DE69736130T2 - Pharmazeutische produkte zur heilung und vorbeugung von krankheiten, die aus der beschädigung der vaskulären endothelzellen hervorgehen - Google Patents

Pharmazeutische produkte zur heilung und vorbeugung von krankheiten, die aus der beschädigung der vaskulären endothelzellen hervorgehen Download PDF

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Description

  • Technisches Gebiet der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft Produkte zum Heilen oder Verhindern von Krankheiten, die sich aus einer Schädigung der vaskulären Endothelzellen ergeben. Diese Produkte enthalten ein Hydroxylaminderivat der allgemeinen Formel (1) oder (II) als wirksames Mittel.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Das normale Funktionieren der vaskulären Endothelzellen ist von entscheidender Bedeutung für den Körper. Diese Zellen bilden ein Grenzfläche zwischen dem zirkulierenden Blut und den Elementen der Venenwand, die die thrombogene Aktivität durchführen. Die Rolle der vaskulären Endothelzellen bei der Homöostase ist ziemlich unterschiedlich:
    • – sie nehmen an dem Zweiwege-Transport von Substanzen teil, die dem Blut und den Geweben entstammen,
    • – sie bilden eine Grenze für die Makromoleküle,
    • – diese Zellen sind der Ort der Synthese und des Abbaus der Mediatoren, die auf die Regelung der Wechselwirkung zwischen den zellulären Elementen der Venenwand und dem Blut (z.B. Fibrinogen, Kollagen, Proteoglycane, PGI2, EDRF (NO), EDHF, Endothelin-1, Angiotensin-II) wirken,
    • – sie initiieren Wanderungs-, proliferative und thrombolytische Prozesse, die einen Beitrag zu der Gewebereparatur leisten,
    • – sie halten die Thromboresistenz der Venenwand aufrecht [Rubányi, G., J. Cardiovasc. Pharmacol. 1993, 22 (42. Suppl., Seiten S1–14]
  • Die Beeinträchtigung der Endothelzellen führt zu Atherosklerose. Die Beeinträchtigung, die zur Verschlechterung des Endothels führt, kann bei einer mechanischen Intervention, beispielsweise einer Katheterisierung, und auch als Ergebnis von biochemischen und immunologischen Prozessen auftreten.
  • Als erster Schritt der Bildung von atherosklerotischer Plaque sammeln sich mit Lipiden gefüllte Zellen in der Intima der Arterien an (Steinberg D. et al., JAMA 264–304, 1990). Diese Zellen – insbesondere Monozyten und Makrophagen, die aus dem Blut stammen – haften zunächst am Endothel an und dringen dann in die Intima ein. Die Verletzung der Endothelzellen kann auch zu der Haftung beitragen, obgleich in der frühen Phase keine morphologische Änderung sichtbar ist. Die Oxidation von LDL-Teilchen kann zu deren Inkorporierung durch die Monozyten führen, die sich in der Intima befinden, und die Monozyten werden so zu Schaumzellen. Diese Schaumzellen bilden die Lipidstreifen, die früheste Form der arteriosklerotischen Änderungen.
  • In den späteren Phasen treten Blutung, Nekrose, eine Neovaskularisation und Sklerose auf, und im Verlauf dieser bildet sich eine zusammengewachsene Plaque, die dann die Arterien verjüngt (Ip. JH, Fuster et al., J. Am. Coll. Cardiol 15: 1667, 1990).
  • Eine Thrombose kann in verschiedenen Phasen der Atherosklerose auftreten. Eine wiederholte Thrombose führt zu einer Gefäßverstopfung und thromboembolischen Erkrankungen wie einer Koronarthrombose, einer Thrombose der Hirngefäße oder peripheren vaskulären Erkrankungen.
  • Im klinischen Sinn bezieht sich ein "Endotheldysfunktionssyndrom" auf einen generalisierten oder lokalisierten Gefäßspasmus, eine generalisierte oder lokalisierte Thrombose, eine generalisierte oder lokalisierte Arteriosklerose und eine generalisierte oder lokalisierte Restenosierung. Versuche, diese Erkrankungen zu heilen, umfassten klinische Interventionstechniken, Bypasschirurgie und medizinische Behandlung.
  • Nur einige wenige vorhandene Medikamente können für die "Behandlung" der Endotheldysfunktion geeignet sein. Sie fallen in vier Hauptkategorien:
    • – Substitution durch natürliche, das Endothel "schützende" Substanzen (z.B. stabile Analoga von PGI2, Nitrovasodilatatoren, rt-/PA rekombinanter Gewebeplasminogenaktivator);
    • – Inhibitoren oder Antagonisten der vom Endothel abgeleiteten Kontraktionsfaktoren (z.B. ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten; TXA2-Rezeptorantagonisten);
    • – zellschützende Mittel (z.B. die Radikalenfänger Superoxiddismutase und Probucol, und der Inhibitor der Produktion der freien Radikale Lazaroide);
    • – lipidsenkende Medikamente.
  • Obgleich keines von ihnen ursprünglich für dieses Ziel gedacht war, haben sie bereits ihre klinisch günstigen Wirkungen im Fall von bestimmten Erkrankungen bewiesen, die den Schutz oder die Wiederherstellung der normalen Endothelfunktion umfassen können. Die Rationale hinter innovativen Therapien bei dieser Kategorie ist die Wiederherstellung der normalen Endothelzellauskleidung, wo diese Zellen selbst "die Arbeit tun". Potentielle Ansätze können die Stimulation des erneuten Wachstums des normalen Endothels oder die sich neu ergebenden therapeutischen Modalitäten auf der Grundlage von rekombinanter DNS-Technologie umfassen (Science 1990; 249: 1285–8). Gemäß den verfügbaren Daten erfüllt kein anerkanntes Medikament diese Kriterien.
  • Heutzutage ist kein Medikament oder Medikamentenkandidat bekannt, das bzw. der direkt auf das Endothel wirkt und so ist keines zur Behandlung der Endotheldysfunktion geeignet. Deshalb gibt es einen großen therapeutischen Bedarf an einem Medikament, das die Bildung von Komplikationssymptomen verhindern, umkehren oder zumindest verlangsamen oder das Auftreten der Erkrankung verringern kann.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Im Verlauf unserer Forschung haben wir gefunden, dass die Hydroxylaminderivate der allgemeinen Formel (I) und (II) eine starke schützende und regenerative Wirkung auf Gefäßendothelzellen haben und ihre Beeinträchtigung verschiedenen Ursprungs verhindern können. Die vorliegende Erfindung betrifft daher die Verwendung dieser Verbindungen für die Herstellung eines pharmazeutischen Mittels für die Behandlung bestimmter Erkrankungen wie in Anspruch 1 definiert.
  • In den allgemeinen Formeln (I) und (II) bezeichnen R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder bilden R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom dazwischen eine gesättigte 5- bis 7-gliedrige heterocyclische Gruppe, die ggfs. weitere Stickstoff- und/oder Sauerstoffheteroatome enthält,
    bezeichnet A eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe, die substituiert oder unsubstituiert ist, und ggfs. eine Alkyl-Halogenalkyl- oder Nitrogruppe als Substituenten enthält, oder einen 5- bis 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring, der Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält, in den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bezeichnet Z eine kovalente Bindung und in den Verbindungen der allgemeinen Formel (II) eine kovalente Bindung oder eine =NH-Gruppe,
    bezeichnet bei den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) X ein Halogenatom oder eine -NR3R4-Gruppe, worin R3 und R4 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bezeichnet, während bei den Verbindungen der allgemeinen Formel (II) X ein Sauerstoffatom bezeichnet,
    bezeichnet bei den Verbindungen der allgemeinen Formel (II) R' ein Wasserstoffatom oder eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, und
    bezeichnet in den allgemeinen Formeln (I) und (II) Y ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Acyloxygruppe, die den Acylteil einer langkettigen Fettsäure mit 8 bis 22 Kohlenstoffatomen oder eine aromatische Carbonsäure als Acylkomponente enthält,
    oder in den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bezeichnet X eine -NR3R4-Gruppe und bezeichnet Y eine Hydroxylgruppe, die X-Gruppe ist mit dem Y-Substituenten kondensiert und bildet einen intramolekularen Ring der allgemeinen Formel (III).
