KR19990029839A - α-치환 페닐프로피온산 유도체 및 이를 함유하는 의약 - Google Patents

α-치환 페닐프로피온산 유도체 및 이를 함유하는 의약 Download PDF

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KR19990029839A
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요시히로 나가오
후지코 콘노
지로 코타케
후미오 이시이
하루요시 혼다
스스무 사토
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타이도 나오카타
에스에스 세야쿠 가부시키 가이샤
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Abstract

다음 일반식(1)
[식중, W는 (치환)락탐환을 나타내고, A는 알킬렌기 또는 알킬렌옥시기 등을 나타내고, X는 O, S 또는 NH, 또는 CH2를 나타내고, Y1은 아미노기, 히드록시기 또는 알콕시기를 나타내고, R1은 H 또는 알킬기 등을 나타내고, R2는 알킬기 또는 페닐기 등을 나타내고, R3은 H, 알킬기 또는 알콕시기 등을 나타낸다]로 표시되는 α-치환 페닐프로피온산 유도체 또는 그 염 및 이것을 유효 성분으로 하는 의약을 개시한다. 이 화합물은 우수한 혈당 저하작용 및 지질저하작용을 나타낸다.

Description

α-치환 페닐프로피온산 유도체 및 이를 함유하는 의약
본 발명은 혈당 및 지질저하작용이 뛰어난 α-치환 페닐프로피온산 유도체 또는 그 염 및 이를 유효성분으로 하는 의약에 관한 것이다.
인슐린 비의존형 당뇨병(NIDDM)은 인슐린의 표적조직에서의 인슐린 저항성 및 췌장 β세포로부터의 인슐린 분비부전에 의해 야기되는 질환이다. 현재, NIDDM를 치료하기 위해서 널리 이용되고 있는 술포닐우레아제나 인슐린은 주로 인슐린 분비부전을 개선하는 것이다. 이들 중, 경구제인 술포닐우레아제는 췌장작용 및 췌장외작용에 의한 강력한 혈당저하작용을 가지나, 종종 위독한 저혈당을 야기하여 사용상 주의가 필요하다.
근년, NIDDM의 인슐린 저항성의 중요성이 지적되고 있으며, 인슐린 분비를 자극하지 않고, 인슐린의 표적조직의 인슐린 저항성을 경감함으로서 혈당 저하작용을 나타내는 약제의 개발이 요망되었고, 이러한 작용을 갖는 화합물로서 트로글리타존이나 피오글리타존 등의 티아졸리딘 유도체가 개발되었다(일본국 특개소 22636/1980호 공보, 일본국 특개소 51189/1985호 공보, 일본국 특개평 157522/1994호 공보 등). 또한, 이러한 작용을 가지며, 2환성 락탐구조 또는 환상 우레탄 구조를 갖는 티아졸리딘 유도체도 몇 개 보고되어 있다(일본국 특표평 502144/1994호 공보, 일본국 특표평 502145/1994호 공보, 일본국 특표평 502146/1994호 공보 등). 또한, 티아졸리딘환을 갖지 않은 유도체도 다수 보고되어 있다(예를 들면, 일본국 특개평 170478/1991호 공보, 일본국 특표평 508054/1993호(PCT출원의 국내단계) 공보 등). 또한, 혈당 저하제로서 아릴프로피온산 유도체도 보고되고 있다(WO91/19702, 일본국 특개평 325250/1996호 공보, 일본국 특개평 325263/1996호 공보, 일본국 특개평 325264/1996호 공보 등).
그러나, 이들의 인슐린 저항성을 경감하는 화합물이 혈당을 저하시키는 효과는 충분하지 않았다.
한편, 포식이나 운동 부족이 만성화한 현대에 있어서는, 고지혈증, 비만이 문제가 되고 있으며, 이를 치료하는 의약이 요망되고 있다.
따라서, 본 발명의 목적은, 우수한 혈당저하작용 및 지질저하작용을 갖는 신규 화합물을 제공하는 것이다.
이러한 실상에 감안하여 본 발명자는, 각종 화합물을 합성하고, 그의 약리작용을 예의 연구한 결과, 하기 일반식(1)로 표시되는 α-치환 페닐프로피온산 유도체가 우수한 혈당저하작용 및 지질저하작용을 가지며, 당뇨병, 고지혈증, 비만증 등의 예방 또는 치료에 유효함을 발견하고, 본 발명을 완성하게 되었다.
즉, 본 발명은 다음 일반식(1)
[식중, W는 치환기를 가지고 있어도 좋은 단환 또는 2환 락탐환을 나타내고, A는 히드록시기로 치환되어 있어도 좋은 알킬렌, 알킬렌옥시 또는 알킬렌카르보닐기를 나타내고, X는 O, S, NH 또는 CH2를 나타내고, Y1은 아미노기, 히드록시아미노기, 히드록시알킬아미노기, 모노알킬아미노기, 디알킬아미노기, 환상 아미노기, 히드록시기 또는 저급 알콕시기를 나타내고, R1은 수소원자, 저급알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시알킬기, 할로게노알킬기 또는 COY2(Y2는 아미노기, 히드록시아미노기, 히드록시알킬아미노기, 모노알킬아미노기, 디알킬아미노기, 환상 아미노기, 히드록시기 또는 저급 알콕시기를 나타낸다)를 나타내고, R2는 저급 알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시알킬기 또는 할로게노알킬기, COY2(여기서, Y2는 상기와 같다) 또는 치환기를 가지고 있어도 좋은 페닐, 피리딜 또는 아랄킬기를 나타내고, R3은 수소원자 또는 할로겐 원자, 알킬기, 알콕시기, 할로게노알킬기, 아미노기, 히드록시기 또는 아실기를 나타낸다.]로 표시되는 α-치환 페닐프로피온산 유도체를 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 일반식(1)로 표시되는 α-치환 페닐프로피온산 유도체 또는 그의 염을 유효성분으로 하는 의약을 제공하는 것이다.
더욱이, 본 발명은 일반식(1)로 표시되는 α-치환 페닐프로피온산 유도체 또는 그의 염과 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 일반식(1)로 표시되는 α-치환 페닐프로피온산 유도체 또는 그의 염의 의약으로서의 사용을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 일반식(1)로 표시되는 α-치환 페닐프로피온산 유도체 또는 그의 염을 환자에게 투여함을 특징으로 하는 당뇨병 및/또는 고지혈증의 치료방법을 제공하는 것이다.
본 발명에 따른 화합물(1)은 우수한 혈당저하작용 및 지질저하작용을 가지므로 당뇨병, 고지혈증, 비만증의 예방 및 치료제로서 유용하다.
본 발명의 상기 및 기타 목적, 잇점, 태양은 후술하는 바람직한 구체예에 의해 이해될 것이다.
본 발명의 일반식(1)로 표시되는 α-페닐프로피온산 유도체의 W로 표시되는 락탐환으로서는, 예를 들면 다음 (W-1)∼(W-9)로 표시되는 군으로부터 선택된 것을 들 수 있다.
[식중, R4는 수소원자 또는 할로겐 원자, 알킬기, 알콕시기, 할로게노알킬기, 아미노기, 히드록시기, 시아노기, 카르바모일기, 아실기, 니트로기, 카르복실기, 술폰아미드기 또는 치환기를 가지고 있어도 좋은 페닐 또는 벤질옥시기를 나타내고, R5는 수소원자, 알킬기 또는 치환기를 가지고 있어도 좋은 아릴, 아랄킬 또는 피리딜기를 나타내고, R6는 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타내고, R7은 저급 알킬기, 페닐기 또는 아랄킬기를 나타내고, Z1은 O, S, CH2또는 NR5(여기서, R5은 전술한 바와 같다)를 나타내고, Z2는 N 또는 CH를 나타내고, m은 1∼4의 정수를 나타낸다.]
상기 식중, R4및 R5의 알킬기로서는, 탄소수 1∼8의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기가 바람직하며, 예를 들면, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 헥실기, 헵틸기, 옥틸기 등을 들 수 있다. 또한, R4의 알콕시기로서는 탄소수 1∼8의 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시기가 바람직하며, 예를 들면, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 부톡시기, 펜틸옥시기, 헥실 옥시기, 헵틸옥시기, 옥틸옥시기 등을 들 수 있다. 할로겐 원자로서는, 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 요드원자 등을 들 수 있다. 할로게노알킬기로서는, 1∼3개의 할로겐 원자가 치환된 탄소수 1∼8의 알킬기가 바람직하며, 예를 들면 트리플루오로메틸기, 트리클로로메틸기, 트리브로모메틸기 등을 들 수 있다. 아실기로서는 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기 등의 탄소수 1∼9의 알카노일기 및 벤조일기 등의 알로일기를 들 수 있다. 페닐 또는 벤질옥시기의 치환기로서는 전술한 알킬기, 알콕시기, 할로겐 원자, 할로게노알킬기, 아실기를 들 수 있으며, 그 외에 아미노기, 히드록시기, 시아노기, 카르바모일기, 니트로기, 카르복실기, 술폰아미드기, 페닐기, 벤질옥시기 등을 들 수 있다.
R6및 R7의 저급 알킬기로서는 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기가 바람직하며, 예를 들면, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기가 들 수 있다. 또한, R5의 아릴기로서는, 페닐기, 나프틸기 등의 탄소수 6∼14의 아릴기를 들 수 있으며, R5및 R7의 아랄킬기로서는 페닐-C1-6-알킬기, 예를 들면 벤질기, 페네틸기 등을 들 수 있다. R5의 아릴, 아랄킬 또는 피리딜기의 치환기로서는 R4의 페닐기의 치환기와 같은 것을 들 수 있다. 기 W로서는 (W-1), (W-2), (W-4) 또는 (W-5)가 특히 바람직하다.
또한, 일반식(1) 중의 기 A로서는 1∼5개의 히드록시기가 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼8의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌기, 1∼5개의 히드록시기가 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼8의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌옥시기, 1∼5개의 히드록시기가 치환되어 있어도 좋은 탄소수 2∼9의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌카르보닐기가 바람직하다. A의 구체예로서는 에틸렌기, 트리메틸렌기, 프로필렌기, 테트라메틸렌기, 부틸렌기, 에틸렌옥시기, 트리메틸렌옥시기, 2-히드록시트리메틸렌옥시기, 프로필렌옥시기, 부틸렌옥시기, 메틸렌카르보닐기, 에틸렌카르보닐기, 트리메틸렌카르보닐기 등을 들 수 있으나, 이들 중, 에틸렌기, 트리메틸렌기, 에틸렌옥시기, 2-히드록시트리메틸렌옥시기가 특히 바람직하다.
