CH629776A5 - Verfahren zur herstellung neuer phenylazacycloalkane. - Google Patents

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CH629776A5
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Alberto Dr Rossi
Pier Giorgio Dr Ferrini
Oswald Dr Schier
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Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer alkylsubstituierter 4-(Phenyl)-l-aza-cycloalkane der allgemeinen Formel I
Ri — Ph — R2 (I),
worin Rj einen Rest der Formel
CH2CH2 R3-nc ^CH-CH2CH2
darstellt, in welchem R3 Niederalkyl bedeutet, Ph einen gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Nitro und/
oder Halogen substituierten p-Phenylenrest bedeutet und R2 Niederalkyl darstellt, in freier Form oder in Salzform.
Vor- und nachstehend werden unter «niederen» organischen Verbindungen und von diesen abgeleiteten Resten insbesondere solche Verbindungen und Reste verstanden, die bis zu 7, vor allem bis zu 4, Kohlenstoffatome aufweisen.
Niederalkyl enthält beispielsweise bis zu 7, vor allem bis zu 4, Kohlenstoffatome und kann verzweigt sowie in beliebiger Stellung gebunden sein, ist aber vorzugsweise geradkettig. Als Beispiele seien vor allem Butyl, Propyl, Isopropyl und speziell Äthyl und Methyl genannt.
Niederalkoxy enthält beispielsweise bis zu 7, vor allem bis zu 4 Kohlenstoffatome und kann verzweigt sein, wobei die Oxygruppe in beliebiger Stellung gebunden sein kann, ist aber vorzugsweise geradkettig. Als Beispiele seien Butoxy, Prop-oxy, Isopropoxy, Äthoxy und insbesondere Methoxy genannt.
Halogen ist beispielsweise Halogen bis und mit Atomnummer 35, insbesondere Chlor.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeigen sie eine ausgeprägte Reserpinantagonistische Wirkung, die beispielsweise an der Maus anhand der Umkehr der durch Reserpin bewirkten Hypothermie nach Verabreichung in Dosen von 3-100 mg/kg p.o. und an der Ratte im Lidspaltentest anhand der durch Reserpin hervorgerufenen Ptosis in Dosen von 3-30 mg/kg p.o. nachgewiesen werden kann. Sie zeigen ferner Tetraben-azinantagonistische Wirkung, die beispielsweise an der Ratte im Tetrabenazin-Katalepsietest in Dosen von 3-30 mg/kg i.p. nachgewiesen werden kann. Die neuen Verbindungen sind ferner besser verträglich als vorbekannte Verbindungen gleicher Wirkungsrichtung und ähnlicher Struktur. Weiterhin bewirken sie eine Hemmwirkung auf die Noradrenalin- und Serotoninaufnahme, wie sich anhand der Aminaufnahme am Rattenhirn sowie anhand der Noradrenalin-Aufnahme am Rattenherzen in Dosen von jeweils 10-100 mg/kg p.o. zeigen lässt. Weiterhin bewirken sie eine 5-Hydroxy-Tryptamin-Po-tenzierung, die sich an der Maus in Dosen von 10-100 mg/kg p.o. zeigen lässt.
Die neuen Verbindungen können daher als Psychopharmaka, insbesondere als Antidepressiva, beispielsweise zur Behandlung von Gemütsdepressionen, Anwendung finden.
Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Ri die angegebene Bedeutung hat, Ph gegebenenfalls durch Niederalkyl, vor allem mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Niederalkoxy, vor allem mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, oder Halogen, vor allem Halogen bis Atomnummer 35, wie Chlor, monosubstituiertes p-Phe-nylen bedeutet, R2 geradkettiges Niederalkyl mit jeweils bis zu 7, z.B. 4, Kohlenstoffatomen bedeutet und R3 Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, bedeutet, in freier Form oder in Salzform.
Die Erfindung betrifft vor allem ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin die angegebene Bedeutung hat, Ph durch Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, oder Halogen bis Atomnummer 17, wie Chlor, monosubstituiertes oder vor allem unsubstituiertes p-Phenylen bedeutet, R2 Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, nämlich Butyl, Propyl oder vor allem Äthyl oder Methyl, bedeutet und R3 Niederalkyl mit bis zu 4, z.B. bis zu 2 Kohlenstoffatomen, wie Methyl bedeutet, in freier Form oder in Salzform.
Die Erfindung betrifft namentlich ein Verfahren zur Herstellung von der in den Beispielen genannten Verbindungen der allgemeinen Formel I, in freier Form oder in Salzform.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III
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Ro-Ph-Xi (II) und R0'-X2 (III),
worin einer der Reste R0 und R0' einen N-niederalkylierten Rest Ri und der andere einen Rest R2 bedeutet, wobei R1; Ph und R2 die angegebenen Bedeutungen haben, und einer der Reste Xj und X2 ein Alkalimetallatom oder eine Gruppe -MgHal und der andere ein Halogenatom Hai bedeutet, miteinander umsetzt und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel (I) umwandelt, ein erhaltenes Isomerengemisch (Racemat-gemisch) in die reinen Isomeren (Racemate) auftrennt, ein erhaltenes Racemat in die optischen Antipoden aufspaltet und/ oder eine verfahrensgemäss erhältliche freie Verbindung in ein Salz oder ein erhältliches Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt.