  • Die Salze und optisch aktiven Formen dieser Verbindungen sind ebenfalls Wirkverbindungen.
  • Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), deren X eine -NH2-Gruppe bezeichnet und deren A eine unsubstituierte Phenyl- oder Pyridylgruppe bezeichnet und bei denen Y eine Hydroxylgruppe bezeichnet, sind bereits aus der veröffentlichten französischen Patentanmeldung Nr. 2362 845 A1 bekannt. Gemäß der vorstehend zitierten Patentanmeldung sind diese Verbindungen selektive Betablocker und sind so für die Behandlung der diabetischen Angiopathie geeignet.
  • Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), deren X ein Halogenatom bezeichnet, deren Y eine Hydroxylgruppe bezeichnet und deren A eine unsubstituierte oder substituierte Phenyl- oder Pyridylgruppe bezeichnet, sind bereits aus der veröffentlichten PCT-Patentanmeldung Nr. WO 90/04584 A1 bekannt. Diese Verbindungen haben eine selektive Betablockerwirkung und sind so als Wirkmittel bei der Behandlung der diabetischen Angiopathie geeignet.
  • Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (II), deren A eine Phenyl- (unsubstituiert oder substituiert mit einer Halogenalkylgruppe), Pyridyl- oder Thienylgruppe bezeichnet, deren Z eine kovalente Bindung bezeichnet und deren R' ein Wasserstoffatom bezeichnet und deren Y eine Hydroxylgruppe bezeichnet, sind bereits aus der ungarischen Patentanmeldung Nr. 2385/92, veröffentlicht unter der Nr. T/66350, bekannt. Diese Verbindungen haben eine antiischämische und anatianginetische Wirkung und können so bei der Therapie von Venenkomplikationen, die mit Diabetes mellitus zusammenhängen, gut verwendet werden.
  • Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), deren A einen aromatischen oder heteroaromatischen Ring bezeichnet und deren X ein Halogenatom bezeichnet, während deren Y ein Wasserstoff bezeichnet, sind bereits aus der veröffentlichten PCT-Patentanmeldung Nr. WO 95/30649 A1 bekannt. Diese Verbindungen haben eine antiischämische Wirkung und können bei der Behandlung des Auftretens von Ischämie, für die hypertonische Venen und eine Thrombozytenaggregation charakteristisch sind, am besten verwendet werden.
  • In keiner der vorstehend angegebenen Beschreibungen steht, dass die beschriebenen Verbindungen irgendeine Wirkung auf die vaskulären Endothelzellen haben.
  • Wie wir vorstehend erwähnt haben, hat unsere Forschung bewiesen, dass die Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (II) eine Wirkung auf die Endothelzellen des kardiovaskulären und zerebrovaskulären Systems haben. Bei den Experimenten, die nachstehend detailliert behandelt werden, wurde beobachtet, dass diese Verbindungen die Schädigung dieser Zellen blockieren oder wiederherstellen können. So können diese Verbindungen als Wirksubstanz in therapeutischen Produkten verwendet werden, die für die Behandlung von Erkrankungen verwendet werden, die sich aus der anomalen Funktion oder der Schädigung der Endothelzellen ergeben, insbesondere kardiovaskulären und zerebrovaskulären Erkrankungen, Hyperhomocysteinämie und peripheren vaskulären Erkrankungen.
  • Auf der Grundlage dieser Beobachtung besteht die Erfindung aus der Verwendung der Hydroxylaminderivate der allgemeinen Formeln (I) und (II), worin R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bezeichnen oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom dazwischen eine gesättigte 5- bis 7-gliedrige heterocyclische Gruppe bilden, die gegebenenfalls weitere Stickstoff- und/oder Sauerstoffheteroatome enthält, A eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe, substituiert oder unsubstituiert, die gegebenenfalls eine Alkyl-, Halogenalkyl- oder Nitrogruppe als Substituent enthält, oder einen 5- bis 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring bezeichnet, der Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält,
    in der allgemeinen Formel (I) Z eine kovalente Bindung bezeichnet und in der allgemeinen Formel (II) eine kovalente Bindung oder eine =NH-Gruppe bezeichnet,
    in der allgemeinen Formel (I) X ein Halogenatom oder eine NR3R4-Gruppe bezeichnet, worin R3 und R4 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bezeichnen, während in der allgemeinen Formel (II) X ein Sauerstoffatom bezeichnet,
    in der allgemeinen Formel (II) R' ein Wasserstoffatom oder eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bezeichnet, und
    in den allgemeinen Formeln (I) und (II) Y ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Acyloxygruppe, die den Acylteil einer langkettigen Fettsäure mit 8 bis 22 Kohlenstoffatomen oder eine aromatische Carbonsäure als Acylkomponente enthält, bezeichnet,
    oder bei bestimmten Typen von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin X eine -NR3R4-Gruppe bezeichnet und Y eine Hydroxylgruppe bezeichnet, ist die X-Gruppe mit dem Y-Substituenten kondensiert und bildet den intramolekularen Ring, der durch die allgemeine Formel (III) dargestellt ist, in der A, Z, R1 und R2 die gleichen Bedeutungen wie vorstehend haben,
    des weiteren der Salze und optisch aktiven Formen dieser Verbindungen für die Herstellung von Medikamenten, die für die Behandlung oder Verhinderung von Krankheiten verwendet werden, die sich aus der Schädigung der vaskulären Endothelzellen ergeben, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hyperhomocysteinämie und der Restenosierung nach einer Katheterisierung und einer Koronarbypasschirurgie.
  • Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Produkte, die für die Behandlung und Verhinderung von Erkrankungen im Zusammenhang mit dem anomalen Funktionieren der vaskulären Zellen verwendet werden, die als Wirksubstanz (abgesehen von den üblichen Trägersubstanzen und Hilfssubstanzen, die in pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden) eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder (II) mit 0,5 bis 95,5 m/m% oder in bestimmten Fällen die Salze oder die optisch aktiven Formen dieser Verbindungen enthalten, wobei in diesen Formeln die Bedeutungen von R1, R2, A, Z, X, Y und R' die gleichen wie vorstehend angegeben sind.
  • Diese Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und (II) werden für die in der Erfindung beschriebene Anwendung bevorzugt, wobei A eine Pyridyl-, eine Thienyl- oder eine Phenyl-, Nitrophenyl- oder Trifluormethylphenylgruppe bezeichnet. Auch diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden bevorzugt, worin X ein Chloratom oder eine NH2-Gruppe bezeichnet. Von diesen letzteren Verbindungen werden diejenigen besonders bevorzugt, die einen durch die Kondensation der Gruppen X und Y gebildeten, intramolekularen Ring enthalten. Auch diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (II) werden bevorzugt, worin R' ein Wasserstoffatom bezeichnet, sowie diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder (II), worin Y ein Wasserstoffatom oder eine Hydro xylgruppe bezeichnet. Bei all diesen angegebenen Kategorien werden diejenigen Verbindungen bevorzugt, bei den die NR1R2-Gruppe eine Piperidino- oder Dialkylaminogruppe bezeichnet.
