DE69629931T2 - 1-(hetero)aryl-4-(kondensiertes thiazol-2-ylalkyl)-piperazin derivate, deren herstellung und deren verwendung in der behandlung von 5-ht1a-rezeptor vermittelten krankheiten - Google Patents

1-(hetero)aryl-4-(kondensiertes thiazol-2-ylalkyl)-piperazin derivate, deren herstellung und deren verwendung in der behandlung von 5-ht1a-rezeptor vermittelten krankheiten Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Aryl- und Heteroarylpiperazinderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und sie umfassende pharmazeutische Zusammensetzungen. Diese Verbindungen besitzen zentrale serotoninerge Aktivität und können nützlich in der Behandlung von Störungen des zentralen Nervensystems sein.
  • Serotonin (5-Hydroxytryptamin, 5-HT) ist ein biogenes Amin, das zuerst im Darm entdeckt wurde. Es wurde später gezeigt, dass 5-HT einer vasotonischen Substanz entspricht, die im Serum gefunden wird, und es wurde daher Serotonin genannt. Serotonin wird ebenfalls im Gehirn gefunden und ist an einer grossen Vielzahl von Verhalten beteiligt, wie Schlaf, Appetit, Somerzempfinden, Fortbewegung, Thermoregulation und geschlechtlicher Aktivität.
  • Ausserdem werden serotonerge Arzneistoffe in der Behandlung einer Anzahl pathologischer Zustände wie Migräne, Depression und Angstzustand verwendet.
  • Die multiplen Wirkungen von Serotonin werden durch die spezifische Wechselwirkung dieses Amins mit verschiedenen Rezeptoren vermittelt. Pharmakologische und physiologische Untersuchungen identifizierten bestimmte Rezeptoren, die als 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1C, 5-HT1D, 5-HT2, 5-HT3 und 5-HT4 bezeichnet wurden (Med. Chem. Res., 1994, 4, 16–84).
  • Es ist bekannt, dass die 5-HT1A-Rezeptor-Unterfamilie wichtig für viele Funktionen beim Menschen zu sein scheint. Zum Beispiel sind veränderte Funktionen dieser Rezeptor-Unterfamilie beteiligt an der Entstehung einer Anzahl pathologischer Zustände, wie z. B. Angstzustand, Depression, Psychose, Abnormalität von Schlaf und Nahrungsaufnahme, organische mentale Krankheiten und Veränderung des Blutdrucks.
  • Daher können pharmazeutische Verbindungen, die an 5-HT1A-Rezeptorstellen wirken können, nützlich in der Behandlung von Störungen sein, die von der Serotoninwirkung auf der Ebene der 5-HT1A-Rezeptoren abhängen.
  • Perrone et al. offenbarten in "Il Pharmaco 50(2), 77–82, 1955" N-Methyl-N-tricyclische Naphtho-[1,2-d]thiazolpiperazin-Derivate, von denen gefunden wurde, dass sie 5-HT3-Rezeptor-Bindungsaktivität besitzen, wohingegen sie keine Affinität gegenüber D2-, 5-HT1- und 5-HT2-Rezeptoren zeigten.
  • Hinsichtlich der obigen Ergebnisse würde ein Fachmann, der danach sucht, Verbindungen herzustellen, die 5-HT1A-Rezeptoraffinität besitzen, davon weggeleitet, tricyclische Naphtho-[1,2-d)thiazol-piperazin-Strukturen zu berücksichtigen.
  • Es wurde jetzt überraschend gefunden, dass N-Aryl- und Heteroarylpiperazin-naphtho[1,2-d]thiazol-Derivate, die eine bemerkenswerte strukturelle Ähnlichkeit mit den obigen, von Perrone offenbarten Verbindungen zeigen, einen merklichen Grad von Affinität gegenüber 5-HT1A-Rezeptorstellen aufweisen.
