CH662562A5 - 1,2,4-triazol-3-on-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel. - Google Patents

1,2,4-triazol-3-on-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel. Download PDF

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CH662562A5
CH662562A5 CH3130/84A CH313084A CH662562A5 CH 662562 A5 CH662562 A5 CH 662562A5 CH 3130/84 A CH3130/84 A CH 3130/84A CH 313084 A CH313084 A CH 313084A CH 662562 A5 CH662562 A5 CH 662562A5
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ethyl
piperazinyl
triazol
chlorophenyl
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CH3130/84A
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Walter G Jun Lobeck
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Description

Gegenstand der Erfindung sind die im Anspruch 1 definierten Piperazinyl-alkyl-1,2,4-triazol-3-on-Derivate der Formel (I). Gegenstand der Erfindung sind ebenfalls die in den Ansprüchen 3 bis 6 definierten Verbindungen (vgl. die Formeln in den Beispielen 13 bis 16). Der Disclaimer im Anspruch 1 dient zur Abgrenzung gegen eine frühere Anmeldung (US-Anmeldung Serial No. 244464).
Der in dieser Beschreibung gebrauchte Ausdruck «Halogen» oder «Halo» umfasst Fluor, Jod und am meisten bevorzugt Brom und Chlor. Die Alkoxygruppen besitzen 1 bis 4 Kohlenstoffatome und sind beispielsweise Methoxy-, Ethoxy-, tert.-Butoxy-gruppen und dgl.
Zu den erfindungsgemässen Verbindungen gehören insbesondere die Verbindungen der allgemeinen Formel I'
c2h5
X)~0"(CH2)n-K
V
,N-(CH2)
3"\_/
worin R ein Halogenatom bedeutet, Ri ein Halogenatom oder eine Alkoxygruppe, falls n für 2-4 steht, oder auch ein Wasserstoffatom bedeutet, wenn n für 3-4 steht, und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
5 Pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze sind solche, bei denen das Anion nicht wesentlich zur Toxizität oder der pharmakologischen Aktivität des Salzes beiträgt. Sie stellen somit pharmakologische Äquivalente der Basen der allgemeinen Formel (I) dar. Für medizinische Zwecke setzt man im allgemei-lo nen vorzugsweise diese Salze ein. In einigen Fällen besitzen diese Salze physikalische Eigenschaften, so dass sie für pharmazeutische Formulierungen besser geeignet sind. Dazu gehört z. B. die Löslichkeit, das Fehlen von Hygroskopizität, die Komprimier-barkeit bei der Tablettenformulierung und die Kompatibilität 15 mit anderen Bestandteilen, mit denen die Substanz zusammen für pharmazeutische Zwecke eingesetzt werden kann. Die Salze stellt man her, indem man eine Base der allgemeinen Formel I mit der ausgewählten Säure umsetzt, vorzugsweise indem man diese miteinander in Kontakt bringt. Sie können auch durch 20 Metathese oder Behandlung mit einem Ionenaustauscherharz unter solchen Bedingungen hergestellt werden, bei denen das Anion eines Salzes einer Substanz der allgemeinen Formel I durch ein anderes Anion bei solchen Bedingungen ersetzt wird, dass die gewünschten Species getrennt werden können, z.B. 25 durch Ausfällen aus einer Lösung oder Extraktion in ein Lösungsmittel oder Elution von oder Retention an einem Ionenaustauscherharz. Pharmazeutisch verträgliche Säuren, die für die Bildung von Salzen mit den Verbindungen der allgemeinen Formel I umgesetzt werden, sind beispielsweise Chlorwasser-30 stoff-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Citronen-, Essig-, Benzoe-, Mandel-, Phosphor-, Salpeter-, Schleim-, Isethion-, Palmitin-, Heptansäure und andere.
Erfindungsgemäss werden insbesondere Verbindungen der allgemeinen Formel I bereitgestellt, worin R eine meta-Chlor-35 gruppeist, d. h. 2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-l-piperazinyl]-propyl]-5-ethyl-4-(2-phenoxyethyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on (Ia). Diese Verbindung kann auch wie folgt bezeichnet werden: 2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-l-piperazinyl]-propyl]-5-ethyl-2,4-dihydro-4-(2-phenoxyethyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on.
40
45
o czV
Cl
OCH2CH2-N
/~\ A
Y
K-CH2CK 2CH2-K^y^J>
Die erfindungsgemässen Verbindungen sind nützliche pharmakologische Wirkstoffe mit psychotropen Eigenschaften. Sie wirken selektiv auf das zentrale Nervensystem und stellen Anti-50 depressiva dar. Dies wurde anhand üblicher in vivo-Tests untersucht. Es wurden dabei folgende Testsysteme verwendet.
55.
Verhaltenstest
Literaturstelle
60
Unterdrückung des Ansprechens des bedingten Fluchtreflexes (CAR)
Vermeidung der durch Reser-pin ausgelösten Ptosis bei Mäusen (antidepressiv)
65
(!')
Potenzierung der Alkohol-Hypnose bei Mäusen (sedierend)
Albert et al. Pharmacologist, 4, 152 (1962)
Niemegeers, Industriai Pharma-cology, Band 2-Antidepres-sants, Herausgeber S. Fielding undH. Lai, Seiten73-98, Futura, New York, N.Y., (1975)
662 562
In diesen Tests hat sich gezeigt, dass 2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-l-piperazinyl]-propyl]-5-ethyl-4-(2-phenoxyethyl)-2H-l,2,4-triazol-3(4H)-on (la) CAR bei Mäusen unterdrückt und die durch Reserpin ausgelöste Ptosis bei Mäusen verhinderte, jedoch nicht umkehrte. Eine derartige Wirkung ist für die meisten klinisch nützlichen Antidepressiva charakteristisch. Sedierung ist eine Nebenwirkung von Antidepressiva. Diesbezüglich zeigen die Verbindungen der allgemeinen Formel Ia nur minimale Wirksamkeit bei der Potenzierung der Alkohol-Hypnose bei Mäusen. Dies deutet daraufhin, dass diese entgegengesetzte Reaktion nur schwach ausgeprägt ist.
Zur weiteren Untersuchung der psychotropen Wirkung und Spezifizität der erfindungsgemässen Verbindungen kann man die im Stand der Technik bekannte in vitro-Rezeptorbindung Methodologie für das zentrale Nervensystem einsetzen. Es wurden bestimmte Verbindungen gefunden, die im allgemeinen als Liganden bezeichnet werden, welche sich hauptsächlich an bestimmte Stellen hoher Affinität im Hirngewebe binden, welche für die psychotrope Wirksamkeit oder das mögliche Auftreten von Nebenwirkungen eine Rolle spielen. Die Inhibierung der Bindung eines radioaktiv markierten Liganden an derartige spezifische Stellen hoher Affinität betrachtet man als Massstab für die Fähigkeit einer Verbindung, die entsprechende Funktion des zentralen Nervensystems zu beeinflussen oder in vivo-Nebenwirkungen zu verursachen.
Die folgenden Tests, aber auch andere, können eingesetzt werden, um das psychotrope Wirksamkeitsprofil der erfindungsgemässen Verbindungen zu bestimmen.
Rezeptorbindungs- Literaturstelle Assay
Dopamin Burt et al., Molec. Pharmacol., 12,800
(1976) Science, 196,326 (1977; Creese et al., Science, 192, 481 (1976)
cholinergisch Yamamura et al., Proc. Natn. Acad. Sei.
USA, 71,1725 (1974)
a-Rezeptor Drews et al., Science, 202,322 (1978) ;
Rosenblatt et al., Brain Res., 160,186 (1979); U'Prichard et al., Science, 199,197 (1978) ; U'Prichard et al., Molec. Pharmacol., 13, 454 (1977)
Serotonin Typ 2 Peroutka und Snyder, Molec. Pharmacol., 16, 687 (1979)
Den zuvor genannten Assays zufolge inhibieren die Verbindungen der allgemeinen Formel Ia die Serotonin-Bindung, sind jedoch verhältnismässig inaktiv hinsichtlich der Dopamin-Rezeptorbindung, der cholinergischen Rezeptorbindung und der a-Rezeptorbindung. Letzteres ist insbesondere signifikant, da Arzneimittel mit einer hohen Affinität für a-Rezeptoren, bezogen auf Serotonin Typ 2-Rezeptoren, dazu neigen, Nebenwirkungen, z. B. Sedierung und Blutdruckerniedrigung, hervorzurufen. Die erfindungsgemässen Verbindungen und insbesondere die Verbindungen der allgemeinen Formel Ia werden daher als verbesserte Antidepressiva betrachtet, die nur geringe Nebenwirkungen verursachen.
Die erfindungsgemässen Piperazinylalkyl-1,2,4-triazol-3-on-Verbindungen der allgemeinen Formel I' können erfindungsge-mäss nach den in den Ansprüchen 7-12 beschriebenen Verfahren erhalten werden. Dabei behandelt man ein Piperazinylalkyltria-zolon der allgemeinen Formel II
worin R ein Halogenatom bedeutet, das in 2-, 3- oder 4-Stellung an den Phenylring gebunden ist, mit einer geeigneten Alkalime-. tallbase, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbo-
nat oder Kaliumcarbonat, um ein Alkalimetallsalz davon zu 5 erhalten. Dann alkyliert man die Alkalimetallsalze der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit einem Phenoxyalkylhalo-genid der allgemeinen Formel VII', worin Rt Wasserstoff, Halogen oder Niedrigalkoxy ist, n für eine ganze Zahl von 2-4 steht und X für ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder B rom, io oder eine geeignete, austretende Gruppe, wie Sulfat, Phosphat, Tosylat, Mesylat und dgl., steht:
R
15
1 Xü) -0-(CH2)n"X
(VII')
Die allgemeine Formel II stellt eine tautomere Form dar. Eine andere tautomere Form dieser Verbindung ist in der allgemeinen Formel II' wiedergegeben:
C2H5-
hL
-n
-ch2ch2ch2-n
\_/
\ /
20
25
C2H5*
-nh
Y:
rCH2CH2CH2-N
,(ir)
v_v
HJ
Standard-Laboratoriumsverfahren können eingesetzt werden, um die zuvor genannte Umsetzung durchzuführen. Dazu zählen beispielsweise solche, die für die Alkylierungsstufe der Gabriel-Synthese beschrieben sind; siehe S. Gabriel, Ber. 20,2224 30 (1887). Im vorliegenden Fall vereinigt man die Reaktanten in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei Temperaturen von etwa 50 bis 200 °C. Acetonitril und Xylol stellen besonders bevorzugte Lösungsmittel für die Durchführung dieser Reaktion dar. Es können jedoch auch andere Lösungsmitel eingesetzt 35 werden, die die Umsetzung oder die Reaktanten nicht nachteilig beeinflussen. Derartige Lösungsmittel sind beispielsweise Benzol, Toluol, Dimethylformamid, n-Butanol und dgl. Die Reaktionszeit hängt in gewissem Masse von dem Lösungsmittel und der gewählten Temperatur ab. So sind z.B. bei niedrigeren 40 Temperaturen längere Reaktionszeiten erforderlich und vice versa. Setzt man Acetonitril oder Xylol ein, dann erhält man optimale Ausbeuten bei einer Reaktionszeit von 8 bis 68 Stunden.
Bei einem bevorzugten Verfahren zur Herstellung der Ver-45 bindungen der allgemeinen Formel I' setzt man ein Piperazinylal-kyltriazolon der allgemeinen Formel II mit einem Phenoxyalkyl-halogenid der Formel VII in Gegenwart eines Alkalimetallcarbo-nats, wie Kalium- oder Natriumcarbonat, in Acetonitril um.
Die Piperazinylalkyltriazolon-Zwischenverbindungen der all-50 gemeinen Formel II erhält man vorzugsweise, indem man Hy dra-zin mit l-(Halophenyl)-4-(3-halopropyl)-piperazin alkyliert, wobei man l-(Halophenyl)-4-(3-hydrazinopropyl)-piperazin der allgemeinen Formel III erhält:
55
nh2nh-ch2ch2ch2-n
(III)
60 Diese Verbindung kondensiert man dann mit N-Ethoxycar-bonylthiopropionamid
S 0
65
(CH3CH2C-NH-COC2H5)
in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur. Als Lösungsmittel verwendet man vorzugsweise Alkanole, z. B. Ethanol. Die Umsetzung führt man zweckmässigerweise
662 562
beim Erhitzen am Rüekfluss durch. Andere geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Aceton, Acetonitril, Ethylacetat, Dimethylformamid, Ether, wie Tetrahydrofuran und dgl.
Man kann die Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel II auch herstellen, indem man N-Ethoxycarbonylthiopro-pionamid mit Hydrazin in Ethanol erhitzt, wobei man die Triazolon-Verbindung der allgemeinen Formel IV
C2H5 I" HN
1
=1
NH
4Nv^ 2
(IV)
erhält, die man dann mit l-(Halophenyl)-4-(3-haIopropyl)-pipe-razin in Xylol bei Rückflusstemperatur alkyliert. Verglichen mit dem zuvor beschriebenen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel II, ist dieses Verfahren weniger zufriedenstellend, da das Triazolon (IV) an der 2- oder 4-Stellung alkyliert wird, was zu niedrigeren Ausbeuten des gewünschten Piperazinylakyltriazolons (II) führt. Die Umsetzung des Triazo-lons (IV) mit l-(3-Phenyl)-4-(3-chlorpropyl)-piperazin in Xylol am Rüekfluss liefert nicht nur die gewünschten Piperazinylalkyl-triazolon-Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel (II), worin R für m-Chlor steht, sondern auch die folgenden Nebenprodukte, die als Hydrochloridsalze isoliert werden.