  • Die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und (II) werden für die Erfindung besonders bevorzugt:
    N-[2-Benzoyloxy-3-(1-piperidinyl)propoxy]-3-pyridincarboximidamid(Z)-2-butendioat (1:1) (Verbindung Nr. 1)
    N-[2-Palmitoyloxy-3-(1-piperidinyl)propoxy]-3-pyridincarboximidamidmonohydrochlorid (Verbindung Nr. 2)
    N-[3-[(1,1-Dimethylethyl)amino]-2-hydroxypropoxy]-3-trifluormethylbenzolcarboximidoylchloridmonohydrochlorid (Verbindung Nr. 3)
    N-[2-Hydroxy-3-(1-piperidinyl)propoxy]-2-thiophencarboximidoylchloridmonohydrochlorid (Verbindung Nr. 4)
    N-[2-Hydroxy-3-(1-piperidinyl)propoxy]-benzolcarboximidoylchloridmonohydrochlorid (Verbindung Nr. 5)
    N-[2-Hydroxy-3-(1-piperidinyl)propoxy]4-pyridincarboximidoylchlorid(Z)-2-butendioat (1:1) (Verbindung Nr. 6)
    N-[2-Hydroxy-3-(1-piperidinyl)propoxy]-2-nitrobenzolcarboximidoylchloridmonohydrochlorid (Verbindung Nr. 7)
    N-[3-(1-Piperidinyl)propoxy]-3-pyridincarboximidoylchloriddihydrochlorid (Verbindung Nr. 8)
    N-[3-(1-Piperidinyl)propoxy]-3-nitrobenzolcarboximidoylchloridmonohydrochlorid (Verbindung Nr. 9)
    N-[3-[(1,1-Dimethylethyl)amino]-2-hydroxypropoxy]-3-trifluormethylbenzamid (Verbindung Nr. 10)
    N-Hexyl-N'-[2-hydroxy-3-(1-piperidinyl)propoxy]-harnstoff (Verbindung Nr. 11)
    N-Hexyl-N'-[3-(1-piperidinyl)propoxy]-harnstoff (Verbindung Nr. 12)
    5,6-Dihydro-5-(1-piperidinyl)methyl-3-(3-pyridyl)-4H-1,2,4-oxadiazin (Verbindung Nr. 13)
  • Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der X ein Halogenatom bezeichnet, können hergestellt werden durch Umsetzen eines Amidoxims der allgemeinen Formel (V), worin A die gleiche Bedeutung wie vorstehend angegeben hat, mit einem Aminochlorpropanderivat, worin R1, R2 und Y die gleichen Bedeutungen wie vorstehend angegeben haben, und die -NH2-Gruppe des sich ergebenden Zwischenprodukts der allgemeinen Formel (IV), worin Z eine kovalente Bindung bezeichnet, während die anderen Substituenten die gleichen Bedeutungen wie vorstehend angegeben haben, mittels Diazotierung durch ein Halogenatom ersetzt wird. In Fällen, in denen eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), die eine Hydroxylgruppe als Y-Substituenten enthält, hergestellt wird, kann das notwendige Aminochlorpropanderivat der allgemeinen Formel (XII), das eine Hydroxylgruppe als Y-Substituenten enthält, aus Epichlorhydrin der Formel (VI) und einem Amin der allgemeinen Formel (IX) hergestellt werden, worin R1 und R2 die gleichen Bedeutungen wie vorstehend angegeben haben. Ein alternatives Verfahren ist es, zunächst das Epichlorhydrin mit dem Amidoxim der allgemeinen Formel (V) umzusetzen und dann das sich ergebende Zwischenprodukt der allgemeinen Formel (VII) zu diazotieren, worin A das gleiche wie vorstehend angegeben bezeichnet, und die Epoxyverbindung der allgemeinen Formel (VIII), worin A sich auf das gleiche wie vorstehend angegeben bezeichnet, mit dem Amin der allgemeinen Formel (IX) umzusetzen.
  • Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin Y eine Acyloxygruppe bezeichnet, können durch die Reaktion von geeigneten Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die statt Y eine Hydroxylgruppe enthalten, und Säurechloriden der allgemeinen Formel (XI), worin R5 ein langkettiges Alkyl oder eine Arylgruppe bezeichnet, hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II), die kovalente Bindungen statt Z enthalten, können durch eines der folgenden Verfahren hergestellt werden:
    • (i) Verbinden eines Alkalihydroxamats der allgemeinen Formel (XIII), worin A und R' die gleiche Bedeutung wie vorstehend angegeben haben und K ein Kation eines Alkalimetalls bezeichnet, und einer Halogenverbindung der allgemeinen Formel (XII), worin R1, R2 und Y die gleichen Bedeutungen wie vorstehend angegeben haben, oder bezeichnet, und einer Halogenverbindung der allgemeinen Formel (XII), worin R1, R2 und Y die gleichen Bedeutungen wie vorstehend angegeben haben, oder
    • (ii) die Reaktion einer Aminoverbindung der allgemeinen Formel (XIV), worin R1, R2, Y und R' die gleiche Bedeutung wie vorstehend angegeben haben, und eines Säurehalogenids, worin A die gleiche Bedeutung wie vorstehend angegeben hat, obgleich diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (II), die eine kovalente Bindung statt Z und ein Wasserstoffatom statt R' enthalten, auch abgesehen von den Verfahren (i) und (ii) mittels der folgenden Verfahren hergestellt werden können:
    • (iii) die Diazotierung einer geeigneten Verbindung der allgemeinen Formel (I), die statt X eine -NH2-Gruppe und eine kovalente Bindung statt Z enthält, in einer halogenfreien Umgebung, oder
    • (iv) die Hydrolyse einer geeigneten Verbindung der allgemeinen Formel (I), die statt X ein Halogenatom enthält.
  • Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (II) worin A eine Alkylgruppe bezeichnet und Z eine =NH-Gruppe bezeichnet, können durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (II), worin R1, R2, Y und R' die gleichen Bedeutungen wie vorstehend angegeben haben, in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Chloroform, mit einer äquimolaren Menge von Alkylisocyanat hergestellt werden, worin A eine Alkylgruppe bezeichnet.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) sind besondere Fälle der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin eine stickstoffenthaltende X-Gruppe mit dem Y-Substituenten zur Bildung eines intramolekularen Rings kondensiert.
  • Solche Verbindungen können durch die Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) (worin Y eine Hydroxylgruppe bezeichnet) mit einem Überschuss an Thionylchlorid, gefolgt von der Ringschließung der sich ergebenden Zwischenverbindung der allge meinen Formel (IV) (worin Y ein Chloratom bezeichnet, während die anderen Substituenten die gleichen Bedeutungen wie vorstehend angegeben haben) mit einem Überschuss an in einem organischen Lösungsmittel (vorzugsweise in t-Butanol) gesiedeten Kalium-tert-Butoxid hergestellt werden.
  • Die Hydroxylaminderivate der Erfindung haben überraschende pharmakologische Eigenschaften. Es ist besonders festzustellen, dass sie die Endothelzellen nicht nur morphologisch, sondern auch funktionell regenerieren, d.h. aufgrund ihrer Wirkung auf die Endothelzellen ist die gute Verträglichkeit dieser Verbindungen auch bemerkenswert. Diese Charakteristiken bilden die Gründe für die pharmazeutische Verwendung der Hydroxylaminderivate der allgemeinen Formeln (I) und (II). Diese Medikamente können zur Behandlung von kardiovaskulären und zerebrovaskulären Erkrankungen von Menschen und Tieren wie Hyperhomocysteinämie und peripheren Gefäßerkrankungen verwendet werden kann.
  • Unter den kardiovaskulären Erkrankungen werden diese Verbindungen spezifisch in den Fällen von Koronararterienerkrankungen, Restenosierung nach einer Katheterisierung und Koronarbypasschirurgie und unter den zerebrovaskulären Erkrankungen in Fällen eines Hirnarterienverschlusses verwendet. Bei der Behandlung von peripheren Gefäßerkrankungen werden sie am besten dann verwendet, wenn eine Aortenstenose in den Beinen auftritt.