  • Entsprechend stellt die vorliegende Erfindung ein Aryl- oder Heteroaryl-piperazin-Derivat der Formel (I):
    Figure 00020001
    bereit, worin
    R1 Wasserstoff oder eine C1-6-Alkoxygruppe ist;
    m 0, 1 oder 2 ist;
    n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist;
    R2 ein unsubstituierter Phenylring, ein mit einer C1-3-Alkoxygruppe substituierter Phenylring, ein unsubstituierter Pyridylring, ein unsubstituierter Pyrimidinylring oder ein unsubstituierter Pyrazinylring ist;
    und die pharmazeutisch akzeptablen Salze davon.
  • Beispiele für spezifische Verbindungen der Erfindung sind die folgenden:
    • (1) 6-Methoxy-2-{4-[4-(2-methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-4,5-dihydro-naphtho[1,2-d]thiazol-hydrochlorid;
    • (2) 2-[(4-Phenyl-piperazin-1-yl)-methyl]-4,5-dihydro-naphtho[1,2-d]thiazol-hydrochlorid;
    • (3) 2-[2-(4-Phenyl-piperazin-1-yl)-ethyl]-4,5-dihydro-naphtho[1,2-d]thiazol-hydrochlorid;
    • (4) 2-[3-(4-Phenyl-piperazin-1-yl)-propyl]-4,5-dihydro-naphtho[1,2-d]thiazol-hydrochlorid;
    • (5) 2-[4-(4-Phenyl-piperazin-1-yl)-butyl]-4,5-dihydro-naphtho[1,2-d]thiazol-hydrochlorid;
    • (6) 7-Methoxy-2-{3-[4-(2-methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-propyl}-4,5-dihydro-naphtho[1,2-d]thiazol-hydrochlorid;
    • (7) 7-Methoxy-2-[4-(4-phenyl-piperazin-1-yl)-butyl]-4,5-dihydro-naphtho[1,2-d]thiazol-hydrochlorid;
    • (8) 7-Methoxy-2-{4-[4-(2-methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-4,5-dihydro-naphtho[1,2-d]thiazol-hydrochlorid;
    • (9) 7-Methoxy-2-{4-[4-(2-pyridyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-4,5-dihydronaphtho[1,2-d]thiazol-hydrochlorid;
    • (10) 6-Methoxy-2-(4-(4-phenyl-piperazin-1-yl)-butyl]-4,5-dihydro-naphtho[1,2-d]thiazol-hydrochlorid;
    • (11) 5-Methoxy-2-[4-(4-phenyl-piperazin-1-yl)-butyl]-4,5-dihydro-naphtho[1,2-d]thiazol-hydrochlorid;
    • (12) 5-Methoxy-2-{4-[4-(2-pyridyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-4,5-dihydronaphtho[1,2-d]thiazol-hydrochlorid; und
    • (13) 5-Methoxy-2-{4-[4-(2-methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-4,5-dihydro-naphtho[1,2-d]thiazol-hydrochlorid. Die Verbindungen der Erfindung können durch ein Verfahren erhalten werden, welches umfasst:
    • (a) Kondensieren einer Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III):
      Figure 00030001
      worin n und R2 wie in Anspruch 1 definiert sind, um so eine Verbindung der Formel (IV) zu erhalten:
      Figure 00030002
      worin n und R2 wie oben definiert sind;
    • (b) Hydrolysieren der Verbindung der Formel (IV) unter sauren Bedingungen, um eine Verbindung der Formel (V) zu erhalten:
      Figure 00040001
      worin n und R2 wie oben definiert sind;
    • (c) Umsetzen der Verbindung der Formel (V) mit P2S5 oder dem Lawesson-Reagens [2,4-Bis(4-methoxyphenyl)-1,3-dithia-2,4-diphosphetan-2,4-disulfid], um eine Verbindung der Formel (VI) zu erhalten:
      Figure 00040002
      worin R2 und n wie oben definiert sind;
    • (d) Kondensieren der Verbindung der Formel (VI) mit einer Verbindung der Formel (VII):
      Figure 00040003
      worin R1 Wasserstoff oder C1-6-Alkoxy ist und m 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 2 ist, und nach Wunsch Umwandeln der resultierenden Verbindungen der Formel (I) zu einer anderen Verbindung der Formel (I); und/oder nach Wunsch Umwandeln einer Verbindung der Formel (I) zu einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon.