Die Kondensation führt man in einem geeigneten, reaktionsinerten Lösungsmittel, z. B. Ethanol, durch, wie es zuvor im Zusammenhang mit der Herstellung der Piperazinylalkyltriazo-lon-Verbindungen der allgemeinen Formel (II) beschrieben 5 wurde. Die Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel V können nach Standardverfahren erhalten werden. Dazu zählt beispielsweise die Kondensation von Methyldithiopropionat mit N-(Phenoxyalkyl)-ethylcarbonat unter basischen Bedingungen oder die Alkylierung von N-Ethoxycarbonylthiopropionamid io mit einem Phenoxyalkylhalogenid der allgemeinen Formel VII in Gegenwart einer Alkalimetallbase.
Die nachstehend beschriebenen Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I' stellen ein einheitliches Verfahren dar, bei dem man ein Amid der allgemeinen 15 Formel VI
S 0
CH3CH2C-N-C0C2H5 R'
20
25
worin R' ein Wasserstoffatom oder einen RrPhenoxyalkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einem l-(Halophe-nyl)-4-(3-hydrazinopropyl)-piperazin der allgemeinen Formel III
nh2nh-ch2ch2ch2-n
Nebenprodukte
K?
r (ni)
Cl
-ch2ch2ch2-n n
^ //
HCl
4-[3-[4-(3-Chlorophenyl)-l-piperazinyl]-propyl]-5-ethyl-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid; Fp. 210-212 °C (Zers.)
'CiH
2 5
-N
a-n
Y"
30
worin R ein Halogenatom bedeutet, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur zu Verbindungen der allgemeinen Formel I' kondensiert, wenn R' ein RrPhenoxyalkylrest ist, und zu Verbindungen der allgemeinen Formel II 35 kondensiert, wenn R' ein Wasserstoffatom bedeutet, und bei dem man anschliessend eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem Phenoxyalkylhalogenid der allgemeinen Formel VII in Gegenwart einer Alkalimetallbase alkyliert.
Bei einem weiter bevorzugten Verfahren zur Herstellung der 40 Verbindungen der allgemeinen Formel I alkyliert man eine Phenoxyalkyltriazolon-Verbindung der allgemeinen Formel VIII
C„H,
2 5
45
2,4-bis-[3-[4-(3-Chorophenyl)-l-piperazinyl]-propyl]-5-ethyl-2H-l,2,4-triazol-3(4H)-on-hydrochlorid; Fp. 206-208 °C (Zers.)
!SvO-°-<ch2)i,-ä
1
(VIII)
c2H5.
a-:
n-a so worin Ri ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Alkoxy-gruppe bedeutet und n für eine ganze Zahl von 2-4 steht, mit einem l-(Halophenyl)-4-(3-halopropyl)-piperazin der allgemeinen Formel IX
55
Bei einem weiteren Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I') kondensiert man ein 1-(Halophenyl)-4-(3-hydrazinopropyl)-piperazin der allgemeinen Formel III mit einem N-Phenoxyethyl-N-ethoxycarbonylthio-propionamid der allgemeinen Formel (V), worin Ri die oben angegebene Bedeutung besitzt und n für 2-4 steht x-(ch2)3-n
/ \
(IX)
CH3CH2C«S 0-(CH2)n-N^c^0C2H5
«I
0
60 worin R ein Halogenatom bedeutet und X für ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom, oder eine geeignete, austretende Gruppe, z. B. Sulfat, Phosphat, Tosylat, Mesylat und dgl., steht, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel in Gegenwart einer (V) geeigneten Alkalimetallbase, wie Natriumcarbonat, Kaliumcar-65bonat, Kaliumhydroxid und vorzugsweise Natriumhydroxid. Der Ausdruck «reaktionsinertes Lösungsmittel» bezeichnet protische oder aprotische Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, die den Reaktionsverlauf nicht wesentlich beeinflussen. Die zuvor für die
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Alkylierung der Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel II mit den Phenoxyalkylhälogeniden der allgemeinen Formel VII beschriebenen Lösungsmittel und Laboratoriumsverfahren können eingesetzt werden. Im vorliegenden Fall sind Alkanole, insbesondere Isopropanol, bevorzugt.
Die zuvor genannten, bevorzugten Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I aus den Triazolon-Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel II und VIII werden von der Definition des nachstehenden Verfahrens zur Herstellung von Verbindungen der Formel I umfasst, bei dem man eine Verbindung der allgemeinen Formel X
r-i
(X)
B-N
N-A
worin A ein Wasserstoffatom oder einen l-(Halophenyl)-4-(3-halopropyl)-piperazin-Rest
-(CH,),-N H-Z
3 \_/
bedeutet und B ein Wasserstoffatom oder einen Rest bedeutet, worin Xi und Y die oben angegebene Bedeutung besitzen, n für eine ganze Zahl von 2 bis 4 steht und einer der Reste A oder B ein Wasserstoffatom darstellen muss, mit einem Alkylierungsagens der allgemeinen Formel VII oder XIII alkyliert.
(VII)
X- ( CH
2 3
N N
\_/
(XUI)
Zur Erzielung eines antidepressiven Effekts können die erfindungsgemässen Verbindungen entweder als einzelne therapeutische Wirkstoffe oder als Mischungen mit anderen Wirkstoffen verabreicht werden. Für therapeutische Zwecke werden diese 5 Verbindungen im allgemeinen als pharmazeutische Mittel gegeben. Derartige Mittel enthalten eine antidepressive Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger. Pharmazeutische Mittel mit 1 bis 500 mg Wirkstoff/ io Einheitsdosis sind bevorzugt und in üblicher Weise als Tabletten, Pastillen, Kapseln, Pulver, wässrige oder ölige Suspensionen, Sirupe, Elixiere und wässrige Lösungen formuliert.
Die Art des eingesetzten, pharmazeutischen Mittels hängt natürlich von der gewünschten Verabreichungsart ab. Orale 15 Mittel können z. B. in Form von Tabletten oder Kapseln vorliegen und übliche Exzipientien, wie Bindemittel (z. B. Sirup, Gummiarabikum, Gelatine, Sorbit, Tragantgummi oder Polyvi-nylpyrrolidon), Füllstoffe (z. B. Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin), Gleitmittel (z. B. Magne-20 siumstearat, Talkum, Polyethylenglykol oder Siliciumdioxid), desintegrierende Mittel (z.B. Stärke) und Netzmittel (z.B. Natriumlaurylsulfat), enthalten. Lösungen oder Suspensionen der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit üblichen pharmazeutischen Trägern setzt man für parenterale Mittel ein. Dazu 25 zählen z.B. eine wässrige Lösung für eine intravenöse Injektion oder eine ölige Suspension für eine intramuskuläre Injektion.
Die Erfindung wird im folgenden anhand der Beispiele näher erläutert. Die angegebenen Spektraldaten für die kernmagnetische Resonanz (NMR) bezeichnen die chemischen Verschiebun-30 gen zu tieferem Feld (Ò), ausgedrückt als parts per million (ppm) gegenüber Tetramethylsilan als Standardsubstanz. Die für die verschiedenen Verschiebungen wiedergegebene, relative Räche entspricht der Anzahl der Wasserstoffatome in dem einzelnen Substituenten. Die Art der Verschiebungen hinsichtlich Multipli-35 zität ist wiedergegeben als breites Singulett (bs), Multiplett (m), Triplett (t) oder Quadruplen (q), wobei in geeigneten Fällen die Kopplungskonstante angegeben ist. Diese Angaben sind im folgenden Format angegeben: NMR (Lösungsmittel): ô (relative Fläche, Multiplizität, J-Wert). Deutero-Dimethylsulfoxid ist mit 40 DMSO-d6, Infrarot mit IR und Kaliumbromid mit KBr abgekürzt.
Beispiel 1
2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-l-piperazinyl]-propyl]-5-ethyl-lH-l,2,4-triazol-3(2H)-on+ (IIa)
45
C2E5-
C1
Die erfindungsgemässen Verbindungen können zur Behandlung eines Säugetiers (Mensch und Tier), das unter Depressionen leidet, verwendet werden. Dazu verabreicht man an dieses Säugetier systemisch eine therapeutisch wirksame, antidepressive Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-6 oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon. Eine effektive Dosis beträgt 0,01 bis 40 mg/kg Körpergewicht, wobei die Dosierung von den gewünschten Effekten, der Verabreichungsart und in gewissem Mass auch von der gewählten Verbindung abhängt. Unter einer systemischen Verabreichung wird eine orale, rektale und parenterale (i.e. intramuskulär, intravenös und subkutan) verstanden. Verabreicht man eine erfindungsgemässe Verbindung oral, dann ist es im allgemeinen erforderlich, eine grössere Menge des Wirkstoffs einzusetzen, um dieselbe Wirkung zu erzielen, wie mit einer kleineren, jedoch parenteral verabreichten Menge. In Übereinstimmung mit einer guten klinischen Praxis verabreicht man die erfindungsgemässen Verbindungen in Konzentrationen, die zu wirksamen antidepressiven Wirkungen führen, ohne dabei schädliche oder unerwünschte Nebeneffekte hervorzurufen.
50
7[
!-CH_CH_CH_-N
/ \ /=<
2 2 2
V
r\J
+ Diese Verbindung kann auch als 2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-l-piperazinyl]-propyl]-5-ethyl-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on 55 bezeichnet werden.
(a) l-(3-Chlorpropyl)-4-(3-chlorphenyl)-piperazinhydrochlorid
Eine 50%ige Natriumhydroxidlösung (430,6 g, 5,333 Mol) gibt man tropfenweise zu einer gerührten Lösung von l-(3-60 Chlorphenyl)-piperazin-hydrochlorid (502,0 g, 2,153 Mol) und 1-Brom-3-chlorpropan (339,0 g, 2,153 Mol) in 435 ml Wasser und 535 ml Aceton, wobei man die Temperatur bei 0 bis 10 °C hält.
Anschliessend rührt man 16 h bei Raumtemperatur, trennt die obere organische Phase ab, engt bei vermindertem Druck ein, 65 nimmt den zurückgebliebenen, öligen Rückstand in 500 ml Aceton auf, filtriert und engt das Filtrat bei vermindertem Druck ein, wobei man einen öligen Rückstand erhält, den man in siedender, verdünnter Salzsäure (1,671 Wasser plus 280 ml
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konz.HCl, 3,36 Mol) löst. Das Öl, das sich anfänglich von der gekühlten Säurelösung abtrennt, verfestigt sich beim Stehen. Dies sammelt man, spült mit kaltem Wasser und,trocknet an der Luft. Kristallisation dieses Materials aus Wasser unter Verwendung von Aktivkohle ergibt 438,4 g (66%) l-(3-Chlorpropyl)-4-(3-chlorphenyl)-piperazin-hydrochlorid, Fp. 196,5 bis 198,5 °C.
(b) l-(3-ChIorphenyl)-4-(3-hydrazinopropyl)-piperazin 10,7 g (0,184 Mol) Hydrazinhydrat in 20 ml Ethanol gibt man langsam zu l-(3-Chlorphenyl)-4-(3-ehlorpropyl)-piperazin-hydrochlorid (9,29 g, 0,03 Mol) in 20 ml Ethanol, erhitzt 3 h am Rüekfluss, entferntdas Lösungsmittel bei vermindertem Druck und gibt 20 ml Wasser zu dem Rückstand. Dann gibt man 50 ml Tetrahydrofuran zu der wässrigen Mischung, die man dann mit Kaliumhydroxid-Pellets unter Verwendung eines Eisbades sättigt. Die Tetrahydrofuran-Phase trennt man ab, trocknet über Magnesiumsulfat und konzentriert bei vermindertem Druck, wobei man7,4g (92%) l-(3-Chlorphenyl)-4-(3-hydrazinopro-pyl)-piperazin erhält, das man ohne weitere Reinigung in der nachfolgenden Stufe einsetzt.
(c)2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-l-piperazinyl]-propyl]-5-ethyl-lH-l,2,4-triazol-3(2H)-on Eine Lösung von l-(3-Chlorphenyl)-4-(3-hydrazinopropyl)-piperazin (19,6 g, 0,073 Mol) in 90 ml Ethanol gibt man zu N-Ethoxycarbonylthiopropionamid (12,13 g, 0,073 Mol) in 30 ml Ethanol, erwärmt die Mischung 16 h am Rüekfluss wobei Schwefelwasserstoffentweicht, und engt dann bei vermindertem Druck ein. Kristallisation des Rückstandes aus Ethanol ergibt 18,3 g (72%)2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-l-piperazinyl]-propyl]-5-ethyl-1H-1,2,4-triazol-3(2H)-on, Fp. 79 bis 81 °C.
Zu einer Probe der Base in Ethanol gibt man ethanolische-HC1 und fällt das Salz mit Ether aus, wobei man 2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-l-piperazinyl]-propyl]-5-ethyl-lH-l,2,4-triazol-3(2H)-on-hydrochlorid, Fp. 165 bis 167 °C, erhält.
