DE69721134T2 - Verfahren zur Herstellung von 4-(2-(2-Pyridyl)Ethoxy)Benzaldehyd-Derivate - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 4-(2-(2-Pyridyl)Ethoxy)Benzaldehyd-Derivate Download PDF

Info

Publication number
DE69721134T2
DE69721134T2 DE69721134T DE69721134T DE69721134T2 DE 69721134 T2 DE69721134 T2 DE 69721134T2 DE 69721134 T DE69721134 T DE 69721134T DE 69721134 T DE69721134 T DE 69721134T DE 69721134 T2 DE69721134 T2 DE 69721134T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
compound
reaction
formula
alcohol
ethanol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE69721134T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69721134D1 (de
Inventor
Yuzuru Hikari Saito
Hideya Kobe Mizufune
Makoto Amagasaki Yamashita
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Application granted granted Critical
Publication of DE69721134D1 publication Critical patent/DE69721134D1/de
Publication of DE69721134T2 publication Critical patent/DE69721134T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung einer 4-[2-(2-Pyridyl)ethoxy]benzaldehyd-Verbindung (in der Folge einfach mit "Benzaldehydverbindung" abgekürzt), die als Ausgangsverbindung für die Synthese von Thiazolidindion-Derivaten mit hypoglykämischer und hypolipidemischer Wirkung nützlich ist.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • In der JP-A S61(1986)-267580 (EP-A-193.256), der JP-A H5(1993)-086057 (WO 92/18501) und Chem. Pharm. Bull., 39, 1440(1991) finden sich Beschreibungen, wonach Thiazolidindion-Derivate mit verschiedenen 2-(2-Pyridyl)ethoxygruppen hypoglykämische und hypolipidemische Wirkung aufweisen und als Arzneimittel nützlich sind.
  • Und als Verfahren zur Herstellung derartiger Thiazolidindion-Derivate wie oben sind jene bekannt, die beispielsweise in (1) der JP-A S63(1988)-139182 (EP-A-257.781), (2) Chem. Pharm. Bull. 39, 1440 (1991), oder (3) der JP-A H5(1993)-112483 (EP-A 506.273) beschrieben werden.
  • Im oben genannte Dokument (1) wird als Verfahren zur Herstellung einer Benzaldehyd-Verbindung, der Ausgangsverbindung der oben beschriebenen Thiazolidindion-Derivate, ein Verfahren beschrieben, welches das Umsetzen von 2-(2-Pyridyl)ethylalkan (oder Allen)sulfonatverbindung mit p-Hydroxybenzaldehyd in einem Lösungsmittel, wie z. B. aliphatischen halogenierten Kohlenwasserstoffen, aromatischen Kohlenwasserstoffen, Ethern, Wasser, Ethylacetat und Dimethylformamid, oder einem geeigneten Gemisch davon in Gegenwart einer Base umfasst. Wenn die Reaktion in einem nicht wässrigen organischen Lösungsmittel aus diesen Lösungsmitteln durchgeführt wird, dauert es ziemlich lange, bis die Reaktion abgeschlossen ist. Und aufgrund der β-Eliminierungsreaktion als Nebenreaktion wird vorwiegend 2-Vinylpyridin gebildet, wodurch die Ausbeute und Reinheit der Ziel-Benzaldehydverbindung verringert wird, was einen uner wünschten Einfluss auf die Ausbeute und Qualität der Produkte in den nachfolgenden Reaktionsstufen ausübt. Andererseits ist es im Fall der Durchführung der Reaktion in einem Zweiphasen-System aus dem obigen organischen Lösungsmittel und Wasser notwendig, das Vorhandensein eines Phasentransferkatalysators im Reaktionssystem zuzulassen. Außerdem ist, da das eingesetzte Lösungsmittel nicht homogen ist, die Steuerung der Rührbedingungen schwierig, wodurch die Ausbeute und Reinheit der Ziel-Benzaldehydverbindung relativ gering ausfallen, weshalb des in obigem Dokument (1) offenbarte Verfahren kaum als industriell vorteilhaft betrachtet wird.
  • Ebenso ist beim Verfahren, das im obigen Dokument (2) beschrieben wird, da die Reaktion im Zweiphasen-System aus Methylenchlorid und Wasser durchgeführt wird, die Verwendung von Benzyltributylammoniumchlorid als Phasentransferkatalysator erforderlich. Außerdem ist, da das eingesetzte Lösungsmittel nicht homogen ist, die Steuerung der Rührbedingungen schwierig, und das Verfahren kann kaum als industriell vorteilhaft betrachtet werden.
  • Beim im obigen Dokument (3) beschriebenen Verfahren ist, da ein Alkalimetallsalz oder Erdalkalimetallsalz von p-Hydroxybenzaldehyd als Ausgangsverbindung eingesetzt wird, ein Schritt des Isolierens einer solchen Ausgangsverbindung im Voraus erforderlich.
  • Daher ist es erwünscht, ein zweckmäßigeres Verfahren zur Herstellung von Benzaldehydverbindungen bereitzustellen, die als Ausgangsverbindungen zum Synthetisieren von Thiazolidindion-Derivaten mit hyperglykämischer und hypolipidämischer Wirkung in einer höheren Ausbeute und Qualität dienen.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Unter den obigen Umständen haben die Erfinder des vorliegenden Anmeldungsgegenstandes sorgfältige Untersuchungen durchgeführt und herausgefunden, dass die Ziel-Benzaldehydverbindungen in einer hohen Ausbeute und Qualität und auf zweckmäßige Weise erzeugt werden können, indem als Reaktionslösungsmittel niedere Alkohole und ein Mischlösungsmittel aus einem solchen niederen Alkohol mit einem anderen organischen Lösungsmittel eingesetzt wird.
  • Genauer gesagt betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:
    Figure 00030001
    worin R1 für Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte Alkyl- oder Acylgruppe steht, welches das Umsetzen einer Verbindung der Formel:
    Figure 00030002
    worin R1 die gleiche Bedeutung wie oben definiert hat und R2 für eine gegebenenfalls halogenierte Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe steht, mit einer Verbindung der Formel:
    Figure 00030003
    in einem C1-4-Alkohol oder in einem Gemisch aus einem C1-4-Alkohol und einem organischen Lösungsmittel mit Ausnahme von Alkohol und in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonats oder Erdalkalimetallcarbonats umfasst.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Beispiele für die Alkylgruppe in der durch R1 dargestellten "gegebenenfalls substituierten Alkylgruppe" in den Formeln (I) und (III) sind unverzweigte oder verzweigte C1-4-Alkylgruppen, wie z. B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl und t-Butyl. Als Alkylgruppe werden Methyl und Ethyl bevorzugt, insbesondere ist Ethyl vorzuziehen.
  • Beispiele für die Acylgruppe in der durch R1 dargestellten "gegebenenfalls substituierten Acylgruppe" sind C1-4-Alkanoylgruppen, wie z. B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl und Isobutyryl. Als Acylgruppe werden Formyl und Acetyl bevorzugt, insbesondere wird Acetyl bevorzugt.
  • Und als Beispiele für die Substituenten in der "gegebenenfalls substituierten Alkylgruppe" und der "gegebenenfalls substituierten Acylgruppe" sind gegebenenfalls geschützte Hydroxylgruppen und gegebenenfalls geschützte Carboxylgruppen.
  • Als Hydroxyl- oder Carboxyl-Schutzgruppe kann jede beliebige eingesetzt werden, solange sie keinen unerwünschten Einfluss auf die Reaktion ausübt, wie beispielsweise jene, die z. B. in "Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Aufl." von Greene Wats, John Wily (1991) beschrieben sind. Spezifisch wird als Hydroxyl-Schutzgruppe beispielsweise Methoxymethyl, Methoxyethoxymethyl, Trimethylsilyl, t-Butyldimethylsilyl, 2-Tetrahydropropanyl, Benzyl und p-Nitrobenzyl verwendet; und als Carboxyl-Schutzgruppe wird Methoxymethyl, Methoxyethoxymethyl, Trityl, Benzhydryl, Benzyl, p-Nitrobenzyl und t-Butyl verwendet.
  • R1 ist vorzugsweise Wasserstoff oder eine C1-4-Alkylgruppe, mehr bevorzugt Ethyl. Die Position, an der R1 substituiert ist, kann eine beliebige der 3-, 4-, 5- oder 6-Position des Pyridinrings sein, vorzugsweise die 5-Position. Besonders bevorzugt ist R1 eine 5-Ethylgruppe.
  • In Formel (1) werden als Alkylgruppe in den durch R2 dargestellten "gegebenenfalls halogenierten Alkylgruppen" die gleichen wie oben für R1 beschrieben verwendet. Und als Halogenatom in den durch R2 dargestellten "gegebenenfalls halogenierten Alkylgruppen" seien beispielsweise Chlor, Fluor und Brom genannt.
  • Als Substituent in der durch R2 dargestellten "gegebenenfalls substituierten Phenylgruppe" seien beispielsweise C1-3-Alkylgruppen (z. B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl), C1-3-Alkoxygruppen (z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy), Nitrogruppe und Halogenatome (z. B. Chlor, Fluor, Brom) genannt. Dieser Substituent besteht vorzugsweise in C1-3-Alkylgruppen, mehr bevorzugt einer Methylgruppe.
  • R2 ist vorzugsweise 1) eine C1-4-Alkylgruppe oder 2) eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls mit einer C1-3-Alkylgruppe substituiert ist; mehr bevorzugt eine Methylgruppe oder p-Tolylgruppe; besonders bevorzugt eine Methylgruppe.
  • Beim erfindungsgemäßen Verfahren umfasst der als Reaktionslösungsmittel einsetzbare niedere Alkohol unverzweigten oder verzweigten C1-4-Alkohol, beispielsweise Methanol, Ethanol, 1-Propanol, 2-Propanol, 1-Butanol, 2-Butanol, 2-Methyl-1-propanol und 2-Methyl-2-propanol. Bevorzugte Beispiele für den niederen Alkohol sind unverzweigte oder verzweigte C1-3-Alkohole. Die Verwendung dieses unverzweigten oder verzweigten C1-3-Alkohols erleichtert auch die Arbeiten bei der nachfolgenden Kondensation eines die Verbindung (III) enthaltenden Reaktionsgemisches, das nach der Reaktion erhalten wird. Der niedere Alkohol ist mehr bevorzugt Methanol, Ethanol oder 2-Propanol; besonders bevorzugt Ethanol oder 2-Propanol.