  • Die als Schritt (a) beschriebene Kondensation kann z. B. durch Reaktion einer Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III) in einem Lösungsmittel wie z. B. Dimethylformamid (DMF) oder Tetrahydrofuran bei ca. 30 bis ca. 75°C durchgeführt werden.
  • Die als Schritt (b) beschriebene Hydrolyse, die als gesteuerte saure Hydrolyse durchgeführt wird, kann z. B. durch Giessen einer Verbindung der Formel (IV) in eisgekühlte konzentrierte Schwefelsäure für eine Dauer durchgeführt werden, die von ca. 25 bis ca. 50 Minuten variiert.
  • Die als Schritt (c) beschriebene Reaktion kann z. B. durch Erwärmen einer Verbindung der Formel (V) mit dem Lawesson-Reagens in Toluol im Rückfluss für eine Dauer durchgeführt werden, die von ca. 3 bis ca. 7 Stunden variiert, oder durch Behandeln einer Verbindung der Formel (V) mit P2S5 in Pyridin im Rückfluss für eine Dauer, die von ca. 4 bis ca. 8 Stunden variiert.
  • Die als Schritt (d) beschriebene Kondensation kann z. B. durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (VI) mit einer Verbindung der Formel (VII) in einem geeigneten Lösungsmittel wie z. B. THF, Ethanol, Diethylether oder Dioxan bei einer Temperatur im Bereich von ca. 35 bis ca. 110°C durchgeführt werden.
  • Die optionale Umwandlung einer Verbindung der Formel (I) zu einem Salz davon kann z. B. durch Zugabe einer stöchiometrischen Menge einer geeigneten pharmazeutisch akzeptablen Säure, die in einem geeigneten Lösungsmittel wie z. B. Diethylether, Ethanol oder Methanol gelöst ist, zu einer Lösung der Base durchgeführt werden. Das Salz kann durch Aufkonzentrieren der Lösung gewonnen werden.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen eine hohe Affinität gegenüber 5-HT1A-Rezeptorstellen mit agonistischer oder antagonistischer Aktivität auf der zentralen Ebene.
  • Daher sind sie nützlich in der Behandlung von Störungen, die von der Serotoninwirkung auf der Ebene der 5-HT1A-Rezeptorstellen abhängt. Zum Beispiel können sie nützlich in der Behandlung von Angstzustand, Depression, Schizophrenie, Schmerz (Drug of the future, 1988, 13(5), 429–437), altersbedingter Gedächtnisbeeinträchtigung, Alzheimer-Krankheit, Nahrungsaufnahme- und Geschlechtsstörungen sein.
  • Aufgrund ihrer neuroprotektiven Aktivität können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung ebenfalls nützlich zur Linderung von neuronaler Schädigung im Anschluss an zerebrale Ischämie sein (Stroke, 1990, 21(4), 161–167).
  • Ein menschlicher oder tierischer Körper kann so durch ein Verfahren behandelt werden, das die Verabreichung einer pharmazeutisch effektiven Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes davon umfasst. Der Zustand des Menschen oder Tieres kann dadurch verbessert werden.
  • Die Affinität der Verbindungen der vorliegenden Erfindung gegenüber 5-HT1A-Rezeptorstellen kann durch Auswerten des Bindungsprofils der Verbindungen der Formel (I) beurteilt werden.
  • Als Beispiel wurde eine repräsentative Anzahl von Verbindungen der Formel (I), und zwar die oben aufgeführten Verbindungen (1) bis (13), gemäss dem in Journal of Neurochemistry, 44, 1685 (1985) und Molecular Pharmacology, 21, 301 (1981) berichteten Verfahren untersucht.