Analyse: für C17H24C1N50-HC1 berechnet: C 52,86% H 6,53% N 18,13%
gefunden: C 52,72% H 6,44% N 17,96% NMR (DMSO-d6):l,15 (3H, t, 7,3 Hz), 2,16 (2H, m), 2,43 (2H, q, 7,3 Hz), 3,18 (8H, m), 3,68 (4H, m), 6,89 (3H, m), 7,24 (1H, m), 11,49 (1H, bs).
IR (0,5% KBr, cm"1): 770,940,1255,1440,1485,1595,1690, 2570,2980.
Beispiel 2
2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-l-piperazinyl]-propyl]-5-ethyl-4-[(2-(4-ChIorphenoxyethyl)]-2H-l,2,4-triazol-3(4H)-on+ (Ia)
0
+ Diese Verbindung kann auch als 2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-l-piperazinyl]-propyl]-5-ethyl-2,4-dihydro-4-[(2-(4-chlorphenoxy-ethyl)]-3H-l,2,4-triazol-3-on bezeichnet werden.
(a) Umsetzung in Xylol 2,08 g (0,052 Mol) Natriumhydroxid in 10 ml Wasser gibt man langsam unter Rühren zu 2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-l-piperazinyl]-propyl]-5-ethyl-lH-l ,2,4-triazol-3(2H)-on (18,2 g, 0,052 Mol) in 150 ml warmem Ethanol. Ist das Mischen beendet, entfernt man destillierbare Verbindungen bei vermindertem Druck. Dann gibt man Ethanol zu dem Rückstand, entfernt es bei vermindertem
Druck und wiederholt diesen Vorgang, bis man das Natriumsalz von2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-l-piperazinyl]-propyl]-5-ethyl-lH-l,2,4-triazol-3(2H)-on als harten Feststoff erhält.
Das Natriumsalz pulverisiert man, suspendiert in 200 ml Xylol 5 und mischt mit 4-Chlorphenoxyethylchlorid (0,052 Mol) in 20 ml Xylol, kocht die erhaltene Mischung 64 h unter Rühren am Rüekfluss und filtriert die Reaktionsmischung heiss. Das Filtrat konzentriert man bei vermindertem Druck und nimmt den Rückstand in Ether auf. Unlösliche Bestandteile filtriert man ab io und konzentriert das Etherfiltrat, wobei man 22,9 g (94%) 2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-l-piperazinyl]-propyl]-5-ethyl-4-[(2-(4-chlorphenoxyethyl)]-2H-l,2,4-triazol~3(4H-on als freie Base erhält. Man reinigt das Produkt, indem man eine Lösung der freien Base in Ethanol mit ethanolischer HCl ansäuert, und 15 kristallisiert, wobei man hydratisiertes (0,25 Mol) 2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-l-piperazinyl]-propyl]-5-ethyl-4-[(2-(4-chlorphe-noxyethyl)]-2H-l,2,4-triazol-3(4H)-on-hydrochIorid, erhält.
(b) Umsetzung in Acetonitril mit Kaliumcarbonat 20 Eine Mischung von 2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-l-piperazinyl]-propyl]-5-ethyl-lH-l ,2,4-triazol-3(2H)-on (15 g, 0,043 Mol) 4-Chlorphenoxyethylchlorid (0,043 Mol), Kaliumcarbonat (11,9 g, 0,086 Mol) und einer Spur Kaliumjodid in 100 ml Acetonitril kocht man 64 h am Rüekfluss, filtriert die Reaktionsmischung, konzentriert das Filtrat bei vermindertem Druck und nimmt den Rückstand in Ether ab und filtriert. Einengen des etherischen Filtrats ergibt 18,35 g (91 %) der freien Base 2-[3-[4-(3-Chlorphe-nyl)-l-piperazinyl]-propyl]-5-ethyl-4-[(2-(4-chlorphenoxy-ethyl)]-2H-l,2,4-triazol-3(4H)-on. Die freie Base überführt man 30 in das Hydrochlorid in Ethanol unter Verwendung ethanolischer HCl und kristallisiert aus Ethanol, wobei man analytisch reines 2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-l-piperazinyl]-propyl]-5-ethyl-4-[(2-(4-chlorphenoxyethyl)]-2H-l,2,4-triazol-3(4H)-on-hydrochlorid, erhält.
35
Beispiel 3
2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-l-piperazinyl]-propyl]-5-ethyl-2,4-dihydro-4-(3-phenoxypropyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on (Ib)
45
Eine Mischung aus 2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-l-piperazinyl]-propyl]-5-ethyl-lH-l,2,4-triazol-3(2H)-on (3,86 g, 0,01 Mol), 3-Phenoxypropylbromid (2,15 g, 0,01 Mol), Kaliumcarbonat (4,15 g, 0,01 Mol) und einer Spur von Kaliumjodid in 50 ml 50 Acetonitril kocht man 65 h am Rüekfluss, filtriert die Reaktionsmischung, konzentriert das Filtrat bei vermindertem Druck und nimmt den Rückstand in Ether auf und filtriert. Man entfernt das Lösungsmittel und reinigt weiter, indem man nacheinander die freie Base in das Hydrochloridsalz und dann wieder in die freie ssBase überführt, die man unter Verwendung einer Silikasäule mit Methanol/Chloroform als Eluierungsmittel chromatographiert. Die nach der chromatographischen Trennung erhaltene, freie Base überführt man in Ethanol unter Verwendung ethanolischer HCl in das Hydrochloridsalz, wobei man 1,17 g (22%) analytisch 60 reines 2-[3-[4-(3-ChIorphenyl)-l-piperazinyl]-propyl]-5-ethyl-2,4-dihydro-4-(3-phenoxypropyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid, Fp. 145 bis 147 °C, erhält.
Analyse: für C26H34Cln502-HCl berechnet: C 60,00% H 6,78% N 13,46%
65 gefunden: C 60,27% H 6,82% N 13,67%
NMR(DMSO-d6): 1,15 (3H, t, 7,2 Hz); 2,10 (4H, m); 2,55 (2H, q, 7,2 Hz); 3,18 (6H, m); 3,75 (8H, m); 3,99 (2H, t, 6,0 Hz); 6,94 (6H, m); 7,27 (3H, m); 11,70 (1H, bs).
9
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Beispiel 4 ■
2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-l-piperazinyl]-propyl]-5-ethyl-2,4-dihydro-4-(4-phenoxybutyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on (Ic)
O °- vV/J-fcVri-Ó
0 ' .
Eine Mischung von 2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-l-piperazinyl]-propyl]-5-ethyl-lH-l,2,4-triazol-3(2H)-on (3,86 g, 0,01 Mol) 4-Phenoxybutylbromid (2,29 g, 0,01 Mol), Kaliumcarbonat (4,15 g, 0,01 Mol) und einer Spur Kaliumjodid in 50 ml Acetonitril erhitzt man 65 h am Rüekfluss, filtriert die Reaktionsmischung , engt das Filtrat unter vermindertem Druck ein und nimmt den Rückstand in Ether auf und filtriert. Konzentrieren des etherischen Filtrats ergibt die freie Base. Man überführt die freie Base in Ethanol mit ethanolischer HCl in das Hydrochloridsalz und kristallisiert das Salz aus Ethanol um und erhält so analytisch reines 2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-l-piperazinyl]-propyl]-5-ethyl-2,4-dihydro-4-(4-phenoxybutyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid, Fp. 152 bis 154 °C.
Analyse: für CjyH^ClNsC^-HCl berechnet: C 60,68% H 6,98% N 13,11%
gefunden: C 60,70% H 6,86% N 13,25%
NMR (DMSO-d6): 1,19 (3H, t, 7,4 Hz); 1,74 (4H, m); 2,19 (2H, m); 2,58 (2H, q, 7,4 Hz); 3,19 (6H, m); 3,70 (6H, m); 3,99 (4H, m); 6,92 (6H, m); 7,26 (3H, m); 11,70 (1H, bs).
Beispiel 5
5-Ethyl-4-(2-phenoxyethyl)-2H-l,2,4-triazol-3(4H)-on(VIÜa, n= 2)
C2H5 H
(CH2) 2'*^^ ^
(a) 3-Phenoxypropionyl-hydrazid-hydrochlorid Ethyl-3-phenoxypropionat (1481,0 g, 7,62 Mol), das man gemäss R. Hall et al., J. Chem. Soc., 2035 (1949), erhält, rührt man in einem Eisbad, während man 95% Hydrazin (308,3 g, 9,14 Mol) zugibt, wobei sich ein Präzipitat bildet. Die Mischimg lässt man 5 h bei Raumtemperatur stehen, kühlt dann 16 h ab und filtriert, wobei man 1128,0 g eines weissen Feststoffs (82,1% Ausbeute) von 3-Phenoxypropionyl-hydrazid erhält. Das Hydrochloridsalz stellt man her, indem man 3-Phenoxypropio-nyl-hydrazid (2000,6 g, 11,1 Mol) in 51 Methylenchlorid löst, die Lösung rührt und in einem Eisbad abkühlt, während man wasserfreies HCl bis pH 3 durch die Mischung perlt. Den Feststoff filtriert man ab, spült mit Methylenchlorid und trocknet an der Luft, wobei man2100 g (87,1% Ausbeute) 3-Phenoxypro-pionyl-hydrazid-hydrochlorid, Fp. 145 bis 156 °C, erhält.
(b) l-Propionyl-4-(2-phenoxyethyl)-semicarbazid Eine Mischung von 3-Phenoxypropionyl-hydrazid-hydro-chlorid (938,9 g, 4,333 Mol), 6,8 kg Eis-Wasser und 3,41 Toluol rührt man in einem Eisbad, während man eine Lösung von Natriumnitrit (328,6 g, 4,763 Mol) in 1,41 Wasser während 10 min zugibt. Die Mischung rührt man 0,5 h bei 2 °C, gibt Celite zu, filtriert die Mischung durch ein Celite-Kissen, trennt die Filtrat-schichten und extrahiert die wässrige Schicht mit zweimal 400 ml Toluol. Die vereinigten Toluolextrakte trocknet man über Magnesiumsulfat, filtriert und gibt die Toluollösung von 3-
Phenoxypropionylazid während 1,5 h unter Stickstoffatmosphäre und unter Rühren in einen Kolben, der in einem Dampfbad geheizt wird. Nach beendeter Zugabe vervollständigt man die Zersetzung des Azids zum Phenoxyethylisocyanat durch Erwärmen und Rühren, bis die Gasentwicklung aufhört. Die klare, gelbe Lösung kühlt man auf 20 °C ab und gibt unter Rühren auf einmal Propionylhydrazid (381,8 g, 4,333 Mol) zu, das man gemäss T. Rabini et al., J. Org. Chem., 30,2486 (1965), erhält. Man rührt weiter und kühlt die Reaktionsmischung auf 10 °C ab. Dann filtriert man und erhält 792,2 g (72,8% Ausbeute) 1-Propionyl-4-(2-phenoxyethyl)-semicarbazid, Fp. 178 bis 183 °C.
(c) 5-Ethyl-4-(2-phenoxyethyl)-2H-l,2,4-triazol-3(4H)-on Eine Lösung von Kaliumhydroxid (88,4 g, 1,576 Mol) in 101 Wasser rührt und erwärmt man auf 95 °C. Dann gibt man 1-Propionyl-4-(2-phenoxyethyl)-semicarbazid (396,1 g, 1,576 Mol) zu und rührt die Mischung 40 min bei 95 bis 96 °C. Die unlöslichen Bestandteile filtriert man ab und rührt das Filtrat in einem Eisbad, während man 145 ml (1,74 Mol) 37%ige Salzsäure zugibt. Man rührt weiter unter Kühlen, wobei man einen weissen Feststoff erhält, den man sammelt, mit Wasser spült und an der Luft trocknet. Man erhält so 233,5 g (63,5% Ausbeute) 5-Ethyl-4-(2-phenoxyethyl)-2H-l,2,4-triazol-3(4H)-on, Fp. 136 bis 139°C.
Analyse: für C12H15N302
berechnet: C 61,79% H 6,48% N 18,01%
gefunden: C 61,77% H 6,50% N 17,91%
Beispiel 6
Weitere Verbindungen der allgemeinen Formel I Man verfährt wie in Beispiel 2 beschrieben und ersetzt das dort eingesetzte 4-Chlorphenoxyethylchlorid durch die aufgeführten Phenoxyalkylhalogenide und alkyliert so 2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-l-piperazinyl]-propyl]-5-ethyl-lH-l,2,4-triazol-3(2H)-on, wobei man die aufgeführten Verbindungen der allgemeinen Formel I erhält.
^ | Î / \
O- ( CE2 )b-N ( Oi2 ) 3-K^
Verbindung Phenoxyalkylhalogenid
Rj n
(Ie)3-Cl 2 3-Chlorphenoxyethyl-chlorid
(If)4-F 2 4-Fluorphenoxyethyl-bromid
(Ig)4-F 3 4-Fluorphenoxypropyl-chlorid
(Ih)3-CH30 2 3-Methoxyphenoxyethyl-chlorid
(Ii)4-CH30 2 4-Methoxyphenoxyethyl-chlorid
Die Verbindungen der Formel I sind antidepressive Wirkstoffe und inhibieren beispielsweise die Serontin-Typ-2-Bindung bei Konzentrationen unterhalb 1000 Nanomol. Dies ist eine Eigenschaft von klinisch nützlichen Antidepressiva.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (I) erhält man nach den zuvor beschriebenen Verfahren oder gemäss den in den nachstehenden Schemata 1 und 2 zusammengefassten Arbeitsweisen.