X로 표시되는 원자로서는 산소 원자가 바람직하다.
또한, Y1및 Y2로 표시되는 기 중, 모노- 또는 디알킬아미노기, 히드록시알킬 아미노기의 알킬기 부분으로서는 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분지쇄의 것이 바람직하게, 예를 들면, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기 등을 들 수 있다. 또한, 환상 아미노기로서는, 4∼7원의 환상 아미노기, 예를 들면 피페라지노기, 피페리디닐기, 피롤리디닐기, 아제티디닐기 등이 들 수 있다. 저급 알콕시기로서는 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시기, 예를 들면 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 부톡시기를 들 수 있다.
R1및 R2의 저급 알킬기로서는 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기, 예를 들면 메틸기, 에틸기, n-프로필기 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기를 들 수 있다.
R2로 표시되는 히드록시알킬기로는 히드록시-C1-6알킬기가 바람직하다. 이들의 예로서는 히드록시에틸기 및 히드록시프로필기를 들 수 있다. R2로 표시되는 알콕시알킬기로서는 C1-6알콕시-C1-6알킬기가 바람직하다. 이들의 예로서는 메톡시에틸, 에톡시에틸 및 메톡시프로필기를 들 수 있다. R2로 표시되는 할로게노알킬기로는 1∼3개의 할로겐 원자로 치환되고, 탄소수 1∼6의 알킬기가 바람직하다. 이들의 예로서는 트리플루오로메틸 및 트리플루오로에틸기를 들 수 있다.
R2로 표시되는 아랄킬기로서는 페닐-C1-6알킬기로서, 그의 예로는 벤질기, 페네틸기 등을 들 수 있다. R2의 페닐, 피리딜 또는 아랄킬기의 치환기로서는 알킬기, 알콕시기, 할로겐 원자, 할로게노알킬기, 아실기, 아미노기, 히드록시기, 시아노기, 카르바모일기, 니트로기, 카르복실기, 술폰아미드기, 페닐기, 벤질옥시기 등을 들 수 있다. R2로서는 저급 알킬기가 바람직하다.
R3의 알킬기로서는 탄소수 1∼8의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기가 바람직하며, 예를 들면, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 헥실기, 헵틸기, 옥틸기 등을 들 수 있다. 또한, R3의 알콕시기로서는 탄소수 1∼8의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기가 바람직하고, 예를 들면, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 부톡시기, 펜틸옥시기, 헥실 옥시기, 헵틸옥시기, 옥틸옥시기 등을 들 수 있다. 할로겐 원자로서는 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 요드원자 등을 들 수 있으며, 할로게노알킬기로서는 1∼3개의 할로겐 원자가 치환된 탄소수 1∼8의 알킬기가 바람직하며, 예를 들면 트리플루오로메틸기, 트리클로로메틸기, 트리브로모메틸기 등을 들 수 있다. 아실기로서는, 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기 등의 탄소수 1∼9의 알카노일기 및 벤조일기 등의 알로일기를 들 수 있다. R3로서는 수소원자가 바람직하다.
본 발명의 화합물(1)은 수화물 등의 약학적으로 허용되는 각종 용매화물도 포함하며, 또한 결정다형의 것 등도 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물(1)은 부제탄소를 갖는 입체 이성체를 가지나, 이들 모두가 포함한다. 또한, 본 발명 화합물(1)의 염으로서는, 약학적으로 허용되는 염이면 특히 제한되지 않는다. 이러한 염의 바람직한 예로서는, 불화수소산염, 염산염, 브롬화수소산염, 요드화수소산염과 같은 할로겐화수소산염; 탄산염, 질산염, 과염소산염, 황산염, 인산염 등의 무기염; 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 트리플루오로메타술폰산염과 같은 저급알킬술폰산염; 벤젠 술폰산염, p-톨루엔술폰산염과 같은 아릴술폰산염; 푸말산염, 말레인산염, 숙신산염, 시트르산염, 타르타르산염, 옥살산염 등의 유기산염; 글루타민산염, 아스파라긴산염과 같은 아미노산염 및 나트륨, 칼륨, 칼슘 등의 알칼리금속, 알칼리토금속과의 염을 들 수 있다.
본 발명 화합물(1)은, 예를 들면 다음 제조법 1∼6에 의해 제조할 수 있다.
제조법 1
일반식(1)에서 R1=H이고, X=O인 경우
[식중, R2, R3, W 및 A는 전술한 바와 같고, A2는 적어도 1개의 히드록시기로 치환되고 있어도 좋은 알킬렌옥시기를 나타내고, Y3는 아미노기, 히드록시기 및 저급 알콕시기를 나타내고, Q1은 이탈기, Q2는 할로겐 원자를 나타낸다.]
즉, 본 발명 화합물(1-1)은 다음 방법으로 제조된다. 일반식 W-H로 표시되는 화합물에 일반식(2)로 표시되는 화합물을 반응시켜 일반식(5)로 표시되는 화합물로 한다(공정 1). 또한, 화합물(5)의 4-치환체는 일반식(3)으로 표시되는 화합물과 일반식(4)으로 표시되는 화합물과의 반응에 의해 합성할 수 있다(공정 2). 그런 다음, 화합물(5)과 (메톡시메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드를 Wittig반응시키고(공정 3), 생성된 일반식(6)으로 표시되는 화합물을 대응하는 알코올과 반응시켜 일반식(7)로 표시되는 아세탈 유도체로 한다(공정 4). 이 아세탈 유도체를 트리메틸실릴 니트릴과 반응시켜 일반식(8)로 표시되는 화합물로 한다(공정 5). 그리고 마지막으로, 이 화합물(8)을 가수분해하거나 또는 산촉매 존재하, 알코올과 반응시킴으로서 본 발명 화합물(1-1)을 제조할 수 있다(공정 6). 이하, 각 공정별로 설명한다.
공정 1
화합물(2)을 적당한 염기 및 용매의 존재하, 화합물 W-H와 반응시킴으로서 화합물(5)을 얻을 수 있다.
출발 원료인 화합물(2)는 시중에서 입수가능하거나, 공지의 방법 [예를 들면, Journal of Heterocyclic Chemistry6243 (1969), 일본국 특개평 92228/1996호 공보 기재의 방법]으로 합성한 파라 위치를 히드록시알콕시기 또는 히드록시알킬기로 치환된 벤즈알데히드의 히드록시기를 할로겐화 또는 술포닐화함으로서 제조되며, 그의 이탈기(Q1)로서는 염소원자, 브롬원자, 요드원자 등의 할로겐 원자, 또는 메탄술포닐옥시기, p-톨루엔술포닐옥시기, 트리플루오로메탄술포닐옥시기 등을 들 수 있으며, 특히 메탄술포닐옥시기가 바람직하다.
화합물(2)와 W-H의 반응에 사용되는 염기로서는 수소화나트륨, 수소화칼슘, 칼륨t-부톡시, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨 등을 들 수 있다. 사용되는 용매는 반응에 영향을 주지 않으면 특별히 제한되지 않으며, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류; 벤젠, 톨루엔 등의 탄화수소류; 디메틸포름아미드, 메틸아세트아미드, N-메틸-α-피롤리돈 등의 아미드류; 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류를 사용할 수 있다. 반응은 빙냉하 또는 가열 환류하에서 행하며, 가장 바람직하기로는 디메틸포름아미드중의 탄산칼륨 존재하에서 70∼100℃에서 2∼5시간 정도 가열 교반함으로서 반응을 수행할 수 있다.
공정 2
출발 원료인 화합물(3)은, 예를 들면, Journal of Medicinal Chemistry II, 1038 (1968); Journal of Medicinal Chemistry38130 (1995) 등에 기재된 방법으로 제조할 수 있다. 이 화합물(3)을 적당한 염기 및 용매의 존재하, p-할로게노벤즈알데히드(4)와 반응시킴으로서 화합물(5)을 얻을 수 있다. p-할로게노벤즈알데히드(4)의 할로겐원자 Q2로서는, 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 요드원자를 들 수 있으며, 특히, 불소원자가 바람직하다. 이 반응에 사용되는 염기로서는 수소화나트륨, 칼륨t-부톡시, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등을 들 수 있고, 또한 사용되는 용매는 반응에 영향을 주지 않으면 특별히 제한되지 않으며, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류; 벤젠, 톨루엔 등의 탄화수소류: 디메틸포름아미드, 메틸아세트아미드, N-메틸-α-피롤리돈 등의 아미드류; 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류를 이용한다. 반응은 빙냉하 또는 가열 환류하에서 행하며, 반응시간은 0.5∼24시간 정도이다. 가장 바람직하기로는, 화합물(3)과 화합물(4)의 혼합물의 디메틸술폭시드 용액에, 빙냉하 수소화나트륨을 소량씩 가한 후, 실온 정도의 온도에서 1∼3시간 교반함으로서 행하여진다.
공정 3
화합물(5)을 적당한 염기 및 용매의 존재하, 시판 시약인 (메톡시메틸)트리페닐술포늄 클로라이드와의 위티히(Wittig)반응을 행하여 화합물(6)을 얻을 수 있다( 화합물(6)은 E:Z의 혼합물로서 얻어진다). 반응에 사용되는 염기로서는 n-부틸리튬, sec-부틸리튬, 리튬 디이소프로필아미드, 칼륨t-부톡시, 나트륨메톡시 등을 들 수 있다. 또한, 이용하는 용매는 반응에 영향을 주는 것이 아니면 특히 제한되지 않으며, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등의 에테르류; 벤젠, 톨루엔 등의 탄화수소류; 에탄올 등의 알코올류를 들 수 있다. 가장 바람직하기로는 테트라히드로푸란중 플라스크내에서 리튬 디이소프로필아미드를 조제하고, 반응 온도 -10∼20℃에서 3∼5시간 정도 교반함으로서 행해진다.
공정 4
화합물(6)을 산촉매 존재하, 대응하는 알코올과 반응시킴으로서 화합물(7)을 제조할 수 있다.