  • Die Verbindungen der Erfindung können auch verwendet werden, um der Anfälligkeit für Erkrankungen aufgrund von genetisch bestimmter oder temporärer Schwächung des Schutzmechanismus entgegenzuwirken. Die übliche Dosis hängt von dem behandelten Patienten und der vorliegenden Erkrankung ab und kann im Bereich von 0,1 bis 200 mg/kg, vorzugsweise 1 bis 50 mg/kg, pro Tag liegen. Dies kann beispielsweise bedeuten, dass eine tägliche Dosis bei der Humantherapie zwischen 10 und 200 mg oral, 1 und 15 mg rektal oder 2 und 20 mg parenteral für erwachsene Patienten liegt.
  • Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen können beispielsweise feste Substanzen oder Flüssigkeiten in jeder beliebigen Art von Arzneimittelformulierungen sein, die im allgemeinen bei der Human- oder Veterinärtherapie verwendet werden, wie einfache oder beschichtete Tabletten, Gelkapseln, Granulate, Lösungen, Sirups, Zäpfchen, lyophilisierte oder nichtlyophilisierte injizierbare Produkte; diese können mittels üblicher Verfahren hergestellt werden. Die Wirksubstanzen können durch Arzneimittelträger getragen werden, die für diese Arten von pharmazeutischen Produkten üblich sind, wie Talkum, Gummi arabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wässerigen oder nichtwässerigen Trägern, tierischen und Pflanzenfetten, Paraffinderivaten, Glycolen, verschiedenen Befeuchtungs-, Dispergier- oder Emulgiersubstanzen und Konservierungsmitteln.
  • Die biologischen Wirkungen der Verbindungen der Erfindung, die durch die allgemeinen Formeln (I) und (II) dargestellt sind, werden mittels der nachfolgenden Ergebnisse des Tests auf die Wirkung der Venenentspannung, der in vitro bei Ratten durchgeführt wird, und des morphologischen Thoraxaortentests veranschaulicht. Drei Monate alte, spontan hypertonische (SH) Wistar Okamoto Ratten wurden 1 Monat mit verschiedenen getesteten Verbindungen behandelt, gefolgt von funktionellen und morphologischen Untersuchungen.
  • Die Venenentspannungswirkung der getesteten Hydroxylaminderivate auf die Thoraxaorta von SH-Ratten (in vitro Test)
  • Der Test wurde gemäß dem Verfahren durchgeführt, das aus der betreffenden Literatur bekannt ist [Japan J. Pharmacol., 59, 339–347 (1992)]. Die SH-Ratten wurden mit Nembutal (40 mg/kg, i.p.) narkotisiert. Ihre Thoraxaorta wurde dann herausgenommen und in eine mit Sauerstoff gesättigte (95% O2 + 5% CO2) Krebs-Henseleit-Lösung verbracht. Die Zusammensetzung der Lösung (mM): NaCl 118, KCl 4,7, CaCl2 2,52, MgSO4 1,64, NaHCO3 24,88, KH2PO4 1,18, Glucose 5,5. Die 3 mm langen Aortenringe wurden in einem 20 ml organischen Bad von 37°C suspendiert. Die Ruhespannung war 1 g, die während des gesamten Experiments aufrechterhalten wurde. Während des 1-stündigen Äquilibrierungszeitraums wurde das Medium des organischen Bads alle 20 Minuten geändert. Die Gefäße wurden mit 10–6 M Methoxamin (etwa 80% der maximalen Kontraktion) kontrahiert. Nachdem die maximale Kontraktion erreicht worden war, wurden die Vasodilatation, die durch Acetylcholin (Ach) (10–6 bis 10–4 M) induziert wurde, und funktionelle Integrität des Endothels getestet. Die Kontraktionskraft wurde mit einer isometrischen Spannungsmes sungssonde (SG-01D, Experimetria Ltd.) gemessen und auf einem OH-850 Polygraphen (Radelkis) aufgezeichnet. Die Ergebnisse der Tests sind in Tabelle Nr. 1 zusammengefasst
  • Tabelle 1 Die gefäßentspannende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die Thoraxaorta von SH-Ratten (in vitro Test)
    Figure 00130001
  • Wie aus der Tabelle ersichtlich ist, nahm in den Fällen der unbehandelten hypertonischen Kontrolltiere die Entspannung, die durch die Verabreichung von 10–4 M Acetylcholin provoziert wurde, auf 71% ab, was auf die durch die Hypertonie verursachte Schädigung des Endothels zurückzuführen war. Die getesteten Verbindungen verbesserten die abnehmende Vasodilatation beträchtlich, was die Verbesserung der Endothelfunktion anzeigt.
  • Morphologische Untersuchung der Thoraxaorta mit einem Elektronenmikroskop
  • Dieser Test wurde gemäß der betreffenden Literatur (Br. J. of Pharmacol., 1995; 115, 415–420) durchgeführt. 1 mm2-Segmente der Aortenwand der Thoraxarterie wurden herausgeschnitten, die dann bei Raumtemperatur mit 2,5%igem Glutaraldehyd fixiert wurden. Hierauf folgte eine Nachfixierung mit 1%igem Osmiumtetroxid, die eine Stunde dauerte. Danach wurden die Gewebesegmente mit Ethanol entwässert und in Durcupan ACM eingebettet. Die Exzisionen wurden qualitativ auf der Grundlage einer Fotografie bewertet, die mit einem Hitachi 7100 Elektronenmikroskop aufgenommen wurde. Die Ergebnisse dieser Tests sind in Tabelle Nr. 2 gezeigt.
  • Die Ergebnisse der morphologischen Tests wurden auf einer Skala von 1 bis 5 in Abhängigkeit von dem Ausmaß ausgedrückt, in dem die Behandlung mit den getesteten Verbindungen die durch die Hypertonie verursachte Schädigung des Endothels wiederhergestellt hatte, d.h. dem Ausmaß der Regenerationsaktivität. Auf der Skala gibt 1 Fälle an, bei denen keine Regeneration beobachtet wurde, 2 steht für eine schwache, 3 für eine mittlere, 4 für eine gute Wiederherstellung, während 5 eine starke Wiederherstellung angibt.
  • Im Vergleich zu der unbehandelten Kontrolle wurde eine beträchtliche schützende oder regenerative Wirkung nach der Behandlung mit Hydroxylderivaten der allgemeinen Formeln (I) und (II) der Erfindung beobachtet. Aufgrund der Behandlung bildete sich eine dünne Schutzschicht über dem verletzten Subendothel, die aus Zellen bestand, die einen aktiven Kern und viel Zytoplasma enthielten. Die Regeneration schien bei der Mehrzahl der Fälle ziemlich wirksam zu sein.
  • Tabelle 2 Elektromikroskopische Bewertung der Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die Thoraxaorta von SH-Ratten (morphologischer Test)
    Figure 00140001
  • Figure 00150001
  • Diese experimentellen Daten stützen auch die Annahme, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und (II) das Endothel nicht nur funktionell, sondern auch morphologisch regenerieren können. Bei der chronischen Behandlung führten diese Verbindungen zu einer ausgeprägteren morphologischen Regneration als die Bezugssubstanz Captopril.
  • Untersuchung des Infarktbereichs bei spontan hypertonischen (SH-)Ratten nach einer einmonatigen oralen Behandlung
  • Experimentelle Gruppen
    • 1. SH-altersgepaarte Kontrolle
    • 2. Verapamil (als Bezugsmedikament), 50 mg/kg p.o.
    • 3. Verbindung Nr. 13, 20 mg/kg p.o.
    • 4. Verbindung Nr. 13, 50 mg/kg p.o.
    • 5. Verbindung Nr. 5, 5 mg/kg p.o.