Schema 1
(XII) Y X ' (XIII)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
6f
662 562
10
Bei dem in Schema 1 gezeigten Verfahren zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (I) alkyliert man eine Tri azolon-Verbindung der allgemeinen Formel (XII) mit einem Piperazinyl-propyl-X'-Derivat der allgemeinen Formel (XIII), worin X' ein Halogenatom (vorzugsweise Chlor oder Brom) oder eine geeignete, austretende Gruppe, wie Sulfat, Phosphat, Tosylat, Mesylat und dgl., bedeutet, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Alkalimetallbase, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid oderTetrabutylammonium-hydrogensulfat. Man verwendet im allgemeinen geringe Mengen Kaliumjodid als Katalysator. Die zuvor für die Alkylierung der Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel II mit den Phenoxyalkylhaloge-niden der allgemeinen Formel VII beschriebenen Laboratoriumsverfahren und Lösungsmittel können eingesetzt werden. Zusätzlich können auch Alkanole, insbesondere Isopropanol, verwendet werden.
oder einen Rest (b)
-=(ch2)3-x»
(b)
5 steht, wobeiX" eine austretende Gruppe, z. B. Halogen, Sulfat, Phosphat, Mesylat und vorzugsweise Tosylat bedeutet; und B' für ein Wasserstoffatom oder einen Rest (c)
10
(c)
steht,
mit einem Allcylierungsmittel der allgemeinen Formel VII 15 oder XIII oder einem Piperazin der allgemeinen Formel XVI, falls A' für einen Rest (b) und B' für einen Rest (c) steht, um.
Der Ausdruck «niedrig» steht für 1 bis 8 C-Atome, vorzugsweise 1 bis 6 C-Atome und insbesondere 1 bis 4 C-Atome.
Schema 2
F-1
20
//-V(CE:VK.
II
0
,N-(CE2)3-OH
Beispiel 7
Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I durch (XIV) Alkylierung einer Triazolon-Verbindung der allgemeinen Formel XII
25
!
O" V ( CH2)*r."V:"( CK2) 3-°-S02-Cr
(XV)
(XI)
(XVI)
Gemäss dem Verfahren des Schemas 2 zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) setzt man p-Toluolsulfo-nylchorid (Tosylchlorid) mit einem Alkohol der allgemeinen Formel (XTV) zu einem Tosylat der allgemeinen Formel (XV) um und lässt dann anschliessend das Tosylat der allgemeinen Formel (XV) mit einem substituierten Piperazin der allgemeinen Formel (XVI) reagieren. Zur Überführung des Tosylats in die Triazolon-Verbindung der allgemeinen Formel (I) setzt man das substituierte Piperazin der allgemeinen Formel (XVI) mit dem Tosylat der allgemeinen Formel (XV) um, indem man das Tosylat und das Piperazin nucleophil (1,1 Mol-Äquiv.) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, löst, wobei man einen Säurefänger, wie die organische Base N,N-Diisopropylethylamin, einsetzt.
In den vorstehend aufgeführten Formeln der Schemata 1 und 2 besitzen Y, Xi, n, R2 und Z die zuvor bei der Formell angegebenen Bedeutungen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erhält man nach den zuvor beschriebenen Verfahren oder gemäss den nachstehend beschriebenen Modifikationen, die in einem einheitlichen Verfahren zusammengefasst werden können. Dabei setzt man eine Verbindung der allgemeinen Formel X'
"C
'2 I
B 1 -K
K-Â
(X')
worin A' für ein Wasserstoffatom oder einen Piperazinylrest (a)
-(ch2)3-n n-z
(a)
Äquimolare Mengen des erforderlichen Triazolons (XII) und Piperazinylpropylchlorid (XIII; X' = Cl), wasserfreies, gepulvertes Kaliumcarbonat (3-4 Mol-Äquiv.), Tetrabutyl-ammo-nium-hydrogensulfat (0,1 Mol-Äquiv.) und Kaliumjodid (0,05 Mol-Äquiv.) erhitzt man 24 bis 48 h in Acetonitril, wobei man 30 wasserfrei und unter einer Stickstoffatmosphäre arbeitet und heftig rührt. Das Ende der Reaktion bestimmt man mit Hilfe üblicher Methoden, z. B. dünnschichtchromatographisch. Überschüssiges Acetonitril entfernt man bei vermindertem Druck und verteilt die erhaltene Mischung zwischen Wasser und Methy-35 lenchlorid. Den organischen Extrakt trocknet man mit Natriumcarbonat oder Magnesiumsulfat, filtriert und konzentriert im Vakuum, wobei man das Rohprodukt gewöhnlich als viskoses Öl erhält. Dieses Produkt reinigt man mittels üblicher Flash-Chromatographie [W.C. Still et al., J. Org. Chem., 43,2923 (1978)] 40 und überführt dann in ein pharmazeutisch verträgliches Salz, wie das Hydrochlorid.
Setzt man gemäss diesem Verfahren l-(3-Chlorphenyl)-4-(3-chlorpropyl)-piperazin (XIII; X' = Cl; Z = 3-Chlorphenyl) mit dem erforderlichen Triazolon (XII) um, dann erhält man die 45 aufgeführten Verbindungen der allgemeinen Formel I.
(a)2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-l-piperazinyl]-propyl]-5-ethyl-2,4-dihydro-4-[2-(2-methoxyphenoxy)-ethyl]-3H-l,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid-hydrat (I; Y = 2-CH30; Xi = O; n = 2; R2 = QH5; Z = 3-Chlorphenyl); kristallisiert aus Ethylacetat, Fp. 125
50 bis 128 °C.
Analyse: für C26H34C1N503-HC1-0,4H,0 berechnet: C 57,44% H 6,64% N 12,8_8%
gefunden: C 57,28% H 6,54% N 13,15%
NMR (DMSO-d6): 1,20 (3, t, 7,4 Hz), 2,15 (2, m), 2,76 (2, q, 55 7,4 Hz), 3,20 (8, m), 3,71 (3, s), 3,90 (8, m), 6,89 (7, m), 7,24 (l,m), 11,55 (1, bs).
(b)2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-l-piperazinyl]-propyl]-5-(l,l-dimethylethyl)-2,4-dihydro-4-(2-phenoxyethyl)-3H-l,2,4-tria-zol-3-on-hydrochlorid (I; Y = H; Xj = O; n = 2; R2 = tert.-Butyl;
60 Z = 3-Chlorphenyl) ; kristallisiert aus Ethanol-Ether, Fp. 156 bis 159 °C.
Analyse: für C27H36ClN50vHCl berechnet: C 60,67% H 6,98% N 13,10%
gefunden: C 60,85% H 6,93% N 12,79% 65 NMR (DMSO-d6):l,36 (9, s), 2,18 (2, m), 3,20 (8, m), 3,72 (4,m), 4,21 (4, m), 6,96 (6, m), 7,24 (3, m), 11,75 (1, bs).
(c)2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-l-piperazinyl]-propyl]-5-ethyl-2,4-dihydro-4-[2-(4-methoxyphenoxy)-ethyl]-3H-l,2,4-triazol-3-
on-hydrochlorid-hemihydrat (I; Y = 4-CH30; Xi = O; n = 2; R> = C2H5: Z = 3-Chlorphenyl); kristallisiert aus Ethanol, Fp. 112 bis 117 °C.
Analyse: für C26H34C1N503-HC1-0,5H20 berechnet: C 57,25% H 6,65% N 12,84% H20 1,65% gefunden: C 57,51% H 6,57% N 12,54% H20 1,68% NMR (DMSO-d6): 1,20 (3, t, 7,2 Hz), 2,16 (2, m), 2,65 (2, q, 7,2 Hz), 3,16 (8, m), 3,67 (3, s), 3,90 (8, m), 6,83 (4, s), 6,95 (3, m).
(d)2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-l-piperazinyl]-propyl]-5-ethyl-2,4-dihydro-4-[2-[3-(trifluormethyl)-phenoxy]-ethyl]-3H-l,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid-hemihydrat (XI; Y - 3-CF3; Xt = O; n = 2; R2 = C,HS; Z = 3-Chlorphenyl) ; kristallisiert aus Ethanol-Ether, Fp. 142-144 °C.
Analyse: für C26H31C1F3N502-HC1-0,5H20 berechnet: C 53,52% H 5,70% N 12,00% H20 1,54% gefunden: C 53,35% H 5,58% N 11,75% H20 1,88% NMR (DMSO-d6): 1,20 (3, t, 7,2Hz), 2,17 (2, m), 2,66 (2, q, 7,2 Hz), 3,28 (8, m), 3,72 (9, m), 3,96 (2, t, 5,0 Hz), 4,26 (2, t, 5,0 Hz), 6,89 (3, m), 7,28 (4, m), 7,50 (1, m), 11,60 (1, bs).
(e)4-[3-(3-Chlorphenoxy)-propyl]-2-[3-[4-(3-chlorphenyl)-l-piperazinyl]-propyl]-5-ethyl-2,4-dihydro-3H-triazol-3-on-hydrochlorid (I; Y = 3-C1; X1 = 0;n = 3;R2 = QH5; Z = 3-Chlorphenyl); kristallisiert aus Ethanol, Fp. 134 bis 137 °C.
Analyse: für C26H33C12N502-HC1 berechnet: C 56,27% H 6,18% N 12,62%
gefunden: C 56,54% H 6,27% N 12,67%
NMR (DMSO-d6): 1,16 (3, t, 7,4 Hz), 2,10 (4, m), 2,55 (2, q, 7,4 Hz), 3,20 (8, m), 3,74 (6,m), 4,02 (2, m), 6,95 (6, m), 7,24 (3, m), 11,76 (1, bs).
(f)4-[2-(3-Chlorphenoxy)-ethyl]-2-[3-[4-(3-chlorphenyl)-l-piperazinyl]-propyl]-5-ethyl-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid (I; Y = 3-C1; Xx = O; n = 2; R2 = C2H5; Z = 3-Chlorphenyl); kristallisiert aus Ethanol, Fp. 181 bis 183 °C.
Analyse: für C^H^C^NsO^HCl berechnet: C 55,51% H 5,96% N 12,95%
gefunden: 55,73% H 6,16% N 12,67%
NMR (DMSO-d6): 1,20 (3, t, 7,2 Hz), 2,18 (2, m), 2,65 (2, q, 7,2 Hz), 3,18 (6, m), 3,72 (6, m), 3,95 (2, t, 5,0 Hz), 4,20 (2, t, 5,0 Hz), 6,98 (6, m), 7,24 (2, m), 11,60 (1, bs).
(g)2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-l-piperazinyl]-propyl]-5-ethyl-2,4-dihydro-4-[3-[3-(trifluormethyl)-phenoxy]-propyl]-3H-l,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid (I; Y = 3-CF3; X2 = O; n = 3; R2 = C2H5; Z = 3-Chlorphenyl) ; kristallisiert aus Ethanol, Fp. 153 bis 154 °C
Analyse: für C^ClFaNsCVHCl berechnet: C 55,11% H 5,82% N 11,90%
gefunden: C 55,15% H 5,78% N 11,95%
NMR (DMSO-dg): 1,17 (3, t, 7,2 Hz), 2,11 (4, m), 2,56 (2, q, 7,2 Hz), 3,20 (8, m), 3,78 (6, m), 4,10 (2, t, 6,0 Hz), 6,95 (3, m), 7,20 (4, m), 7,55 (1, m), 11,75 (1, bs).
(h)2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-l-piperazinyl]-propyl]-5-ethyl-2,4-dihydro-4-(3-phenylpropyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on-hydro-chlorid (I; Y = H; Yt = direkte Bindung; n = 3; R2 = QH5; Z = 3-Chlorphenyl); kristallisiert aus Ethanol, Fp. 176 bis 177 °C.
Analyse: für C26H34Cln50-HCl berechnet: C 61,90% H 6,99% N 13,88%
gefunden: C 61,96% H 7,01% N 13,99%
NMR (DMSO-d6): 1,18(3, t, 7,5 Hz), 2,00 (4, m), 2,60 (4, m), 3,20 (6, m), 3,68 (8, m), 6,92 (3, m), 7,24 (6, m), 11,68 (1, bs).
(i)2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-l-piperazinyl]-propyl]-5-ethyl-2,4-dihydro-4-(4-phenylbutyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on-hydrochlo-rid (I; Y = H; Xt = direkte Bindung; n = 4; R2 = QH5; Z = 3-Chlorphenyl); kristallisiert aus Ethanol, Fp. 190 bis 192 °C.
Analyse: für Q^ClNjO-HCl berechnet: C 62,55% H 7,20% N 13,51%
gefunden: C 62,41% H 7,24% N 13,56%
662 562
NMR(DMSO-d„): 1,16 (3, t, 7,2 Hz), 1,59 (4, m), 2,15 (2, m), 2,58 (4, m), 3,18 (4, m), 3,60 (10, m), 6,91 (3, m), 7,20 (6, m), 11,70 (1, bs).