저비점의 알코올의 경우는, 그 알코올을 용매로서 사용하고, 고비점의 알코올의 경우는, 용매로서 벤젠, 톨루엔 등의 탄화수소류; 디메틸포름아미드, 메틸아세트아미드 등의 아미드류를 사용할 수 있다. 사용하는 산촉매로서는, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산 등을 들 수 있다. 반응은 가온 또는 가열 환류하에서 행하고, 반응시간은 1∼24시간 정도이다.
공정 5
화합물(7)을 3불화붕소 에테레이트 촉매하, 메틸렌클로라이드중에서 과잉량의 트리메틸실릴니트릴과 반응시킴으로서 화합물(8)을 제조할 수 있다. 반응온도는 0∼20℃에서 행하고, 반응시간은 0.5∼2시간 정도이다.
공정 6
화합물(8)을 통상, 염기성조건하에서 가수분해하면, 본 발명 화합물(1-1)을 제조할 수 있다. 사용하는 염기로서는 수산화나트륨, 수산화칼륨을 들 수 있다. 또한, 반응용매는 에탄올-물의 혼합 용매, 디옥산-물의 혼합용매 등을 사용하고, 반응 온도는 80℃∼환류 온도에서 행하고, 반응시간은 0.5∼5시간 정도이다. 또한, 대응하는 에스테르 유도체는 본 발명 화합물(1-1)의 Y3가 NH2인 것을 사용하고, 1N-염산 중, 촉매량의 4염화티탄 등의 루이스산 존재하, 화합물(8)과 알코올류를 가열 교반함으로서 제조할 수 있다.
제조법 2 일반식(1)중, R1=H, X=O의 경우
[식중, W, R2, R3, Y3, A, A2, Q1은 전술한 바와 같고, A1은 상기 A 또는 단결합을 나타낸다.]
즉, 일반식(9)로 표시되는 벤즈알데히드 유도체를, 전기 제조법 1에 나타낸 공정 3 내지 공정 6과 같이 반응을 행하여 일반식(10)으로 표시되는 화합물로 하고, 이어서 보호기인 벤질기를 제거하여 일반식(11)로 표시되는 화합물로 한다(공정 7). 이 화합물의 말단 히드록시기를 이탈기(Q1)로 변환한 후(공정 8), 공정 1과 같은 반응을 행하여 본 발명 화합물(1-1)을 얻을 수 있다. 또한, 일반식(11)로 표시되는 화합물중, A1이 결합을 나타내는 경우는 일반식(3)으로 표시되는 화합물과 축합반응을 행하여 본 발명 화합물(1-2)을 얻을 수 있다(공정 9).
이하, 각 공정별로 설명한다.
공정 7
출발 원료인 화합물(9)은 시판 시약으로서 구입하거나 또는 공지의 방법(예를 들면, Journal of Heterocyclic Chemistry6243(1969) 또는 일본국 특개평 92228/1996호 공보 기재의 방법으로 합성하고, 이를 상기 제조법 1의 공정 3 내지 6과 같은 방법으로 일반식(10)의 화합물로 변환하고, 접촉 환원에 의해 일반식(11)의 화합물을 제조할 수 있다. 이 반응에 사용하는 촉매로서는, 예를 들면, 팔라듐-탄소, 팔라듐-흑, 수산화팔라듐 등의 팔라듐 촉매; 산화백금, 백금흑 등의 백금 촉매, 라니 니켈 등의 니켈 촉매를 들 수 있다. 사용되는 용매로는 반응에 영향을 주지 않으면 특히 제한되지 않고, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 디옥산, 디메틸포름아미드, 아세트산, 에탄올-아세트산 혼액 등을 들 수 있다. 또한, 반응은 상압 또는 가압하, 실온 내지 60∼100℃ 정도의 가열하에서 행한다.
공정 8
화합물(12)는 벤젠환의 파라 위치를 히드록시알콕시기, 히드록시알킬기 또는 히드록시알카노일기로 치환된 페닐프로피온산 유도체(11)의 말단의 히드록시기를 염기 및 용매의 존재하 또는 비존재하에서 할로겐화 또는 술포닐화함으로서 제조되며, 그의 이탈기(Q1)로서는 염소원자, 브롬원자, 요드원자 등의 할로겐원자 또는 메탄술포닐옥시기, p-톨루엔술포닐옥시기, 트리플루오로메탄술포닐옥시기 등을 들 수 있으며, 이들중, 메탄술포닐옥시기가 특히 바람직하다. 반응에 사용하는 용매로는 반응에 영향을 주지 않는 한 특히 제한되지 않고, 메틸렌클로라이드, 클로로포름 등의 클로로계 탄화수소; 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류; 벤젠, 톨루엔 등의 탄화수소류; 디메틸포름아미드, 메틸아세트아미드, N-메틸-α-피롤리돈 등의 아미드류; 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류가 이용된다. 또한, 사용하는 염기로서는 트리에틸아민, 피리딘, 4-메틸아미노피리딘, 수소화나트륨, 수산화나트륨, 탄산나트륨 등을 사용할 수 있다.
이렇게 하여 얻어진 화합물(12)은 제조법1의 공정 1과 같은 방법에 의해 본 발명 화합물(1-1)로 할 수 있다.
공정 9
일반식(9)로 표시되는 화합물중, A1이 단결합을 나타내는 화합물은 상기 제조법 1에서 설명한 일반식(3)으로 표시되는 화합물과의 미츠노부 반응(Organic Reaction42335)에 의해 본 발명 화합물(1-2)을 얻을 수 있다. 구체적으로는 원료 화합물의 메틸렌클로라이드, 테트라히드로푸란, 벤젠, 톨루엔, 에테르, 디옥산, 디메틸포름아미드 등의 용액에 각각 1∼3당량의 트리페닐포스핀과 아조비스카르복실산디알킬(디메틸, 디에틸, 디이소프로필)을 가하고, -5℃∼가열 환류온도에서 1∼24시간 정도 반응시킴으로서 본 발명 화합물(1-2)로 할 수 있다.
제조법 3 일반식(1)에서 R1=H인 경우
[식중, W, A, R2, R3, A1, A2, Y3는 전술한 바와 같고, X1은, O, S 또는 CH2를 나타낸다.]
일반식(9)로 표시되는 화합물과 일반식(13)으로 표시되는 화합물을 축합시켜 일반식(14)의 화합물로 하고(공정 10), 이 화합물을 제조법 2의 공정 6 및 공정 7과 같은 반응을 행하여 일반식(16)의 화합물을 얻을 수 있다. 이어서, 이 화합물을 공정 8 및 공정 1과 같은 방법에 의해 본 발명 화합물(1-3)로 변환할 수 있다. 또한, 일반식(16)의 화합물중, A1이 결합을 나타내는 경우에는, 상기 공정 9와 같이 미츠노부 반응에 의해 본 발명 화합물(1-4)을 얻을 수 있다. 이하, 공정 10에 관하여 상세히 설명한다.
공정 10
출발 원료인 화합물(13)은 시판의 시약 또는 공지의 방법(예를 들면, Organic Synthesis Collect Volume II, 387; 일본국 특개평 136391/1994호 공보 등)에 의해 제조할 수 있으며, 이 화합물과 일반식(9)를 적당한 염기 또는 촉매의 존재하, 축합시켜 일반식(14)의 화합물(E:Z의 혼합물)을 제조할 수 있다. 반응에 사용되는 염기로서는 수소화나트륨, 칼륨t-부톡시, 피리딘 등을 들 수 있다. 또한, 촉매를 이용하는 경우는, 피페리딘 및 아세트산, 피페리디늄 아세테이트 또는 피페리디늄 벤조에이트 등을 사용할 수 있다. 사용되는 용매로서는 반응에 영향을 주는 것이 아니면 특히 제한되지 않고, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류; 벤젠, 톨루엔 등의 탄화수소류; 디메틸포름아미드, 메틸아세트아미드, N-메틸-α-피롤리돈 등의 아미드류; 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류가 이용된다.
제조법 4 일반식(1)에서 R1=H인 경우
[식중, W, A, Y1, R2, R3, X1, A2는 전술한 바와 같고, R6는 저급 알킬기를 나타내고, X2는 O, NH를 나타낸다.]
즉, 일반식(17)로 표시되는 화합물을 통상의 알킬화의 방법으로 본 발명 화합물(1-5)로 표시되는 화합물로 하고(공정 11), 이어서 가수분해 또는 각종 아미노체와 반응시켜 본 발명 화합물(1-6)을 제조할 수 있다(공정 12). 또한, 화합물(5)와 화합물(18)을 제조법 3의 공정 10 및 제조법 2의 공정 7과 같은 방법으로 본 발명 화합물(1-5)을 얻을 수 있다. 이하, 각 공정별로 설명한다.
공정 11
출발 원료인 일반식(17)로 표시되는 화합물은 공지의 방법(예를 들면, Organic Synthesis Collect Volume III, 586 (1955); Journal of Chemical Society 1808 (1951); Synthesis 793 (1992); 일본국 특개평 325263/1996호 공보 등)으로 합성하고, 이 화합물 또는 그 염을 할로겐화물(요드화물, 브롬화물, 염화물)과 반응시켜 본 발명 화합물(1-5)을 얻을 수 있다. 이 반응은 적당한 용매중, 염기존재하에서 행하고, 사용되는 용매로서는 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 메탄올, 에탄올, 에톡시에탄올, 테트라히드로푸란, 디옥산, 아세토니트릴 등을 들 수 있다. 또한, 이용하는 염기로서는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 수소화나트륨, 수소화칼슘 등을 들 수 있으며, 실온 또는 가열 교반하에서 행하여진다.
공정 12
본 발명 화합물(1-5)을 적당한 용매 및 염기의 존재하, 가수분해를 행하고, 본 발명 화합물(1-6)중, 대응하는 카르복실산을 얻을 수 있다. 또한, 본 발명 화합물(1-5)을 용매 존재하 또는 비존재하, 각종 아민류와 반응시키던가, 또는 전기 카르복실산을 활성 유도체(예를 들면, 산할라이드, 혼합 산무수물 등)로 유도한 후, 각종 아민류와 반응시킴으로서 본 발명 화합물(1-6)을 제조할 수 있다. 가수분해에 사용하는 용매 및 염기에 대하여는 제조법1의 공정 6과 같은 조건을 사용할 수 있다.