  • Die erhaltenen Ergebnisse sind nachfolgend in Tabelle 1 angegeben.
  • TABELLE 1
    Figure 00060001
  • Die tabellierten Daten zeigen deutlich die hohe Affinität der Verbindungen der Formel (I) gegenüber 5-HT1A-Rezeptorstellen. Ein Säugetier, z. B. ein Mensch oder Tier, kann somit durch ein Verfahren behandelt werden, welches das Verabreichen einer pharmazeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) wie oben definiert umfasst.
  • Die Verbindungen der Erfindung können in einer Vielzahl von Arzneiformen verabreicht werden, z. B. oral in Form von Tabletten, Kapseln, Dragees oder Filmtabletten, flüssigen Lösungen oder Suspensionen; rektal in Form von Suppositorien; parenteral, z. B. intramuskulär oder durch intravenöse Injektion oder Infusion; topisch, z. B. in Form von Cremes. Bevorzugt werden sie auf dem oralen oder parenteralen Weg verabreicht, besonders bevorzugt auf dem oralen Weg.
  • Die Dosierung hängt vom Alter, Gewicht, Zustand des Patienten und dem Verabreichungsweg ab. Zum Beispiel kann eine geeignete Dosierung für die orale Verabreichung an erwachsene Menschen von 1 mg bis 1.000 mg pro kg pro Tag, bevorzugt von 50 mg bis 500 mg pro kg sein.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ebenfalls pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, die als aktiven Bestandteil eine Verbindung der Formel (I) wie oben definiert oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon im Gemisch mit einem pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoff (der ein Verdünnungsstoff und/oder Träger sein kann) umfassen.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die Verbindungen der Erfindung enthalten, werden gewöhnlich unter Befolgen herkömmlicher Verfahren hergestellt und werden in einer pharmazeutisch geeigneten Form verabreicht.
  • Zum Beispiel können die festen oralen Formen zusammen mit der aktiven Verbindung Verdünnungsstoffe, z. B. Lactose, Dextrose, Saccharose, Cellulose, Maisstärke oder Kartoffelstärke; Schmiermittel, z. B. Kieselerde, Talkum, Stearinsäure, Magnesium- oder Calciumstearat und/oder Polyethylenglykole; Bindemittel, z. B. Stärken, Gummi arabicum, Gelatine, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon; Tablettensprengmittel, z. B. Stärke, Alginsäure, Alginate oder Natriumstärkeglykolat; Brausemischungen; Farbstoffe; Süssungsmittel; Benetzungsmittel wie Lecithin, Polysorbate, Laurylsulfate; und allgemein nicht-toxische und pharmakologisch inaktive Stoffe enthalten, die in pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden. Die pharmazeutischen Zubereitungen können in bekannte Weise hergestellt werden, z. B. durch Misch-, Granulierungs-, Tablettier-, Dragier- oder Filmüberzugsverfahren.
  • Die flüssigen Dispersionen zur oralen Verabreichung können z. B. Sirupe, Emulsionen und Suspensionen sein.
  • Die Sirupe können als Träger z. B. Saccharose oder Saccharose mit Glycerin und/oder Mannit und/oder Sorbit enthalten; insbesondere kann ein an diabetische Patienten zu verabreichender Sirup als Träger nur Produkte enthalten, die nicht zu Glucose metabolisierbar oder in sehr geringen Mengen zu Glucose metabolisierbar sind, z. B. Sorbit.
  • Die Suspensionen und die Emulsionen können als Träger z. B. ein natürliches Gummi, Agar, Natriumalginat, Pectin, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose oder Polyvinylalkohol enthalten.
  • Die Suspensionen oder Lösungen für intramuskuläre Injektionen können zusammen mit der aktiven Verbindung einen pharmazeutisch akzeptablen Träger enthalten, z. B. steriles Wasser, Olivenöl, Ethyloleat, Glykol, z. B. Propylenglykol, und falls gewünscht eine geeignete Menge Lidocain-hydrochlorid.
