ES2209158T3 - Resolucion de aminas. - Google Patents
Resolucion de aminas.Info
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Abstract
El procedimiento comprende hacer reaccionar la mezcla que comprende 2-[fenil(1-metil-1H-pirazol-5-il)metoxi]-N, N-dimetil-etanamina (I) con un enantiómero de un ácido ópticamente activo para formar una sal diastereoisómera, separar dicha sal y liberar el enantiómero de dicho compuesto (I). El enantiómero dextrorrotatorio de (I) puede obtenerse haciendo reaccionar una mezcla racémica o no racémica de (I) con ácido (+)-ditoluil-L-tartárico, opcionalmente mezclado con ácido p-toluensulfónico. El compuesto (I) tiene propiedades analgésicas y su enantiómero más activo es el dextrorrotatorio.
Description
Resolución de aminas.
Esta invención se refiere a un nuevo
procedimiento para la resolución óptica de una mezcla que comprende
2-[fenil(1-metil-1H-pirazol-5-il)metoxil]-N,N-dimetiletanamina
en sus enantiómeros.
El compuesto
2-[fenil(1-metil-1H-pirazol-5-il)metoxi]-N,N-dimetiletanamina
(que también puede ser nombrado como
5-[\alpha-(2-dimetilaminoetoxi)bencil]-1-metil-1H-pirazol
o bien
5-{[N,N-dimetilaminoetoxi)bencil]fenil]metil}-1-metil-1H-pirazol),
de fórmula I
es un compuesto descrito en la patente europea EP
289 380 que presenta propiedades
analgésicas.
Los dos enantiómetos del compuesto de fórmula I
han sido sintetizados y evaluados como analgésicos [J.A. Hueso, J.
Berrocal, B. Gutiérrez, A.J. Farré y J. Frigola, Bioorg. Med. Chem.
Lett. 1993, 3, 269], resultando ser el enantiómero
dextrorrotatorio el más activo.
Los enantiómeros del compuesto de fórmula I se
obtienen por O-alquilación de los enantiómeros
correspondientes del
[fenil-hidroxi-(1-metil-1H-pirazol-5-il)metano,
de fórmula II
El enantiómero dextrorrotatorio del compuesto de
fórmula II, en adelante (+)-II, ha sido obtenido
mediante síntesis de compuestos enantioméricamente puros (EPC) con
muy bajo rendimiento a partir del (-)-mandelato de
etilo, lo que ha permitido asignar la configuración absoluta (R) al
enantiómero (+)-II.
Los enantiómeros del compuesto de Fórmula II
también han sido obtenidos a través de laboriosos procesos de
separación, por cromatografía en columna o por cristalización
fraccionada, de los ésteres diastereoisómeros formados por reacción
de (+)-II con el ácido
(+)-O-acetilmandélico. Los
rendimientos obtenidos han sido del 25% para el enantiómero
(+)-II y del 22% para el enantiómero levógiro del
compuesto de fórmula II, en adelante (-)-II [J.A.
Hueso, J. Berrocal, B. Gutiérrez, A.J. Farré y J. Frigola, Bioorg.
Med. Chem. Lett. 1993, 3, 269].
Por otra parte, los métodos de resolución de
mezclas racémicas son muy abundantes y han sido ampliamente
descritos [para un monográfico sobre las propiedades de los
racematos y su resolución véase: Jacques, Collet, Wilen,
"Enantiomers Racemates and Resolutions", Wiley: New York,
1981; para revisiones véanse: Wilen, Top. Stereochem., 1971,
6, 107; Boyle, Q. Rev. Chem. Soc., 1971, 25; Buss, Vermeulen,
Industrial. Eng. Chem., 1698, 60, 12].
Un par de enantiómeros puede ser resuelto por
diferentes métodos, siendo la conversión a diastereoisómeros y la
separación de éstos por cristalización fraccionada el más utilizado
habitualmente. Si el compuesto racémico contiene en su estructura
un grupo amino es posible formar sales diastereoisómeras con un
ácido ópticamente activo. El ácido tartárico y sus derivados, tales
como el dibenzoiltartárico, ditoluiltartárico,
o-nitrotartárico y otros, los ácidos málico,
mandélico y sus derivados, el ácido
2-fenoxipropiónico, el ácido químico y el ácido
canforsulfónico y sus derivados, entre otros, son los más
empleados. Una vez obtenidas y separadas las sales
diastereoisómeras, las aminas enantiómeras pueden ser liberadas
fácilmente y el ácido quiral recuperado, por lo que este método
sencillo y económico ha sido ampliamente utilizado a nivel
industrial.