제조법 5 일반식(1)중, R1=H, X=S인 경우
[식중, W, A, R2, R3및 Y1은 전술한 바와 같다]
즉, 일반식(20)으로 표시되는 화합물을 염기성 조건하에서 가수분해한 후, 대응하는 할로겐화물과 반응시킴으로서 본 발명 화합물(1-7)을 제조할 수 있다(공정 13). 다시 이 화합물을 카르복실산의 활성 유도체로 유도한 후, 각종 아민류 또는 알코올류와 반응시킴으로서 본 발명 화합물(1-8)을 제조할 수 있다(공정 14). 이하, 각 공정별로 설명한다.
공정 13
출발 원료인 일반식(20) (EP 0787727-A1)의 화합물을 염기성조건하에서 가수분해한 후, 대응하는 할로겐 화물과 반응시킴으로서 본 발명 화합물(1-7)을 제조할 수 있다. 구체적으로는, 일반식(20)의 화합물을 15% 수산화나트륨 수용액 중에서 온화하게 0.5∼1시간 가열 환류한 후, 실온하에서 대응하는 할로겐화물 (요드화물, 브롬화물, 염화물)의 메탄올 용액을 가하고, 1∼3시간 정도 교반함으로서 본 발명 화합물(1∼7)을 얻을 수 있다.
공정 14
본 발명 화합물(1-7)의 카르복실기를 통상의 방법으로 활성 유도체(예를 들면, 산할라이드, 혼합산무수물 등)로 유도한 후, 각종 아민류 또는 알코올류와 반응시키던가 또는, 본 발명 화합물(1-7)과 각종 아민류 또는 알코올류를 적당한 축합제의 존재하에서 반응시킴으로서 본 발명 화합물(1-8)을 제조할 수 있다.
사용하는 축합제로서는 예를 들면, 카르보닐디이미다졸, 1-히드록시-2(1H)-피리돈, N-히드록시숙신이미드, 디페닐포스포릴아지드, N,N-디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-메틸아미노프로필)카르보디이미드·하이드로클로라이드 등을 들 수 있으며, 축합제의 종류에 따라서는 적당한 염기, 예를 들면, 트리에틸아민, 피리딘 등의 유기염기의 존재하에서 반응을 행한다.
제조법 6 일반식(1)중 X=O, R1=알킬기의 경우
[식중, W, A, A1, A2, Y3, R1, R2, R3, Q1은 전술한 바와 같다]
즉, 화합물(21)과 화합물(22)을 반응시켜 화합물(23)로 한 후(공정 15), 전기 제조법 2의 공정 4, 5, 6, 7과 완전히 같은 반응을 시키면 화합물(24)을 제조할 수 있다. 얻어진 화합물(24)은 전기 제조법 2의 공정 8과 같이, 이 화합물의 말단 히드록시기를 이탈기(Q1)로 변환한 후, 공정 1과 같은 반응을 행하여 본 발명 화합물(1-10)을 얻을 수 있다. 또한, 일반식(24)으로 표시되는 화합물중, A1이 단결합을 나타내는 경우는 전기 제조법 2의 공정 9와 같이 일반식(3)으로 표시되는 화합물과 미츠노부 반응을 행하여 본 발명 화합물(1-9)을 제조할 수 있다. 이하, 공정 15에 관하여 상세하게 설명한다.
공정 15
출발 원료인 화합물(21)은 시판 시약을 입수하거나 또는 공지의 방법(예를 들면, Journal of Organic Chemistry211149 (1956); Angewandte Chemie80364 (1968) 등)에 따라, 화합물(9)에서 제조할 수 있으며, 이 화합물(21)을 문헌 기재의 방법(예를 들면, Journal of American Chemical Society721988 (1950); Journal of American Chemical Society734911 (1951) : Journa1 of Medicinal Chemistry393897 (1996)등)에 의해, 산무수물(22)과 염기의 존재하, 가열 교반함으로서 제조할 수 있다. 사용하는 염기로서는, 피리딘, 아세트산 나트륨, 아세트산 칼륨 등을 사용할 수 있다.
제조법 7 R1이 기 COY2인 경우
[식중, R2, R3, Y1, Y2, A, W 및 X는 전술한 바와 같다]
즉, 일반식(5)로 표시되는 화합물을 일반식(26)으로) 표시되는 말론산 유도체와 전기 제조법 4의 공정 5와 같은 반응에 의해 축합시켜 일반식(27)으로 표시되는 화합물로 하고, 이를 전기 제조법 2의 공정 7과 같은 반응에 의해 환원 반응을 행하여, 일반식(28)으로 표시되는 화합물로 변환한 후, 브롬화 반응을 행하여 일반식(29)로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다(공정 16). 마지막으로 각종 구핵시약과 반응시켜 본 발명 화합물(1-11)을 제조할 수 있다. 이하, 공정 16 및 17에 관하여 상세하게 설명한다.
공정 16
공지의 방법(예를 들면, Organic Synthesis Collect Volume III 705 (1955), Organic Synthesis Collect Volume I 245 (1945), Tetrahedron letters 24 163(1983) 등에 기재된 방법)을 따라, 일반식(28)으로 표시되는 화합물을 적당한 용매의 존재하, 브롬을 반응시킴으로서, 일반식(29)으로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다. 사용되는 용매로서는, 아세트산, 디에틸에테르, 디옥산, 4염화탄소 등을 들 수 있다.
공정 17
일반식(29)으로 표시되는 화합물을 적당한 용매 및 염기의 존재하, 각종 알코올류, 아민류, 티올류와 반응시켜 본 발명 화합물(1-11)을 제조할 수 있다. 사용되는 용매로서는 반응에 영향을 주지 않으면 특히 한정하지 않고, 각종 알코올류, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등을 들 수 있으며, 염기로서는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 수소화나트륨, 트리에틸아민, 피리딘 등이 들 수 있다.
제조법 8
[식중, R2, R3, X1, Y1, Y2, A2, Q1및 W는 전술한 바와 같다]
즉, 일반식(30)으로 표시되는 화합물을 제조법 1의 공정 1과 동일한 방법으로 일반식(31)과 반응시킴으로서 화합물(32)을 얻을 수 있다. 이렇게 얻어진 화합물을 제조법 2의 공정 7과 동일한 방법으로 접촉 환원시킴으로서 화합물(33)을 얻는다. 마지막으로, 화합물(33)을 화합물(3)과 반응시킴으로서 본 발명의 화합물(1-12)을 얻는다.
상기 방법에 의해 얻어진 본 발명 화합물(1)은, 필요에 따라, 통상의 분리 정제의 수단, 예를 들면, 재결정, 증류, 크로마토그래피 등에 의해 결정 또는 액상물로 분리할 수 있다. 또한 필요에 따라, 염 또는 용매화물로 하여도 좋다.
본 발명 화합물(1)은 우수한 혈당저하작용 및 지질저하작용을 가지며, 당뇨병 고지혈증, 비만증 등의 예방 또는 치료를 위한 의약으로서 유용하다.
본 발명의 의약의 조제는, 목적으로 하는 약리작용, 투여 대상, 투여 목적, 투여 형태 등에 따라, 활성 성분으로서 유효한 양의 화합물(1) 또는 그 염을 적당한 공지의 약학적으로 허용되는 첨가제, 예를 들면, 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 용해 보조제, 현탁제 등을 조합하고, 제제화함으로서 행하여진다. 그의 투여 형태로서는 예를 들면, 정제, 캅셀제, 과립제, 산제, 시럽제 등에 의한 경구 투여, 주사제, 점안제, 좌제 등의 비경구 투여를 들 수 있다. 본 발명의 의약에 있어서 화합물(1)의 투여량은 증상, 연령, 체중, 투여 방법에 따라 다르나, 통상 성인에 대해 1일 0.1∼1,000 mg를 투여할 수 있다.
또한, 본 발명 화합물(1)은, 인간에 한정되지 않고, 다른 포유 동물에 대하여 수의학적 약제로서 이용할 수 있다.
[실시예]
이하, 제조예, 실시예 및 시험예를 들어 본 발명을 더 구체적으로 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 예시할 목적이지 본 발명이 한정하는 것은 아니다.
제조예 1:
4-[2-(1-옥소-1,2-디히드로프탈라진-2-일)에톡시]벤즈알데히드 (화합물5)의 제조:
1-프탈라지논(1.46 g), 4-[2-(메탄술포닐옥시)에톡시]벤즈알데히드(2.44 g), 탄산 칼륨(2.07 g)의 혼합물에 디메틸포름아미드(100 ㎖)를 가하고, 유욕상 85∼90℃에서 4시간 가열 교반한 후, 반응액을 빙수 중에 붓고, 에틸아세테이트로 추출하고, 물, 이어서 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 증류하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하고, 클로로포름 용출물을 에테르에서 결정화하여 무색 결정으로서 표제 화합물(2.17 g, 수율: 73.8%)을 얻었다.
1H-NMR(CDC13,δ):
4.52(2H, t), 4.68(2H, t), 7.00(2H, d), 7.71-7.86(5H, m), 8.19(1H,s),
8.44(1H, dd), 9.86(1H, s)
제조예 2:
4-[2-(4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤즈옥사진-3-일)에톡시]벤즈알데히드 (화합물5)의 제조:
2-(4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤즈옥사진-3-일)에탄올(11.6 g), p-플루오로벤즈알데히드(11.2 g)에 디메틸술폭시드(100 ㎖)를 가하여 용해하고, 빙냉하, 수소화나트륨(3.6 g, 60% assay)을 소량씩 가한 후, 실온에서 2.5시간 교반하였다. 그런 다음, 반응액을 빙수에 붓고, 석출한 결정을 여과하여 취하고, 물로 세정하고, 감압 건조한 조결정에 에테르를 가하고, 가온 교반한 후, 실온하, 불용 결정을 여과하여 취하여, 건조하여 표제 화합물을 무색 결정으로서(15.4 g, 수율: 86.3%)얻었다.