  • Das einzusetzende Volumen des niedrigen Alkohols beträgt, bezogen auf 1 Gewichtsteil der Verbindung (I); üblicherweise im Bereich von 3 bis 50 Gewichtsteilen, vorzugsweise von 3 bis 30 Gewichtsteilen, besonders bevorzugt von 3 bis 20 Gewichtsteilen.
  • Gemäß vorliegender Erfindung kann die Reaktion gegebenenfalls bei gleichzeitigem Vorliegen eines organischen Lösungsmittels mit Ausnahme von Alkohol (in der Folge manchmal einfach als "organisches Lösungsmittel" bezeichnet) durchgeführt wird. Als organisches Lösungsmittel kann jedes eingesetzt werden, das keine negative Auswirkung auf die Reaktion hat, und spezifische Beispiele dafür sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Benzol, Toluol und Xylol; aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Hexan, Pentan und Heptan; Ester, wie z. B. Ethylacetat und Butylacetat; Ether, wie z. B. Diethylether, Diisopropylether, t-Butylmethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan; Ketone, wie z. B. Aceton, Methylethylketon und Methylisobutylketon; aliphatische halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Methylenchlorid, Chloroform und Dichlorethan; Nitrile, wie z. B. Acetonitril; sowie Amide, wie z. B. N,N-Dimethylformamid. Diese organischen Lösungsmittel umfassen vorzugsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, aliphatische Kohlenwasserstoffe, Ester, Ether, Ketone, Nitrile oder Amide; mehr bevorzugt Toluol, Hexan, Ethylacetat, Diisopropylether oder t-Butylmethylether; besonders bevorzugt Toluol oder Ethylacetat.
  • Wenn die Reaktion bei gleichzeitigem Vorliegen des organischen Lösungsmittels mit Ausnahme von Alkohol durchgeführt wird, kann ein Gemisch aus einem niederen Alkohol und dem organischen Lösungsmittel in einem optionalen Verhältnis eingesetzt werden. In diesem Fall wird der niedere Alkohol im Gesamt-Lösungsmittel (ein Gemisch aus dem niederen Alkohol und einem organischen Lösungsmittel mit Ausnahme von Alkohol) in einem Verhältnis von nicht weniger als 30 Vol.-%, vorzugsweise nicht weniger als 40 Vol.-%, besonders bevorzugt nicht weniger als 50 Vol.-%, in Bezug auf das Gesamt-Lösungsmittel verwendet. Und das Volumen des Mischlösungsmittels aus einem niederen Alkohol und dem organischen Lösungsmittel ist im Wesentlichen das gleiche wie jenes, wenn der oben genannte niedere Alkohol einzeln verwendet wird. Im Übrigen unterliegt die Zeit der Zugabe von organischem Lösungsmittel keiner spezifischen Einschränkung.
  • Gemäß vorliegender Erfindung werden als Alkalimetall- oder Erdalkalimeallcarbonat (in der Folge einfach als "Carbonat" bezeichnet) Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kalziumcarbonat, Magnesiumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat und Kaliumhydrogencarbonat verwendet. Das Carbonat ist vorzugsweise das Carbonat eines Alkalimetalls. Als Alkalimetallcarbonat wird bevorzugt Kaliumcarbonat genannt.
  • Die einzusetzende Molmenge des Carbonats liegt im Bereich vom üblicherweise 1- bis 5fachen, vorzugsweise 1- bis 3fachen, besonders bevorzugt 1- bis 2fachen der Molmenge an Verbindung (I).
  • Die Reaktionstemperatur liegt beim Verfahren gemäß vorliegender Erfindung üblicherweise im Bereich von 20 bis 120°C, vorzugsweise von 50 bis 100°C, besonders bevorzugt von 70 bis 90°C.
  • Die Reaktionszeit beim Verfahren gemäß vorliegender Erfindung liegt üblicherweise im Bereich von 1 bis 15 h, vorzugsweise von 1 bis 10 h.
  • Gemäß vorliegender Erfindung wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart von Wasser durchgeführt. In diesem Fall liegt das Volumsverhältnis zwischen Wasser und dem Lösungsmittel (dem Lösungsmittel unter Verwendung eines niederen Alkohols allein oder eines Gemisches aus einem niederen Alkohol und dem organischen Lösungsmittel) beispielsweise im Bereich von 1 zu 10 Vol.-%, vorzugsweise von 1 zu 5 Vol.-%. Und die Zeit der Wasserzugabe unterliegt keiner spezifischen Einschränkung.
  • Wenn das erfindungsgemäße Verfahren beispielsweise in industriellem Maßstab durchgeführt wird, d. h. im Maßstab der Behandlung einer relativ großen Menge, ist es, da die Ausgangsverbindung in einer relativ hohen Konzentration verwendet wird, häufig der Fall, dass die Fließfähigkeit des Reaktionsgemisches verringert ist, so dass die Steuerung der Rührbedingungen schwierig wird. In einem solchen Fall wie oben verbessert die Zugabe von Wasser zum Reaktionssystem die Fließfähigkeit des Reaktionsgemisches, wo durch die Steuerung der Rührbedingungen vereinfacht wird. Als Ergebnis kann eine relativ hohe Ausbeute und Reinheit der Zielverbindung beibehalten werden, auch wenn die Reaktion in einem relativ großen Maßstab durchgeführt wird.
  • Beim erfindungsgemäßen Verfahren wird die Reaktion insbesondere vorzugsweise bei 70 bis 90°C in einem Lösungsmittel, das Ethanol oder 2-Propanol umfasst, in Gegenwart von Kaliumcarbonat durchgeführt, wobei Wasser in einer Menge von 1 bis 10 Vol.-%, bezogen auf das Lösungsmittel, zugegeben wird.
  • Die Verbindung (III), die nach dem erfindungsgemäßen herzustellen ist, kann durch herkömmliches Isolieren und Aufarbeiten, wie z. B. Einengen, Einengen unter reduziertem Druck, Lösungsmittel-Extraktion, Kristallisation, Phasentransfer oder Chromatographie isoliert und gereinigt werden.
  • Beim erfindungsgemäßen Verfahren kann, da die Verbindung (III) mit einer bemerkenswert hohen Qualität erhalten wird, diese für die nachfolgende Reaktion ohne Isolierung und Reinigung verwendet werden.
  • Gemäß vorliegender Erfindung kann die Verbindung (I), die die Ausgangsverbindung ist, nach einem Verfahren hergestellt werden, das beispielsweise in der JP-A S63(1988)-139182 (EP-A-257.781) und der JP-A H5(1993)-112483 (EP-A-506.273) beschrieben ist.
  • Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte Verbindung (III), beispielsweise 4-[2-(5-Ethyl-2-pyridyl)ethoxy]benzaldehyd, kann in eine Verbindung mit hypoglykämischer und hypolipidämischer Wirkung übergeführt werden, z. B. 5-[4-[2-(5-Ethyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyl]-2,4-thiazolidindion, indem die Verbindung (III) nach dem Verfahren, das beispielsweise in der JP-A S63(1988)-139182 (EP-A-257.781) beschrieben wird, einer Kondensation mit 2,4-Thiazolidindion in Gegenwart einer geeigneten Base unterzogen wird, dann das Kondensat weiters Reduktion unterzogen wird.
  • Auf die folgende Weise wird Verbindung (III) einer Kondensation mit 2,4-Thiazolidindion unterzogen, um Verbindung (IV) herzustellen, die dann Reduktion unterzogen wird, um Verbindung (V) zu erzeugen.
  • Figure 00090001
  • Die Kondensation wird im oben beschriebenen niederen Alkohol oder organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base durchgeführt.
  • Beispiele für die Base sind Amine, wie z. B. Ammoniak, Methylamin, Ethylamin, Butylamin, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Piperazin, Diethylamin, Diisopropylamin und Triethylamin; Natriumalkoxide, wie z. B. Natriummethoxid und Natriumethoxid; Alkalimetallcarbonat, wie z. B. Kaliumcarbonat und Natriumcarbonat; Alkalimetallhydrid, wie z. B. Natriumhydrid; Alkalimetallacetat, wie z. B. Natriumacetat und Kaliumacetat. Diese Basen können als Gemische davon in einem bestimmten Verhältnis verwendet werden.
  • Die einzusetzende Molmenge der Base liegt üblicherweise im Bereich vom 0,05- bis 2,0fachen, vorzugsweise vom 0,3- bis 1,5fachen, bezogen auf Verbindung (III).
  • Die einzusetzende Molmenge an 2,4-Thiazolidindion liegt üblicherweise im Bereich vom 1- bis 5fachen, vorzugsweise vom 1- bis 3fachen, in Bezug auf Verbindung (III).
  • Die Reaktionstemperatur bei der Kondensation liegt üblicherweise im Bereich von 40 °C bis zur Rückflusstemperatur, vorzugsweise von 60°C bis zur Rückflusstemperatur.
  • Die Reaktionszeit bei der Kondensation liegt üblicherweise im Bereich von 0,5 bis 50 h, vorzugsweise von 1 bis 10 h.
  • Reduktion wird durch katalytische Hydrierung des oben beschriebenen niederen Alkohols oder organischen Lösungsmittels in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt.
  • Beispiele für den Katalysator sind Palladiumschwarz, Palladium/Aktivkohle, Palladiumbariumsulfat, Palladiumbariumcarbonat, Platinoxid, Platin/Aktivkohle.
  • Die Reaktionstemperatur bei der Reduktion liegt üblicherweise im Bereich von 0 bis 180°C, vorzugsweise von 50 bis 120°C.
  • Die Reaktionszeit bei der Reduktion liegt üblicherweise im Bereich von 0,5 bis 50 h, vorzugsweise von 1 bis 10 h.
  • Obwohl die Reduktion bei Normaldruck stattfindet, wird die Reduktion vorzugsweise unter einem Druck von nicht mehr als 150 kg/cm2, vorzugsweise unter einem Druck im Bereich von 5 bis 100 kg/cm2, durchgeführt.