Ein Alkalimetallatom ist z.B. Lithium. Als Halogenatom kommt beispielsweise Chlor, Brom oder Jod in Betracht.
Die Umsetzung kann in üblicher Weise erfolgen, beispielsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie einem aliphatischen Äther, z.B. in Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder ausgehend von Lithiumverbindungen (II) oder (III) in einem Kohlenwasserstoff, wie Hexan oder Benzol, erforderlichenfalls in Gegenwart eines katalytischen Mittels, wie eines Übergangsmetallsalzes, z.B. eines Halogenides, wie des Chlorides, des Kupfers und/oder bei erhöhter Temperatur, z.B. bei Siedetemperatur.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formeln (II) und (III) sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.
Diejenige Komponente, in der Xt oder X2 ein Alkalimetall oder eine Gruppe -MgHal bedeutet, kann beispielsweise durch übliche Umsetzung der entsprechenden Halogenverbindung mit einem Alkalimetall, z.B. Lithium, oder mit Magnesium, vorteilhaft in feinverteilter Form in einem inerten Lösungsmittel, wie einem aliphatischen Äther, z.B. einem der genannten, hergestellt und vorteilhaft ohne Isolierung, verwendet werden. Die dafür und für die erfindungsgemässe Umsetzung einzusetzenden Halogenverbindungen können beispielsweise durch übliche Halogenierung, z.B. mit Brom oder Chlor oder mit N-Chlorsuccinimid, einer Verbindung der Formel R0-Ph-H oder durch Reduktion der Oxogruppe in einem l-Niederalkyl-4-oxo-piperidin bzw. -hexahydro-azepin zur Hydroxygruppe und nachfolgende Umsetzung mit einem Halogenierungsmittel, z.B. mit Thionylchlorid oder Phos-phortribromid, in üblicher Weise erhalten werden.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.
In, beispielsweise wie angegeben erhältlichen, Verbindungen der allgemeinen Formel (I) kann man im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführen, umwandeln oder abspalten.
So kann man in Verbindungen der Formel (I), in denen der Rest Ph mindestens ein substituierbares Wasserstoffatom aufweist, einen oder mehrere der genannten Substituenten, insbesondere Halogen oder Nitro einführen. Die Phenylsub-stitution kann in üblicher Weise erfolgen, zur Einführung von Halogen beispielsweise durch Umsetzung mit einem üblichen Kernhalogenierungsmittel, z.B. mit Brom in Gegenwart von Eisen oder mit N-Chlorsuccinimid bzw. seinen Komplex mit Dimethylformamid, erforderlichenfalls in einem inerten Lösungsmittel, und zur Einführung von Nitro durch übliche Nitrierung, z.B. mittels rauchender Salpetersäure.
Die Einführung von Niederalkoxy oder Halogen kann aber auch erfolgen, indem man die zu substituierende Verbindung zunächst in üblicher Weise, z.B. mittels eines Salpetersäure-Schwefelsäuregemisches, nitriert, in der erhaltene Nitroverbindung in üblicher Weise, z.B. mit katalytisch erregtem Wasserstoff, die Nitrogruppe zur Aminogruppe reduziert, diese in üblicher Weise, z.B. mit salpetriger Säure, diazotiert und das erhaltene Diazoniumsalz in üblicher Weise mit einem Cu-I-halogenid, z.B. nach Sandmeyer, umsetzt oder mit einem Niederalkanol verkocht, wobei die entsprechende durch Halogen bzw. Niederalkoxy substituierte Verbindung der Formel (I) erhalten wird.
Weiterhin kann man in Verbindungen der Formel (I) Substituenten von Ph, insbesondere Halogen, abspalten. Die Abspaltung von Substituenten kann in üblichen Weise erfolgen. Halogen kann beispielsweise reduktiv abgespalten werden, z.B. durch Umsetzung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie eines der genannten, z.B. von Palladium auf Kohle oder von Raney-Nickel, erforderlichenfalls in einem inerten Lösungsmittel und/oder bei er-hötem Druck und/oder bei erhöhter Temperatur, oder mit einem geeigneten Dileichtmetallhydrid, z.B. mit Natrium--bis-(2-methoxyäthyl)-aluminiumhydrid in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in Benzol oder Toluol, erforderlichenfalls in der Wärme.
Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise in An -oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensationsund/oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss durchgeführt.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze, vorzugsweise ihrer Säureadditionssalze. So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesqui-oder Polyhydrate davon erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, z.B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern. Andererseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-, Brenztrauben-, Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl-, p-Aminosalicyl-, Embon-, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hy-droxyäthansulfon-, Äthylensulfon-; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfon- oder Sulfanilsäure.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z.B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen eines Verfahrens, bei denen man einen Ausgangsstoff in Form eines Salzes und/oder Racemates bzw. Antipoden verwendet oder insbesondere unter den Reaktionsbedingungen bildet.