  • Die Lösungen für intravenöse Injektionen oder Infusionen können als Träger z. B. steriles Wasser enthalten, oder sie können bevorzugt in Form von sterilen, wässrigen, isotonischen Kochsalzlösungen sein.
  • Die Suppositorien können zusammen mit der aktiven Verbindung einen pharmazeutisch akzeptablen Träger enthalten, z. B. Kakaobutter, Polyethylenglykol, ein Polyoxyethylensorbitan-Fettsäureester-Tensid oder Lecithin.
  • Herkömmliche Träger können für topische Formulierungen verwendet werden.
  • Die folgenden Beispiele, die repräsentativ für die Verbindungen der Erfindung sind, erläutern die Erfindung. Die Zahl in Klammern, die vor der chemischen Bezeichnung der Verbindungen angegeben ist, die gemäss den folgenden Beispielen hergestellt werden, entspricht den bevorzugten Verbindungen, die auf den Seiten 2 und 3 der vorliegenden Beschreibung aufgeführt sind.
  • BEISPIEL 1
  • (1) 6-Methoxy-2-{4-[4-(2-methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-butyl)-4,5-dihydro-naphtho[1,2-d]thiazol-hydrochlorid:
  • Eine gerührte Suspension aus 1,92 g 1-(2-Methoxyphenyl)piperazin und 2,16 g 5-Brompentannitril und 1,4 g Kaliumcarbonat in 50 ml Acetonitril wurde für 1 Stunde refluxiert.
  • Nach Abkühlen wurde das Lösungsmittel entfernt, und der in Ethylacetat aufgenommene Rückstand wurde mit Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen wurde die rohe Reaktionsmischung an Kieselgel unter Elution mit Ethylacetat/Dichlormethan 7/3 chromatographiert, was 2,6 g 1-(4-Cyanobutyl)-4-(2-methoxy-phenyl)piperazin in 94,3%-iger Ausbeute als Öl lieferte.
  • Zu einer gerührten Lösung von 10 ml konzentrierter Schwefelsäure wurden langsam 2,75 g 1-(4-Cyanobutyl)-4-(2-methoxy-phenyl)piperazin gegeben, und die resultierende Mischung wurde zuerst bei 50°C für 30 Minuten gerührt und dann bei Raumtemperatur für 1 Stunde stehengelassen.
  • Die Reaktionsmischung wurde auf Eis gegossen und nach Alkalisieren mit konzentrierter Ammoniaklösung mehrere Male mit Dichlormethan extrahiert.
  • Nach Trocknen wurde das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand aus Diethylether kristallisiert, was 2,46 g 1-(4-Aminocarbonylbutyl)-4-(2-methoxy-phenyl)piperazin in 84%-iger Ausbeute als weissen Feststoff lieferte.
  • Zu einer refluxierenden Lösung von 2,93 g 1-(4-Aminocarbonylbutyl)-4-(2-methoxy-phenyl)piperazin in 30 ml wasserfreiem Toluol wurden portionsweise 4,1 g Lawesson-Reagens gegeben.
  • Nach Erwärmen für 2 Stunden wurde die kalte Lösung filtriert und dreimal mit 1 M Salzsäurelösung gewaschen.
  • Die sauren Extrakte wurden mit konzentrierter Ammoniaklösung basisch gemacht und dann mit Ethylacetat extrahiert.
  • Nach Trocknen wurde die rohe Mischung an Kieselgel unter Elution mit Chloroform/Methanol 95/5 chromatographiert, was 1,85 g 1-(4-Aminothiocarbonylbutyl)-4-(2-methoxy-phenyl)piperazin in 65%-iger Ausbeute lieferte.
  • Eine gerührte Lösung aus 3,2 g 1-(4-Aminothiocarbonylbutyl)-4-(2-methoxy-phenyl)piperazin und 3,82 g 2-Brom-7-methoxy-1-tetralon in 50 ml Diethylether wurde über Nacht refluxiert.