    • 6. Verbindung Nr. 4, 5 mg/kg p.o.
  • Herbeiführung eines Infarkts
  • Eine Myokardischämie wurde durch einen temporären Verschluss der linken Hauptkoronaraterie gemäß Griswold et al. (J. Pharmacol. Methods 1988, 20: 225–35) herbeigeführt. SH-Ratten wurden mit Natriumpentobarbital (50 mg/kg i.p.) anästhetisiert. Nach der Tracheotomie wurden die Tiere bei Raumtemperatur mit einem Beatmungsgerät für kleine Nager (Modell: Harvard 552) mit einem Hubvolumen von 1,5 bis 2 ml/100 g und einer Rate von 55 Hüben/Min. beatmet, um normale pO2-, pCO2- und pH-Parameter aufrechtzuerhalten.
  • Die rechte Karotidarterie wurde katheterisiert und mit einem Druckwandler (P236B Stetham) zur Messung des arteriellen systemischen Blutdrucks (BP) mittels eines Vorverstärkers (Hg-O2D Experimetria®) verbunden. Die Herzfrequenz (HR) wurde mittels eines Kardiotachometers (HR-01, Experimetria®) gemessen. Das Elektrokardiogramm (EKG Standardableitung III) wurde auf einem Vorrichtungsaufzeichnungsgerät (ER-14, Micromed®) mittels subkutaner Nadelelektroden aufgezeichnet. Die Brust wurde mittels einer linkseitigen Thorakotomie geöffnet und das Herz durch sanften Druck auf die rechte Seite des Brustkorbs nach außen verbracht.
  • Eine A/0 Seidenligatur wurde schnell unter der rechten Hauptkoronararterie angeordnet. Das Herz wurde in die Brust zurückgelegt. Dann ließ man das Tier sich erholen.
  • Die Rektaltemperatur wurde überwacht und konstant bei 37°C gehalten.
  • Das Experimentenprotokoll wurde mit einem 15-minütigen Stabilisierungszeitraum begonnen, während dessen die Beobachtung eines Dauerblutdrucks von weniger als 70 mm Hg und/oder dem Auftreten von Arrhythmien zum Ausschluss führten.
  • Eine Myokardischämie wurde mit einem Verschluss der Koronararterie während 1 Stunde induziert und eine Reperfusion 1 Stunde gestattet. Die vorgetäuscht operierten Tiere unterzogen sich alle den vorstehend beschriebenen chirurgischen Verfahren mit Ausnahme des Koronarverschlusses und der Reperfusion.
  • Quantifizierung des Myokardinfarkts
  • Am Ende des Experiments wurde das Herz schnell entfernt. Das linke Ventrikel wurde in 2 mm dicke Abschnitte parallel zum atrioventrikulären Sulcus geschnitten. Die Scheiben wurden in einer 0,1%igen Lösung von Nitroblue Tetrazolium Qualität III, pH 7,4, 15 Minuten inkubiert. Der nichtinfarzierte Bereich war aufgrund der Bildung eines Präzipitats, das sich aus der Reaktion von NBT mit Dehydrogenaseenzymen ergibt, blau gefärbt. Der Verlust dieser Enzyme aus dem infarzierten Myokard verhindert die Bildung des Präzipitats. So bleibt der infarzierte Bereich innerhalb des Risikobereichs blassgelb. Die LV-Abschnitte wurden fotografiert (Practica) und der infarzierte Bereich wurde mittels Planimetrie gemessen. Der nekrotische Bereich wurde als Prozentsatz der Oberfläche des linken Ventrikels ausgedrückt.
  • Statistische Analyse
  • Alle Werte werden als durchschnittliche ± SEM ausgedrückt. Vergleiche zwischen Gruppen werden mittels eindimensionalem ANOVA mit einer post hoc Analyse unter Verwendung des Student "t" Tests bewertet. Die statistische Signifikanz wird als p < 0,05 definiert.
  • Ergebnisse
  • Es gab keinen signifikanten Unterschied bei den hämodynamischen Parametern, dem linken Ventrikel und dem Körpergewicht bei den Gruppen. Tabelle 3 Infarktgröße und Überlebensrate von SH-Ratten nach einem Koronararterienverschluss und Reperfusion
    Figure 00170001
    Figure 00180001
    • ** p < 0,01 im Vergleich zur Kontrolle
    • # p < 0,01 im Vergleich zu Verapamil
  • Nach einem Koronararterienverschluss und Reperfusion gab es eine merkliche Verringerung der Überlebensrate der Kontrollratten. Die Verabreichung der verschiedenen Wirkverbindungen (mit Ausnahme der Verbindung Nr. 5) und der Bezugssubstanz Verapamil oral während eines Monats erhöhte die Widerstandsfähigkeit der Ratten gegenüber einer Myokardischämie/Reperfusionsverletzung beträchtlich.
  • Im Vergleich zu Verapamil war die Verbesserung nach der Behandlung mit der Verbindung Nr. 13 (20 mg/kg) und der Verbindung Nr. 4 beträchtlich höher.
  • Die Wirkverbindungen und Verapamil verringerten die Infarktgröße im Vergleich zu den Kontrolltieren beträchtlich. Die Begrenzung der Infarktgröße war dosisabhängig. Die höhere Dosis verringerte das Ausmaß der Myokardnekrose im Vergleich zu Verapamil beträchtlich.
  • Unsere Experimente zeigen, dass die ausgewählten Wirkverbindungen das Ausmaß der Myokardnekrose beträchtlich verringerten und die Überlebensrate beträchtlich verbesserten. Die Begrenzung der Infarktgröße trat ohne jegliche merklichen Änderungen der hämodynamischen Parameter auf und war nach der Behandlung mit den Verbindungen der Erfindung beträchtlich höher als nach der Verabreichung der Bezugssubstanz Verapamil.
  • Wundwanderungsassay
  • HUVEC-Zellen wurden gemäß Jaffe E. A. et al. (J. Clin. Invest., 52, 2745–2756, 1973) isoliert und kultiviert. Der Assay wurde wie von Yamamura S. et al. (J. Surg. Res., 63, 349–354, 1996) beschrieben durchgeführt. HUVEC-Zellen wurden in eine Platte mit 96 Vertiefungen, die vorher mit Fibronectin (2 μg/Vertiefung) (Sigma) beschichtet worden war, geimpft. Mit einer etwa 90%igen Konfluenz wurde die Monoschicht entlang einer Koordinatenlinie, die auf der Rückseite der Platte markiert war, verwundet. Die mit einem Teflon-Zellschaber verletzte Schicht war 1 mm breit. Die Vertiefung wurde gespült und mit einem fertiggestellten RPMI 1640 Medium (das 5% Protein enthielt) für die Inkubation (bei 37°C in 5% CO2 enthaltender Luft) gefüllt. Die Zellen wurden 24 bis 48 Stunden auf das verwundete Gebiet wandern gelassen, und Fotografien wurden mit einer Kamera durch ein umgedrehtes Mikroskop (mit 60facher Vergrößerung) zum Aufzeichnen hergestellt. Die Anzahl der Zellen, die sich über die Bezugslinie bewegten, wurde mittels einer Bildanalysiervorrichtung gezählt und bewertet.
  • Behandlung mit der Testverbindung
  • Eine serielle 10fache Verdünnung wurde in einem Medium hergestellt und 5 μl/Vertiefung, die 95 μl Gewebekultur enthielt, über der verwundeten Zellmonoschicht zugegeben. Die Kontrollkultur enthielt keine Verdünnung der Verbindung Nr. 13.