El objeto de la presente invención consiste en
proporcionar un procedimiento comercialmente útil adecuado para la
obtención por separado de los enantiómeros del compuesto de fórmula
I con un rendimiento y una pureza enantiomérica adecuados.
La invención proporciona un procedimiento para la
resolución de una mezcla que comprende
2-[fenil(1-metil-1H-pirazol-5-il)metoxil]-N,N-dimetiletanamina
(I) en sus enantiómeros dextrorrotatorio, en adelante
(+)-I, y levorrotatorio, en adelante
(-)-I. El enantiómero (+)-I tiene la
configuración absoluta (R), mientras que el enantiómero
(-)-I tiene la configuración absoluta (S).
El procedimiento objeto de esta invención
comprende las etapas de formación de una sal diastereoisómera de un
enantiómero del compuesto de fórmula I con un enantiómero de un
ácido ópticamente activo, la separación de dicha sal
diastereoisómera y la liberación del enantiómero del compuesto de
fórmula I.
El procedimiento se basa en la resolución óptica
de una amina (compuesto de fórmula I) mediante el empleo de un
ácido ópticamente activo en el que al menos uno de sus enantiómeros
es capaz de formar una sal diastereoisómera con uno de los
enantiómeros del compuesto de fórmula I. El ácido de fórmula III
puede ser utilizado bien solo o bien mezclado con otros ácidos
(ácidos adyuvantes) que pueden ser orgánicos o inorgánicos, tales
como el ácido clorhídrico, el ácido
p-toluensulfónico o el ácido metanosulfónico, en
proporciones que oscilan entre el 0,5% y el 50% molar (este
porcentaje molar se refiere al total de la mezcla ácido quiral de
fórmula (III) y ácido adyuvante). Los enantiómeros del ácido
dituloiltartárico son: ácido
(+)-ditoluil-L-tartárico
y el ácido
(-)-ditoluil-D-tartárico.
Se pueden utilizar bien solos o bien mezclados, individualmente, con
el ácido p-toluensulfónico.
El procedimiento se lleva a cabo en el seno de un
disolvente apropiado o de una mezcla de disolventes apropiados.
Entre los disolventes apropiados se encuentran el agua, acetona,
acetonitrilo, metanol, etanol, isopropanol,
ter-butanol, diclorometano, cloroformo,
tetracloruro de carbono, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetato
de etilo, tolueno, xileno, pentano, hexano, heptano, éter de
petróleo, éter etilico, éter isopropílico, tetrahidrofurano,
1,4.dioxano, etilenglicol, 1,2.dimetoxietano, y en general,
cualquier disolvente susceptible de ser utilizado en un
procedimiento químico. Preferentemente, el disolvente utilizado es
el isopropanol.
El procedimiento puede ser efectuado a
temperaturas comprendidas ente -20ºC y la temperatura de reflujo de
la mezcla de reacción.
La sal diastereoisómera una vez formada puede ser
separada por métodos convencionales tales como cromatografía y
cristalización fraccionada, entre otros.
La liberación del enantiómero del compuesto de
fórmula I se puede efectuar, por ejemplo, neutralizando la sal
diastereoisómera formada con una solución alcalina, para separar el
enantiómero del compuesto de fórmula I y el enantiómero del ácido
quiral de fórmula III utilizado que, si se desea, puede ser
recuperado para su empleo en otros ciclos de reacción.
El procedimiento de resolución objeto de la
presente invención puede ser utilizado para resolver mezclas que
comprenden ambos enantiómeros del compuesto de fórmula I en
cualquier proporción. Por tanto, este procedimiento es aplicable
tanto para efectuar la resolución óptica de una mezcla racémica del
compuesto de fórmula I [es decir, aquélla en la que los dos
enantiómeros se hallan en una proporción 1:1] como para la
resolución óptica de mezclas no racémicas del compuesto de fórmula I
[en las que uno de los enantiómeros es mayoritario], obtenidas por
cualquier método físico o químico.
A continuación se muestra, a título de ejemplo,
la obtención de los enantiómeros del compuesto de fórmula I y sus
citratos correspondientes. Estos ejemplos se muestran únicamente a
título ilustrativo del procedimiento objeto de la presente
invención por lo que no deben ser considerados como limitativos del
alcance de la misma.