  • Nach Abkühlen wurde die Lösung mehrere Male mit 1 M Salzsäurelösung extrahiert.
  • Die saure Phase wurde basisch gemacht, mit Ethylacetat extrahiert und getrocknet.
  • Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand an Kieselgel unter Elution mit Chloroform/Methanol 98/2 chromatographiert, was 2,9 g der Titelverbindung in 65%-iger Ausbeute lieferte. Dies wurde durch Wirkung von 1 M Salzsäure in Methanol zum entsprechenden Hydrochlorid umgewandelt, Schmelzpunkt: 223–225°C.
  • BEISPIEL 2
  • (2) 2-[(4-Phenyl-piperazin-1-yl)-methyl]-4,5-dihydro-naphtho[1,2-d]thiazol-hydrochlorid:
  • Unter Vorgehen wie in Beispiel 1, aber unter Einsatz von Bromacetonitril anstelle von 5-Brompentannitril und 1-Phenylpiperazin anstelle von 1-(2-Methoxyphenyl)piperazin und 2-Brom-1-tetralon anstelle von 2-Brom-6-methoxy-1-tetralon wurde die Titelverbindung in 78%-iger Ausbeute erhalten. Schmelzpunkt: 208–210°C.
  • BEISPIEL 3
  • (3) 2-[2-(4-Phenyl-piperazin-1-yl)-ethyl]-4,5-dihydro-naphtho[1,2-d]thiazol-hydrochlorid:
  • Unter Vorgehen wie in Beispiel 2, aber unter Einsatz von 2-Brompropannitril anstelle von Bromacetonitril wurde die Titelverbindung in 56%-iger Ausbeute erhalten, Schmelzpunkt: 177–178°C.
  • BEISPIEL 4
  • (4) 2-[3-(4-Phenyl-piperazin-1-yl)-propyl]-4,5-dihydro-naphtho[1,2-d]thiazol-hydrochlorid:
  • Unter Vorgehen wie in Beispiel 2, aber unter Einsatz von 3-Brombutyronitril anstelle von Bromacetonitril wurde die Titelverbindung in 47%-iger Ausbeute erhalten, Schmelzpunkt: 205–206°C.
  • BEISPIEL 5
  • (5) 2-[4-(4-Phenyl-piperazin-1-yl)-butyl]-4,5-dihydro-naphtho[1,2-d]thiazol-hydrochlorid:
  • Unter Vorgehen wie in Beispiel 2, aber unter Einsatz von 4-Bromvaleronitril anstelle von Bromacetonitril wurde die Titelverbindung in 64%-iger Ausbeute erhalten, Schmelzpunkt: 208–210°C.
  • BEISPIEL 6
  • (6) 7-Methoxy-2-{3-[4-(2-methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-propyl}-4,5-dihydro-naphtho[1,2-d]thiazol-hydrochlorid:
  • Unter Vorgehen wie in Beispiel 1, aber unter Einsatz von 4-Brombutyronitril anstelle von 5-Bromvaleronitril und 1-Phenylpiperazin anstelle von 1-(2-Methoxy-phenyl)piperazin und 2-Brom-5-methoxy-1-tetralon anstelle von 2-Brom-6-methoxy-1-tetralon wurde die Titelverbindung in 34%-iger Ausbeute erhalten, Schmelzpunkt: 199–201°C.
  • BEISPIEL 7
  • (7) 7-Methoxy-2-[4-(4-phenyl-piperazin-1-yl)-butyl]-4,5-dihydronaphtho[1,2-d]thiazol-hydrochlorid:
  • Unter Vorgehen wie in Beispiel 6, aber unter Einsatz von 5-Bromvaleronitril anstelle von 4-Brombutyronitril wurde die Titelverbindung in 43%-iger Ausbeute erhalten, Schmelzpunkt: 200–202°C.