  • Ergebnisse
  • Nach einer 24-stündigen Inkubation erscheinen die Zellen spontan in dem verwundeten Bereich, und in Anwesenheit der Testverbindung in einer submikromolaren Konzentration (bei 10–7 und 10–8 M) wurde sogar eine erhöhte Anzahl gezählt. Die Testverbindung führte zu einer emphatischen beträchtlichen Förderung der Zellwanderung über einen Zeitraum von 48 Stunden. Der verwundete Bereich war zu etwa 82% im Vergleich zu 47% mit den spontan gewanderten humanen Endothelzellen bedeckt. Tabelle 4 Ergebnisse des Wundwanderungstests mit der Verbindung Nr. 13
    Figure 00200001
    • * Nichtbehandelte Kontrolle, spontane Wanderung,
    • ** Zellen an der verletzten Fläche unmittelbar nach dem Beginn der Verwundung, Kontrollsituation
  • Der Reparaturprozess der geschädigten, vaskulären Monoschicht, der auf diese Weise mit der Wanderung der Endothelzellen beginnt, kann außerdem die Rekonstruktion des verletzten Bereichs initiieren. Alle unsere Daten legen nahe, dass die Testverbindung die Reparatur der verwundeten Endothelzellen mit einer direkten Verbesserung der Wanderung fördern kann.
  • Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen ohne Einschränkung des beanspruchten Umfangs veranschaulicht:
  • Detaillierte Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
  • Beispiel 1
  • N-[2-Benzoyloxy-3-(1-piperidinyl)propoxy]-3-pyridincarboximidamid(Z)-2-butendioat (1:1) (Verbindung Nr. 1)
  • Verfahren
  • 20,9 g (75,0 mMol) N-[2-Hydroxy-3-(1-piperidinyl)propoxy]-3-pyridincarboximidamid [ungarisches Patent 177,578 (1976)] wurden in 300 ml Benzol gelöst. Dieser Lösung wurden 150 ml 1 N Natriumhydroxidlösung zugegeben, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe von 19,5 ml (168 mMol) Benzoylchlorid. Nach gründlichem Rühren der Mischung während 2 Stunden wurden 7,1 g (67 mMol) Natriumcarbonat und ein weiterer Teil des Benzoylchlorids (9,75 ml; 84 mMol) zugegeben und das Rühren wurde über Nacht fortgesetzt. Die Phasen wurden dann getrennt, die organische Schicht wurde mit 1 N Natriumhydroxidlösung und Wasser extrahiert, getrocknet und zur Trockenheit verdampft. Der Rückstand (41 g Öl) wurde in 150 ml Aceton gelöst, und 8,7 g (75 mMol) Maleinsäure wurden zugegeben. Das erhaltene Präzipitat wurde abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet.
    Ausbeute: 29,0 g (78%)
    Schmelzpunkt: 194–195°C
  • Beispiel 2
  • N-[2-Palmitoyloxy-3-(1-piperidinyl)propoxy]-3-pyridincarboximidamidmonohydrochlorid (Verbindung Nr. 2)
  • Verfahren
  • 14,7 g (52,8 mMol) N-[2-Hydroxy-3-(1-piperidinyl)propoxy]-3-pyridincarboximidamid [ungarisches Patent 177,578 (1976)] wurden in 160 ml Chloroform gelöst. 7,7 ml (55 mMol) Triethylamin wurden zugegeben, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe einer Lösung aus Palmitoylchlorid (14,7 g; 56,5 mMol) in 85 ml Chloroform. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Am nächsten Tag wurde eine weitere Menge von 3,8 ml Triethylamin und 7,4 g Palmitoylchlorid zugegeben und das Rühren wurde einen weiteren Tag fortgesetzt. Die Lösung wurde dann mit Wasser, 5%iger Essigsäure und Wasser nacheinander extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulphat getrocknet und zur Trockenheit verdampft.
  • Der Rückstand (28,2 g Öl) wurde in Ethylacetat gelöst, und das Produkt wurde durch die Zugabe von 30 ml 1 N HCl/Ethylacetat ausgefällt. Das dicke weiße Präzipitat wurde abfiltriert, mit Ethylacetat gewaschen und getrocknet.
    Ausbeute: 10,9 g (37%)
    Schmelzpunkt: 110–113°C
  • Beispiel 3
  • N-[3-[(1,1-Dimethylethyl)amino]-2-hydroxypropoxy]-3-trifluormethylbenzolcarboximidoylchloridmonohydrochlorid (Verbindung Nr. 3)
  • Verfahren
  • Schritt a)
  • 50 g (0,245 Mol) m-Trifluormethylbenzamidoxim und 33,7 g (0,6 Mol) Kaliumhydroxid wurden in einer Mischung aus Dimethylsulfoxid und 170 ml Wasser gelöst und die Mischung wurde auf 0°C gekühlt. 48 ml (0,6 Mol) Epichlorhydrin wurden zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde 5 Stunden bei 0°C gerührt und dann über Nacht in einem Kühlschrank gehalten. Am nächsten Tag wurden 250 ml Wasser zugegeben und die Mischung wurde mit Ethylacetat (4 × 250 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet, mit Holzkohle behandelt und zur Trockenheit verdampft, um m-Trifluormethyl-N-(2,3-poxypropoxy)-benzamidin als farbloses Öl zu ergeben.
    Ausbeute: 61 g (96%)
  • Schritt b)
  • Dem erhaltenen Öl wurden 400 ml 18%iger Salzsäure und 60 ml Ether zugegeben und die Mischung wurde unter Rühren auf –5°C gekühlt. 17,4 g (0,25 Mol) Natriumnitrit, gelöst in 60 ml Wasser, wurden während 40 Minuten langsam zugegeben, und die Rektionsmischung wurde weitere 20 Minuten gerührt. Die Mischung wurde dann mit Ether (2 × 160 ml) extrahiert, und die kombinierten organischen Phasen wurden zweimal mit Wasser gewaschen. Der Etherlösung wurde 340 ml einer 20%igen Natriumhydroxidlösung zugegeben und das Zweiphasensystem wurde 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt, während es gerührt wurde. Die Phasen wurden dann getrennt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, bis sie neutral war, getrocknet und zur Trockenheit verdampft, um m-Trifluormethyl-N-(2,3-epoxypropoxy)-benzimidoylchlorid als farbloses Öl ergeben.
    Ausbeute: 30,5 g (45%)
  • Schritt c)
  • Eine Mischung aus 1,19 g (4,2 mMol) N-[(2,3-Epoxy)propoxy]-3-trifluormethylbenzolcarboximidoylchlorid und 0,89 ml (8,5 mMol) tert-Butylamin in 12 ml Isopropylalkohol wurde 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, und 0,98 ml einer methanolischen Chlorwasserstofflösung (4,3 N) wurden zugegeben, und die Mischung wurde unter Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt und dann mit Ether verdünnt. Das Präzipitat, das gebildet wurde, wurde gewonnen, mit kaltem Ether gewaschen und getrocknet.
