DE4326005A1 - Benzokondensierte 5-Ringheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, ihre Verwendung als Diagnostikum, sowie sie enthaltendes Medikament - Google Patents

Benzokondensierte 5-Ringheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, ihre Verwendung als Diagnostikum, sowie sie enthaltendes Medikament

Info

Publication number
DE4326005A1
DE4326005A1 DE4326005A DE4326005A DE4326005A1 DE 4326005 A1 DE4326005 A1 DE 4326005A1 DE 4326005 A DE4326005 A DE 4326005A DE 4326005 A DE4326005 A DE 4326005A DE 4326005 A1 DE4326005 A1 DE 4326005A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
methyl
substituents
compound
atom
preparation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE4326005A
Other languages
English (en)
Inventor
Hans Jochen Dr Lang
Andreas Dr Weichert
Jan-Robert Dr Schwark
Wolfgang Dr Scholz
Udo Dr Albus
Peter Dr Crause
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hoechst AG
Original Assignee
Hoechst AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst AG filed Critical Hoechst AG
Priority to DE4326005A priority Critical patent/DE4326005A1/de
Priority to EP94111765A priority patent/EP0639573A1/de
Priority to IL11050394A priority patent/IL110503A/xx
Priority to NZ264130A priority patent/NZ264130A/en
Priority to AU68844/94A priority patent/AU682371B2/en
Priority to FI943579A priority patent/FI943579A/fi
Priority to CA002129301A priority patent/CA2129301A1/en
Priority to NO942864A priority patent/NO301584B1/no
Priority to CN94109516A priority patent/CN1118347A/zh
Priority to KR1019940019071A priority patent/KR950005817A/ko
Priority to KR1019940019259A priority patent/KR100343292B1/ko
Priority to JP6198940A priority patent/JPH07145149A/ja
Priority to ZA945734A priority patent/ZA945734B/xx
Priority to HU9402271A priority patent/HU218790B/hu
Publication of DE4326005A1 publication Critical patent/DE4326005A1/de
Priority to US08/872,180 priority patent/US5852046A/en
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D307/85—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft benzokondensierte 5-Ringheterocyclen der Formel I
worin bedeuten:
X N oder CR(6),
Y Sauerstoff, S oder NR(7),
einer der Substituenten R(1) bis R(6) eine -CO-N=C(NH₂)₂-Gruppe,
die jeweils anderen Substituenten R(1) bis R(6)
Wasserstoff, F, Cl, Br, I, (C₁-C₆)-Alkyl,
bis zu zwei der anderen Substituenten R(1) bis R(6)
CN, NO₂, N₃, (C₁-C₄)-Alkyloxy, CF3,
bis zu einem der anderen Substituenten
R(8)-CnH2n-Z-,
n Null bis 10,
wobei die Alkylenkette -CnH2n- geradkettig oder verzweigt ist und wobei ein C-Atom durch ein Sauerstoff- oder S-Atom oder durch ein N-Atom ersetzt sein kann,
R(8) Wasserstoff, (C₂-C₆)-Alkenyl, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl,
das unsubstituiert oder durch 1 bis 4 Methylgruppen oder eine OH- Gruppe substituiert ist, oder eine Ethylengruppe -CH=CH- enthalten kann, und worin eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder S- Atom oder durch ein N-Atom ersetzt sein kann,
Phenyl,
unsubstituiert oder substituiert durch 1 bis 3 Substituenten aus der Reihe
F, Cl, Br, I, CF₃, CH₃-S(O)s-,
s Null, 1 oder 2,
R(9)-Wy-,
R(9) H, Methyl, Ethyl, W gleich Sauerstoff, NR(10),
R(10) H oder Methyl, y Null oder 1,
CmF2m+1,
m 1 bis 3, 1- oder 2-Naphthyl, Pyridyl, Chinolyl oder Isochinolyl,
Z -CO-, -CH₂-, [CR(11)(OH)]q-
q 1, 2 oder 3, R(11) H oder Methyl,
Sauerstoff, -NR(12)-, R(12) H, Methyl,
-S(O)s-, s Null, 1 oder 2,
-SO₂-NR(12)-, R(12) H, (C₁-C₄)-Alkyl,
R(7) Wasserstoff, (C₁-C₁₀)-Alkyl, (C₂-C₁₀)-Alkenyl, R(8)-CnH2n-,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
Enthalten die Substituenten R(1) bis R(7) ein oder mehrere Asymmetriezentren, so gehören sowohl S wie auch R konfigurierte Verbindungen zur Erfindung. Die Verbindungen können als optische Isomere, als Racemate oder als Gemische derselben vorliegen.