(j) 2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-l-piperazinyl]-propyl]-2,4-dihy-dro-4-(2-phenoxyethyl)-3H-l ,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid (I ; Y = H; X! = O; n = 2; R2 = H; Z = 3-Chlorphenyl); kristallisiert aus Ethanol, Fp. 140 bis 142 °C.
Analyse: für C23H,8C1N502-HC1 berechnet: C 57,74% H 6,11% N 14,64%
gefunden: C 57,71% H 6,10% N 14,44%
NMR (DMSQ-d6): 2,18 (2, m), 3,16 (6, m), 3,49 (2, m), 3,78 (4, m), 3,97 (2, t, 5,0 Hz), 4,20 (2, t, 5,0 Hz), 6,99 (6, m), 7,23 (3,m), 8,06 (1, s), 11,65 (s, bs).
(k) 2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-l-piperazinyl]-propyl]-2,4-dihy-dro-4-[2-(3-chlorphenoxy)-ethyl]-3H-l,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid (I; Y = 3-C1; X1 = 0;n = 2;R2 = H;Z = 3-Chlorphenyl); kristallisiert aus Ethanol, Fp. 158 bis 160 °C Analyse: für C23H27C12N502-HC1 berechnet: C 53,86% H 5,50% N 13,66%
gefunden: C 54,14% H 5,40% N 13,68%
NMR (DMSO-d6): 2,20 (2, m), 3,19 (8, m), 3,69 (4, m), 3,48 (2, m), 4,25 (2, t, 5,0 Hz), 7,02 (8, m), 8,07 (1, s), 11,65 (1, bs).
(l)4-[3-(3-Chlorphenoxy)-propyl]-2-[3-[4-(3-chlorphenyl)-l-piperazinyl]-propyl]-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid-hydrat (I; Y = 3-C1; Xj = O; n = 3; R2 = H; Z = 3-Chlorphenyl); kristallisiert aus Ethanol, Fp. 140 bis 144 °C. Analyse: für C24H29C12N502-1,4HC1-0,25H20 berechnet: C 52,80% H 5,71% N 12,83% H,0 0,82% gefunden: C 52,95% H 5,63% N 12,80% H20 0,84% NMR (DMSO-d6): 2,12 (4, m), 3,18 (8, m), 3,75 (6, m), 4,02 (2, t, 6,0 Hz), 6,48 (6, m), 7,24 (2, m), 7,65 (1, bs), 8,04 (1, s), 11,60 (1, bs).
(m)2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-l-piperazinyl]-propyl]-2,4-dihy-dro-4-[3-[3-(trifluormethyl)-phenoxy]-propyl]-3H-l,2,4-triazol-3-on-dihydrochlorid-hydrat (I; Y = 3-CF3; Xi = O; n = 3; R2 = H; Z = 3-Chlorphenyl); kristallisiert aus Ethanol, Fp. 153 bis 157 °C.
Analyse: für C25H29C1F3N502-2HC1-0,4H20 berechnet: C 49,71% H 5,31% N 11,59% H20 1,19% gefunden: C 49,83% H 5,28% N 11,45% H20 1,14% NMR (DMSO-d6): 2,14 (4, m), 3,19 (8, m), 3,78 (6, m), 4,10 (2, t, 6,0 Hz), 6,92 (3, m), 7,21 (4, m), 7,52 (1, m), 8,07 (1, s), 9,24 (1,5 bs), 11,65 (1, bs).
Beispiel 8
Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel XI durch Alkylierung einer Piperazin-Verbindung der allgemeinen Formel XVI
Eine Methylenchloridlösung des erforderlichen Triazolonto-sylats (XV), 1,1 Mol-Äquiv. der substituierten Piperazinverbin-dung (XVI) und 1,0 Mol-Äquiv. N,N-Diisopropylethylamin hält man 24 bis 72 h bei 40 bis 45 °C. Das Triazolonprodukt der Formel (I) reinigt man als freie Base mit Hilfe der Flash-Chromatographie. Die Überführung in pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze, z. B. das Hydrochlorid, führt man auf übliche Weise durch, indem man die Base in so wenig Ethanol wie möglich löst und ethanolische HCl zugibt.
Setzt man gemäss dem Verfahren 2-[3-(p-Toluolsulfonat)-propyl]-5-ethyl-2,4-dihydro-4-(2-phenoxyethyl)-3H-l,2,4-tria-zol-3-on-, das gemäss Beispiel 12 erhalten wird, mit dem erforderlichen, substituierten Piperazin (XVI) um, so erhält man die aufgeführten Produkte der Formel (I).
(a) 2-[3-[4-(l ,2-Benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinyl]-propyl]-5-ethyl-2,4-dihydro-4-(2-phenoxyethyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on-(I;Y = H;X1 = 0;n = 2;R2 = C:H5; z =
11
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
662 562
12
kristallisiert aus Aceton, Fp. 105 bis 106 °C.
Analyse: für C26H32N6OiS berechnet: C 63,39% H 6,55% N 17,06% S 6,51% gefunden: C 63,19% H 6,52% N 16,90% S 6,61 NMR (CDC13): 1,32 (3, t, 7,2 Hz), 1,97 (2, m), 2,53 (2, q, 7,2 Hz), 2,65 (6, m), 3,54 (4, m), 3,84 (2, t, z, 0 Hz), 4,10 (4, m), 6,89 (3, m), 7,26 (4, m), 7,84 (2, m).
(b)2-[4-[3-[3-Ethyl-4,5-dihydro-5-oxo-4-(2-phenoxyethyl)-lH-triazol-l-yl]-propyl]-l-piperazinyl]-3-pyridincarbonitril-hydrochlorid-hydrat (I; Y = H; Xi = O; n = 2; R2 = C2H5;
Z =
kristallisiert aus Ethanol, Fp. 159 bis 161 °C.
Analyse: für OsHa^OrHCl-O^HzO berechnet: C 59,74% H 6,53% N 19,51% Cl 7,05% gefunden: C 59,74% H 6,44% N 19,80% Cl 7,09% NMR (DMSO-d6): 1,20 (3, t, 7,4 Hz), 2,14 (2, m), 2,67 (2, q, 7,4 Hz), 3,15 (6, m), 3,64 (6, m), 4,15 (4, m), 6,95 (4, m), 7,29 (2, m), 8,17 (1, dd, 1,8 Hzu. 7,2Hz), 8,50 (1, dd, 1,8 u. 4,8 Hz), 11,88 (1, bs).
(c)5-Ethyl-2,4-dihydro-4-(2-phenoxyethyl)-2-[3-[4-(phenyl-methyl)-l-piperazinyl]-propyl]-3H-l,2,4-triazol-3-on-dihy-drochlorid (I; Y = H; Xj = O; n = 2; R2 = C2H5; Z = -CH2C6H5); kristallisiert aus Ethanol, Fp. 214 bis 215 °C.
Analyse: für C^HyMsO^HCl berechnet: C 59,77% H 7,14% N 13,40%
gefunden: C 59,82% H 7,12% N 13,25%
NMR (DMSO-dfi): 1,19 (3, t, 7,4Hz), 2,10 (2, m), 2,65 (2, q, 7,4 Hz), 3,17 (2, m), 3,52 (10, m), 3,95 (2, t, 5,0 Hz), 4,16 (2, t, 5,0 Hz), 4,40 (2, s), 6,94 (3, m), 7,46 (7, m).
(d)5-Ethyl-2,4-dihydro-4-(2-phenoxyethyl)-2-[3-[4-(chino-lin-2-yl)-l-piperazinyl]-propyl]-3H-l,2,4-triazol-3-on-dihy-drochlorid (I; Y = H; X! = O; n = 2; R2 = C2H5;
Z =
kristallisiert aus Ethanol, Fp. 169 bis 171 °C.
Analyse für C26H32F3N502-HC1 berechnet: C 57,83% H 6,16% N 12,97%
gefunden: C 57,87% H 6,20% N 12,62%
s NMR (DMSO-d6): 1,21 (3, t, 7,4 Hz), 2,20 (2, m), 2,68 (2, q, 7,4Hz), 3,24 (8, m), 3,90 (6, m), 4,19 (2, t, 5,0 Hz), 6,97 (3, m), 7,28 (6, m), 11,75 (l,bs).
(g)2-[3-[4-(2-Chlor-6-pyrazinyl)-l-piperazinyl]-propyl]-5-ethyl-2,4-dihydro-4-(2-phenoxyethyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on-10 hydrochlorid (I; Y = H; Xi = O; n = 2; R2 = C2H5;
Z =
15
kristallisiert aus Ethanol, Fp. 194 bis 196 °C.
Analyse: für C23H3oClN702-HCl berechnet: C 54,33% H 6,15% N 19,28%
gefunden: C 54,17% H 6,17% N 19,38% 20 NMR (DMSO-d6) : l,20(3,t,7,2Hz),2,19(2,m);2î67(2,q, 7,2 Hz), 3,11 (4, m), 3,62 (6, m), 4,18 (6, m), 6,92 (3, m), 7,28 (2, m), 7,94 (1, s), 8,39 (1, s), 11,90 (1, bs).
(h)2-[3-[4-(6-Chlor-2-pyridinyl)-l-piperazinyl]-propyl]-5-ethyl-2,4-dihydro-4-(2-phenoxyethyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on-25 hydrochlorid (I; Y = H; Xj = O; n = 2; R2 = C2H5;
Z = -k>
-CF3);
Z = -k>
N
Cl);
30
kristallisiert aus Ethanol-Ether, Fp. 191 bis 192 °C.
Analyse: für C,4H31C1N602-HC1 berechnet: C 56,80% H 6,36% N 16,56%
gefunden: C 56,41% H 6,39% N 16,77% 35 NMR (DMSO-d6): 1,20 (3, t, 7,5 Hz), 2,16 (2, m), 2,66 (2, q, 7,5 Hz), 3,10 (4, m), 3,42 (4, m), 3,72 (2, m), 3,95 (3, m), 4,16 (3, m), 6,91 (5, m), 7,27 (2, m), 7,61 (1, t, 8,0 Hz), 11,65 (1, bs).
40
(i) XI; Y = H; Xj = O, n = 2; R2 = QHj;
kristallisiert aus Ethanol, Fp. 208 °C (Zers.).
Analyse: für C28H34N602-2HC1 berechnet: C 60,10% H 6,49% N 15,02%
gefunden: C 60,02% H 6,52% N 14,96 NMR (DMSO-d6): 1,20 (3, t, z, 4Hz), 2,19 (2, m), 2,66 (2, q, 7,4 Hz), 3,20 (4, m), 3,75 (6, m), 3,98 (2, m), 4,18 (2, m), 4,97 (2, m), 6,93 (3, m), 7,30 (2, m), 7,75 (4, m), 8,52 (2, m).
(e)2-[3-[4-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-l-piperazinyl]-propyl]-5-ethyl-2,4-dihydro-4-(2-phenoxyethyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid-hemihydrat (I; Y = H; Xt = O; n = 2; R2 = C2H5;
Z =
kristallisiert aus Ethanol; Fp. 171 °C (Zers.).
Analyse: für QjHjjCIFNjOj-HCI-O.SHzO berechnet: C 56,29% H 6,24% N 13,13% H20 1,69% gefunden: C 56,58% H 6,22% N 13,11% H20 1,61% NMR (DMSO-d6): 1,21 (3, t, z, 2 Hz), 2,18 (2, m), 2,68 (2, q, 7,2 Hz), 3,20 (4, m), 3,45 (4, m), 3,74(4, m), 3,98 (2, t, 5,0 Hz), 4,19 (2, t, 5,0 Hz), 6,97 (4, m), 7,25 (9, m), 12,00 (1, bs).
(f)5-Ethyl-2,4-dihydro-4-(2-phenoxyethyl)-2-[3-[4-[3-(tri-fluormethyl)-phenyl]-l-piperazinyl]-propyl]-3H-l,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid (I; Y = H; Xt = O; n = 2; R2 = C2H5;
;2=JÛ
(j) XI; Y = H; Xx = O; n = 2; R2 = C2H5; z =
45
50
Beispiei 9
Herstellung von Triazolonen der allgemeinen Formel (XII)
-(CH,)n-K.
(XII)
55
Triazolone der allgemeinen Formel (XII), worin R2 für eine Niedrigalkylgruppe steht, können wie folgt hergestellt werden:
60
65
X>°H " C1-<CH2V
CO^H
2) KOK 2) KCl '
(l)
(2)
(4)
^>-o-{ra2)n-co;H (3)
(5)
13
662 562
(6)
(7)
Eine wässrige Lösung des Kaliumsalzes des Phenols (1) vereinigt man mit einer wässrigen Lösung des Kaliumsalzes von 3-Chlorpropionsäure (2). Die erhaltene Lösung erwärmt man 10 min am Rüekfluss, kühlt dann auf 0 °C ab und gibt konz. Chlorwasserstoffsäure bis pH 2 zu. Die saure Lösung extrahiert man mit Chloroform, behandelt den Chloroformextrakt mit gesättigter, wässriger Natriumbicarbonatlösung, säuert die Bicarbonatphase mit konz. HCl bis pH2 an, worauf die Phenoxy-säure (3) präzipitiert, und überführt die Phenoxysäure (3) in das Säurechlorid, indem man mit Thionylchlorid (2 Mol-Äquiv.) in Chloroform bei Rückflusstemperatur umsetzt. Überschüssiges Thionylchlorid und Chloroform entfernt man bei vermindertem Druck und verwendet das Säurechlorid ohne weitere Reinigung. Die Phenylalkanoyl-chloride werden den in ähnlicher Weise hergestellt. Beide Typen sind durch (4) wiedergegeben, worin Xi ein Sauerstoffatom oder eine direkte Bindung bedeutet.