1H-NMR(CDCl3,δ)
3.99(2H, t), 4.36(2H, t), 5.37(2H, s), 6.97-7.01(3H, m), 7.12(1H, brt),
7.45(1H, ddd), 7.84(2H, d), 7.95(1H, ddd), 9.89(1H, s)
제조예 3:
2-{2-[4-(2-메톡시비닐)페녹시]에틸}-1,2-디히드로-1-프탈라지논 (화합물 6)의 제조:
(메톡시메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드(13.71 g, 40 mmol), 디이소프로필아민(4.22 ㎖, 30 mmol)을 무수 테트라히드로푸란(100 ㎖)에 현탁하고, 10℃에서 1.58 M n-부틸리튬-헥산 용액(19 ㎖, 30 mmol)을 가하고, 1시간 교반한 후, 동온도에서 4-[2-(1-옥소-1,2-디히드로프탈라진-2-일)에톡시]벤즈알데히드 (화합물 5)(5.88 g, 20 mmol)를 테트라히드로푸란(40 ㎖)에 용해하여 적하하고, -10℃∼실온하에서 2시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 빙수 중에 붓고, 에틸아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨에서 건조하고, 용매를 감압 증류하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제(헥산:에틸아세테이트=4:1)하여 표제 화합물(E/Z의 혼합물)(6.5 g, 수율: 99%)을 담황색 결정으로 얻었다.
1H-NMR(CDCl3,δ)
3.64(1.5H, s), 3.73(1.5H, s), 4.34-4.70(4H, m), 5.10(0.5H, d),
5.75(0.5H, d), 6.05(0.5H, d), 6.80-7.51(4.5H, m), 7.68-7.84(3H, m),
8.17(1H, s), 8.39-8.48(1H, m)
제조예 4:
2-{2-[4-(2,2-디에톡시에틸)페녹시]에틸}-1,2-디히드로-1-프탈라지논 (화합물 7)의 제조:
2-{2-[4-(2-메톡시비닐)페녹시]에틸}-1,2-디히드로-1-프탈라지논 (화합물 6)(6.44 g, 20 mmol), p-톨루엔술폰산 수화물(0.38 g, 2 mmol)에 에탄올(200 ㎖)을 가하고, 6시간 가열 환류하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류하고, 잔사에 에틸아세테이트를 가하고, 5% 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수의 순서로 세정하고, 무수 황산마그네슘에서 건조후, 용매를 증류하여 표제 화합물(7.2 g, 수율: 94.2%)을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3,δ)
1.15(6H, t), 2.85(2H, d), 3.34-3.75(4H, m), 4.32-4.72(5H, m),
6.84(2H, d), 7.10(2H, d), 7.69-7.85(3H, m), 8.18(1H, s),
8.34-8.50(1H, m)
제조예 5:
2-에톡시-3-{4-[2-(1-옥소-1,2-디히드로프탈라진-2-일)에톡시]페닐}프로피오니트릴 (화합물 8)의 제조:
2-{2-[4-(2,2-디에톡시에틸)페녹시]에틸}-1,2-디히드로-1-프탈라지논 (화합물 7) (7.2 g, 18.8 mmol)을 디클로로메탄(100 ㎖)에 용해하고, 실온에서 트리메틸실릴 니트릴(7.52 ㎖, 56.4 mmol), 3불화붕소 에테레이트(0.58 ㎖, 4.7 mmol)를 차례로 가하고, 1시간 교반하였다. 반응 종료후, 디클로로메탄을 가하고, 5% 탄산수소나트륨 수용액, 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘에서 건조 후, 감압 증류하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제(헥산:에틸아세테이트=4:1)하여 표제 화합물(6.0 g, 수율: 88.0%)을 무색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3,δ)
1.22(3H, t), 3.05(2H, d), 3.30-4.00(2H, m), 4.19(1H, t),
4.40-4.70(4H ,m), 6.85(2H, d), 7.15(2H, d), 7.68-7.84(3H, m),
8.17(1H, s), 8.39-8.50(1H, m)
제조예 6:
2-에톡시-3-[4-(2-히드록시에틸)페닐]프로판아미드(화합물 11)의 제조:
2-에톡시-3-[4-(2-벤질옥시에틸)페닐]프로판아미드(화합물 10)(13.04 g)를 에탄올(150 ㎖), 아세트산(30 ㎖)의 혼액에 용해하고, 여기에 10% 팔라듐 카본(8 g)을 가하고, 실온에서 4시간 수소 첨가하였다. 반응 종료 후, 셀라이트 여과하고, 용매를 감압하 증류하고, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(CHCl3:MeOH=100:2)에 정제하여 표제 화합물(8.38 g, 수율: 88.6%)을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3,δ)
1.14(3H, t), 2.71-4.04(10H, m), 6.18(1H, brs), 6.52(1H, brs),
7.08-7.32(4H, m)
제조예 7:
2-에톡시-3-{4-[2-(메탄술포닐옥시)에틸]페닐}프로판아미드(화합물 12)의 제조:
2-에톡시-3-[4-(2-히드록시에틸)페닐]프로판아미드(화합물 11) (8.38 g, 35.3 mmol), 트리에틸아민(4.29 g, 42.4 mmol)을 메틸렌클로라이드(80 ㎖)에 용해하고, 빙냉하, 메탄술포닐클로라이드(4.85 g, 42.4 mmol)를 적하하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 감압하 증류하고, 잔사를 에틸아세테이트에 용해하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화 식염수의 순서로 세정하였다. 무수 황산마그네슘에서 건조 후, 감압하 증류하여 표제 화합물(8.44 g, 수율: 75.8%)을 무색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3,δ)
1.14(3H, t), 2.78-3.64(9H, m), 3.81-4.05(1H, m), 4.41(2H, t),
5.74(1H, brs), 6.48(1H, brs), 7.08-7.23(4H,m)
제조예 8:
3-[4-(벤질옥시)페닐]-2-메톡시-2-프로펜니트릴(화합물 14)의 제조:
4-벤질옥시벤즈알데히드(2.12 g, 10 mmo1), 메톡시아세트니트릴(748 mg, 10 mmol)을 디메틸포름아미드(30 ㎖)에 용해하고, 실온에서 수소화나트륨(60% assay; 480 mg, 12 mmol)을 가하고, 유욕상 110℃에서 1시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 빙수에 붓고, 에틸아세테이트에 추출하고, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘에서 건조한 후, 감압하 증류하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산: 에틸아세테이트=10:1)로 정제하여 표제 화합물(E/Z의 혼합물, 1.58 g, 수율: 59.7%)을 무색 시럽으로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3,δ)
3.76(1.5H, s}, 3.90(1.5H, s), 5.09(2H, s), 6.14(0.5H, s), 6.53(0.5H, s),
6.95(1H, d), 6.98(1H, d), 7.10-7.40(5H, m), 7.51(1H, d), 7.58(1H,d)
실시예 1:
2-에톡시-3-{4-[2-(1-옥소-1,2-디히드로프탈라진-2-일)에톡시]페닐}프로판아미드[본 발명 화합물(1A)]의 제조:
2-에톡시-3-{4-[2-(1-옥소-1,2-디히드로프탈라진-2-일)에톡시]페닐}프로피오니트릴(화합물 8)(6.0 g. 16.5 mmol)을 에탄올 200 ㎖에 용해하고, 6N 수산화나트륨 수용액(8.25 ㎖, 49.5 mmol) 가하고, 1.5시간 가열 환류하였다. 반응 종료 후, 반응물에 물을 가하고, 에틸아세테이트에 추출하고, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘에서 건조 후, 감압하 증류하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트=4:1)로 정제하고, 에틸아세테이트로 재결정하여 본 발명 화합물(1A)(3.3 g, 수율: 52.5%)을 무색 결정으로서 얻었다.
실시예 2:
실시예 1과 동일한 방법으로 본 발명 화합물(1D), (1F), (1H), (1J), (1K), (1N), (1AB), (1AC), (1BG), (1BU) 및 (1BV)을 제조하였다.
실시예 3:
2-에톡시-3-{4-[2-(4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-3-일)에틸]페닐}프로판아미드[본 발명 화합물 (1Q)]의 제조:
4-퀴나졸린(500 mg, 3.42 mmol), 2-에톡시-3-{4-[2-(메탄술포닐옥시)에틸]페닐}프로판아미드(화합물 12)(1.13 g, 3.42 mmol), 탄산칼륨(1.42 g, 10.3 mmol)을 디메틸포름아미드(20 ㎖)에 용해하고, 80℃에서 2시간 가열 교반하였다. 냉각 후, 물을 가하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 수세후, 무수 황산마그네슘에서 건조하고, 용매를 감압하 농축하고, 석출한 결정을 여과하여 취하고, 에테르로 세정하여 얻어진 조결정을 에탄올로 재결정하여 본 발명 화합물(1Q)(1.11 g, 수율: 87.6%)을 얻었다.
실시예 4:
실시예 3과 동일한 방법으로 본 발명 화합물(1E), (1G), (1I), (1S), (1T), (1U), (1V), (1W), (1X), (1Y), (1AF), (1AI) 및 (1BR)을 제조하였다.
실시예5:
2-메톡시-3-{4-[2-(4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤즈옥사진-3-일)에톡시]페닐}프로판아미드[본 발명 화합물(1P)]의 제조:
2-(4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤즈옥사진-3-일)에탄올(794 mg, 4.11 mmol), 2-메톡시-3-(4-히드록시페닐)프로판아미드(802 mg, 4.11 mmol) 및 트리페닐포스핀(1.13 g, 4.31 mmol)을 테트라히드로푸란(20 ㎖)에 용해하고, 빙냉하 디에틸 아조디카르복실레이트(1.88 g, 4.31 mmol)의 40% 톨루엔 용액을 적하하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 후, 감압하 용매를 증류하고, 잔사에 에테르를 가하고, 10% 수산화나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘에서 건조하고, 감압하 용매를 증류하고, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=4:1)로 정제하여 본 발명 화합물(1P)(976 mg, 수율: 64.1%)을 무색 결정으로서 얻었다.
실시예 6:
실시예 5와 동일한 방법으로 본 발명 화합물(1R), (1AH), (1AJ), (1AK), (1AL), (1AM), (1AS), (1AT), (1AV), (1AY), (1AZ) 및 (1BE)을 제조하였다.
실시예 7:
에틸 2-에틸아미노-3-{4-[2-(4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤즈옥사진-3-일)에톡시]페닐}프로피오네이트 [본 발명 화합물(11)]의 제조;
에틸 2-아미노-3-{4-[2-(4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤즈옥사진-3-일)에톡시]페닐}프로피오네이트 염산염(1.05 g, 2.5 mmol)을 에탄올(10 ㎖)에 용해하고, 요드화에틸 (390 mg, 2.5 mmol), 디이소프로필에틸아민(323 mg, 2.5 mmol)을 적하하고, 60℃에서 2일간 교반하였다(그 사이, 요드화에틸, 디이소프로필에틸아민을 각 5 mmol 추가하였다). 반응 종료 후, 용매를 증류하고, 잔사에 에틸아세테이트를 가하고, 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘에서 건조 후, 감압하 증류하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 본 발명 화합물(11)(627 mg, 수율: 60.8%)을 무색 유상물로서 얻었다.