Die bezeichneten Alkylreste können sowohl geradkettig wie verzweigt vorliegen.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin bedeuten:
X CR(6) oder N, Y NR(7),
und die Reste R(1) bis R(7) die angegebene Bedeutung besitzen.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel 1, worin bedeuten:
X CR(6) oder N, Y NR(7),
und
einer der Substituenten R(1) bis R(6) eine -CO-N=C(NH₂)₂-Gruppe, und die jeweils anderen Substituenten R(1) bis R(6)
Wasserstoff, F, Cl, Br, 1, (C₁-C₆)-Alkyl,
bis zu zwei der anderen Substituenten R(1) bis R(6)
CN, NO₂, N₃, CF₃, (C₁-C₄)-Alkyloxy,
bis zu einem der anderen Substituenten R(1) bis R(6)
R(8)-CnH2n-Z-,
n Null bis 6, wobei die Alkylenkette CnH2n- geradkettig oder verzweigt sein kann und ein C-Atom durch ein Sauerstoff oder S-Atom oder durch ein N-Atom ersetzt sein kann,
R(8) Wasserstoff, (C₃-C₆)-Alkenyl, (C₅-C₈)-Cycloalkyl, das unsubstituiert ist oder durch 1-2 Methylgruppen oder eine OH-Gruppe substituiert, und worin eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder S-Atom oder durch ein N-Atom ersetzt sein kann,
Phenyl, das unsubstituiert ist oder 1 bis 3 Substituenten trägt aus der Reihe
F, Cl, Br, I, CF₃, CH₃-S(O)s-
s Null, 1 oder 2,
R(9)-Wy-
R(9) H, Methyl, Ethyl, W Sauerstoff, NR(10), R(10) H oder Methyl, y Null oder 1,
CmF2m+1,
m 1 bis 3, Pyridyl, Chinolyl oder Isochinolyl
Z -CO-, -CH₂-, -[CR(11)(OH)]q-
q 1 bis 3, R(11) H oder Methyl,
-O-, -NR(12)-,
R(12) H oder Methyl,
-S(O)s-,
s Null bis 2,
-SO₂-NR(12)-,
R(12) H oder (C₁-C₄)-Alkyl,
R(7) Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₂-C₄)-Alkenyl, R(8)-CnH2n-.
Insbesondere bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin bedeuten:
X CR(6), Y NR(7), und
einer der Substituenten R(1) bis R(6) eine -CO-N=C(NH₂)₂-Gruppe, und die jeweils anderen Substituenten R(1) bis R(6)
Wasserstoff, F, Cl, Br, (C₁-C₂)-Alkyl, bis zu einem der Substituenten R(1) bis R(6)
R(8)-CnH2n-Z-,
n Null, 1 oder 2, wobei die Alkylenkette -CnH2n geradkettig oder verzweigt ist und wobei ein C-Atom durch ein Sauerstoff- oder S-Atom oder durch ein N-Atom ersetzt sein kann,
R(8) Wasserstoff, (C₅-C₈)-Cycloalkyl, das unsubstituiert ist oder substituiert durch 1-2 Methylgruppen oder eine OH-Gruppe,
Phenyl, das unsubstituiert ist oder 1 bis 3 Substituenten trägt aus der Reihe F, Cl, CF₃, CH₃-S(O)s-, s Null oder 2,
R(9)-Wy-,
R(9) H, Methyl, Ethyl, W Sauerstoff,
y Null oder 1, CmF2m+1,
m 1, 2 oder 3,
Pyridyl, Chinolyl oder Isochinolyl,
Z -CO-, -CH₂-, [CR(11)(OH)]q-,
q 1 bis 3, R(11) H oder Methyl, -S(O)s-
s Null bis 2, -O-, und
R(7) (C₁-C₆)-Alkyl, (C₃-C₆)-Alkenyl, R(8)-CnH2n-.
Ganz besonders bevorzugt sind die Verbindungen
5-Chlor-1-methyl-2-indolylcarbonyl-guanidin-hydrochlorid,
5-Chlor-1-ethyl-2-indolylcarbonyl-guanidin-hydrochlorid,
3-Chlor-1-methyl-2-indolylcarbonyl-guanidin-hydrochlorid,
3,5-Dichlor-1-methyl-2-indolylcarbonyl-guanidin-hydrochlorid,
5-Fluor-1-methyl-2-indolylcarbonyl-guanidin-hydrochlorid.
Die Verbindungen I sind substituierte Acylguanidine. Prominentester Vertreter der Acylguanidine ist das Pyrazinderivat Amilorid, das als kaliumsparendes Diuretikum in der Therapie Verwendung findet. Zahlreiche weitere Verbindungen vom Amilorid-Typ werden in der Literatur beschrieben, wie beispielsweise Dimethylamilorid oder Ethylisopropylamilorid.