Das Säurechlorid (4) überführt man gemäss dem Verfahren von Washburne et al., Synthetic Comm., 2,227 (1972), unter Verwendung von Toluol als Lösungsmittel in das Isocyanat. Die Reaktionsmischung konzentriert man bei vermindertem Druck und verwendet das zurückgebliebene Isocyanat ohne weitere Reinigung. Das Isocyanat löst man in Methylenchlorid und gibt dies zu einer gut gerührten und gekühlten (0 °C) Methylenchloridlösung, die das Hydrazid (6) enthält. Man erhält so das Semicarbazid (7), das man durch Entfernung des Methylenchlorids bei vermindertem Druck und Flash-Chromatographie des zurückgebliebenen Öls reinigt.
Zur intramolekularen Cyclisierung des Semicarbazids (7) behandelt man mit wässrigem Kaliumhydroxid (5 Mol-Äquiv. einer 10%igen Lösung) und erhitzt 5 h auf 100 °C. Man erhält so die Triazolon-Verbindung der allgemeinen Formel (XII), worin R2 für Niedrigalkyl steht.
Die Triazolon-Verbindung der allgemeinen Formel (XII), worin R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, kann man herstellen, indem man das Isocyanat (5) mit tert.-Butylcarbazat in Methylenchlorid bei 0 °C umsetzt. Man erhält so das tert.-Butylcarb-oxy-semicarbazid (8), das man mit einer mit HCl gesättigten Methanollösung behandelt, um das Semicarbazid (9) zu erhalten. Die Umsetzung von (9) mit überschüssigem Triethyl-o-formiat bei Rückflusstemperatur ergibt die Triazolon-Verbindungen der allgemeinen Formel (XII), worin R2 ein Wasserstoffatom bedeutet.
Analyse: für Ci3H17N303
berechnet: C 59,30% H 6,51% N 15,96%
gefunden: C 59,51% H 6,44% N 15,16%
(d) Y = 3-CF3; X[ = O; n = 2; R2 = C2H5; kristallisiert aus 5 Ethanol-Wasser.
Analyse für C13HMF3N302
berechnet: C 51,83% H 4,68% N 13,95%
gefunden: C 51,95% H 4,65% N 13,91%
(e) Y = 3-C1; Xt = O; n = 3; R2 = C2H5; Fp. 120 bis 124°C. 10 (f) Y = 3-C1; Xj = O; n = 2; R2 = C2H5.
(g) Y = 3-CF3; X, = O; n = 3; R2 = C2H5.
(h) Y = H; Xt = direkte Bindung; n = 3; R2 = C2H5.
(i) Y = H; Xi = direkte Bindung; n = 4; R2 = C2H5.
(j) Y = H; Xt = O; n = 2; R2 = H; kristallisiert aus Ethanol-15 Wasser.
Analyse: für C^Hn^C^
berechnet: C 58,52% H 5,41% N 20,48%
gefunden: C 58,76% H 5,36% N 20,48%
00 y = 3-C1; Xt = O; n = 2; R2 = H.
20 (1) Y = 3-C1; Xj = O; n = 3; R2 = H.
(m) Y = 3-CF3; X1 = O; n = 3; R2 = H.
Beispiel 10 Herstellung der Piperazin-Reaktanten Geeignete Piperazin-Reaktanten der allgemeinen Formeln XIII und XVI, die in dem erfindungsgemässen Verfahren eingesetzt werden, erhält man gemäss synthetischen Standardverfahren, die dem Fachmann für die Herstellung ähnlicher Verbin-30 dung bekannt sind. C.B. Pollard et al., J. Org. Chem.,24, 764-767 (1959), Palazzo et al. in der US-PS 3 381009 und Wu et al. in der US-PS 3 717 634 beschreiben alle Verfahren, die für die Herstellung derartiger Verbindungen eingesetzt werden können. Auf die vorgenannten Patente wird hiermit Bezug genommen. 35 Durch Anwendung dieser Verfahren oder ähnlicher, üblicher Verfahren können die folgenden Piperazin-Reaktanten erhalten werden.
25
V ^Xj-CCKjJ^-KHCKHNHC-OCCCHjij
"HCl
(8)
(9)
Durch Anwendung der zuvor genannten Verfahren erhält man die folgenden Triazolon-Verbindungen der Formel (XII).
(a) Y = 2-CH3O; X1 = 0;n = 2;R2 = QH5; kristallisiert aus Methylenchlorid, Fp. 141 bis 142 °C.
Analyse: für Ci3H17N305
berechnet: C 59,30% H 6,51% N 15,96%
gefunden: C 59,23% H 6,55% N 16,01%
(b) Y = H; Xi = O; n = 2; R2 = tert.-Butyl; kristallisiert aus Ethylacetat-Hexan.
Änalyse: für Ci4H19N302
berechnet: C 64,35% H 7,33% N 16,08%
gefunden: C 64,25% H 7,40% N 15,42%
(c) Y = 4-CH30; Xi = O; n = 2; R2 = C2H5; kristallisiert aus Aceton.
40
45
(a) 3-(l-Piperazinyl)-l ,2-benzoisothiazol / \
HN N —n ^ ^
Eine Mischung von 3-Chlor-l ,2-benzoisothiazol (37,8 g, 0,235 Mol) und Piperazin (304,2 g, 3,53 Mol) erhitzt man 20 h unter einer Argonatmosphäre in einem geschlossenen Gefäss auf 120 °C. Die Reaktionsmischung löst man in 21 Wasser, extrahiert 5® die wässrige Lösung wiederholt mit Methylenchlorid, vereinigt die Extrakte, trocknet über Magnesiumsulfat und konzentriert im Vakuum; den Rückstand nimmt man in Ether auf, filtriert und konzentriert im Vakuum, wobei man 24,4 g (47%) 3-(l-Piperazi-nyl)-l,2-benzoisothiazol (freie Base) als viskoses Öl erhält. 55 Eine Probe der freien Base überführt man in Ether mit ethanolischer HCl in das Hydrochloridsalz und kristallisiert aus Methanol-Ethanol. Man erhält so analytisch reines 3-(l-Piperazi-nyl)-l,2-benzoisothiazol-hydrochlorid, Fp. 280 °C (Zers.). Analyse: für CnH^S-HCl so berechnet: C 51,66% H 5,52% N 16,43%
gefunden: C 51,34% H 5,46% N 16,16%
(b) N-(2-Chlor-6-pyrazinyl)-piperazin
65
662 562
14
Eine Mischung von 2,6-Dichlorpyrazin (5,0 g, 33,6 mMol), N-(Ethoxycarbonyl)-piperazin (5,57 g, 35,2 mMol) und Kaliumcarbonat (13,9g, 100,7 mMol) in Acetonitril erhitzt man 24 h am Rüekfluss, filtriert unlösliche Bestandteile ab und konzentriert das Filtrat bei vermindertem Druck. Kristallisation des Rückstands aus Hexan ergibt N-(2-Chlor-6-pyrazinyl)-l-ethoxycarbo-nylpiperazin.
Analyse: für CnHi5ClN402 berechnet: C 48,80% H 5,59% N 20,70%
gefunden: C 48,62% H 5,59% N 20,70% Die Carbethoxy-Schutzgruppe entfernt man, indem man die obige Verbindung mit HCl behandelt, wobei man 4-(2-Chlor-6-pyrazinyl)-piperazin-hydrochlorid erhält.
Analyse: für QHhCI^-HCI berechnet: C 40,87% H 5,14% N 23,83%
gefunden: C 41,05% H 5,22% N 23,68%
(c) N-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-piperazin
/■A
HN
w
Umsetzung von 3-Trifluoranilin mit Bis-(2-chlorethyl)-amin-hydrochlorid in Xylol gemäss (c) ergibt die Titelverbindung. Analyse: für CnH^N,
berechnet: C 57,39% H 5,69% N 12,17%
gefunden: C 56,62% H 5,60% N 11,69%
(e) N-(6-Chlor-2-pyridinyl)-piperazin
(f) 2-Chlorpyrimidin-4-yl-piperazin
HN
Cl
Umsetzung von 2,6-Dichlorpyrimidin und Piperazin gemäss io (a) und chromatographische Reinigung ergeben das Titel-Amin.
(g) N-(2-Chinolyl)-piperazin
15
20 Umsetzung von Piperazin mit 2-Chlórchinolin gemäss (a) ergibt das Titel-Amin.
Eine Xylollösung (20 ml) von 3-Chlor-4-fluoranilin (5,0 g, 34,3 mMol) und Bis-(2-chlorethyl)-amin-hydrochlorid (6,13 g, 34,3 mMol) erhitzt man 64 h am Rüekfluss, extrahiert die Mischung mit warmem Wasser und extrahiert die wässrige Phase dann mit Methylenchlorid. Die wässrige Phase macht man mit 50% Natriumhydroxid basisch und extrahiert mit Methylenchlorid, das man über Kaliumcarbonat trocknet, und konzentriert bei vermindertem Druck. Den Rückstand destilliert man und sammelt die Fraktion mit einem Siedepunkt von etwa 100 °C bei 0,25 mm Hg (0,33 mbar). Nach überführen des Amins in das Hydrochloridsalz und Kristallisation aus Ethanol erhält man N-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-piperazin.
Analyse: für C10H12C1FN2 berechnet: C 55,95% H 5,63% N 13,05%
gefunden: C 56,26% H 5,62% N 12,99%
(d) N-(3-Trifluormethylphenyl)-piperazin
Umsetzungvon2,6-DichlorpyridinmitN-(Ethoxycarbonyl)-piperazin gemäss (b) ergibt das Titel-Amin als Hydrochlorid. Analyse: für C9HI2C1N3-HC1 berechnet: C 46,17% H 5,60% N 17,94%
gefunden: C 46,26% H 5,64% N 17,72%
(h) 2-(Pyrimidinyl)-piperazin
25 Beispiel 11
Herstellung der Triazolon-Zwischenverbindungen der allgemeinen Formeln XIV und XV Die Verbindung des Beispiels 5, d. h. 5-Ethyl-4-(2-phenoxy-ethyl)-2H-l,2,4-triazol-3(4H)-on, (5,0 g, 23,5 mMol), Chlorpro-30 panol (2,44 g, 25,8 mMol) und Kaliumcarbonat (9,72 g, 70,4 mMol) in 50 ml Acetonitril erhitzt man 48 h unter Rühren am Rüekfluss. Man gibt 50 ml Wasser zu, trocknet die mit Methylenchlorid extrahierte Mischung und konzentriert bei vermindertem Druck, wobei man 2-(3-Hydroxypropyl)-5-ethyl-2,4-35 dihydro-4-(2-phenoxyethyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on- (XIV ; Y = H; Xjs = O; n = 2; R2 = QH5) erhält. Die Reinigung führt man mittels Flash-Chromatographie unter Verwendung von Ethylacetat durch.
Analyse: C1SH21N303 40 berechnet: C 61,84% H 7,26% N 14,42%
gefunden: C 61,61% H 7,37% N 14,19%
Den Alkohol überführt man in das Tosylat, indem man in Methylenchlorid, das N,N-Dimethyl-4-aminopyridin (0,05 Mol-Äquiv.) und Triethylamin (1,05 Mol-Äquiv.) enthält, löst und 45mit Tosylchlorid (1,1 Mol-Äquiv.) behandelt, das man unter Rühren auf einmal bei 0 °C zugibt. Nachdem man etwa 24 h bei 0 °C stehengelassen hat, behandelt man die Mischung mit Wasser und extrahiert mehrere Male mit Methylenchlorid. Die vereinigten Methylenchlorid-Extrakte trocknet man über Magnesiumsul-50fat, filtriert und engt bei vermindertem Druck ein. Flash-Chromatographie des Rückstands ergibt 2-[3-(p-Toluolsulfonat)pro-pyl]-5-ethyl-2,4-dihydro-4-(2-phenoxyethyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on (XV; Y = H; Xi = O; n = 2; R2 = C2Hä).
55
60
Beispiel 12
2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-l,2,3,6-tetrahydro-l-pyridinyl]-propyl]-5-ethyl-2,4-dihydro-4-(2-phenoxyethyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on
C2H5-| \ //-°-(CK2)2-K
N-(CK,)
3 '
65
Die Umsetzung von 2-[3-(p-Toluolsulfonat)-propyl]-5-ethyl-2,4-dihydro-4-(2-phenoxyethyl)-3H-l ,2,4-triazol-3-on (XV ; Y = H; Xj = O; n = 2; R2 = C2H5) mit 4-(3-Chlorphenyl)-l,2,3,6-
15
662 562
tetrahydropyridin gemäss dem Verfahren von Beispiel 9 ergibt 2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-l,2,3,6-tetrahydro-l-pyridinyl]-propyl]-5-ethyl-2,4-dihydro-4-(2-phenoxyethyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid; kristallisiert aus Ethanol, Fp. 163 bis 165 °C. Analyse: für C^H^CIN^-HCI berechnet: C 62,03% H 6,41% N 11,13%
gefunden: C 61,73% H 6,39% N 11,06%
NMR (DMSO-d6): 1,21 (3, t, 7,4 Hz), 2,20 (2, m), 1,67 (2, q, 7,4 Hz), 2,80 (2, m), 3,20 (4, m), 3,80 (6, m), 4,19 (2, t, 5,0 Hz), 6,22 (1, m), 6,95 (3, m), 7,38 (6, m), 11,60 (1, bs).
