäure (11,64 g, 30,15 mmol) und P-Toluensulfonsäure (4,33 g, 27,75 mmol) in Isopropanol (60 ml) und die Fällung mit Diethylether, erzielt 14,8 g des diastereoisomerischen Salzes, das vier Mal mit Isopropanol rekristallisiert wird, um 8,7 g (S)-2-[Phenyl(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)methoxy]-N,N-dimethyletanaminditoluyl-D-tartrat zu ergeben; Schm. P. 134–136°C, [α]_D = 77,0 (c = 1,0 MeOH). Als nächstes wird die Base freigesetzt, die in Ethanol rekristallisiert wird, um 5,3 g (S) -(-)-I Zitrat zu ergeben, mit einer Enantiomerreinheit von 98,9%, wie durch HPLC festgestellt wurde; Schm. P. 128–129°C, [α]_D = 12,0 (c = 1,0 MeOH).
Danach wird ein weiterer Zyklus mit 10,1 g von den Mutterlaugen freigesetzter Base, (-)-Ditoluyl-L-weinsäure und P-Toluensulfonsäure durchgeführt, um nach vier Rekristallisierungsschritten und der Bildung von (R)- (+) -(I) 4,15 g des gewünschten Endprodukts zu erhalten mit einer Enantiomerreinheit von 98,5%, festgestellt durch HPLC; Schm. P. 128–129°C, [α]_D = 12,2 (c = 1,0 MeOH).
Diese oben durchgeführte Beschreibung gibt durch Beispiele eine Vorgehensweise an. Sollten Enantiomere mit einer grösseren Reinheit gewünscht werden, können eine oder mehrere Rekristallisierungen vorgenommen werden, in Abhängigkeit von dem benötigten Reinheitsgrad.

Claims

Ein Verfahren zur Auflösung von Aminen aus einer Mischung, die 2-[fenil(1-methyl-1H-pirazol-5-il)metoxi]-N,N-dimethyletanamina (I) in seinen Enantiomorphen umfasst, das die Reaktion der genannten Mischung mit einem Enantiomorph einer Ditoluylweinsäure einschliesst, die in einem Lösungsmittel oder einer Mischung von Lösungsmitteln stattfindet, um ein Diastereoisomersalz eines der Enantiomorphe der Verbindung (I) zu bilden und das Enantiomorph der optisch activen Säure, dieses so gebildete Diastereoisomersalz abzutrennen und das Enantiomorph der genannten Verbindung (I) freizusetzen.
Verfahren gemäss dem Anspruch 1, bei dem besagte Ditoluylweinsäure in Mischung mit einer oder mehreren Hilfssäuren verwendet wird.
Verfahren gemäss dem Anspruch 2, bei dem die besagten Hilfssäuren aus der von Salzsäure, p-Toluolsulfon und Methansulfon gebildeten Gruppe ausgewählt werden.
Verfahren gemäss dem Anspruch 1, bei dem das Lösungsmittel aus der von Wasser, Azeton, Azetonitril, Methanol, Äthanol, Isopropano, Ter-Butano, Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Äthylazetat, Toluol, Xylol, Pentan, Hexan, Heptan, Petroläther, Äthyläther, Isopropyläther, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Äthylenglykol und 1,2-Dimetoxiäthan und deren Mischungen gebildeten Gruppe.
Verfahren gemäss dem Anspruch 1, bei dem die Temperatur zwischen –20°C und der Rücklauftemperatur der Reaktionsmischung liegt.
Verfahren gemäss dem Anspruch 1, bei dem die Abtrennung des Diastereoisomersalzes durch fraktioniertes Kristallisieren oder Chromotographie erfolgt.
Verfahren gemäss dem Anspruch 1, bei dem das abgetrennte Diastereoisomersalz mit einer Alkalilösung neutralisiert wird, um das Enantiomorph der Verbindung (I) abzutrennen.
Verfahren gemäss dem Anspruch 1, bei dem die genannte Mischung, die in der Verbindung (I) enthalten ist, eine razemische Mischung ist.
Verfahren gemäss dem Anspruch 1, bei dem die genannte Mischung, die in der Verbindung (I) enthalten ist, eine nicht razemische Mischung ist.
Verfahren gemäss dem Anspruch 1, bei dem das erhaltenen Enantiomorph (R) – (+) -2-{Fenil(1-Methyl-1H-Pirazol-5-il)metoxyl}-N,N-Dimethyläthanamin ist.
Verfahren gemäss dem Anspruch 10, bei dem das Enantiomorph der Ditoluylweinsäure die (+)-Ditoluyl-L-Weinsäure ist.
Verfahren gemäss dem Anspruch 11, bei dem die (+)-Ditoluyl-L-Weinsäure alleine verwendet wird.
Verfahren gemäss dem Anspruch 11, bei dem die (+)-Ditoluyl-L-Weinsäure gemischt mit P-Toluolsulfonsäure verwendet wird.
Verfahren gemäss dem Anspruch 10, bei dem das Lösungsmittel Isopropanol ist.
Verfahren gemäss dem Anspruch 1, bei dem das erhaltenen Enantiomorph (S) – (-) -2-{Fenil(1-Methyl-1H-Pirazol-5-il)metoxyl}-N,N-Dimethyläthanamin ist.
Verfahren gemäss dem Anspruch 15, bei dem das Enantiomorph der Ditoluylweinsäure die (-)-Ditoluyl-D-Weinsäure ist.
Verfahren gemäss dem Anspruch 16, bei dem die (-)-Ditoluyl-D-Weinsäure alleine verwendet wird.
Verfahren gemäss dem Anspruch 16, bei dem die (-)-Ditoluyl-D-Weinsäure gemischt mit P-Toluolsulfonsäure verwendet wird.
Verfahren gemäss dem Anspruch 15, bei dem das Lösungsmittel Isopropanol ist.