  • BEISPIEL 8
  • (8) 7-Methoxy-2-{4-[4-(2-methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-4,5-dihydro-naphtho[1,2-d]thiazol-hydrochlorid:
  • Unter Vorgehen wie in Beispiel 7, aber unter Einsatz von 1-(2-Methoxy-phenyl)piperazin anstelle von 1-Phenylpiperazin wurde die Titelverbindung in 37%-iger Ausbeute erhalten, Schmelzpunkt: 201–203°C.
  • BEISPIEL 9
  • (9) 7-Methoxy-2-{4-[4-(2-pyridyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-4,5-dihydronaphtho[1,2-d]thiazol-hydrochlorid:
  • Unter Vorgehen wie in Beispiel 7, aber unter Einsatz von 1-(2-Pyridyl)piperazin anstelle von 1-Phenylpiperazin wurde die Titelverbindung in 48%-iger Ausbeute erhalten, Schmelzpunkt: 245–247°C.
  • BEISPIEL 10
  • (10) 6-Methoxy-2-[4-(4-phenyl-piperazin-1-yl)-butyl]-4,5-dihydronaphtho[1,2-d]thiazol-hydrochlorid:
  • Unter Vorgehen wie in Beispiel 1, aber unter Einsatz von 1-Phenylpiperazin anstelle von 1-(2-Methoxy-phenyl)piperazin wurde die Titelverbindung in 47%-iger Ausbeute erhalten, Schmelzpunkt: 221–222°C.
  • BEISPIEL 11
  • (11) 5-Methoxy-2-[4-(4-phenyl-piperazin-1-yl)-butyl]-4,5-dihydronaphtho[1,2-d]thiazol-hydrochlorid:
  • Unter Vorgehen wie in Beispiel 10, aber unter Einsatz von 2-Brom-7-methoxy-1-tetralon anstelle von 2-Brom-6-methoxy-1-tetralon wurde die Titelverbindung in 35%-iger Ausbeute erhalten, Schmelzpunkt: 195–197°C.
  • BEISPIEL 12
  • (12) 5-Methoxy-2-{4-[4-(2-pyridyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-4,5-dihydro-naphtho[1,2-d]thiazol-hydrochlorid:
  • Unter Vorgehen wie in Beispiel 11, aber unter Einsatz von 1-(2-Pyridyl)piperazin anstelle von 1-Phenylpiperazin wurde die Titelverbindung in 45%-iger Ausbeute erhalten, Schmelzpunkt: 219–221°C.
  • BEISPIEL 13
  • (13) 5-Methoxy-2-{4-[4-(2-methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-4,5-dihydro-naphtho[1,2-d]thiazol-hydrochlorid:
  • Unter Vorgehen wie in Beispiel 11, aber unter Einsatz von 1-(2-Methoxy-phenyl)piperazin anstelle von 1-Phenylpiperazin wurde die Titelverbindung in 32%-iger Ausbeute erhalten, Schmelzpunkt: 207–209°C.

Claims (8)

  1. Aryl- oder Heteroarylpiperazinderivat der Formel (I):
    Figure 00120001
    worin R1 Wasserstoff oder eine C1-6-Alkoxygruppe ist; m 0, 1 oder 2 ist; n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist; R2 ein unsubstituierter Phenylring, ein mit einer C1-3-Alkoxygruppe substituierter Phenylring, ein unsubstituierter Pyridylring, ein unsubstituierter Pyrimidinylring oder ein unsubstituierter Pyrazinylring ist.