Ejemplo
A una mezcla de 17,25 g (66,6 mmol) de
(\pm)-I en isopropanol (90 ml) se adiciona ácido
(-)-ditoluil-L-tartárico
(12,85 g, 33,3 mmol) calentando suavemente hasta disolución. Se
adiciona a continuación ácido p-toluensulfónico
(33.3 mmol) y se precipita la sal diastereoisómera por adición de
éter dietilico (240 ml), obteniéndose de esta forma 16,8 g de un
sólido blanco cuya pureza diastereoisómera puede ser determinada por
^{1}H-RMN. Este sólido se trata con ácido
p-toluensulfónico (0,32 equivalentes) y se
recristaliza en isopropanol (85 ml) para dar 10,85 g de la sal. Una
segunda recristalización en isopropanol (55 ml) con ácido
p-toluensulfónico (0,13 equivalentes) conduce a
8,76 g de ditoluil-L-tartrato de
(R)-(+)-2-[fenil(1-metil-1H-pirazol-5-il)metoxil]-N,N-dimetiletanamina;
pf: 132-133ºC;
[\alpha]_{D} = -77,1 (c = 1,0 MeOH). A continuación se libera la base por tratamiento con NaOH al 10% y se extrae con cloroformo, obteniéndose un aceite que se disuelve con etanol y se trata con ácido cítrico monohidrato, cristalizando el correspondiente citrato de (R)-(+)-I (5,42 g) con una pureza enantiomérica del 95,2%, determinada por HPLC.
[\alpha]_{D} = -77,1 (c = 1,0 MeOH). A continuación se libera la base por tratamiento con NaOH al 10% y se extrae con cloroformo, obteniéndose un aceite que se disuelve con etanol y se trata con ácido cítrico monohidrato, cristalizando el correspondiente citrato de (R)-(+)-I (5,42 g) con una pureza enantiomérica del 95,2%, determinada por HPLC.
Las aguas madres procedentes del proceso arriba
descrito se pueden reunir para desarrollar con ellas un
procedimiento análogo al descrito previamente pero utilizando el
ácido
(+)-ditoluil-D-tartárico
con el fin de obtener el enantiómero levorrotatorio del compuesto
de fórmula I [(-)-I], quedando en las aguas madres
un remanente de producto prácticamente racémico que puede ser
tratado de nuevo con el mismo procedimiento.
Para la separación del enantiómero
(-)-I, se libera la base de las aguas madres (13,7
g, 52,9 mmol) y se opera de forma análoga a la descrita previamente
pero utilizando una mezcla de ácido
(+)-ditoluil-D-tartárico
(11,64 g, 30,15 mmol) y ácido p-toluensulfónico
(4,33 g, 27,75 mmol) en isopropanol (60 ml) y precipitando con éter
dietiílico se obtienen 14,8 g de la sal diastereoisómera que se
recristaliza cuatro veces en isopropanol para dar 8,7 g de
ditoluil-D-tartrato de
(S)-2-[fenil(1-metil-1H-pirazol-5-il)metoxi]-N,N-dimetiletanamina;
pf:134-136ºC; [\alpha]_{D} =
+77,0
(c = 1,0 MeOH). Después de liberar la base y formar el citrato que se recristaliza en etanol se obtienen 5,3 g de citrato de (S)-(-)-I, cuya pureza enantiomérica determinada por HPLC es del 98.9%; pf:128-129ºC; [\alpha]_{D} = -12,0 (c = 1,0 MeOH).
(c = 1,0 MeOH). Después de liberar la base y formar el citrato que se recristaliza en etanol se obtienen 5,3 g de citrato de (S)-(-)-I, cuya pureza enantiomérica determinada por HPLC es del 98.9%; pf:128-129ºC; [\alpha]_{D} = -12,0 (c = 1,0 MeOH).
A continuación, se empieza un nuevo ciclo a
partir de 10,1 g de base, liberada de las aguas madres,
ácido
(-)-ditoluil-L-tartárico y ácido p-toluensulfónico para obtener, tras cuatro recristalizaciones y formación del citrato de (R)-(+)-I, 4,15 g del producto final deseado con un 98,5% de pureza enantiomérica determinada por HPLC; pf: 128-129ºC; [\alpha]_{D} = +12,2 (c = 1,0 MeOH).