  • Weiters kann die Reduktion in Gegenwart von Salzsäure durchgeführt werden. In diesem Fall liegt die einzusetzende Molmenge an Salzsäure üblicherweise im Bereich vom 0,5- bis 5fachen, vorzugsweise vom 0,5- bis 1,5fachen, mehr bevorzugt vom 0,5- bis 1,1fachen, in Bezug auf Verbindung (IV).
  • Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren kann, da die Verbindung (III) in hoher Reinheit und in hoher Ausbeute hergestellt werden kann, das Reaktionsgemisch, das die Ver bindung (III) enthält, für die nachfolgenden Reaktionen, d. h. Kondensation und Reduktion, ohne Reinigung eingesetzt werden.
  • Die Verbindung (V), die auf die oben beschriebene Weise erhalten wird, insbesondere 5-[4-[2-(5-Ethyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyl]-2,4-thiazolidindion, wird nach einem an sich bekannten Verfahren in das Hydrochlorid übergeführt werden, das mit einem physiologisch annehmbaren Träger, Exzipienten, Bindemittel, Verdünner usw. vermischt wird. Und das Gemisch wird entweder oral oder nicht oral als pharmazeutische Zusammensetzung verabreicht.
  • Die Dosisform der pharmazeutischen Zusammensetzung umfasst orale Dosisformen wie Granulat, Pulver, Tabletten, Kapseln, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen usw. und nicht orale Dosisformen wie Injektionen (z. B. subkutane, intravenöse, intramuskuläre und intraperitoneale Injektionen), Tropfinfusionen, äußerliche Anwendungsformen (z. B. Nasenspraypräparate, transdermale Präparate, Salben usw.) und Suppositorien (z. B. Rektal- und Vaginalzäpfchen).
  • Diese Dosisformen können nach der an sich bekannten Technik hergestellt werden, die herkömmlicherweise bei pharmazeutischen Verfahren eingesetzt wird. Die spezifischen Herstellungsverfahren sind folgende.
  • Zur Herstellung einer oralen Dosisform werden beispielsweise ein Exzipient (z. B. Lactose, Saccharose, Stärke, D-Mannit usw.), ein Abbaumittel (z. B. Kalziumcarbonat, Stärke, Carboxymethylcellulose-calcium (Carmellose-kalzium), niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose, Crosscarmellosenatrium, Carboxymethylstärkenatrium, leichte wasserfreie Kieselsäure usw.), ein Bindemittel (z. B. vorgelatierte Stärke, pulverförmiges Akazin, Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, kristalline Cellulose usw.) und ein Schmiermittel (z. B. Talk, Magnesiumstearat, Kalziumstearat, kolloidale Kieselsäure, Polyethylenglykol 6000 usw.) der Wirkkomponente zugegeben, und die resultierende Zusammensetzung wird gepresst.
  • Falls erforderlich können Säuren, wie Salzsäure, Phosphorsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, DL-Malinsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure usw.; sowie Basen, wie z. B. Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Natriumcitrat, Natriumtartrat usw., den oralen Dosisformen zugegeben werden, um die Auflösung der aktiven Komponente zu fördern.
  • Die oralen Dosisformen können nach der an sich bekannten Technik beschichtet werden, um den Geschmack zu überdecken oder zur Auflösung im Darm oder für Retardpräparate. Das Beschichtungsmaterial, das eingesetzt werden kann, umfasst beispielsweise Polymere für darmlösliche Beschichtungen, wie z. B. Celluloseacetatphthalat, Methacrylsäure-Copolymer L, Methacrylsäure-Copolymer LD, Methacrylsäure-Copolymer S, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat, Carboxymethylethylcellulose usw.; magenlöslich beschichtete Polymere, wie z. B. Polyvinylacetaldiethylaminoacetat, Aminoalkylmethacrylat-Copolymer E usw.; wasserlösliches Polymer, wie z. B. Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose usw.; wasserunlösliche Polymere, wie z. B. Ethylcellulose, Aminalkylmethacrylat-Copolymer RS, Ethylacrylat/Methylmethacrylat-Copolymer usw.; Wachs; usw. Beim Beschichtungsverfahren können Weichmacher, wie Polyethylenglykol usw. und Tönungsmittel, wie z. B. Titandioxid, Dieisentrioxid usw. gemeinsam mit den oben beschriebenen Beschichtungsmaterialien verwendet werden.
  • Injektionen können typischerweise nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden. Die Wirkkomponente wird in einem wässrigen Vehikel (z. B. destilliertem Wasser, physiologischer Kochsalzlösung, Ringer-Lösung usw.) oder einem öligen Vehikel (z. B. Pflanzenöl, wie z. B. Olivenöl, Sesamöl, Baumwollsamenöl, Maisöl usw.), Propylenglykol usw.) gemeinsam mit einem Dispergiermittel (z. B. Tween 80 (Atlas Powder, U.S.A.) HCO 60 (Nikko Chemicals, Japan), Polyethylenglykol, Carboxymethylcellulose (Caramellose), Natriumalginat usw.), einem Konservierungsmittel (z. B. Methyl-p-hydroxybenzoat, Propyl-p-hydroxybenzoat, Benzylalkohol, Chlorbutanol, Phenol usw.), einem Isotonisierungsmittel (z. B. Natriumchlorid, Glycerin, D-Sorbit, D-Mannit, Xylit, Glucose, Fructose usw.) und anderen Additiven gelöst, suspendiert oder emulgiert. Falls gewünscht, können auch ein Lösungsvermittler (z. B. Natriumsalicylat, Natriumacetat usw.), ein Stabilisator (z. B. menschliches Serumalbumin), ein analgetisches Mittel (z. B. Propylenglykol, Lidocainhydrochlorid, Benzylalkohol usw.) und andere Additive zugesetzt werden.
  • Eine Dosisform für die äußerliche Anwendung kann hergestellt werden, indem die Wirkkomponente zu einer festen, halbfesten oder flüssigen Zusammensetzung verarbeitet wird. Um beispielsweise eine feste Zusammensetzung herzustellen, werden die Wirkkomponente, entweder in der ursprünglichen Form oder als Gemisch mit einem Exzipienten (z. B. Lactose, D-Mannit, Stärke, kristalliner Cellulose, Saccharose usw.), einem Verdickungsmittel (z. B. Naturkautschuken, Cellulosederivaten, Acrylpolymeren usw.) etc. zu Pulvern verarbeitet. Die flüssige Zusammensetzung kann im Wesentlichen auf die gleiche Weise hergestellt werden wie die oben erwähnten Injektionen. Die halbfeste Zusammensetzung wird vorzugsweise in Form eines wässrigen oder öligen Gels oder einer Salbenform bereitgestellt. Diese Zusammensetzungen können neben anderen Additiven gegebenenfalls einen pH-Regler (z. B. Phosphorsäure, Zitronensäure, Salzsäure, Natriumhydroxid usw.) und ein Konservierungsmittel (z. B. p-Hydroxybenzoesäureester, Chlorbutanol, Benzalkoniumchlorid usw.) enthalten.
  • Zäpfchen können hergestellt werden, indem die Wirkkomponente zu einer öligen oder wässrigen Zusammensetzung verarbeitet werden, die entweder fest, halbfest oder flüssig sein kann. Zur ölartigen Basis, die eingesetzt werden kann, gehören beispielsweise höhere Fettsäureglyceride [z. B. Kakaobutter, Witepsols (huels Aktiengesellschaft, BRD) usw.], Fettsäuretriglyceride mittlerer Kette [z. B. Migriole (huels Aktiengesellschaft, BRD), usw.], Pflanzenöle (z. B. Sesamöl, Sojabohnenöl, Baumwollsamenöl usw.). Zu wasserlöslichen Basen gehören beispielsweise Polyethylenglykole, Propylenglykol usw. Zur hydrophilen Basis gehören beispielsweise Naturkautschuke, Cellulosederivate, Vinylpolymere und Acrylpolymere usw.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung weist geringe Toxizität auf und kann sicher bei Säugetieren (beispielsweise Menschen, Mäusen, Ratten, Kaninchen, Hunden, Katzen, Rindern, Pferden, Schweinen, Affen) als Insulin-Sensibilisierungsmittel verwendet werden, insbesondere als pharmazeutische Zusammensetzung zur Prophylaxe und Behandlung von Diabetes.
  • Die Dosis der pharmazeutischen Zusammensetzung kann entsprechend in Abstimmung mit dem Empfänger, dem Alter und Körpergewicht des Empfängers, dem aktuellen klinischen Status, der Verabreichungszeit, der Dosisform und dem Verabreichungsverfahren sowie anderen Faktoren gewählt werden. Beispielsweise kann die Dosis für einen Erwachsenen aus dem oralen Dosisbereich von 0,01 bis 10 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,05 bis 10 mg/kg Körpergewicht, mehr bevorzugt 0,05 bis 5 mg/kg Körpergewicht; oder im parenteralen Dosisbereich von 0,005 bis 10 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,01 bis 10 mg/kg Körpergewicht, mehr bevorzugt 0,01 bis 1 mg/kg Körpergewicht ausgewählt werden. Die bevorzugte Verabreichungshäufigkeit ist ein- bis dreimal täglich.
  • Die vorliegende Erfindung wird in der Folge unter Bezugnahme auf die folgenden Bezugsbeispiele, Arbeitsbeispiele und Vergleichsbeispiele beschrieben. Es versteht sich jedoch, dass die vorliegende Erfindung nicht auf diese Beispiele beschränkt ist.
  • Elution bei der Säulenchromatographie in den Bezugsbeispielen, Arbeitsbeispielen und Vergleichsbeispielen wurde unter Beobachtung durch DC (Dünnschichtchromatographie) durchgeführt. Bei der DC-Beobachtung wird als DC-Platte Kieselguhr 60F254, hergestellt von Merck & Co., eingesetzt, als Entwicklungslösungsmittel wurde das als Eluent in der Säulenchromatographie verwendete Lösungsmittel eingesetzt, und als Detektionsverfahren wurde der UV-Detektor (Detektionswellenlänge: 254 nm) eingesetzt. Als Kieselgel für die Säule wurde Kieselgur 60 (70 bis 230 Mesh), hergestellt von Merck & Co., eingesetzt.
  • Im Übrigen haben die in den Bezugsbeispielen und Arbeitsbeispielen verwendeten Abkürzungen die folgende Bedeutung:
    s: Singulett, d: Dublett, t: Triplett, q: Quartett, d-d: Doppeldublett, m: Multiplett, Br: breit, J: Kopplungskonstante, Hz: Hertz, CDCl3: schweres Chloroform; TMS: Tetramethylsilan, DMSO-d6: schweres Dimethylsulfoxid.
  • Bezugsbeispiel 1
  • Herstellung von 2-(5-Ethyl-2-pyridinyl)ethylmethansulfonat [in der Folge einfach als Verbindung (a) bezeichnet]
  • 2-(5-Ethyl-2-pyridin)ethanol (100 mMol, 15,1 g) wurde mit Methylenchlorid (150 ml) vermischt, und bei Raumtemperatur wurde Triethylamin (120 mMol, 10,4 g) zugegeben. Das Gemisch wurde abgekühlt, und dann wurde bei Innentemperaturen von etwa 10°C Methansulfonylchlorid (103 mMol, 13,7 g) zugegeben. Dann wurde die Reaktion 3 h lang bei Raumtemperatur ablaufen gelassen. Nach vollständiger Reaktion wurde dem Reaktionsgemisch Wasser (100 ml) zugegeben. Die organische Phase und die wässrige Phase wurden voneinander getrennt. Die wässrige Phase wurde weiters Extraktion mit Methylenchlorid (50 ml × 2) unterzogen. Die organischen Phasen wurden vereinigt, nacheinander mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung (100 ml) und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter reduziertem Druck eingeengt, was die Verbindung (a) (22,0 g) (Ausbeute 97,0%) ergab.
    1H-NMR (CDCl3, TMS, 300 MHz) δ (ppm): 1.24 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.64 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.92 (3H, s), 3.20 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.64 (2H, t, J = 6.5 Hz), 7.16 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 7.9 Hz & 2.2 Hz), 8.40 (1H, d, J = 2.2 Hz)
    IR (rein) ν cm–1: 1602, 1570, 1490, 1354, 1176
  • Bezugsbeispiel 2
  • Herstellung von 2-(5-Ethyl-2-pyridyl)ethyl-p-toluolsulfonat [in der Folge als Verbindung (a') bezeichnet]
  • Ein Gemisch aus 2-(5-Ethyl-2-pyridin)ethanol (200 mMol, 30,2 g) und Tetrahydrofuran (134 ml) wurde auf 10°C abgekühlt, dann wurde ein Natriumhydroxid-Lösung (710 mMol, 28,4 g) in Wasser (134 ml) zugegeben. Dieses Gemisch wurde weiter abgekühlt, dann wurde bei Innentemperaturen im Bereich von 0 bis 5°C, eine p-Toluolsulfonylchlorid-Lösung (258 mMol, 49,2 g) in Tetrahydrofuran (202 ml) zugetropft, gefolgt vom Ablaufenlassen der Reaktion für weitere zwei Stunden im gleichen Temperaturbereich. Nach vollständiger Reaktion wurden dem Reaktionsgemisch Eiswasser (400 ml) und Ethylaceat (400 ml) zugegeben. Die organische Phase und die wässrige Phase wurden voneinander getrennt. Die wässrige Phase wurde weiterer Extraktion mit Ethylacetat (200 ml) unterzogen. Die organischen Phasen wurden vereinigt und mit Wasser (400 ml × 3) gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, gefolgt von Einengen unter reduziertem Druck, was Verbindung (a') (59,9 g) ergab (Ausbeute: 98,1%).
    1H-NMR (CDCl3, TMS, 90 MHz) δ (ppm): 1.22 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.42 (3H, s), 2.62 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.09 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.42 (2H, t, J = 6.3 Hz), 7.07 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.42 (1H, d-d, J = 7.2 Hz & 1.8 Hz), 7.71 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.27 (1H, d, J = 2.2 Hz)
    IR (rein) ν cm–1: 1605, 1500, 1362, 1176
  • Bezugsbeispiel 3
  • Herstellung einer Toluollösung der Verbindung (a)
  • 2-(5-Ethyl-2-pyridin)ethanol (622 mMol, 94,1 g) wurde mit Toluol (400 ml) vermischt. Dem Gemisch wurden bei Raumtemperatur Triethylamin (622 mMol, 62,8 g) und Toluol (300 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde mit Eis gekühlt, und dann wurde bei Innentemperaturen um 10°C Methansulfonylchlorid (676 mMol, 77,4 g) im Verlauf von 30 min zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde im Verlauf von 15 min auf eine Innentemperatur von 30°C erwärmt. Die Reaktion wurde weitere 5 h bei gleichbleibender Temperatur ablaufen gelassen. Nach vollständiger Reaktion wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (450 ml × 2) gewaschen und unter reduziertem Druck eingeengt, wobei eine Toluollösung (273,4 g) zurückblieb. Die Lösung wurde mit Toluol verdünnt, was eine Toluollösung (600,9 g) von Verbindung (a) quantitativ ergab.
  • Bezugsbeispiel 4
  • Herstellung von 5-[4-[2-(5-Ethyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyliden]-2,4-thiazolidindion [in der Folge einfach als Verbindung (d) bezeichnet]
  • Die im später beschriebenen Arbeitsbeispiel 4 erzeugte rohe Verbindung (c) [70,0 g, 62,1 g (243 mMol), berechnet bezogen auf die reine Verbindung], 2,4-Thiazolidindion (641 mMol, 75,1 g) und Ethanol (1.800 ml) wurden vermischt. Dieser Lösung wurden bei Raumtemperatur Piperidin (203 mMol, 17,3 g) und Ethanol (230 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 5 h lang bei einer Innentemperatur von 79°C rückflusserhitzt. Nach vollständiger Reaktion wurde das Reaktionsgemisch über einen Zeitraum von 3 h auf 10°C abgekühlt. Dann wurde der resultierende kristalline Niederschlag abfiltriert und dann mit Ethanol (300 ml) mit 10°C gewaschen, was rohe Kristalle der Verbindung (d) ergab. Den rohen Kristallen wurde Ethanol (2.600 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde gerührt, während es rückflusserhitzt wurde, dann wurde weiter auf 10°C gekühlt, gefolgt von Rühren für 1,5 h bei gleichbleibender Temperatur. Das resultierende kristalline Produkt wurde abfiltriert, mit Ethanol (250 ml) gewaschen und unter reduziertem Druck getrocknet, was Verbindung (d) (66,3 g) ergab. [Die Ausbeute an Verbindung (c) betrug 77,0%, und die Gesamtausbeute an 2-(5-Ethyl-2-pyridin)ethanol betrug 61,4%]. Spektraldaten von Verbindung (d):
    1H-NMR (DMSO-d6, TMS, 90 MHz) δ (ppm): 1.14 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.56 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.16 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.45 (2H, t, J = 6.3 Hz), 7.08 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.49-7.65 (3H, m), 1.73 (1H, s), 8.38 (1H, d, J = 2.2 Hz)
    IR (rein) ν cm–1: 1708, 1602, 1512, 1258, 1182
    MS (EI) (M+) 354
    Elementenanalyse für: C19H18N2O3S
    ber.: C; 64.39, H; 5.12, N; 7.90, S; 9.05
    gef.: C; 64.14, H; 4.91, N; 7.94, S; 9.11
  • Bezugsbeispiel 5
  • Herstellung einer Toluollösung von Verbindung (a)
  • 2-(5-Ethyl-2-pyridin)ethanol (200 mMol, 30,2 g) wurde mit Toluol (224 ml) vermischt, und dann wurde Triethylamin (210 mMol, 21,3 g) bei Raumtemperatur zugegeben. Diese Mischlösung wurde abgekühlt, und dann wurde bei Innentemperaturen von etwa 10 °C Methansulfonylchlorid (218 mMol, 25,0 g) über einen Zeitraum von 50 min zugetropft. Dann wurde die Reaktion für 1 h bei einer Innentemperatur von 30°C ablaufen gelassen. Nach vollständiger Reaktion wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (145 ml × 2) gewaschen, was eine Toluollösung der Verbindung (a) (237 g) quantitativ ergab.
  • Bezugsbeispiel 6
  • Herstellung von Verbindung (d)
  • Die im weiter unten beschriebenen Arbeitsbeispiel 5 hergestellte rohe Verbindung (c) [49,1 g, 38,8 g (152 mMol), berechnet als rohe Verbindung] wurde mit 2,4-Thiazolidindion (182 mMol, 21,3 g) und Methanol (624 ml) vermischt. Zu dieser Lösung wurde Pyrrolidin (153 mMol, 10,9 g) bei Raumtemperatur zugegeben, und die Reaktion wurde unter Rühren 5 h lang bei einer Innentemperatur von 45°C ablaufen gelassen. Nach vollständiger Reaktion wurde das Reaktionsgemisch auf 40°C abgekühlt, und dann wurde konzentrierte Salzsäure (148 mMol, 15,0 g) über einen Zeitraum von 30 min zugetropft. Das Gemisch wurde bei gleicher Temperatur reifen gelassen, und dann für eine weitere Stunde bei 15°C. Der resultierende kristalline Niederschlag wurde abfiltriert und mit Methanol (235 ml) gewaschen, was rohe Kristalle der Verbindung (d) ergab.
  • Den rohen Kristallen wurden Methanol (843 ml), Wasser (59 ml) und Triethylamin (243 mMol, 24,6 g) zugegeben. Das Gemisch wurde bei 55°C gerührt, um eine Lösung zu bilden. Die Lösung wurde dann auf 40°C abgekühlt, dann wurde konzentrierte Salzsäure (148 mMol, 15,0 g) über einen Zeitraum von 30 min zugetropft. Dann wurde das Gemisch 30 min lang bei gleicher Temperatur und eine weitere Stunde lang bei 5°C gereift. Das resultierende kristalline Niederschlag wurde abfiltriert und mit Ethanol (202 ml) gewaschen, gefolgt von Trocknen unter reduziertem Druck, was die Verbindung (d) (53,0 g) ergab. [Die Ausbeute von Verbindung (c) betrug 95,0%, und die Gesamtausbeute von 2-(5-Ethyl-2-pyridin)ethanol betrug 75,0%.]
    Elementenanalyse für: C19H18N2O3S
    ber.: C; 64.39, H; 5.12, N; 7.90, S; 9.05
    gef.: C; 64.32, H; 5.01, N; 7.98, S; 9.26
  • Bezugsbeispiel 7
  • Herstellung von 5-[4[2-(5-Ethyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyl]-2,4-thaizolidindion [in der Folge einfach als Verbindung (e) bezeichnet]