  2. Verbindung gemäss Anspruch 1, die ein Hydrochloridsalz ist.
  3. Verbindung, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus: (1) 6-Methoxy-2-{4-[4-(2-methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-4,5-dihydro-naphtho[1,2-d]thiazol-hydrochlorid; (2) 2-[(4-Phenyl-piperazin-1-yl)-methyl]-4,5-dihydro-naphtho[1,2-d]thiazol-hydrochlorid; (3) 2-[2-(4-Phenyl-piperazin-1-yl)-ethyl]-4,5-dihydro-naphtho[1,2-d]thiazol-hydrochlorid; (4) 2-[3-(4-Phenyl-piperazin-1-yl)-propyl]-4,5-dihydro-naphtho[1,2-d]thiazol-hydrochlorid; (5) 2-[4-(4-Phenyl-piperazin-1-yl)-butyl]-4,5-dihydro-naphtho[1,2-d]thiazol-hydrochlorid; (6) 7-Methoxy-2-{3-[4-(2-methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-propyl}-4,5-dihydro-naphtho[1,2-d]thiazol-hydrochlorid; (7) 7-Methoxy-2-[4-(4-phenyl-piperazin-1-yl)-butyl]-4,5-dihydro-naphtho[1,2-d]thiazol-hydrochlorid; (8) 7-Methoxy-2-{4-[4-(2-methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-4,5-dihydro-naphtho[1,2-d]thiazol-hydrochlorid; (9) 7-Methoxy-2-{4-[4-(2-pyridyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-4,5-dihydronaphtho[1,2-d]thiazol-hydrochlorid; (10) 6-Methoxy-2-[4-(4-phenyl-piperazin-1-yl)-butyl]-4,5-dihydro-naphtho[1,2-d]thiazol-hydrochlorid; (11) 5-Methoxy-2-[4-(4-phenyl-piperazin-1-yl)-butyl]-4,5-dihydro-naphtho[1,2-d]thiazol-hydrochlorid; (12) 5-Methoxy-2-{4-[4-(2-pyridyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-4,5-dihydronaphtho[1,2-d]thiazol-hydrochlorid; und (13) 5-Methoxy-2-{4-[4-(2-methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-4,5-dihydro-naphtho[1,2-d]thiazol-hydrochlorid besteht.
  4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung wie in Anspruch 1 definiert, wobei das Verfahren umfasst: (a) Kondensieren einer Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III):
    Figure 00130001
    worin n und R2 wie in Anspruch 1 definiert sind, um so eine Verbindung der Formel (IV) zu erhalten:
    Figure 00130002
    worin n und R2 wie oben definiert sind; (b) Hydrolysieren der Verbindung der Formel (IV) unter sauren Bedingungen, um eine Verbindung der Formel (V) zu erhalten:
    Figure 00130003
    worin n und R2 wie oben definiert sind; (c) Umsetzen der Verbindung der Formel (V) mit P2S5 oder dem Lawesson-Reagens [2,4-Bis(4-methoxyphenyl)-1,3-dithia-2,4-diphosphetan-2,4-disulfid], um eine Verbindung der Formel (VI) zu erhaltene
    Figure 00140001
    worin R2 und n wie oben definiert sind; (d) Kondensieren der Verbindung der Formel (VI) mit einer Verbindung der Formel (VII):
    Figure 00140002
    worin R1 Wasserstoff oder C1-6-Alkoxy ist und m 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 2 ist; und nach Wunsch Umwandeln der resultierenden Verbindung der Formel (I) zu einer anderen Verbindung der Formel (I); und/oder nach Wunsch Umwandeln einer Verbindung der Formel (I) zu, einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon.
  5. Pharmazeutische Zusammensetzung, die als aktiven Bestandteil eine Verbindung wie in Anspruch 1 definiert im Gemisch mit einem pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsstoff und/oder Träger umfasst.
  6. Verbindung wie in Anspruch 1 definiert zur Verwendung in der Behandlung einer Störung, die von der Serotoninwirkung auf der Ebene der 5-HT1A-Rezeptorstellen abhängt.
  7. Verbindung wie in Anspruch 1 definiert zur Verwendung in der Behandlung von Angstzuständen, Depression, Schizophrenie, Schmerz, altersbedingter Gedächtnisbeeinträchtigung, Alzheimer-Krankheit, Nahrungszufuhr- oder Geschlechtsstörung.
  8. Verbindung wie in Anspruch 1 definiert zur Verwendung in der Linderung von neuronaler Schädigung im Anschluss an zerebrale Ischämie.
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