실시예 8:
2-에틸아미노-3-{4-[2-(4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤즈옥사진-3-일)에톡시]페닐}프로피온산[본 발명 화합물(1M)]의 제조:
에틸 2-에틸아미노-3-{4-[2-(4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤즈옥사진-3-일)에톡시]페닐}프로피오네이트(627 mg)에 에탄올(8 ㎖)을 가하여 용해한 액에 1N-수산화나트륨 수용액(5 ㎖)을 가하고, 60℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료를 TLC를 사용해 확인하고, 반응액을 감압하 농축하고, 잔사에 물을 가하고, 3%염산을 사용해 중화한 후, 석출한 결정을 여과하여 취하고, 수세 후, 건조하여 본 발명 화합물(1M) (640 mg, 정량적)을 무색 결정의 염산염으로서 얻었다.
실시예 9:
실시예 8과 동일한 방법으로 본 발명 화합물(1BA), (1BB) 및 (1BF)을 제조하였다.
실시예 10:
2-에틸티오-3-{4-[2-(4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤즈옥사진-3-일)에톡시]페닐}프로판산[본 발명 화합물(10)]의 제조
5-{4-[2-(4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤즈옥사진-3-일)에톡시]벤질}-2,4-티아졸리딘디온(3.0 g)에 15% 수산화나트륨 수용액(60 ㎖)을 가하고, 30분간 온화하게 가열 환류한 후, 실온에서 메탄올(60 ㎖)을 가하고, 이어서 요드화에틸(5.3 g)의 메탄올 용액을 적하하고, 1.5시간 교반하였다. 그런 다음, 빙수에 반응액을 가하고, 염산 산성으로 하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨에 서 건조 후, 감압 증류하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름:메탄올=50:1)로 정제하고, 헥산:에틸아세테이트로 결정화하여 본 발명 화합물(10)(600 mg, 수율: 19.9%)을 무색 결정으로서 얻었다.
실시예 11:
2-에톡시-3-{4-[2-(1-옥소-1,2-디히드로프탈라진-2-일)에톡시]페닐}프로판산[본 발명 화합물(1B)]의 제조:
2-에톡시-3-{4-[2-(1-옥소-1,2-디히드로프탈라진-2-일)에톡시]페닐}프로판아미드[본 발명 화합물(1A)](12.55 g, 32.9 mmol)를 디옥산(148 ㎖)에 용해하고, 2N-염산(16.5 ㎖, 32.9 mmol), 촉매량의 TiCl4를 가하고, 110℃에서 6시간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류하고, 잔사에 클로로포름을 가하고, 불용물을 여과하여 제거하고, 여액을 무수 황산마그네슘에서 건조 후, 용매를 증류하여 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=2:3)로 정제하고, 에틸아세테이트로 재결정하여 본 발명 화합물(1B)(5.23 g, 수율: 41.8%)을 무색 결정으로서 얻었다.
실시예 12:
실시예 11과 동일한 방법으로 본 발명 화합물 (1AE), (1BC), (1BD), (1BJ), (1BK), (1BL) 및 (1BS)을 제조하였다.
실시예 13:
에틸 2-에톡시-3-{4-[2-(1-옥소-1,2-디히드로프탈라진-2-일)에톡시]페닐}프로파노에이트 [본 발명 화합물(1C)]의 제조:
2-에톡시-3-{4-[2-(1-옥소-1,2-디히드로프탈라진-2-일)에톡시]페닐}프로판아미드[본 발명 화합물(1A)](1.0g, 2.62 mmol)를 에탄올(30 ㎖)에 용해하고, 1N-염산(2.6 ㎖, 2.6 mmol), 촉매량의 TiC14를 가하고, 5시간 환류하였다. 반응 종료후, 용매를 감압하 증류하고, 잔사에 클로로포름을 가하고, 불용물을 여과하여 제거하고, 여액을 무수 황산마그네슘에서 건조 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=2:3)로 정제하여 본 발명 화합물 (1C)(0.2 g, 20.0%)을 무색 유상물로서 얻었다.
실시예 14:
실시예 13과 동일한 방법으로 본 발명 화합물 (1AN), (1AO), (1AP), (1AQ), (1AU), (1AW), (1AX) 및 (1BO)을 제조하였다.
실시예 15:
2-에톡시-3-{4-[2-(1-옥소-1,2-디히드로프탈라진-2-일)에톡시]페닐}프로파노히드록삼산 [본 발명 화합물 (1AA)]의 제조
2-에톡시-3-{4-[2-(1-옥소-1,2-디히드로프탈라진-2-일)에톡시]페닐}프로판산[본 발명 화합물 (1B)](500 mg, 1.31 mmol)를 디메틸포름아미드(10 ㎖)에 용해하고, 카르보닐디이미다졸(233 mg, 1.44 mmol)을 가하고, 실온에서 1시간 교반한 후, 히드록실아민 염산염(200 mg, 2.88 mmol)을 가하고, 동일 온도에서 12시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 물을 가하고, 에틸아세테이트에 추출하고, 물, 이어서 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘에서 건조후, 용매를 증류하고, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트:헥산=3:2∼4:1)로 정제하고, 에틸아세테이트와 에테르의 혼액으로 의해 재결정하여 본 발명 화합물(1AA)(150 mg, 수율: 28.8%)을 무색 결정으로서 얻었다.
실시예 16:
실시예 15와 동일한 방법으로 본 발명 화합물(1Z), (1AD), (1AG), (1BH) 및 (1BP)을 제조하였다.
실시예 16:
에틸 2-에톡시-3-{4-[2-(4-메틸-1-옥소-1,2-디히드로프탈라진-2-일)에톡시]페닐}프로파노에이트 [본 발명 화합물 (1BI)]의 제조
에틸 2-에톡시-3-{4-[2-(4-메틸-1-옥소-1,2-디히드로프탈라진-2-일)에톡시]페닐}프로파노에이트(4.96 g, 11.75 mmol)를 에틸아세테이트(60 ㎖)에 용해하고, 10% 팔라듐/카본(600 mg)을 가하고, 10시간 촉매 환원하였다. 반응 종료 후, 여과하여 촉매를 제거하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피하여 본 발명 화합물(1BI)(4.54 mg, 수율: 91.2%)을 무색 결정으로서 얻었다.
실시예 18:
실시예 17과 동일한 방법으로 본 발명 화합물(1AR), (1BM), (1BN), (1BQ), (1BT) 및 (1BW)을 제조하였다.
H:
상기 실시예에서 얻어진 화합물의 구조식 및 물성 데이터를 다음 표에 나타낸다. 표중, W, A, R1, R2, R3, X 및 Y1은 일반식(1)중의 각 기호를 의미한다. 치환 위치(표에서는 PS로 나타냄)는 벤젠환에 치환된 W-A의 위치를 가르킨다.
표 1
표 2
표 3
표 4
표 5
표 6
표 7
표 8
표 9
표 10
표 11
표 12
표 13
표 14
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표 16
표 17
표 18
표 19
표 20
상기 제조예 및 실시예에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 다음 화합물을 제조할 수 있다.