  • Ein 1 l-Autoklav wurde mit Verbindung (d) (84,6 mMol, 30 g), 5% Palladium/Aktivkohle (50% wässrig, 30 g) und 1,4-Dioxan (580 ml) befüllt. Katalytische Hydrierung wurde 5 h lang bei 110°C unter einem Wasserstoffdruck von 50 kg/cm2 durchgeführt. Nach vollständiger Reaktion wurde der Katalysator abfiltriert, wenn er heiß war. Der Katalysator wurde mit 1,4-Dioxan (190 ml) gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösung wurden vereinigt und auf ein Volumen von 520 ml eingengt, gefolgt von Rühren für 1 h bei Raumtemperatur. Das resultierende kristalline Produkt wurde abfiltriert, dann nacheinander mit 1,4-Dioxan (95 ml) und Ethanol (200 ml) gewaschen. Diesem nassen kristallinen Produkt wurde 1,4-Dioxan (400 ml) zugegeben, dann wurde es unter Erhitzen gerührt, um die Kristalle aufzulösen, gefolgt von Rühren für 30 min bei 90°C. Die Lösung wurde für eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das resultierende kristalline Produkt wurde nacheinander mit 1,4-Dioxan (48 ml) und Ethanol (200 ml) gewaschen, gefolgt von Trocknen unter reduziertem Druck, was Verbindung (e) (20,6 g) ergab.
    1H-MNR (DMSO-d6, TMS, 300 MHz) δ (ppm): 1.18 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.59 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.00–3.35 (4H, m), 4.30 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.86 (1H, d-d, J = 9.0 Hz & 4.3 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.27 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.57 (1H, d d, J = 8.0 Hz & 2.1 Hz), 8.36 (1H, d, J = 2.1 Hz), 11.99 (1H, br)
    IR (KBr) ν cm–1: 1706, 1514, 1254
  • Bezugsbeispiel 8
  • Herstellung von Verbindung (e)
  • Es wurde im Wesentlichen die gleiche Reaktion wie in Bezugsbeispiel 7 durchgeführt, mit der Ausnahme, dass 10% Palladium/Aktivkohle (50% wässrig, 22,5 g) anstelle von 5% Palladium/Aktivkohle (50% wässrig, 30 g) verwendet wurde und die Reaktion unter einem Wasserstoffdruck von 8,5 kg/cm2 anstelle von 50 kg/cm2 durchgeführt wurde, was Verbindung (e) (22,0 g) ergab.
  • Bezugsbeispiel 9
  • Herstellung von Verbindung (e)
  • Ein 1 l-Autoklav wurde mit Verbindung (d) (84,6 mMol, 30 g), 5% Palladium/Aktivkohle (50% wässerig, 30 g) und Tetrahydrofuran (600 ml) befüllt. Katalytische Hydrierung wurde 5 h lang bei 110°C unter einem Wasserstoffdruck von 50 kg/cm2 durchgeführt. Nach vollständiger Reaktion wurde der Katalysator abfiltriert, solange er heiß war, und dann wurde weiter mit Tetrahydrofuran (100 ml) gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen wurden vereinigt und auf ein Volumen von 600 ml eingeengt, gefolgt von 1-stündigem Rühren bei Temperaturen im Bereich von 0 bis 10°C. Das resultierende kristalline Produkt wurde abfiltriert und mit Tetrahydrofuran mit 10°C (100 ml) gewaschen. Diesem nassen kristallinen Produkt wurde Tetrahydrofuran (1.000 ml) zugegeben, dann wurde es unter Rückflusserhitzen gerührt, dann wurde es zum Abkühlen auf Raumtem peratur stehen gelassen. Die Lösung wurde für eine weitere Stunde bei Temperaturen im Bereich von 0 bis 10°C gerührt. Das resultierende kristalline Produkt wurde abfiltriert und dann mit 10% Tetrahydrofuran (100 ml) gewaschen, gefolgt von Trocknen unter reduziertem Druck, was Verbindung (e) (19,2 g) ergab.
  • Bezugsbeispiel 10
  • Herstellung des Hydrochlorids der Verbindung (e)
  • Ein Vierhalskolben mit 200 ml Fassungsvermögen wurde mit der in Bezugsbeispiel 7 hergestellten Verbindung (e) (9,0 g) und Ethanol (94 ml) befüllt. Das Gemisch wurde 30 min lang unter Rückfluss gerührt, dann wurde es allmählich auf Raumtemperatur abgekühlt, gefolgt von Rühren für weitere 30 min bei gleichbleibender Temperatur. Die suspendierten Kristalle wurden abfiltriert und mit Ethanol (21 ml) gewaschen. Dann wurde ein Vierhalskolben mit 200 ml Fassungsvermögen mit den feuchten Kristallen und einer Ethanollösung von 10% Chlorwasserstoffgas (190 ml) befüllt. Das Gemisch wurde rückflusserhitzt, um eine Lösung herzustellen, der Chelatharz (1,8 g) zugegeben wurde. Das Gemisch wurde 1 h lang gerührt, dann wurde weiters Aktivkohle (0,83 g) zugegeben. Das Gemisch wurde 30 min lang gerührt, gefolgt vom Abfiltrieren des Katalysators, solange er heiß war. Der Katalysator wurde mit Ethanol (36 ml) gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösung wurden vereinigt und unter Rückfluss gelöst, gefolgt von Stehenlassen zum Abkühlen auf Raumtemperatur. Die Lösung wurde für eine weitere Stunde reifen gelassen. Das resultierende kristalline Produkt wurde abfiltriert, mit Ethanol (21 ml) gewaschen und unter reduziertem Druck getrocknet, was das Hydrochlorid der Verbindung (e) (8,00 g) ergab.
    1H-NMR (DMSO-d6, TMS, 500 MHz) δ (ppm): 1.23 (3H, t, J = 7.7 Hz), 2.79 (2H, q, J = 7.7 Hz), 3.06 (1H, d-d, J = 14.1 Hz & 9.0 Hz), 3.29 (1H, d-d, J = 14.1 Hz & 4.3 Hz), 3.50 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.40 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.87 (1H, d-d, J = 9.0 Hz & 4.3 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.97 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.41 (1H, d-d, J = 8.1 Hz & 2.0 Hz), 8.72 (1H, d, J = 2.0 Hz), 12.03 (1H, br)
    IR (KBr) ν cm–1: 1746, 1694, 1512; 1246
    MS (EI) (M+) 356
    Elementenenanalyse für: C19H21N2O3SCl
    ber.: C; 58.08, H; 5.39, N; 7.13, S; 8.16, Cl; 9.02
    gef.: C; 58.24, H; 5.37, N; 7.14, S; 8.15, Cl; 9.00
  • Bezugsbeispiel 11
  • Herstellung des Hydrochlorids der Verbindung (e)
  • Ein Vierhalskolben mit 1.000 ml Fassungsvermögen wurde mit der in Bezugsbeispiel 7 hergestellten Verbindung (e) (60,0 g) und 1 n HCl (360 ml) befüllt. Das Gemisch wurde 10 min lang bei einer Innentemperatur von 80°C gerührt. Nachdem die Kristalle gelöst worden waren, wurden unlösliche Stoffe in heißem Zustand abfiltriert, dann wurden sie mit 1 n HCl (70 ml) gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösung wurden vereinigt und 10 min bei einer Innentemperatur von 80°C gerührt, um die Kristalle zu lösen. Die Lösung wurde allmählich auf Raumtemperatur abgekühlt, dann wurde sie 1 h lang bei gleichbleibender Temperatur reifen gelassen. Das resultierende kristalline Produkt wurde abfiltriert, mit Ethanol (140 ml) gewaschen und unter reduziertem Druck getrocknet, was das Hydrochlorid der Verbindung (e) (56,4 g) ergab.
  • Bezugsbeispiel 12
  • Herstellung des Hydrochlorids der Verbindung (e)
  • Ein 1.000 ml-Vierhalskolben wurde mit der in Bezugsbeispiel 7 hergestellten Verbindung (e) (60,0 g), 2 n HCl (180 ml) und Ethanol (180 ml) befüllt. Das Gemisch wurde 10 min unter Rückflusserhitzen gerührt. Nachdem die Kristalle gelöst worden waren, wurde Chelatharz (12,0 g) der Lösung zugegeben, und das Gemisch wurde 1 h lang gerührt.
  • Dem Gemisch wurde weiters Aktivkohle (4,15 g) zugegeben und dann 30 min lang gerührt, gefolgt vom Abfiltrieren des Katalysators, solange er heiß war. Der Katalysator wurde mit einem Gemisch aus 2 n HCl (35 ml) und Ethanol (35 ml) gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösung wurden vereinigt und 10 min lang unter Rückfluss gerührt, um die Kristalle zu lösen. Die Lösung wurde allmählich auf Raumtemperatur abgekühlt, dann wurde sie für eine weitere Stunde bei gleichbleibender Temperatur gereift. Der resultierende kristalline Niederschlag wurde abfiltriert, mit Ethanol (140 ml) gewaschen und unter reduziertem Druck getrocknet, was das Hydrochlorid der Verbindung (e) (56,4 g) ergab.
  • Bezugsbeispiel 13
  • Herstellung von Verbindung (e)
  • Ein 1 l-Autoklav wurde mit der Verbindung (d) (63,48 mMol, 22,5 g), 20% Palladium/ Aktivkohle (50% wässrig, 11,25 g), 36%iger Salzsäure (5,45 ml) und Methanol (423 ml) befüllt. Katalytische Hydrierung wurde 6 h lang bei 100°C unter einem Wasserstoffdruck von 8,5 kg/cm2 durchgeführt. Nach vollständiger Reaktion wurde der Katalysator unter Druck abfiltriert, dann mit Methanol (1.155 ml) gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösung wurden vereinigt, dann mit 10%iger wässriger Natriumhydroxidlösung auf pH 6 eingestellt und auf eine Menge von 712,5 g eingeengt, gefolgt von Rühren für 1 h bei etwa 5°C. Das resultierende kristalline Produkt wurde abfiltriert und mit Methanol (225 ml) gewaschen. Diesem feuchten kristallinen Produkt wurde Tetrahydrofuran (360 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 30 min unter Rückflusserhitzen suspendiert, dann wurde es über 3 h auf 5°C abgekühlt, gefolgt von Rühren für 1 h bei 5°C. Das resultierende kristalline Produkt wurde abfiltriert, dann wurde es nacheinander mit Tetrahydrofuran (20,3 ml) und Ethanol (45 ml) gewaschen, gefolgt von Trocknen unter reduziertem Druck, was Verbindung (e) (18,1 g) ergab.
  • Bezugsbeispiel 14