(-)-ditoluil-L-tartárico y ácido p-toluensulfónico para obtener, tras cuatro recristalizaciones y formación del citrato de (R)-(+)-I, 4,15 g del producto final deseado con un 98,5% de pureza enantiomérica determinada por HPLC; pf: 128-129ºC; [\alpha]_{D} = +12,2 (c = 1,0 MeOH).
En lo que antecede se ha indicado, a título de
ejemplo, una forma determinada de proceder. En el caso que se
deseen obtener los enantiómeros con una mayor pureza enantiomérica
se pueden llevar a cabo una o más recristalizaciones adicionales en
función del grado de pureza que se pretenda conseguir.
Claims (19)
1. Un procedimiento para la resolución de aminas
de una mezcla que comprende
2-[fenil(1-metil-1H-pirazol-5-il)metoxi]-N,N-dimetil-etanamina
(I) en sus enantiómeros que comprende hacer reaccionar dicha mezcla
con un enantiómero de un ácido ópticamente activo en el seno de un
disolvente o de una mezcla de disolventes, para formar una sal
diastereoisómera entre uno de los enantiómeros del compuesto (I) y
el enantiómero del ácido ópticamente activo, separar dicha sal
diastereoisómera formada, y liberar el enantiómero de dicho
compuesto (I)
2. Un procedimiento según la reivindicación 1, en
el que dicho ácido ditoluiltartárico se usa mezclado con uno o más
ácidos adyuvantes.
3. Un procedimiento según la reivindicación 2, en
el que dichos ácidos adyuvantes se seleccionan del grupo formado
por ácido clorhídrico, ácido p-toluenosulfónico y
ácido metanosulfónico.
4. Un procedimiento según la reivindicación 1, en
el que el disolvente se selecciona de un grupo formado por agua,
acetona, acetonitrilo, metanol, etanol, isopropanol,
terc-butanol, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de
carbono, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetato de etilo,
tolueno, xileno, pentano, hexano, heptano, éter de petróleo, éter
etílico, isopropiléter, tetrahidrofurano,
1,4-dioxano, etilenglicol,
1,2-dimetoxietano y mezclas de los mismos.
5. Un procedimiento según la reivindicación 1, en
el que la temperatura varía entre -20ºC y la temperatura de reflujo
de la mezcla de reacción.
6. Un procedimiento según la reivindicación 1, en
el que la separación de la sal diastereoisomérica se lleva a cabo
por cristalización fraccionada o por cromatografía.
7. Un procedimiento según la reivindicación 1, en
el que la sal diastereoisomérica separada se neutraliza mediante
una disolución alcalina para separar el enantiómero del compuesto
(I).
8. Un procedimiento según la reivindicación 1, en
el que dicha mezcla que comprende el compuesto (I) es una mezcla
racémica.
9. Un procedimiento según la reivindicación 1, en
el que dicha mezcla que comprende el compuesto (I) no es una mezcla
racémica.
10. Un procedimiento según la reivindicación 1,
en la que el enantiómero obtenido es
(R)-(+)-2-[fenil(1-metil-1H-pirazol-5-il)metoxi]-N,N-dimetiletanamina.
11. Un procedimiento según la reivindicación 10,
en el que el enantiómero del ácido ditoluiltartárico es
ácido
(+)-ditoluil-L-tartárico.
(+)-ditoluil-L-tartárico.
12. Un procedimiento según la reivindicación 11,
en el que dicho ácido
(+)-ditoluil-L-tartárico
se usa solo.
13. Un procedimiento según la reivindicación 11,
en el que dicho ácido
(+)-ditoluil-L-tartárico
se usa mezclado con ácido p-toluensulfónico.
14. Un procedimiento según la reivindicación 10,
en el que el disolvente es isopropanol.
15. Un procedimiento según la reivindicación 1,
en el que el enantiómero obtenido es
(S)-(-)-2-[fenil(1-metil-1H-pirazol-5-il)metoxi]-N,N-dimetiletanamina.
16. Un procedimiento según la reivindicación 15,
en el que el enantiómero del ácido ditoluiltartárico es
ácido
(-)-ditoluil-D-tartárico.
(-)-ditoluil-D-tartárico.
17. Un procedimiento según la reivindicación 16,
en el que dicho ácido
(-)-ditoluil-D-tartárico
se usa solo.
\newpage
18. Un procedimiento según la reivindicación 16,
en el que dicho ácido
(-)-ditoluil-D-tartárico
se usa mezclado con ácido p-toluensulfónico.
19. Un procedimiento según la reivindicación 15,
en el que el disolvente es isopropanol.
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