Beispiel 13
5-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-l-piperazinyl]-propyl]-4-ethyl-2,4-dihydro-2-(2-phenoxyethyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid
N-(CK2)3
— N
CH3CH2N N-CH2CH20
V
•HCl
(a) Ethyl-4-[4-[3-chlorphenyl)-piperazin-l-yl]-butyrat
Ethyl-4-brombutyrat (19,5 g, 0,10 Mol), m-Chlorphenylpipe-razin (19,6 g, 0,10 Mol), Kaliumcarbonat (4,2 g, 0,04 Mol) und eine katalytische Menge Kaliumjodid erhitzt man etwa 28 h in 200 ml Acetonitril am Rüekfluss, kühlt die Reaktionsmischung, filtriert und engt zu einem rohen Öl ein, das man zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die organische Schicht wäscht man zweimal mit Wasser, trocknet (MgSö4) und engt im Vakuum ein, wobei man etwa 30 g eines hellbraunen Feststoffs erhält. Dieses Material reinigt man mittels HPLC. Man verwendet dazu eine Silikagelsäule und eluiert mit einem Lösungsmittel, das aus einer Mischung von Hexan, Ethylacetat und Methylenchlorid (4,5/5/1) besteht. Das Eluierungsmittel konzentriert man zu einem Öl, destilliert (Kugelrohr) bei O,4Torr und ungefähr 160 °C und erhält 12,6 g (41%) eines gelben Öls. Diesen rohen Ester vewendet man ohne weitere Reinigung.
(b) 4-(3-Chlorphenyl)-piperazin-l-yl-butansäure-hydrazid
Rohes Ethyl-4-[4-(3-chlorphenyl)-piperazin-l-yl]-butyrat
[hergestellt gemäss (a)] (9,9 g, 0,03 Mol) in 20 ml Ethanol gibt man unter Stickstoffatmosphäre zu einer gekühlten Lösung von wasserfreiem Hydrazin (1,1g, 0,035 Mol) in 5 ml absolutem Ethanol. Nach beendeter Zugabe erhitzt man die Reaktionsmischung 7 Tage am Rüekfluss, wobei man mittels IR das Fortschreiten der Reaktion überwacht. Man beobachtet dabei das Verschwinden der C=ö-Streckschwingung bei 1730 cm"1. Durch Konzentrieren im Vakuum erhält man ein Öl, das man zwischen Ether und Wasser verteilt. Die Wasserschicht extrahiert man dreimal mit weiterem Ether. Die Etherteile vereinigt man und trocknet über MgS04und engt im Vakuum ein, wobei man etwa 10 g des Hydrazid-Produkts erhält, das man ohne weitere Reinigung verwendet.
(c) EinTeil des Hydrazids [hergestellt oben in (b), 4,9 g, 0,016 Mol] in 50 ml Methylenchlorid gibt man zu einer kalten Lösung von Ethylisocyanat (1,2 g, 0,016 Mol) in 50 ml Methylenchlorid. Die kalte Reaktionslösung rührt man 1 h und konzentriert dann im Vakuum, wobei man die theoretische Menge des rohen Ethylsemicarbazats erhält, das man mit 4,6 g KOH in 100 ml Wasser vereinigt und ca. 5 h am Rüekfluss kocht. Die Reaktionsmischung kühlt man dann, stellt den pH mit 6N HCl auf 8 ein, extrahiert die Lösung dreimal mit Ether, vereinigt die Etherfrak-
tionen und trocknet (K2C03) und engt im Vakuum ein, wobei man 4 g (72%) des rohen 1,2,4-Triazol-3-ons als weissen Feststoff erhält.
Diese Triazolon-Zwischenverbindung vereinigt man mit 1-5 Brom-2-phenoxyethan (2,5 g, 0,01 Mol), Kaliumcarbonat (4,6g, 0,03 Mol) und einer katalytischen Menge Kaliumjodid in 150 ml Acetonitril. Diese Reaktionsmischung kocht man etwa 3 Tage am Rüekfluss. Während dieser Zeit gibt man geringe Mengen des Phasentransfer-Katalysators T etrabutylammoniumhydrogensul-io fat (TBAHS, 0,035 g, 0,1 Mol) und ein zusätzliches Äquivalent K2CÖ3 zu. Zu diesem Zeitpunkt zeigt die Überwachung der Umsetzung mittels Dünnschichtchromatographie (TLC) dessen Ende an. Die Reaktionsmischung kühlt man, filtriert und konzentriert, wobei man ein Öl erhält, das man zwischen Methyls lenchlorid und Wasser verteilt. Die Wasserschicht extrahiert man mit weiterem Methylenchlorid, vereinigt die Methylenchlorid-Schichten und trocknet (MgS04) und konzentriert auf etwa 5 g eines Rohmaterials. Dieses Rohmaterial reinigt man mittels Flash-Chromatographie unter Verwendung einer Silikasäule. 2o Man eluiert dabei mit Methanol (4%)-Methylenchlorid (96%). Nach Einengen im Vakuum erhält man ein gelbes Öl, das man durch Behandlung mit ethanolischer HCl in das Hydrochloridsalz überführt. Umkristallisation aus Ethanol ergibt 2,7 g (49%) weissen Feststoff, Fp. 153 bis 155 °C.
Analyse: für C^CINA-HCI berechnet: C 59,29% H 6,57% N 13,83%
gefunden: C 59,40% H 6,55% N 13,92%
NMR (DMSO-dg): 1,16 (3, t, 7,0 Hz), 2,15 (2, m), 2,70 (2, t, 6,8 Hz), 3,20 (4, m), 3,58 (8, m), 4,00 (2, t, 5,0 Hz), 4,25 (2, t, 5,0 30 Hz), 6,91 (6, m), 7,27 (3, m), 11,60 (1, bs).
25
35
40
45
Beispiel 14
5-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-l-piperazinyl]-propyl]-2,4-dihydro-4-(2-phenoxyethyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on
/\
V
"N N-(CK„)
" 0CH2CH2/ ÌÌ
50
(a) 2-Phenoxyethyl-isocyanat 3-Phenoxypropionsäure (3,0 g, 0,02 Mol) löst man in 10 ml Methylenchlorid, das katalytische Mengen an Dimethylform-amid enthält. Thionylchlorid (2,7 ml, 0,04 Mol) gibt man unter 55 einer Stickstoffatmosphäre auf einmal bei Raumtemperatur zu. Nachdem man 2 h stehengelassen und reagieren gelassen hat, engt man die Reaktionsmischung im Vakuum ein, wobei man 3,3 g (100%) des rohen Säurechlorids erhält.
Das rohe Säurechlorid (3,3 g, 0,02 Mol) löst man in 2 ml 60 Toluol und erhitzt auf 100 °C, worauf man Azidotrimethylsilan (2,1 g, 2,4 ml, 0,02 Mol) in 2 ml Toluol tropfenweise in einer solchen Geschwindigkeit zugibt, dass man die Stickstoffentwick-lung unter Kontrolle hat. Die Umsetzung überwacht man mit IR auf das Verschwinden der C=O-Streckschwingung bei 1800 cm'1. 65 Die Umsetzung ist nach etwa 4 bis 6 h vollständig. Das Lösungsmittel und überschüssiges Reagens destilliert man bei vermindertem Druck ab, wobei man das braun-orange Isocyanat erhält, das man ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe einsetzt.
662 562
16
Anmerkung: Obwohl 3-Phenoxypropionsäure im Handel erhältlich ist, kann diese Verbindungin geeigneter Weise auch durch Alkylieren des Phenols mit Ethyl-3-brompropionat und anschliessende Esterhydrolyse zu dem gewünschten Zwischenprodukt, 3-Phenoxypropionsäure, erhalten werden.
(b)4-(3-Chlorphenyl)-l-piperazin-butansäure-phenoxyethyl-se-micarbazid
4-(3-Chlorphenyl)-l-piperazin-butansäure-hydrazid (hergestellt gemäss Beispiel 14,4,5 g, 0,015 Mol) in 100 ml Methylenchlorid behandelt man bei 0 °C mit dem rohen Phenoxyethyliso-cyanat [hergestellt gemäss obiger Stufe (a)]. Nachdem man etwa 15 min bei 0 °Cgerührt hat, lässt man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmen und lässt über Nacht stehen. Einengen im Vakuum und Trocknen ergibt 7,6 g eines braunen, festen Produkts. Diesen rohenFeststoffreinigt man mittels Flash-Chromatographie über eine Silikasäule, die man mit 15% Methanol-Methylenchlorid eluiert, wobei man 5 g (61 %) des Semicarbazid-Produkts erhält.
(c) Die oben in (b) hergestellte Semicarbazid-Zwischenver-bindung (5,0 g, 0,01 Mol) kocht man über Nacht in 60 ml einer 5%igen KOH-Lösung am Rüekfluss, kühlt die Mischung nach dieser Reaktion, neutralisiert mit 6N HCl (pH 7) und extrahiert gründlich mit Methylenchlorid-Ether. Dann trocknet man über MgS04 und engt die Extrakte ein, wobei man 4,4 g (91 %) des rohen l,2,4-Triazol-3-on-Produktes erhält. Umkristallisation aus Ethanol ergibt das reine Produkt als weisse Kristalle, Fp. 159 bis 161 °C.
Analyse: für C^H^ClNsC^
berechnet: C 62,51% H 6,39% N 15,85%
gefunden: C 62,35% H 6,34% N 15,57%
NMR (DMSO-dg): 1,83 (2, m), 2,50 (8, m), 3,11 (4, m), 3,92 (2, t, 5,0 Hz), 4,15 (2, t, 5,0 Hz), 6,90 (6, m), 7,20 (3, m), 11,38 (l,s).
Beispiel 15
5-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-l-piperazinyl]-propyl]-2-ethyl-2,4-dihydro-4-(2-phenoxyethyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on-hydro-
chlorid-hydrat
10
•HCl-1/3 YL 0
5-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-l-piperazinyl]-propyl]-2,4-dihydro-15 4-(2-phenoxyethyl)-3H-l ,2,4-triazol-3-on (hergestellt in Beispiel 15,3,9 g, 0,01 Mol), Ethylbromid (1,1g, 0,75 ml, 0,01 Mol), Kaliumcarbonat (3,7 g, 0,03 Mol) und eine katalytische Menge Kaliumjodid löst man in 250 ml Acetonitril und kocht mehrere Tage am Rüekfluss. Die Umsetzung überwacht man mittels TLC, 20 wobei man das Verschwinden des eingesetzten Triazolons beobachtet. Man gibt zusätzlich 0,5 Äquiv. Ethylbromid zu und kocht weiter während insgesamt 5 Tagen am Rüekfluss. Zu diesem Zeitpunkt beobachtet man mittels TLC, dass kein eingesetztes Triazolon mehr vorhanden ist. Die Reaktionsmischung kühlt 25 man, filtriert, engt im Vakuum ein und verteilt zwischen Methylenchlorid und Wasser. Die Wasserschicht extrahiert man mit Methylenchlorid, vereinigt die Methylenchlorid-Extrakte und trocknet über MgS04und engt ein, wobei man 4,1 g eines gelben Öls erhält. Dieses Öl reinigt man flash-chromatographisch über 30 einer Silikagelsäule, wobei man mit 6% Methanol-Methylenchlorid eluiert. Einengen des Eluierungsmittels ergibt 2,8 g eines orangen Öls, das man durch Behandlung mit ethanolischer HCl in das Hydrochloridsalz überführt. Man erhält so 1,9 g eines weissen Feststoffs, Fp. 150 bis 153 °C.