  • Eine Fließbett-Granulations- und Trocknungsmaschine (hergestellt von Powerex, Japan) wurde mit 2.479,5 g Hydrochlorid der Verbindung (e) (2.250 g als Verbindung (e)), 13.930,5 g Lactose und 540 g Carmellosekalzium befüllt, gefolgt von Mischen bei Vorheiztemperatur und Einspritzen von 7.500 g einer wässrigen Lösung, die 450 g Hydroxypropylcellulose enthielt, was Granulat ergab. 16.820 g des Granulats wurden mit einem Schneidgranulator (hergestellt von Showa Kagaku Kikai Kousakusho, Japan) bearbeitet, was gemahlenes Granulat ergab. 16.530 g des gemahlenen Granulats, 513 g Carmellosekalzium und 57 g Magnesiumstearat wurden gemischt, was geschmierte Pulver ergab, indem ein Trommelmischer (hergestellt von Showa Kagaku Kikai Kousakusho, Japan) verwendet wurde. 16.800 g der geschmierten Pulver wurden unter Einsatz einer Tablettierungsmaschine (hergestellt von Kikusui Seisakusho, Japan) tablettiert, was 140.000 Tabletten der folgenden Formel ergab, die jeweils 15 mg von Verbindung (e) enthielten. Formel pro Tablette (Einheit: mg):
    1) Hydrochlorid der Verbindung (e) 16,53
    2) Lactose 92,87
    3) Carmellosekalzium 7,2
    4) Hydroxypropylcellulose 3,0
    5) Magnesiumstearat 0,4
    Gesamt 120,0
  • Bezugsbeispiel 15
  • Im Wesentlichen auf die gleiche Weise wie in Bezugsbeispiel 14 wurden 140.000 Tabletten der folgenden Formel erhalten, die jeweils 30 mg der Verbindung (e) enthielten. Formel pro Tablette (Einheit: mg):
    1) Hydrochlorid der Verbindung (e) 33,06
    2) Lactose 76,34
    3) Carmellosekalzium 7,2
    4) Hydroxypropylcellulose 3,0
    5) Magnesiumstearat 0,4
    Gesamt 120,0
  • Bezugsbeispiel 16
  • Im Wesentlichen auf die gleiche Weise wie in Bezugsbeispiel 15 wurden 140.000 Tabletten der folgenden Formel erhalten, die jeweils 45 mg der Verbindung (e) enthielten. Formel pro Tablette (Einheit: mg):
    1) Hydrochlorid der Verbindung (e) 49,59
    2) Lactose 114,51
    3) Carmellosekalzium 10,8
    4) Hydroxypropylcellulose 4,0
    5) Magnesiumstearat 0,6
    Gesamt 180,0
  • Arbeitsbeispiel 1
  • Herstellung von 4-[2-(5-Ethyl-2-pyridyl)ethoxy]benzaldehyd [in der Folge einfach als Verbindung (c) bezeichnet]
  • Die in Bezugsbeispiel 1 hergestellte Verbindung (a) (43,6 mMol, 10,0 g) wurde mit p-Hydroxybenzaldehyd (74,1 mMol, 9,05 g), Kaliumcarbonat (74,1 mMol, 10,2 g) und Ethanol (50 Vol.-%)/Toluol (50 Vol.-%) (100 ml) vermischt. Das Gemisch wurde 5 h lang am auf 80°C rückflusserhitzt. Nach vollständiger Reaktion wurde das Reaktionsgemisch unter reduziertem Druck eingeengt. Dem Konzentrat wurde Ethylacetat zugege ben. Das Gemisch wurde nacheinander mit 0,2 n wässriger Natriumhydroxidlösung und Wasser gewaschen, gefolgt von Phasentrennung. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde gereinigt, indem es Kieselgel-Säulenchromatographie (Eluent: Toluol/ Ethylacetat) unterzogen wurde, was Verbindung (c) (Ausbeute 8,76 g, 78,9%) ergab.
    Spektraldaten von Verbindung (c):
    1H-NMR (CDCl3, TMS, 300 MHz) δ (ppm): 1.27 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.64 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.27 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.45 (2H, t, J = 6.7 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.20 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.48 (1H, d-d, J = 7.9 Hz & 2.2 Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.41 (1H, d, J = 2.2 Hz), 9.86 (1H, s)
    IR (rein) ν cm–1; 1692, 1602, 1578, 1258, 1162
  • Arbeitsbeispiel 2
  • Herstellung von Verbindung (c)
  • Es wurde im Wesentlichen die gleiche Reaktion wie in Arbeitsbeispiel 1 durchgeführt, mit der Ausnahme, dass Ethanol anstelle von Ethanol (50 Vol.-%)/Toluol (50 Vol.-%) eingesetzt wurde, was Verbindung (c) ergab (Ausbeute 6,88 g, 62,0%).
  • Arbeitsbeispiel 3
  • Herstellung von Verbindung (c)
  • Es wurde im Wesentlichen die gleiche Reaktion wie in Arbeitsbeispiel 1 durchgeführt, mit der Ausnahme, dass die in Bezugsbeispiel 2 hergestellte Verbindung (a') (43,6 mMol, 13,3 g) anstelle von Verbindung (a) (43,6 mMol, 10,0 g) eingesetzt wurde und Ethanol anstelle von Ethanol (50 Vol.-%)/Toluol (50 Vol.-%) verwendet wurde, was Verbindung (c) ergab (Ausbeute 7,41 g, 66,8%).
  • Arbeitsbeispiel 4
  • Herstellung von Verbindung (c)
  • Zu 594,9 g (enthält 620 mMol) einer Toluollösung von Verbindung (a), wie in Bezugsbeispiel 3 hergestellt, wurden Toluol (180 ml), p-Hydroxybenzaldehyd (1.054 mMol, 128,7 g) und Ethanol (280 ml) zugegeben, was zu einer Lösung gemacht wurde. Dieser Lösung wurden Kaliumcarbonat (1.054 mMol, 145,7 g) und Ethanol (420 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 5 h lang bei einer Innentemperatur von 79°C am Rückfluss gehalten. Nach vollständiger Reaktion wurde das Reaktionsgemisch unter reduziertem Druck eingeengt. Dem Konzentrat wurden Toluol (700 ml) und 0,2 n wässrige Natriumhydroxidlösung (560 ml) zugegeben, gefolgt von Phasentrennung. Die organische Phase wurde nacheinander mit 0,2 n wässriger Natriumhydroxidlösung (560 ml) und Wasser (560 ml) gewaschen, dann wurde weiters Aktivkohle (7,0 g) zugegeben. Das Gemisch wurde 1 h lang gerührt, dann wurde die Aktivkohle abfiltriert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt, was ein rohes Produkt der Verbindung (c) (142,4 g) ergab. Im Rohprodukt waren 126,3 g der Verbindung (c) enthalten, was durch HPLC bestätigt wurde. Die Ausbeute an Verbindung (a) betrug 79,8%.
  • Arbeitsbeispiel 5
  • Herstellung von Verbindung (c)
  • Zu 237 g (200 mMol enthaltend) einer Toluollösung von Verbindung (a), wie in Bezugsbeispiel 5 hergestellt, wurden p-Hydroxybenzaldehyd (340 mMol, 41,5 g) und 2-Propanol (224 ml) zugegeben. Aus dem Gemisch wurde eine Lösung gemacht. Dieser Lösung wurden Kaliumcarbonat (340 mMol, 47,0 g) und Wasser (13,4 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 5 h lang bei einer Innentemperatur von 79°C am Rückfluss gehalten. Nach vollständiger Reaktion wurde das Reaktionsgemisch unter reduziertem Druck eingeengt. Dem Konzentrat wurden Toluol (224 ml) und 1 n wässrige Natriumhydroxidlösung (360 ml) zugegeben, gefolgt von Phasentrennung. Die organische Phase wurde mit Wasser (360 ml) gewaschen, dann wurde weiters Aktivkohle (2,26 g) zugegeben. Das Gemisch wurde 15 min lang gerührt, dann wurde die Aktivkohle abfiltriert. Das Fil trat wurde unter reduziertem Druck eingeengt, was ein Rohprodukt der Verbindung (c) (51,0 g) ergab. Im Rohprodukt waren 40,3 g der Verbindung (c) enthalten, was durch HPLC bestätigt wurde. Die Ausbeute an Verbindung (a) betrug 79,0%.
  • Vergleichsbeispiel 1
  • Es wurde im Wesentlichen die gleiche Reaktion wie in Arbeitsbeispiel 1 durchgeführt, mit der Ausnahme, dass Toluol anstelle von Ethanol (50 Vol.-%)/Toluol (50 Vol.-%) verwendet wurde und die Reaktion bei 110°C 14 h lang durchgeführt wurde, was Verbindung (c) (Ausbeute 3,20 g, 28,8%) ergab.
  • In diesem Fall wurde 5-Ethyl-2-vinylpyridin als Nebenprodukt gebildet, was durch Isolierung mittels Kieselgel-Säulenchromatographie bestätigt wurde.
    Spektraldaten von 5-Ethyl-2-vinylpyridin:
    1H-NMR (CDCl3, TMS, 300 MHz) δ (ppm): 1.25 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.64 (2H, q, J = 7.6 Hz), 5.43 (1H, d, J = 10.9 Hz), 6.14 (1H, d, J = 17.5 Hz), 6.81 (1H, d-d, J = 17.5 Hz & 10.9 Hz), 7.23 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.49 (1H, d-d, J = 8.0 Hz & 2.2 Hz), 8.42 (1H, d, J = 2.2 Hz)
    IR (rein) ν cm–1: 1558, 1484, 1456, 1386, 1026
    MS (EI) (M+) 133
  • Vergleichsbeispiel 2
  • Es wurde im Wesentlichen die gleiche Reaktion wie in Arbeitsbeispiel 1 durchgeführt, mit der Ausnahme, dass Ethandichlorid anstelle von Ethanol(50 Vol.-%)/Toluol(50 Vol.-%) verwendet wurde und die Reaktion bei 85°C 30 h lang durchgeführt wurde, was Verbindung (c) (Ausbeute 4,26 g, 38,4%) ergab.
  • In diesem Fall wurde 5-Ethyl-2-vinylpyridin als Nebenprodukt erzeugt, was durch Isolierung mittels Kieselgel-Säulenchromatographie bestätigt wurde.
  • Vergleichsbeispiel 3
  • Es wurde im Wesentlichen die gleiche Reaktion wie in Arbeitsbeispiel 3 durchgeführt, mit der Ausnahme, dass Tetrahydrofuran anstelle von Ethanol verwendet wurde und die Reaktion bei 70°C 45,5 h lang durchgeführt wurde, was Verbindung (c) (Ausbeute 4,02 g, 36,2%) ergab.
  • Vergleichsbeispiel 4
  • Es wurde im Wesentlichen die gleiche Reaktion wie in Arbeitsbeispiel 3 durchgeführt, mit der Ausnahme, dass anstelle von Ethanol Ethandichlorid verwendet wurde und die Reaktion bei 85°C 30 h lang durchgeführt wurde, was Verbindung (c) ergab (Ausbeute 3,39 g, 30,5%).
  • Gemäß vorliegender Erfindung können Benzaldehydverbindungen, die als Ausgangsverbindungen zur Herstellung von Thiazolidindion-Derivaten mit hypoglykämischen und hypolipidämischen Wirkungen nützlich sind, zweckmäßig in hoher Ausbeute und hoher Reinheit innerhalb einer relativ kurzen Reaktionszeit hergestellt werden.
  • Weiters kann die Verbindung (III) in einem Eintopfverfahren aus den Ausgangsverbindungen zur Herstellung von Verbindung (I), beispielsweise 2-(5-Ethyl-2-pyridin)ethanol, wie im oben beschriebenen Bezugsbeispiel 1 beschrieben, und Verbindung (II) hergestellt werden.
  • Darüber hinaus kann gemäß vorliegender Erfindung, da die Verbindung (III) mit hoher Reinheit erhalten wird, ein Reaktionsgemisch, das Verbindung (III) enthält, in der nachfolgenden Reaktionsstufe eingesetzt werden, ohne dass das Reaktionsgemisch speziell einem Isolierungs- oder Raffinationsverfahren unterzogen wird.