    Ausbeute: 0,48 g (32%)
    Schmelzpunkt: 150–153°C
    IR (KBr): 3423, 3233, 2978, 2880, 2784, 1620, 1570, 1479, 1441, 1400, 1383, 1340, 1238, 1167, 1128, 1101, 1072, 1038, 982, 930, 897, 804, 787, 714, 694 cm–1
  • Beispiel 4
  • N-[2-Hydroxy-3-(1-piperidinyl)propoxy]-2-thiophencarboximidoylchloridmonohydrochlorid (Verbindung Nr. 4)
  • Verfahren
  • 5,0 g (15,6 mMol) N-[2-Hydroxy-3-(1-piperidinyl)propoxy]-2-thiophencarboximidamidmonohydrochlorid wurden in 19 ml Wasser gelöst, dann wurden 6,1 ml konzentrierter Salzsäure zugegeben. Die Lösung wurde auf –5°C gekühlt, dann wurde eine kalte Lösung aus 4,4 g (63,8 mMol) Natriumnitrit in 2,4 ml Wasser tropfenweise zugegeben. Während der ganzen Reaktion wurde die Innentemperatur auf 0°C aufrechtgehalten. Als die Zugabe beendet war, wurde die Mischung eine weitere Stunde gerührt. Kaltes Benzol (60 ml) wurde zugegeben, und die Mischung wurde durch die langsame Zugabe einer kalten Lösung aus 3,2 g (80 mMol) Natriumhydroxid in 45 ml Wasser alkalisch gemacht. Die organische Phase wurde abgetrennt und nacheinander mit 20 ml Portionen Wasser bis auf einen pH < 9 (3 bis 5 Mal) gewaschen. Die organische Lösung wurde über wasserfreiem Natriumsulphat getrocknet, mit Holzkohle behandelt, filtriert und im Vakuum verdampft (t < 45°C), um 2,6 g des Öls zu ergeben. Dieser Rückstand wurde in 5 ml Isopropylalkohol gelöst und mit Isopropylalkohol, der trockene Salzsäure enthielt, angesäuert (pH 2). Das Produkt wurde aus n-Hexan kristallisiert, um gebrochen weißes Material zu ergeben.
    Ausbeute: 2,0 g (38%)
    Schmelzpunkt: 115–123°C
  • Gemäß dem in dem vorstehend angegebenen Beispiel beschriebenen Verfahren wurden die folgenden Produkte hergestellt:
  • Beispiel 5
  • N-[2-Hydroxy-3-(1-piperidinyl)propoxy]-benzolcarboximidoylchloridmonohydrochlorid (Verbindung Nr. 5)
    • Ausgangsmaterial: N-[2-Hydroxy-3-(1-piperidinyl)propoxy]-benzolcarboximidamid
    • Ausbeute: 23%
    • Schmelzpunkt: 140–145°C
  • Beispiel 6
  • N-[2-Hydroxy-3-(1-piperidinyl)propoxy]-4-pyridincarboximidoylchlorid(Z)-2-butendioat (1:1) (Verbindung Nr. 6)
    • Ausgangsmaterial: N-[2-Hydroxy-3-(1-piperidinyl)propoxy]-4-pyridincarboximidamid. In diesem Fall wurde das Endprodukt am Ende des Aufarbeitungsverfahrens isoliert, indem die Rohbasis in Aceton gelöst und eine äquivalente Menge Maleinsäure zugegeben wurde.
    • Ausbeute: 25%
    • Schmelzpunkt: 150–154°C
  • Beispiel 7
  • N-[2-Hydroxy-3-(1-piperidinyl)propoxy]-2-nitrobenzolcarboximidoylchloridmonohydrochlorid (Verbindung Nr. 7)
    • Ausgangsmaterial: N-[2-Hydroxy-3-(1-piperidinyl)propoxy]-2-nitrobenzolcarboximidamid
    • Ausbeute: 36%
    • Schmelzpunkt: 158–162°C
  • Beispiel 8: Hiba! A könyvjelzo nem letezik
    • [AdÜ: Offenbar ungarische Anmerkung, die nicht zum Patent gehört]
  • N-(3-(1-Piperidinyl)propoxy)-3-pyridincarboximidoylchloriddihydrochlorid (Verbindung Nr. 8)
    • Ausgangsmaterial: N-[3-(1-Piperidinyl)propoxy]-3-pyridincarboximidamid
    • Ausbeute: 33%
    • Schmelzpunkt: 178–182°C
  • Beispiel 9
  • N-[3-(1-Piperidinyl)propoxy]-3-nitrobenzolcarboximidoylchloridmonohydrochlorid (Verbindung Nr. 9)
    • Ausgangsmaterial: N-[3-(1-piperidinyl)propoxy]-3-nitrobenzolcarboximidamid
    • Ausbeute: 49%
    • Schmelzpunkt: 173–175°C
  • Beispiel 10
  • N-[3-[(1,1-Dimethylethyl)amino]-2-hydroxypropoxy]-3-trifluormethylbenzamid (Verbindung Nr. 10)
  • Verfahren
  • 1,3 ml (15,2 mMol) Epichlorhydrin wurden einer Lösung aus 1,6 ml (15,2 mMol) tert-Butylamin in 8 ml Ethanol 10 Minuten unter Rühren zugegeben, wobei die Temperatur unter 20°C gehalten wurde, und 3 Tage stehen gelassen. Separat wurden 0,8 g (14,3 mMol) Kaliumhydroxid in einer Mischung aus 20 ml Ethanol und 3 ml Wasser gelöst und dieser Lösung wurden 3,42 g (15,2 mMol) N-Hydroxy-3-(trifluormethyl)-benzamidkaliumsalz und die zuvor hergestellte Lösung aus Epichlorhydrin und tert-Butylamin zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde gerührt und 10 Stunden sieden gelassen, dann wurde das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde mit 20 ml Dichlormethan und 10 ml Wasser pulverisiert, die organische Phase wurde abgetrennt, mit 5 ml Wasser und 5 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulphat getrocknet, filtriert und verdampft.
  • Der ölige Rückstand wurde in einer Mischung aus Aceton und Hexan kristallisiert, um ein weißes Pulver als Titelverbindung zu ergeben.
    Ausbeute: 0,85 g (17,3%)
    Schmelzpunkt: 156–158°C
    IR (KBr): 2976, 2858, 1612, 1556, 1379, 1352, 1313, 1273, 1165, 1130, 1072, 694 cm–1
  • Beispiel 11
  • N-Hexyl-N'-[2-hydroxy-3-(1-piperidinyl)propoxy]-harnstoff (Verbindung Nr. 11)
  • Verfahren
  • Der Lösung aus 8,0 g (45,9 mMol) 1-Aminooxy-2-hydroxy-3-(1-piperidinyl)-propan, gelöst in 60 ml Chloroform, wurden 4,9 ml (45,9 mMol) Hexylisocyanat zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Zugabe weiterer 1,6 ml (15 mMol) Hexylisocyanat wurde das Rühren weitere zwei Stunden fortgesetzt. Anschließend wurde das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Ein weißes kristallines Produkt wurde durch Pulverisieren mit Petroleumether erhalten.
    Ausbeute: 9,9 g (72%)
    Schmelzpunkt: 50–52°C
    IR (KBr): 3310, 2932, 2858, 2804, 1666, 1551, 1454, 1377, 1306, 1092, 1040, 995, 791, 725, 604 cm–1
  • Gemäß dem in dem vorstehend angegebenen Beispiel beschriebenen Verfahren wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
  • Beispiel 12
  • N-Hexyl-N'-[3-(1-piperidinyl)propoxy]-harnstoff (Verbindung Nr. 12)
    • Ausgangsmaterial: 1-Aminooxy-3-(1-piperidinyl)-propan
    • Ausbeute: 85% (Öl)
    • IR (KBr): 3354, 2932, 2856, 2810, 2777, 1666, 1543, 1486, 1377, 1308, 1155, 1134, 1076 cm–1
  • Beispiel 13
  • 5,6-Dihydro-5-(1-piperidinyl)methyl-3-(3-pyridyl)-4H-1,2,4-oxadiazin
  • Verfahren:
  • Schritt a)
  • 17,5 g (0,05 Mol) N-[2-Hydroxy-3-(1-piperidinyl)propoxy]-3-pyridincarboximidamiddihydrochlorid wurden in 50 ml Thionylchlorid gelöst, eine Stunde sieden gelassen, und dann wurde die Mischung zur Trockenheit verdampft. Der Rückstand wurde in 300 ml Methanol gelöst, mit Holzkohle behandelt, und nach der Filtrierung wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde in der Mindestmenge Ethanol gelöst und gekühlt, um kristallines N-[2-Chlor-3-(1-piperidinyl)propoxy]-3-pyridincarboximidamiddihydrochlorid als Zwischenverbindung zu ergeben.