2-메톡시-3-{4-[2-(1-옥소-1,2-디히드로프탈라진-2-일)에톡시]페닐}프로판아미드;
2-메틸티오-3-{4-[2-(1-옥소-1,2-디히드로프탈라진-2-일)에톡시]페닐}프로판아미드;
2-프로필티오-3-{4-[3-(1-옥소-1,2-디히드로프탈라진-2-일)프로폭시]페닐}프로판아미드;
2-프로폭시-3-{4-[2-(1-옥소-1,2-디히드로프탈라진2-일)에톡시]페닐}프로판아미드;
2-프로폭시-3-{4-[3-(1-옥소-1,2-디히드로프탈라진-2-일)프로폭시]페닐}프로판아미드;
2-이소프로폭시-3-{4-[2-(1-옥소-1,2-디히드로프탈라진-2-일)에톡시]페닐}프로판아미드;
2-이소프로폭시-3-{4-[3-(1-옥소-1,2-디히드로프탈라진2-일)프로필]페닐}프로판아미드;
2-페녹시-3-{4-[2-(1-옥소-1,2-디히드로프탈라진-2-일)에톡시]페닐}프로판아미드;
2-페닐티오-3-{4-[2-(1-옥소-1,2-디히드로프탈라진2-일)에톡시]페닐}프로판아미드;
2-메틸아미노-3-{4-[2-(1-옥소-1,2-디히드로프탈라진-2-일)에톡시]페닐}프로판아미드;
2-에틸아미노3-{4-[2-(1-옥소-1,2-디히드로프탈라진-2-일)에톡시]페닐}프로판아미드;
2-메틸-2-프로폭시-3-{4-[2-(1-옥소-1,2-디히드로프탈라진-2-일)에톡시]페닐}프로판아미드;
2-메틸-2-프로필티오-3-{4-[2-(1-옥소-1,2-디히드로프탈라진2-일)에톡시]페닐}프로판아미드;
2-메틸-2-프로필아미노-3-{4-[2-(1-옥소-1,2-디히드로프탈라진-2-일)에톡시]페닐}프로판아미드;
2-메틸-2-이소프로폭시-3-{4-[3-(1-옥소-1,2-디히드로프탈라진-2-일)프로필]페닐}프로판아미드;
2-에톡시-3-{4-[2-(6-메틸-1-옥소-1,2-디히드로프탈라진-2-일)에톡시]페닐}프로판아미드;
2-부톡시-3-{4-[2-(4,6-디메틸-1-옥소-1,2-디히드로프탈라진2-일)에톡시]페닐}프로판아미드;
2-에톡시-3-{4-[2-(6-메톡시-4-페닐-1-옥소-1,2-디히드로프탈라진-2-일)프로폭시]페닐}프로판아미드;
2-에틸티오-3-{4-[2-(6-메톡시-4-페닐-1-옥소-1,2-디히드로프탈라진-2-일)프로폭시]페닐}프로판아미드;
2-에틸아미노-3-{4-[2-(6-메톡시-4-페닐-1-옥소-1,2-디히드로프탈라진-2-일)프로폭시]페닐}프로판아미드;
2-에톡시-3-{4-[2-(6-메톡시-4-(2-피리딜)-1-옥소-1,2-디히드로프탈라진2-일)프로폭시]페닐}프로판아미드;
2-메틸티오-3-{4-[2-(6-메톡시-4-(2-피리딜)-1-옥소-1,2-디히드로프탈라진-2-일)에톡시]페닐}프로판아미드;
2-메틸아미노3-{4-[2-(6-메톡시-4-(2-피리딜)-1-옥소-1,2-디히드로프탈라진-2-일)에톡시]페닐}프로판아미드;
2-에톡시-3-{4-[2-(6-메톡시-4-(4-피리딜)-1-옥소-1,2-디히드로프탈라진-2-일)에톡시]페닐}프로판아미드;
2-에톡시-3-(4-에틸-6-메톡시-1-옥소-1,2-디히드로프탈라진-2-일)부톡시]페닐}프로판아미드;
N1-에틸-2-{4-[-(2-옥소-1,2-디히드로프탈라진-2-일)-1-메틸에톡시-3-메틸벤질)-2-에톡시부탄아미드
6-클로로-2-{3-[4-(2-에톡시-2-메틸-3-옥소-3-피페리지노프로필)페닐]-2-메틸-3-옥소프로필}-1,2-디히드로-1-프탈라지논;
7-메틸-2-{3-[4-(2-에톡시-2-메틸-3-옥소-3-피롤리디노프로필)페닐]-2-히드록시프로필}-1,2-디히드로-1-프탈라진;
에틸 2-메틸티오-3-{4-[2(1-옥소-1,2-디히드로프탈라진2-일)에톡시]페닐}프로파노에이트;
메틸 2-이소프로폭시-3-{4-[3-(1-옥소-1,2-디히드로프탈라진-2-일)프로필]페닐}프로파노에이트;
프로필 2-페녹시-3-{4-[2-(1-옥소-1,2-디히드로-프탈라진2-일)에톡시]페닐}프로파노에이트;
이소프로필 2-에틸아미노-3-{4-[2-(1-옥소-1,2-디히드로프탈라진-2-일)에톡시]페닐}프로파노에이트;
2-이소프로폭시-3-{4-[3-(1-옥소-1,2-디히드로프탈라진-2-일)프로필]페닐}프로판산;
2-이소프로필티오-3-{4-[2-(1-옥소-1,2-디히드로프탈라진-2-일)에톡시]페닐}프로판산;
2-이소프로필아미노-3-{4-[2-(1-옥소-1,2-디히드로프탈라진-2-일)에톡시]페닐}프로판산;
2-이소프로폭시-3-{4-[4-(1-옥소-1,2-디히드로프탈라진2-일)부틸]페닐}프로판산;
2-페녹시-3-{4-[2-(1-옥소-1,2-디히드로프탈라진-2-일)프로폭시]페닐}프로판산;
2-프로폭시-3-{4-[2-(5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤즈옥사진-3-일)에톡시]페닐}프로판아미드;
2-에틸티오-3-{4-[2-(5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤즈옥사진-3-일)에톡시]페닐}프로판아미드;
2-에틸아미노3-{4-[2-(5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤즈옥사진-3-일)에톡시]페닐}프로판아미드;
2-에톡시-3-{4-[2-(6-아세틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤즈옥사진-3-일)에톡시]페닐}프로판아미드;
2-부톡시-3-{4-[2-(6-부티릴-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤즈옥사진-3-일)에톡시]페닐}프로판아미드;
2-에틸티오-3-{4-[2-(6-아미노-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤즈옥사진-3-일)에톡시]페닐}프로판아미드;
2-에톡시-3-{4-[3-(6-메톡시-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤즈옥사진-3-일)프로폭시]페닐}프로판아미드;
2-에톡시-3-{4-[3-(7-메톡시-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤즈옥사진-3-일)프로필]페닐}프로판아미드;
2-에톡시-3-{4-[3-(7-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤즈옥사진-3-일)프로필]페닐}프로판아미드;
2-페녹시-3-{4-[3-(7-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤즈옥사진-3-일)프로필]페닐}프로판아미드;
에틸 2-에톡시-3-{4-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤즈옥사진-3-일)프로필]페닐}프로파노에이트;
프로필 2-메톡시-3-{4-[2-(4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤즈옥사진-3-일)에톡시]페닐}프로파노에이트;
에틸 2-페녹시-3-{4-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤즈옥사진-3-일)프로필]페닐}프로파노에이트;
2-에톡시-3-{4-[3-(7-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤즈옥사진-3-일)프로필]페닐}프로판산;
2-에톡시-3-{4-[3-(7-클로로-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤즈옥사진-3-일)프로폭시]페닐}프로판산;
2-부톡시-3-{4-[4-(7-클로로-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤즈옥사진-3-일)부톡시]페닐}프로판산;
2-벤질옥시-3-{4-[3-(7-시아노-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤즈옥사진-3-일)부톡시]페닐}프로판산;
N1-에틸-3-{4-[3-(7-시아노4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤즈옥사진-3-일)부톡시]페닐}-2-에톡시-2-메틸프로판아미드;
N1,N1-디메틸-3-{4-[2-(7-벤질옥시4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤즈옥사진-3-일)에톡시]페닐}-2-에톡시-2-메틸프로판아미드;
N1,N1-디메틸-3-{4-[4-(7-벤질옥시-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤즈옥사진-3-일)부톡시]페닐}-2-에톡시-2-메틸프로판아미드;
6-클로로-3-{3-[4-(2-에톡시-2-메틸-3-옥소-3피페리디노프로필)페닐]-2-메틸-3-옥소 프로필}-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤즈옥사진
2-에톡시-3-{4-[2-(6-메틸-4-옥소-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-3-일)에톡시]페닐}프로판아미드;
2-에틸티오-3-{4-[2-(6-메틸-4-옥소-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-3-일)에톡시]페닐}프로판아미드;
2-메톡시-3-{4-[2-(1,6-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-3-일)에톡시]페닐}프로판아미드;
2-프로필아미노-3-{4-[3-(1,6-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-3-일)프로필]페닐}프로판아미드;
2-프로필티오-3-{4-[3-(1,6-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-3-일)프로필]페닐}프로판아미드;
2-에톡시-3-{4-[3-(1-에틸-6-메톡시-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-3-일)프로필]페닐}프로판아미드;
2-이소프로필티오-3-{4-[2-(1-에틸-6-메톡시-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-3-일)에톡시]페닐}프로판아미드;
N1,N1-디메틸-2-{4-[2-(1-메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-3-일)에톡시]질}-2-에톡시부탄아미드;
N1,N1-디메틸-2-{4-[2-(1-메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-3-일)에톡시]벤질}-2-에틸티오부탄아미드;
메틸 2-에톡시-3-{4-[2-(6-메틸-4-옥소-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-3-일)에톡시]페닐}프로파노에이트;
메틸 2-에톡시-3-{4-[2-(1,6-디메틸-4-옥소-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-3-일)에톡시]페닐}프로파노에이트;
이소프로필 2-에틸티오-3-{4-[2-(1-에틸-6,7-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-3-일)에톡시]페닐}프로파노에이트;
에틸 2-에틸아미노3-{4-[2-(1-에틸-6-메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-3-일)프로폭시]페닐}프로파노에이트;
2-에톡시-3-{4-[3-(1-에틸-6-메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-3-일)프로필]페닐}프로판산;
2-에틸티오-3-{4-[3-(1-에틸-6-메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-3-일)프로필]페닐}프로판산;
2-에틸티오-3-{4-[2-(1-에틸-6,7-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-3-일)에톡시]페닐}프로판산;
2-메톡시-3-{4-[2-(1-에틸-7-메톡시-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-3-일)에톡시]페닐}프로판산;
2-프로폭시-3-{4-[2-(1-에틸-8-메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-3-일)에톡시]페닐}프로판산;
2-이소프로폭시-3-{4-[4-(1-에틸-6-메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-3-일)에톡시]페닐}프로판산;
2-에틸티오-3-{4-[2-(1-에틸-6-메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-3-일)프로폭시]페닐}프로판산;
2-에틸아미노-3-{4-[2-(1-에틸-6-메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-3-일)프로폭시]페닐}프로판산;
2-에톡시-3-{4-[4-(1,7-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-3-일)부타노일]페닐}프로판산;
2-에톡시-3-{4-[3-(1,7-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-3-일)프로파노일]페닐}프로판산;
2-에틸티오-3-{4-[4-(1,7-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-3-일)부타노일]페닐}프로판산;
2-에틸아미노-3-{4-[4-(1,7-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-3-일)부타노일]페닐}프로판산;
3-{3-[4-(2-카르복시-2-에톡시부틸)페녹시]프로필}-7-메톡시-1-메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-6-퀴나졸린카르복실산;
2-이소프로폭시-3-{4-[2-(4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤즈티아진-3-일)에톡시]페닐}프로판아미드;
2-에틸티오-3-{4-[2-(4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤즈티아진-3-일)에톡시]페닐}프로판아미드;
2-에톡시-3-{4-[2-(6-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤즈티아진-3-일)에톡시]페닐}프로판아미드;
N1,2-디메틸-2-에톡시-3-{4-[2-(4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤즈티아진-3-일)페닐}프로판아미드;
2-에톡시-3-{4-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤즈티아진-3-일)에톡시]페닐}프로판아미드;