Die neuen Verbindungen können, je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, in Form eines der ver5
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schiedenen Stereoisomeren oder als Stereoisomerengemisch, z.B. je nach der Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome, als reine optische Isomere, z.B. in Form eines reinen Antipoden, oder als Isomerengemische, wie Racemate, Di-astereoisomerengemische oder Racematgemische, vorliegen.
Erhaltene Diastereomerengemische und Racematgemische können aufgrund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die reinen Diastereo-meren oder Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden in die optischen Antipoden zerlegen, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen eines basischen Endstoffes mit einer mit der racemischen Base Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z.B. aufgrund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-toluyhveinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen, hergestellt nach der vorliegenden Erfindung, können z.B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen Verabreichung eignen. Vorzugsweise verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z.B. Laktose, Dextrose, Sukrose, Mannitol, Soabitol, Cellulose und/oder Glycin, und Schmiermitteln, z.B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, aufweisen; Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z.B. Magnesiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Tragant, Methylcellulose, Natriumcarboxymethyl-cellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z.B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, Enzyme der Bindemittel und/oder Brausemischungen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und Süssmittel. Injizierbare Präparate sind vorzugsweise isotonische wässrige Lösungen oder Suspensionen, Suppositorien oder Salben in erster Linie Fettemulsionen oder -suspensionen. Die pharmakologischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z.B. Konservier-, Stabilisier-, Netz- und/oder Emulgiermittel, Löslichkeits-vermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulieroder Dragierverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0,1% bis etwa 75%, insbesondere von etwa 1% bis etwa 50% des Aktivstoffes.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen werden einem etwa 75 kg schweren Warmblüter vorteilhaft in Tagesdosen von 50-200 mg, z.B. 75-150 mg, vorzugsweise in Form mehrerer gleicher Dosen über den Tag verteilt, verabreicht.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Zu einer Suspension von 0,5 g Magnesiumspänen, überschichtet mit wenig absolutem Äther fügt man unter Stickstoff einige Tropfen Methyljodid und nach Abklingen der Reaktion bei 30 bis 35° tropfenweise eine Lösung von 4,2 g 4-(4-Chlorphenyl)-l-methyl-piperidin in 20 ml absolutem Äther hinzu. Wenn der Grossteil des Magnesiums gelöst ist, versetzt man mit 100 mg Kupfer®jodid, kühlt auf —10° ab, fügt 2,5 g Äthylbromid hinzu und lässt über Nacht bei —10° bis 0° rühren. Dann wird mit 50 ml 2n-Natronlauge versetzt, mit Kochsalz gesättigt und dreimal mit je 20 ml Äther extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, nautralge-waschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Destillation des Eindampfrückstandes im Hochvakuum und Chromatographie der bei 90-100° (0,03 mm) siedenden Fraktion an Silicagel mit Chloroform und wenig Methanol als Elutionsmittel ergibt rohes 4-(4-Äthylphenyl)--1-methyl-piperidin, welches in das Hydrochlorid vom F. 209-210° überführt wird.
Beispiel 2
In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben kann man ferner l-Äthyl-4-(4-äthylphenyl)-piperidin, Kp = 100° (unter 0,013 mbar), Smp. (Hydrochlorid) = 119-120°, herstellen.
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V

Claims (5)

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1. Verfahren zur Herstellung neuer alkylsubstituierter 4-(Phenyl)-l-aza-cycloalkane der allgemeinen Formel I
R) — Ph — R2 (I),
worin Rj einen Rest der Formel
CH2CH2 R3-N- ^CH-
CH2CH2
darstellt, in welchem Rs Niederalkyl bedeutet, Ph einen gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Nitro und/ oder Halogen substituierten p-Phenylenrest bedeutet und R2 einen Niederalkylrest darstellt, in freier Form oder in Salzform, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel II und III
R.-Ph-X, (II) und R0'-X2 (III),
worin einer der Reste R0 und R0' einen N-niederalkylierten Rest Ri und der andere einen Rest R2 bedeutet, wobei R1; Ph und R2 die angegebenen Bedeutungen haben, und einer der Reste X! und X2 ein Alkalimetallatom oder eine Gruppe -MgHal und der andere ein Halogenatom Hai bedeutet, miteinander umsetzt und gewünschtenfalls eine verfahrensgemäss erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt.
2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Rx die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, Ph gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen monosubstituiertes p-Phenylen bedeutet, Rj geradkettiges Niederalkyl, vor allem mit jeweils bis zu 7 Kohlenstoffato-men, bedeutet und Rs Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, in freier Form oder in Salzform herstellt.
2
PATENTANSPRÜCHE
3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das l-Methyl-4-(4-äthylphenyl)-piperidin oder ein Salz davon herstellt.
4. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das l-Äthyl-4-(4-äthylphenyl)-piperidin oder ein Salz davon herstellt.
5. Verwendung von gemäss Patentanspruch 1 erhältlichen Verbindungen der Formel I, worin R3 Niederalkyl bedeutet, zur Herstellung entsprechender Verbindungen der Formel I, worin R3 Wasserstoff ist, gekennzeichnet durch Umsetzung mit einem Halogenameisensäureester und anschliessende Hydrolyse.
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