Claims (14)

  1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:
    Figure 00300001
    worin R1 für Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte Alkyl- oder Acylgruppe steht, welches das Umsetzen einer Verbindung der Formel:
    Figure 00300002
    worin R1 die gleiche Bedeutung wie oben hat und R2 für eine gegebenenfalls halogenierte Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe steht, mit einer Verbindung der Formel:
    Figure 00300003
    in einem C1-4-Alkohol oder in einem Gemisch aus einem C1-4-Alkohol und einem organischen Lösungsmittel, das kein Alkohol ist, und in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonats oder Erdalkalimetallcarbonats umfasst.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, worin R1 eine 5-Ethyl-Gruppe ist.
  3. Verfahren nach Anspruch 1, worin der Alkohol ein C1-3-Alkohol ist.
  4. Verfahren nach Anspruch 3, worin der Alkohol Ethanol oder 2-Propanol ist.
  5. Verfahren nach Anspruch 1, worin die Reaktion in einem Gemisch aus einem C1-4-Alkohol und einem organischen Lösungsmittel durchgeführt wird, das kein Alkohol ist.
  6. Verfahren nach Anspruch 5, worin das organische Lösungsmittel aus aromatischen Kohlenwasserstoffen, aliphatischen Kohlenwasserstoffen, Estern, Ethern, Ketonen, Nitrilen oder Amiden ausgewählt ist.
  7. Verfahren nach Anspruch 6, worin das organische Lösungsmittel Toluol oder Ethylacetat ist.
  8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin die Reaktion in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonats durchgeführt wird.
  9. Verfahren nach Anspruch 1, worin das Alkalimetallcarbonat Kaliumcarbonat ist.
  10. Verfahren nach Anspruch 1, worin die Reaktion in Gegenwart von Wasser durchgeführt wird.
  11. Verfahren nach Anspruch 1, worin die Reaktion bei 70 bis 90°C in einem Lösungsmittel, das Ethanol oder 2-Propanol umfasst, in Gegenwart von Kaliumcarbonat durchgeführt wird, wobei Wasser in einer Menge von 1 bis 10 Vol.-%, bezogen auf das Lösungsmittel, zugegeben wird.
  12. Verfahren nach Anspruch 1, das weiters das Umsetzen einer Verbindung der Formel (III) mit 2,4-Thiazolidindion umfasst, um eine Verbindung der Formel:
    Figure 00310001
    herzustellen.
  13. Verfahren nach Anspruch 12, das weiters das Reduzieren der Verbindung der Formel (IV) umfasst, um eine Verbindung der Formel:
    Figure 00320001
    herzustellen.
  14. Verfahren nach Anspruch 13, das weiters das Verarbeiten der Verbindung der Formel (V) zum entsprechenden Hydrochlorid umfasst.
DE69721134T 1996-06-27 1997-06-26 Verfahren zur Herstellung von 4-(2-(2-Pyridyl)Ethoxy)Benzaldehyd-Derivate Expired - Lifetime DE69721134T2 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP16786296 1996-06-27
JP16786296 1996-06-27