    Ausbeute: 13,2 g (71%)
    Schmelzpunkt: 127–145°C
  • Schritt b)
  • 13,2 g (35,7 mMol) N-[2-Chlor-3-(1-piperidinyl)propoxy]-3-pyridincarboximidamiddihydrochlorid wurden einer Lösung aus 16,5 g (143,5 mMol) Kalium-tert-butoxid, gelöst in 150 ml tert-Butanol, zugegeben. Die Mischung wurde 6 Stunden sieden gelassen und dann im Vakuum verdampft. 100 ml 5%ige Natriumhydroxidlösung wurde zugegeben, und die Mischung wurde drei Mal mit 300 ml Portionen Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockenheit verdampft. Der Rückstand wurde mit Diethylether pulverisiert, um die Titelverbindung als weiße Kristalle zu ergeben.
    Ausbeute: 3,5 g (38%)
    Schmelzpunkt: 157,5–158°C
  • Beispiel 14: Tabletten
  • Für die Herstellung von 200 mg Tabletten, die 50 mg der Wirksubstanz enthalten, sind zu verwenden:
    50 mg N-[2-Hydroxy-3-(1-piperidinyl)propoxy]-benzolcarboximidoylchloridmonohydrochlorid
    129 mg mikrokristalline Cellulose (z.B. "Avicel ph 102")
    20 mg Polyvinylpyrrolidon (z.B. "Polyplasdone XL")
    1 mg Magnesiumstearat
  • Beispiel 15: Kapseln
  • Für eine 300 mg Kapsel sind zu verwenden:
    50 mg N-[2-Hydroxy-3-(1-piperidinyl)propoxy]-2-nitro-benzolcarboximidoylchloridmonohydrochlorid
    10 mg gelbes Bienenwachs
    10 mg Sojaöl
    130 mg Pflanzenöl
    100 mg Kapselzelle
  • Beispiel 16
  • Lösung
  • Für 100 ml Lösung sind zu verwenden:
    500 mg N-[2-Hydroxy-3-(1-piperidinyl)propoxy]-2-thiophencarboximidoylchloridmonohydrochlorid
    10 g Sorbit
    0,05 g Saccharinnatrium
    auf 100 ml zweimal destilliertes Wasser
  • Beispiel 17
  • Injektionsampulle
  • Für jeweils 2 ml Injektionsampulle, die 2 mg Wirksubstanz enthält, sind zu verwenden:
    2 mg 5,6-Dihydro-5-(1-piperidinyl)methyl-3-(3-pyridyl)-4H-1,2,4-oxadiazin
    auf 2,0 ml physiologische, pyrogenfreie, sterile Kochsalzlösung
  • Beispiel 18
  • Infusionslösung
  • Für 500 ml Infusionslösung sind zu verwenden:
    20 mg N-Hexyl-N'-[3-(1-piperidinyl)propoxy]-harnstoff
    auf 500 ml pyrogenfreie, sterile physiologische Kochsalzlösung

Claims (14)

  1. Verwendung der Hydroxylaminderivate der allgemeinen Formeln (I) und (II)
    Figure 00300001
    wobei: R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bezeichnen oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom dazwischen eine gesättigte 5- bis 7-gliedrige heterocyclische Gruppe bilden, die ggfs. weitere Stickstoff- und/oder Sauerstoffheteroatome enthält, A eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe, die substituiert oder unsubstituiert ist und ggfs. eine Alkyl-, Halogenalkyl- oder Nitrogruppe als Substituenten enthält, oder einen 5- bis 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring, der Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel bezeichnet, Z in der allgemeinen Formel (I) eine kovalente Bindung und in der allgemeinen Formel (II) eine kovalente Bindung oder eine =NH-Gruppe bezeichnet, in der allgemeinen Formel (I) X ein Halogenatom oder eine -NR3R4-Gruppe bezeichnet, in der R3 und R4 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bezeichnet, während in der allgemeinen Formel (II) X ein Sauerstoffatom bezeichnet, in der allgemeinen Formel (II) R' ein Wasserstoffatom oder eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bezeichnet, in den allgemeinen Formeln (I) und (II) Y ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Acyloxygruppe bezeichnet, welche den Acylteil einer langkettigen Fettsäure mit 8 bis 22 Kohlenstoffatomen oder eine aromatische Carbonsäure als Acylkomponente enthält, oder in den Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen X eine -NR3R4-Gruppe bezeichnet und Y eine Hydroxylgruppe bezeichnet, die Gruppe X mit dem Y-Substituenten kondensiert ist, um den durch die allgemeine Formel (III) dargestellten intramolekularen Ring zu bilden,
    Figure 00310001
    in der A, Z, R1 und R2 jeweils die gleiche Bedeutung haben wie vorstehend, sowie von Salzen und optisch aktiven Formen dieser Verbindungen bei der Herstellung von Medikamenten, die bei der Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen aufgrund der Schädigung vaskulärer Endothelzellen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hyperhomocysteinämie und Restenose nach einer Katheterisierung und einer koronaren Bypass-Operation, verwendet werden sollen.
  2. Verwendung von N-[2-Benzoyloxy-3-(1-piperidinyl)propoxy]-3-pyridincarboximidamid-(Z)-2-butendioat (1:1) als Wirkstoff im Verfahren von Anspruch 1.
  3. Verwendung von N-[2-Palmitoyloxy-3-(1-piperidinyl)propoxy]-3-pyridincarboximidamidmonohydrochlorid als Wirkstoff im Verfahren von Anspruch 1.
  4. Verwendung von N-[3-[(1,1-Dimethylethyl)amino]-2-hydroxypropoxy]-3-trifluormethylbenzolcarboximidoylchloridmonohydrochlorid als Wirkstoff im Verfahren von Anspruch 1.
  5. Verwendung von N-[2-Hydroxy-3-(1-piperidinyl)propoxy]-2-thiophencarboximidoylchloridmonohydrochlorid als Wirkstoff im Verfahren von Anspruch 1.
  6. Verwendung von N-[2-Hydroxy-3-(1-piperidinyl)propoxy]-benzolcarboximidoylchloridmonohydrochlorid als Wirkstoff im Verfahren von Anspruch 1.
  7. Verwendung von N-[2-Hydroxy-3-(1-piperidinyl)propoxy]-4-pyridincarboximidoylchlorid-(Z)-2-butendioat als Wirkstoff im Verfahren von Anspruch 1.
  8. Verwendung von N-[2-Hydroxy-3-(1-piperidinyl)propoxy]-2-nitrobenzolcarboximidoylchloridmonohydrochlorid als Wirkstoff im Verfahren von Anspruch 1.
  9. Verwendung von N-[3-(1-Piperidinyl)propoxy]-3-pyridincarboximidoylchloriddihydrochlorid als Wirkstoff im Verfahren von Anspruch 1.
  10. Verwendung von N-[3-(1-Piperidinyl)propoxy]-3-nitrobenzolcarboximidoylchloridmonohydrochlorid als Wirkstoff im Verfahren von Anspruch 1.
  11. Verwendung von N-[3-[(1,1-Dimethylethyl)amino]-2-hydroxypropoxy]-3-trifluormethylbenzamid als Wirkstoff im Verfahren von Anspruch 1.
  12. Verwendung von N-Hexyl-N'-[2-hydroxy-3-(1-piperidinyl)propoxy]-harnstoff als Wirkstoff im Verfahren von Anspruch 1.
  13. Verwendung von N-Hexyl-N'-[3-(1-piperidinyl)propoxy]-Harnstoff als Wirkstoff im Verfahren von Anspruch 1.
  14. Verwendung von 5,6-Dihydro-5-(1-piperidinyl)methyl-3-(-pyridyl)-4H-1,2,4-oxadiazin als Wirkstoff im Verfahren von Anspruch 1.
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