2-에틸아미노3-{4-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤즈티아진-3-일)프로필]페닐}프로판아미드;
2-에톡시-3-{4-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤즈티아진-3-일)프로필]페닐}프로판산;
2-에틸티오-3-{4-[2-(4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤즈티아진-3-일)에톡시]페닐}프로판산;
2-에틸아미노3-{4-[2-(4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤즈티아진-3-일)에톡시]페닐}프로판산;
2-에톡시-3-{4-[2-(1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)에톡시]페닐}프로판아미드;
2-프로폭시-3-{4-[2-(1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)에톡시]페닐}프로판아미드;
2-에톡시-3{4-[3-(1-옥소-12,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)프로필]페닐}프로판아미드;
2-에틸티오-3-{4-[2-(1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)에톡시]페닐}프로판아미드;
2-에틸아미노3-{4-[2-(1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)에톡시]페닐}프로판아미드;
N1,2-디메틸-2-에톡시-3-{4-[2-(1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)에톡시]페닐}프로판아미드;
메틸 2-에톡시-3-{4-[2-(1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)에톡시]페닐}프로파노에이트;
이소프로필 2-에톡시-3-{4-[3-(1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)프로필]페닐}프로파노에이트;
2-에톡시-3-{4-[2-(1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)에톡시]페닐}프로판산;
2-메톡시-3-{4-[3-(1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)프로필]페닐}프로판산;
2-이소프로폭시-3-{4-[2-(3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에톡시]페닐}프로판아미드;
2-페녹시-3-{4-[2-(3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에톡시]페닐}프로판아미드;
2-프로폭시-3-{4-[3-(3-에틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)프로필]페닐}프로판아미드;
2-이소프로필티오-3-{4-[2-(3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에톡시]페닐}프로판아미드;
2-에틸아미노-3-{4-[2-(3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에톡시]페닐}프로판아미드;
N1,2-디메틸-2-에톡시-3-{4-[2-(3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에톡시]페닐}프로판아미드;
에틸 2-이소프로필티오-3-{4-[2-(3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에톡시]페닐}프로파노에이트;
이소프로필 2-에틸아미노3-{4-[2-(3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에톡시]페닐}프로파노에이트;
2-에톡시-3-{4-[2-(3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에톡시]페닐}프로판산;
2-에톡시-3-{4-[3-(3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)프로폭시]페닐}프로판산;
2-이소프로필티오-3-{4-[2-(3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에톡시]페닐}프로판산;
2-에틸아미노-3-{4-[2-(3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에톡시]페닐}프로판산;
2-이소프로폭시-3-{4-[2-(1-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-3-일)에톡시]페닐}프로판아미드;
2-메톡시-3-{4-[3-(1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-3-일)프로필]페닐}프로판아미드;
2-이소프로폭시-3-{4-[2-(6,7-메톡시-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-3-일)에톡시]페닐}프로판아미드;
2-이소프로필티오-3-{4-[2-(1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-3-일)에톡시]페닐}프로판아미드;
2-이소프로필아미노-3-{4-[2-(1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-3-일)에톡시]페닐}프로판아미드;
N1,2-디메틸-2-에톡시-3-{4-[2-(1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-3-일)에톡시]페닐}프로판아미드;
2-이소프로폭시-2-메틸-3-{4-[2-(1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-3-일)에톡시]페닐}프로판아미드;
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2-에톡시-3-{4-[2-(7-옥소-4-페닐-1,4-디아제판1-일)에톡시]페닐}프로판산;
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2-프로필티오-3-{4-[2-(4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤즈옥사진-3-일)에톡시]페닐}프로파노히드록삼산;
2-에톡시-3-{4-[2-(4-옥소-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-3-일)에톡시]페닐}프로파노히드록삼산;
2-프로폭시-3-{4-[2-(4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤즈티아진3-일)에톡시]페닐}프로파노히드록삼산;
2-에톡시-3-{4-[2-(1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)에톡시]페닐}프로파노히드록삼산;
2-이소프로폭시-3-{4-[2-(4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-3-일)에톡시]페닐}프로파노히드록삼산;
2-에톡시카르보닐-2-메톡시-3-{4-[2-(1-옥소-1,2-디히드로프탈라진-2-일)에톡시]페닐}프로판아미드;
N-메틸-2-에톡시-2-에톡시카르보닐3-{4-[2-(1-옥소-1,2-디히드로프탈라진2-일)에톡시]페닐}프로판아미드;
2-프로폭시-3-{4-[2-(4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤즈옥사진-3-일)에톡시]말론아미드;
디메틸 2-메톡시-3-{4-[2-(1-옥소-1,2-디히드로프탈라진2-일)에톡시]벤질}말로네이트;
디에틸 2-프로필티오-3-{4-[2-(4-옥소-3,4-디히드로-2H,13-벤즈옥사진3-일)에톡시]질}말로네이트;
디에틸 2-에톡시-3-{4-(2-(4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤즈옥사진-3-일)에톡시]질}말로네이트;
2-에톡시카르보닐2-메톡시-3-{4-[2-(4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤즈옥사진-3-일)에톡시]페닐}프로판아미드;
N-메틸-2-에톡시-2-에톡시카르보닐3-{4-[2-(4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤즈옥사진-3-일)에톡시]페닐}프로판아미드;
2-에톡시카르보닐-2-이소프로폭시-3-{4-[2-(4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-3-일)에톡시]페닐}프로판아미드;
디에틸 2-에톡시-3-{4-[2-(4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-3-일)에톡시]질}말로네이트;
2-에톡시카르보닐-2-메톡시-3-{4-[2-(4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-3-일)에톡시]페닐}프로판아미드;
2-에톡시-3-{4-[2-(4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-3-일)에톡시]벤질}말론아미드;
N-메틸-2-에톡시-2-에톡시카르보닐-3-{4-[2-(4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-3-일)에톡시]페닐}프로판아미드;
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디에틸 2-에톡시-3-{4-[2-(1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-3-일)에톡시]벤질}말로네이트;
2-에톡시-3-{4-[2-(1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-3-일)에톡시]질}말론아미드; 및
N-메틸-2-에톡시-2-에톡시카르보닐-3-{4-[2-(1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-3-일)에톡시]페닐}프로판아미드
시험예 1:
당뇨병 모델 마우스에 있어서의 혈당 저하작용:
본 발명의 α-치환 페닐프로피온산 유도체(1)를 사용하여 인슐린 비의존형 당뇨병(NIDDM)의 모델 마우스에 있어서의 활성 평가 시험을 하였다. 또한, 비교 화합물로서는 피오글리타존을 사용하였다.
(시험 방법)
피검동물로서 db/db마우스(크레아사 ; 7∼9주령 수컷을 1주간 예비 사육하고, 혈당치가 300 mg/㎗ 이상의 것을 일군4∼5마리에게 사용)를 사용하고, 이것에 소정량의 본 발명 화합물 또는 비교 화합물을 0.5% CMC-나트륨 수용액에 현탁하며 1일 1회 합계 4일간 경구투여하였다. 최종 투여의 18∼24시간 후, 각 피검동물에서 채혈하고, 간이형 혈당측정장치 메디에이스(Madiace, Terumo Corporation제)로 혈당 치를 측정하였다(측정치). 한편, 0.5% CMC-나트륨 수용액만을 투여한 마우스군(콘트롤군)에 대해서도 동일하게 혈당치를 측정하였다(대조치).
본 발명 화합물 및 비교 화합물의 혈당치로부터, 하기 식에 의해 각각의 혈당 저하율을 산출하였다.
결과를 표 21에 나타낸다.
저하율(%)=[(대조값-측정값)/(대조값)]×100
표 21
화합물 투여량(mg/kg/day) 저하율(%) 화합물 투여량(mg/kg/day) 저하율(%)
1A 50 73 1W 50 50
1B 20 43 1X 50 60
1J 20 73 1AA 20 48
1K 50 69 1AR 20 38
1N 50 72 1BC 10 50
1O 50 42 1BI 20 52
1P 50 66 1BS 20 60
1Q 50 49 피오글리타존 20 26
1T 50 53 피오글리타존 50 44
표의 결과로부터, 본 발명 화합물은 우수한 혈당 저하작용을 나타내는 것이 밝혀졌다.
본 발명 화합물(1)은 우수한 혈당 저하작용, 지질저하작용을 갖는 것이며, 당뇨병, 고지혈증, 비만증 등의 예방 또는 치료제로서 유용하다.

Claims (6)

  1. 다음 일반식(1)
    [식중, W는 치환기를 가지고 있어도 좋은 단환 또는 2환 락탐환을 나타내고, A는 히드록시기로 치환되어 있어도 좋은 알킬렌, 알킬렌옥시 또는 알킬렌카르보닐기를 나타내고, X는 O, S, NH 또는 CH2를 나타내고, Y1은 아미노기, 히드록시아미노기, 히드록시알킬아미노기, 모노알킬아미노기, 디알킬아미노기, 환상 아미노기, 히드록시기 또는 저급 알콕시기를 나타내고, R1은 수소원자, 저급알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시알킬기, 할로게노알킬기 또는 COY2(Y2는 아미노기, 히드록시아미노기, 히드록시알킬아미노기, 모노알킬아미노기, 디알킬아미노기, 환상 아미노기, 히드록시기 또는 저급 알콕시기를 나타낸다)를 나타내고, R2는 저급 알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시알킬기 또는 할로게노알킬기, COY2(여기서, Y2는 상기와 같다) 또는 치환기를 가지고 있어도 좋은 페닐, 피리딜 또는 아랄킬기를 나타내고, R3은 수소원자 또는 할로겐 원자, 알킬기, 알콕시기, 할로게노알킬기, 아미노기, 히드록시기 또는 아실기를 나타낸다.]로 표시되는 α-치환 페닐프로피온산 유도체 또는 그 염.
  2. 일반식(1)중의 W가 다음 (W-1)∼(W-9)에서 선택된 것이 특징인 표시되는 α-치환 페닐프로피온산 유도체 또는 그 염.
    [식중, R4는 수소원자, 알킬기, 알콕시기, 할로겐 원자, 할로게노알킬기, 아미노기, 히드록시기, 시아노기, 카르바모일기, 아실기, 니트로기, 카르복실기, 술폰아미드기 또는 치환기를 가지고 있어도 좋은 페닐 또는 벤질옥시기를 나타내고, R5는 수소원자, 알킬기 또는 치환기를 가지고 있어도 좋은 아릴, 아랄킬 또는 피리딜기를 나타내고, R6은 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타내고, R7은 저급 알킬기, 페닐기 또는 아랄킬기를 나타내고, Z1은 O, S, CH2또는 NR5(여기서, R5는 전술한 바와 같다)를 나타내고, Z2는 N 또는 CH를 나타내고, m은 1∼4의 정수를 나타낸다.]
  3. 청구항1 또는 2기재의 α-치환 페닐프로피온산 유도체를 유효 성분으로 하는 의약.
  4. 제 3항에 있어서 의약이 당뇨병 치료제인 의약.
  5. 제 3항에 있어서 의약이 지질 저하제인 의약.
  6. 청구항 1 또는 청구항 2 기재의 α-치환 페닐프로피온산 유도체를 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약 조성물.
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