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69721134D1 DE69721134D1 (de) 2003-05-28
DE69721134T2 true DE69721134T2 (de) 2004-03-04

Family

ID=15857471

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69721134T Expired - Lifetime DE69721134T2 (de) 1996-06-27 1997-06-26 Verfahren zur Herstellung von 4-(2-(2-Pyridyl)Ethoxy)Benzaldehyd-Derivate

Country Status (9)

Country Link
US (2) US5952509A (de)
EP (1) EP0816340B1 (de)
AT (1) ATE238282T1 (de)
CA (1) CA2208878C (de)
CY (1) CY2393B1 (de)
DE (1) DE69721134T2 (de)
DK (1) DK0816340T3 (de)
ES (1) ES2191811T3 (de)
PT (1) PT816340E (de)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040102486A1 (en) * 1998-11-12 2004-05-27 Smithkline Beecham Corporation Novel method of treatment
AR023700A1 (es) * 1998-11-12 2002-09-04 Smithkline Beecham Plc Un procedimiento para preparar una composicion farmaceutica que comprende un sensibilizador de insulina
US20030153607A1 (en) * 1998-11-12 2003-08-14 Smithkline Beecham P.L.C. Novel composition and use
WO2002028857A1 (en) * 2000-10-05 2002-04-11 Dr. Reddy's Research Foundation Polymorphs of pioglitazone hydrochloride and their use as antidiabetics
FR2820742B1 (fr) * 2001-02-14 2005-03-11 Ppg Sipsy Procede de preparation de composes derives de thiazolidinedione, d'oxazolidinedione ou d'hydantoine
US7009057B2 (en) 2001-04-26 2006-03-07 Zentiva A.S. Method for obtaining pioglitazone as an antidiabetic agent
US7135485B2 (en) 2001-09-28 2006-11-14 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Pioglitazone hydrochloride
EP1465881A4 (de) * 2001-12-20 2005-04-13 Teva Pharma Hydrierung von vorstufen zu thiazolidindion-antihyperglykämika
US20050187258A1 (en) * 2001-12-20 2005-08-25 Ben-Zion Dolitzky Hydrogenation of precursors to thiazolidinedione antihyperglycemics
US7041832B2 (en) * 2002-04-29 2006-05-09 Tava Pharmaceutical Industries, Ltd. Processes for preparing losartan and losartan potassium
AU2002345524A1 (en) * 2002-06-19 2004-01-06 Eos Eczacibasi Ozgun Kimyasal Urunler Sanyi Ve Ticaret A.S. A process for the production of substituted phenyl ethers
US7232828B2 (en) * 2002-08-10 2007-06-19 Bethesda Pharmaceuticals, Inc. PPAR Ligands that do not cause fluid retention, edema or congestive heart failure
WO2004024059A2 (en) * 2002-09-12 2004-03-25 Themis Laboratories Private Limited, Improved process for preparation of thiazolidinedione derivatives
PE20050335A1 (es) * 2003-08-07 2005-06-01 Sb Pharmco Inc Forma de dosificacion oral que comprende 5-[4-[2-(n-metil-n-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona y procedimiento para la preparacion
GB0318824D0 (en) * 2003-08-11 2003-09-10 Glaxo Group Ltd Novel composition
WO2005021542A2 (en) * 2003-08-28 2005-03-10 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of pioglitazone
GB0325174D0 (en) * 2003-10-28 2003-12-03 Sandoz Ag Organic compounds
HUP0304096A2 (hu) * 2003-12-19 2005-08-29 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. Eljárás pioglitazon hidrogénklorid előállítására és intermedierjei
WO2005108394A1 (en) * 2004-05-12 2005-11-17 Medichem S.A. Process for the preparation of rosiglitazone
CN101184483B (zh) * 2005-06-08 2011-08-10 奥赖恩公司 含恩他卡朋的口服剂型
US20080182880A1 (en) * 2006-09-28 2008-07-31 Mailatur Sivaraman Mohan Pioglitazone composition
TW200914006A (en) * 2007-07-12 2009-04-01 Takeda Pharmaceutical Coated preparation
WO2012153312A1 (en) 2011-05-11 2012-11-15 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the purification of pioglitazone
LT3125888T (lt) 2014-04-02 2018-07-10 Minoryx Therapeutics S.L. 2,4-tiazolidindiono dariniai, skirti centrinės nervų sistemos sutrikimų gydymui
AU2017370003B2 (en) 2016-12-01 2023-04-13 Minoryx Therapeutics S.L. 5-[[4-[2-[5-(1-hydroxyethyl)pyridin-2-yl]ethoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine- 2,4-dione for treating nonalcoholic fatty liver disease
HRP20221067T1 (hr) 2016-12-23 2022-11-25 Minoryx Therapeutics S.L. Postupak priprave 5-[[4-[2-[5-(1-hidroksietil)-2-piridinil]etoksi]fenil]metil]-2,4-tiazolidindiona i njegovih soli

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR240698A1 (es) * 1985-01-19 1990-09-28 Takeda Chemical Industries Ltd Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales
US4812570A (en) * 1986-07-24 1989-03-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method for producing thiazolidinedione derivatives
DE69202715T2 (de) * 1991-03-25 1995-11-23 Takeda Chemical Industries Ltd Verfahren zur Herstellung von Ethern.
ATE202352T1 (de) * 1991-04-11 2001-07-15 Upjohn Co Thiazolidindionderivate, herstellung und anwendung

Also Published As

Publication number Publication date
CY2393B1 (en) 2004-09-10
US5952509A (en) 1999-09-14
EP0816340B1 (de) 2003-04-23
CA2208878A1 (en) 1997-12-27
ES2191811T3 (es) 2003-09-16
DE69721134D1 (de) 2003-05-28
DK0816340T3 (da) 2003-07-14
PT816340E (pt) 2003-08-29
EP0816340A1 (de) 1998-01-07
CA2208878C (en) 2002-08-20
US6100403A (en) 2000-08-08
ATE238282T1 (de) 2003-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69721134T2 (de) Verfahren zur Herstellung von 4-(2-(2-Pyridyl)Ethoxy)Benzaldehyd-Derivate
DE69815008T2 (de) Alfa-substituierte Phenylpropionsäurederivate und diese enthaltende Arzneimittel
DE2705446C2 (de)
DD279245A5 (de) Verfahren zur herstellung von thiazolidinon-derivaten
DE60210784T2 (de) Orale antidiabetische wirkstoffe
EP0424317A2 (de) Pyrimidine
WO2002051805A1 (de) Indol-derivate
DE2406930A1 (de) Neue heterocyclische verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung
DE2706977A1 (de) Benzoesaeuren und deren derivate sowie verfahren zu ihrer herstellung
DD295835A5 (de) Pyrimidin-4,6-dicarbonsaeurediamide, verfahren zu deren herstellung sowie verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen
DE60306546T2 (de) Entzündungshemmende 3-arylthio-3-thiazolylalkylamine
DE10046029A1 (de) Indazole
EP0041215B1 (de) Imidazoazolalkensäureamide, neue Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
FR2510572A1 (fr) Nouvelles thiazolidinediones, leur procede de production et preparation pharmaceutique les contenant
DE60015390T9 (de) Antidiabetische thiazolidindione und ihre herstellung
DE102005028862A1 (de) Substituierte Heterocyclen, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
WO2001090053A1 (de) Diphenylmethanderivate
EP0243903A1 (de) Gegebenenfalls substituierte, 1-(w[bis-(Phenyl)-alkoxy]-alkyl)-4-(alkenyl)-piperazine und -4-(alkinyl)-piperazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
EP0185909A1 (de) 5-Alkyl-1-phenyl-2-piperazinoalkylpyrazolin-3-on-Verbindungen sowie Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE3445691A1 (de) Amidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel
DE3923675A1 (de) Amonoalkylsubstituierte 2-aminothiazole und diese enthaltende therapeutische mittel
CN107922375A (zh) 靶向idh2突变的抗肿瘤化合物及其使用方法
DE69633289T2 (de) 4-acylamino(halogen)alkyl-chinolin derivate, deren herstellung und deren verwendung als melatonin-agonisten
DE3014813A1 (de) 2-hydroxy-5-(1-hydroxy-2-piperazinylethyl)benzoesaeure-derivate
EP1003728B1 (de) 2-(3-(4-(2-t-Butyl-6-trifluormethylpyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl)propylmercapto)pyrimidin-4-ol-fumarat

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8327 Change in the person/name/address of the patent owner

Owner name: TAKEDA PHARMACEUTICAL CO. LTD., OSAKA, JP