35 Analyse: für CyH32ClN502-HCM/3H20 berechnet: C 58,59% H 6,62% N 13,67%
gefunden: C 58,68% H 6,59% N 13,36%
NMR (DMSO-d6) :1,19 (3, t, 7,0 Hz), 2,18 (2, m), 2,78 (2, t, 6,8Hz), 3,30 (8, m), 3,70 ( m), 3,96 (2, t, 5,0Hz), 4,17 (2, t, 5,0 40 Hz), 7,00 (6, m), 7,28 (3, m), 11,05 (1, bs).
m

Claims (9)

  1. 662 562
    PATENTANSPRÜCHE 1. Piperazinyl-alkyl-l,2,4-triazoI-3-on-Derivate der Formel
    m
    K-(a2)3-k^ j-l oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon, worin n für 2-4 steht;
    R2 ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeutet;
    Xi ein Sauerstoffatom oder eine direkte Bindung darstellt;
    Y ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eineNiedrigalkoxy-gruppe oder eine CF3-Gruppe bedeutet, mit der Massgabe, dass, falls Y für ein Wasserstoffatom steht,nnichtfür2, R2nichtfür eine Ethylgruppe, Xj nicht für ein Sauerstoffatom und Z nicht für einen mono-halogen-substituierten Phenylrest stehen können; und
    Z für einen Benzylrest oder für einen der folgenden Reste steht:
    -0~v
    %
  2. 6 .
    wonn
    R3 ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet,
    R4 für ein Halogenatom oder CF3 steht,
    R5 für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Cyanogruppe steht, und
    R6 für ein Wasserstoff- oder Halogenatom steht. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, nämlich 2-[3-[4-(3-Chlor-phenyl)-l-piperazinyl]-propyl]-5-ethyl-2,4-dihydro-4-(3-phen-oxypropyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on,
    2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-l-piperazinyl]-propyl]-5-ethyl-2,4-dihydro-4-(4-phenoxybutyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on,
    2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-l-piperazinyl]-propyl]-5-ethyl-2,4-dihydro-4-[2-(2-methoxyphenoxy)-ethyl]-3H-l,2,4-triazol-3-on, 2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-l-piperazinyl]-propyl]-5-(l,l-dime-thylethyl)-2,4-dihydro-4-(2-phenoxyethyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on,
    2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-l-piperazinyl]-propyl]-5-ethyl-2,4-dihydro-4-[2-(4-methoxyphenoxy)-ethyl]-3H-l,2,4-triazol-3-on,
    2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-l-piperazinyl]-propyl]-5-ethyl-2,4-dihydro-4-[2-[3-trifhiormethyl)-phenoxy]-ethyl]-3H-l,2,4-triazol-3-on,
    4-[3-(3-Chlorphenoxy)-propyl]-2-[3-[4-(3-chlorphenyl)-l-pi-perazinyl]-propyl]-5-ethyl-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on, 4-[2-(3-Chlorphenoxy)-ethyl]-2-[3-[4-(3-chlorphenyl)-l-pi-perazinyl]-propyl]-5-ethyl-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on, 2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-l-piperazinyl]-propyl]-5-ethyl-2,4-dihydro-4-[3-[3-(trifluormethyl)-phenoxy]-propyl]-3H-l,2,4-triazol-3-on,
    2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-l-piperazinyl]-propyI]-5-ethyl-2,4-dihydro-4-(3-phenylpropyl-3H-l,2,4-triazol-3-on,
    2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-l-piperazinyl]-propyl]-5-ethyl-2,4-dihydro-4-(4-phenylbutyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on,
    2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-l-piperazinyl]-propyl]-2,4-dihydro-4-(2-phenoxyethyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on,
    2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-l-piperazinyl]-propyl]-2,4-dihydro-
    4-[2-(3-chlorphenoxy)-ethyl]-3H-l,2,4-triazol-3-on,
    4-[3-(3-Chlorphenoxy)-propyl]-2-[3-[4-(3-chlorphenyl)-l-pi-perazinyl]-propyl]-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on,
    2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-l-piperazinyl]-propyl]-2,4-dihydro-5 4-[3-[3-(trifluormethyl)-phenoxy]-propyl]-3H-l,2,4-triazol-3-on,
    2-[3-[4-(l,2-Benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinyl]-propyl]-5-ethyl-2,4-dihydro-4-(2-phenoxyethyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on,
    2-[4-[3-[3-Ethyl-4,5-dihydro-5-oxo-4-(2-phenoxyethyl)-lH-10 triazol-l-yl]-propyl]-l-piperazinyl]-3-pyridincarbonitril,
    5-Ethyl-2,4-dihydro-4-(2-phenoxyethyl)-2-[3-[4-(phenylme-thyl)-l-piperazinyl]-propyl]-3H-l,2,4-triazol-3-on,
    5-Ethyl-2,4-dihydro-4-(2-phenoxyethyl)-2-[3-[4-(chinolin-2-yl)-l-piperazinyl]-propyl]-3H-l,2,4-triazol-3-on, 15 2-[3-[4-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-l-piperazinyl]-propyl]-5-ethyl-2,4-dihydro-4-(2-phenoxyethyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on,
    5-Ethyl-2,4-dihydro-4-(2-phenoxyethyl)-2-[3-[4-[3-(trifluor-methyl)-phenyl]-l-piperazinyl]-propyl]-3H-l,2,4-triazol-3-on,
    2-[3-[4-(3-Chlor-6-pyrazinyl)-l-piperazinyl]-propyl]-5-ethyl-20 2,4-dihydro-4-(2-phenoxyethyl)-3H-l,2,4-triazol-l-on oder
    2-[3-[4-(6-Chlor-2-pyridinyl)-l-piperazinyl]-propyl]-5-ethyl-2,4-dihydro-4-(2-phenoxyethyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on.
    3.2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-l,2,3,6-tetrahydro-l-pyridinyl]-propyl]-5-ethyl-2,4-dihydro-4-(2-phenoxyethyl]-3H-l,2,4-25 triazol-3-on.
    4.5-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-l-piperazinyl]-propyl]-4-ethyl-2,4-dihydro-2-(2-phenoxyethyl]-3H-l,2,4-triazol-3-on.
    5.5-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-l-piperazinyl]-propyl]-2,4-di-hydro-4-(2-phenoxyethyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on. 30 6. 5-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-l-piperazinyl]-propyl]-2-ethyl-2,4-dihydro-4-(2-phenoxyethyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on.
  3. 7. Verfahren zur Herstellung von Piperazinyl-alkyl-1,2,4-triazol-3-on-derivaten der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon, worin n, R2, Xi, Y 35 und Z die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
    R
    40
    •N
    (Xa)
    H N N H
  4. V .. .
    o
    45 nacheinander in beliebiger Reihenfolge mit einer Verbindung der Formel
    50
    xi-K»„x
    (VII)
    worin X für Halogen oder für eine der abspaltbaren Gruppen Sulfat, Phosphat, Tosylat oder Mesylat steht und einer Verbin-55 dung der Formel
    / \
    (XIII)
    60
    X1-(CH„)_-N N-Z
    23 v_y worinX' die gleiche BedeutungwieXhat, umsetzt, und die erhaltene Verbindung der Formel (I) gegebenenfalls in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon über-65 führt.
  5. 8. Verfahren zur Herstellung von Piperazinyl-alkyl-1,2,4-triazol-3-on-derivaten der Formel (I), worin n, R2, Xu Y undZ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und von
    pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen davon, y r— R
    dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
    (Xb) \ / -i •—*-n \ /
    /\ ! \=/ y
    , -N f
    V 23 w
    662 562
    2
    (Xd)
    s2 , (Xb) \ ' /*i-(CH2)n-N\^N-lCH2»3-X"
    0
    H N N (CH_ ) _—N N-Z
    worin X" die im Anspruch 9 angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel (XVI), definiert im Anspruch 9, io umsetzt und die erhaltene Verbindung der Formel (I) gegebe-mit einer Verbindung der Formel (VII), definiert im Anspruch 7, nenf alls in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz worin X die im Anspruch 7 angegebene Bedeutung hat, umsetzt, davon überführt.
    und die erhaltene Verbindung der Formel (I) gegebenenfalls in 12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon (I), worin n, R2, X,, Y und Z die im Anspruch 1 angegebene
    überführt. is Bedeutung haben und von pharmazeutisch annehmbaren Säure-
  6. 9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel additionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man p-(I), worin n,R2,Xi, Y und Z die im Anspruch 1 angegebene Toluolsulfonylchlorid mit einem Alkohol der Formel
    Bedeutung haben und von pharmazeutisch verträglichen Säure- Y p k additionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine "V— \ 2 | | (XIV)
    Verbindung der Formel 20 . ^ //"Xr(CH2)n-V ^N-(CH2)3-OH
    ~2 •» (Xc) V
    H —N N — ( CH_ ) ~-X" zu einem Tosylat der Formel (XV)
    ^ ^ Z J 25
    Y
    \\ // 2 n \ N-l<-H2 3 2 \\ //
    worin X" für eine der abspaltbaren Gruppen Halogen, Sulfat, y '/ y '/
    Phosphat, Mesylat oder Tosylat steht, nacheinander in beliebiger 0
    Reihenfolge mit einer Verbindung der Formel (VII), definiert im 30
    Anspruch7, worin X die im Anspruch 7 angegebene Bedeutung umsetzt und die erhaltene Verbindung mit einem substituierten hat und mit einer Verbindung der Formel Piperazin der Formel (XVI), definiert im Anspruch 9, umsetzt und die erhaltene Verbindung der Formel (I) gegebenenfalls in
    \ (XVI) ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon
    HN N-Z 35 überfuhrt.
    y 13. Verbindungen der Formel (II)
    c-h;
    R
    "2"5 I | / \
    umsetzt und die erhaltene Verbindung der Formel (I) gegebe- ^ CH CH , x nenfalls in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz 40 2 2 2 > . \\ //
    davon überführt. jj
  7. 10. VerfahrenzurHerstellungvon Verbindungen der Formel (I), worin n, R2, Xi, Y und Z die im Anspruch 1 angegebene worin R ein Halogenatom bedeutet, das in 2-, 3- oder 4-Stellung
    Bedeutung haben und von pharmazeutisch annehmbaren Säure- an den Phenylring gebunden ist, als Zwischenprodukt im Verfah-additionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 45 ren nach Anspruch 7.
    Triazolon der Formel 14. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend eine nicht-toxische,
    antidepressiv wirksame Menge einer Verbindung der Ansprüche (XII) 1-6 oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz X -(CH ) -N NH davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
    v R:
    mit einem Piperazinylpropylderivat der Formel Die Erfindung betrifft heterocyclische 1,2,4-Triazole, Ver-
    fahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthal-
    \ (XIII) 55 tende, pharmazeutische Mittel. Die Erfindung betrifft insbeson-
    \ dere 2-[3-[4-(Halophenyl)-l-piperazinyl]-propyl]-5-ethyl-4-
    X1 -(CH_),-N N-Z
    2 3 \ y (phenoxyalkyl)-2H-l,2,4-triazol-3(4H)-one. Die erfindungsge-
    \ / mässen Verbindungen können zur Behandlung von Depressio-
  8. - . nen eingesetzt werden.
    worinX' die im Anspruch 7 angegebene Bedeutung hat, alkyliert 60 In der US-PS 3 857 845 ist l-[3-(4-m-Chlorphenyl-l-piperazi-
    und die erhaltene Verbindung der Formel (I) gegebenenfalls in nyl)-propyl]-3,4-diethyl-A2-l ,2,4-triazolin-5-on beschrieben,
    ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon Diese Verbindung besitzt folgende Strukturformel
    überführt. r v ri
  9. 11. VerfahrenzurHerstellungvon Verbindungen der Formel 2 5 1 ' 1
    (I), worin n,R2,Xj, YundZ die im Anspruch 1 angegebene 65 c "E -1 '
    Bedeutung haben und von pharmazeutisch verträglichen Säure- 2 5 v^^^K-CE^CH^CE^-N
    additionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine (| \
    Verbindung der Formel 0
    662 562
    Diese Verbindung kann auch als 2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-l-piperazinyl]-propyl]-4,5-diethyl-2H-l,2,4-triazol-3(4H)-on bezeichnet werden und wird im allgemeinen Etoperidon genannt.
    In dieser Patentschrift wird ferner ausgeführt, dass Etoperidon pharmakologische Eigenschäften besitzt, die für Tranquilizer typisch sind. Diese Verbindung sediert beispielsweise, reduziert die Aktivität gegenüber dem Experimentator und führt zu einer geringeren motorischen Aktivität. Ferner wird eine hypo-tensive und analgetische Wirksamkeit dieser Verbindung erwähnt, so dass sie möglicherweise als Mittel zur Bekämpfung von Angstzuständen und als Tranquilizer in der Humantherapie eingesetzt werden kann.
    Die US-PS 3381009 offenbart l,2,4-Triazolo[4.3-a]pyridine der folgenden allgemeinen Formel
    -CH2ch2CH2-N
    w worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R' ein Wasserstoffatom, eine Cw-Alkyl-, CM-Alkoxy- oder eine Halogengruppe bedeutet. Diese Verbindungen sollen gemäss verschiedenen Tieruntersuchungen tranquilisieren, hypotensiv und analgetisch wirken. Zu dem pharmakologischen Profil dieser Verbindungen gehören hinsichtlich der tranquilisierenden Wirkung folgende Wirkungen, die das Verhalten beeinflussen: Sedierung; Abnahme der motorischen Aktivität; Hypotonie; durch hohe Dosen induzierte, fehlende Muskelkoordination und Ataxie; sowie Inhibierung der bedingten Reflexe bei Ratten. Nach dieser Patentschrift deuten die Daten, die im Zusammenhang mit der Untersuchung der adrenolytischen und Anti-Serotonin-Wirkungen bzw. der Wirkungen auf die Verhaltensweise erhalten wurden, daraufhin, dass diese Verbindungen eher major-Tranquilizern, wie Chlorpromazin, als minor-Tranquili-zern, wie Meprobamat, ähneln. Insbesondere die pharmakologischen Eigenschaften einer Verbindung 2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-l-piperazinyl]-propyl]-l,2,4-triazolo[4.3-a]pyridin-3(2H)-on, sind von Silvestrini et al., International Journal of Neuropharma-cology, 7,587-599 (1968), detailliert beschrieben worden. Die zuvor genannte Verbindung, die im allgemeinen als Trazodon bezeichnet wird, wurde am Menschen intensiv untersucht und wird als Antidepressivum eingestuft, dessen Wirkung mit der von Imipramin vergleichbar ist, die jedoch weniger Nebenwirkungen zeigt [Fabre et al., Current Therapeutic Research, 25,827-834 (1979)].
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