Amilorid: R′, R′′ = H
Dimethylamilorid: R′, R′′ = CH₃
Ethylisopropylamilorid: R′ = C₂H₅, R′′ = CH(CH₃)₂
Darüber hinaus sind Untersuchungen bekannt geworden, die auf antiarrhythmische Eigenschaften von Amilorid hinweisen (Circulation 79; 1257 bis 1263 (1989)). Einer breiten Anwendung als Antiarrhythmikum steht jedoch entgegen, daß dieser Effekt nur schwach ausgeprägt ist und von einer blutdrucksenkenden und saluretischen Wirkung begleitet auftritt und diese Nebenwirkungen bei der Behandlung von Herz-Rhythmusstörungen unerwünscht sind.
Hinweise auf antiarrhythmische Eigenschaften des Amilorids wurden auch bei Experimenten an isolierten Tierherzen erhalten (Eur. Heart J. 9 (suppl. 1): 167 (1988) (book of abstracts)). So wurde beispielsweise an Rattenherzen gefunden, daß ein künstlich ausgelöstes Kammerflimmern durch Amilorid völlig unterdrückt werden konnte. Noch potenter als Amilorid war in diesem Modell das oben erwähnte Amiloridderivat Ethylisopropylamilorid.
In der Europäischen Offenlegungsschrift 416 499 werden Benzoylguanidine mit antiarrhythmischen Eigenschaften beschrieben.
In der US-Patentschrift 3,780,027 werden ebenfalls Acylguanidine beschrieben, die sich grundlegend von den hier beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindungen I dadurch unterscheiden, daß es sich um trisubstituierte Benzoylguanidine handelt, die sich in ihrem Substitutionsmuster von im Handel befindlichen Diuretika, wie Bumetanid und Furosemid, ableiten und eine für die angestrebte salidiuretische Wirkung wichtige Aminogruppe in Position 2 bzw. 3 zur Carbonylguanidingruppe tragen. Entsprechend wird für diese Verbindungen eine starke salidiuretische Wirksamkeit berichtet.
Es war daher überraschend, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen keine unerwünschten und nachteiligen salidiuretischen, jedoch sehr gute antiarrhythmische Eigenschaften aufweisen, wie sie beispielsweise bei Sauerstoffmangelerscheinungen auftreten. Die Verbindungen sind infolge ihrer pharmakologischen Eigenschaften als antiarrhythmische Arzneimittel mit cardioprotektiver Komponente zur Infarktprophylaxe und der Infarktbehandlung sowie zur Behandlung der angina pectoris hervorragend geeignet, wobei sie auch präventiv die pathophysiologischen Vorgänge beim Entstehen ischämisch induzierter Schäden, insbesondere bei der Auslösung ischämisch induzierter Herzarrhythmien, inhibieren oder stark vermindern. Wegen ihrer schützenden Wirkungen gegen pathologische hypoxische und ischämische Situationen können die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I infolge Inhibition des zellulären Na⁺/H⁺-Austauschmechanismus als Arzneimittel zur Behandlung aller akuten oder chronischen durch Ischämie ausgelösten Schäden oder dadurch primär oder sekundär induzierten Krankheiten verwendet werden. Dies betrifft ihre Verwendung als Arzneimittel für operative Eingriffe, z. B. bei Organ- Transplantationen, wobei die Verbindungen sowohl für den Schutz der Organe im Spender vor und während der Entnahme, zum Schutz entnommener Organe beispielsweise bei Behandlung mit oder deren Lagerung in physiologischen Badflüssigkeiten, wie auch bei der Überführung in den Empfängerorganismus verwendet werden können. Die Verbindungen sind ebenfalls wertvolle, protektiv wirkende Arzneimittel bei der Durchführung angioplastischer operativer Eingriffe beispielsweise am Herzen wie auch an peripheren Gefäßen. Entsprechend ihrer protektiven Wirkung gegen ischämisch induzierte Schäden sind die Verbindung auch als Arzneimittel zur Behandlung von Ischämien des Nervensystems, insbesondere des ZNS, geeignet, wobei sie z. B. zur Behandlung des Schlaganfalls oder des Hirnödems geeignet sind. Darüberhinaus eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I ebenfalls zur Behandlungen von Formen des Schocks, wie beispielweise des allergischen, cardiogenen, hypovolämischen und des bakteriellen Schocks.
Darüberhinaus zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I durch starke inhibierende Wirkung auf die Proliferationen von Zellen, beispielsweise der Fibroblasten-Zellproliferation und der Proliferation der glatten Gefäßmuskelzellen, aus. Deshalb kommen die Verbindungen der Formel I als wertvolle Therapeutika für Krankheiten in Frage, bei denen die Zellproliferation eine primäre oder sekundäre Ursache darstellt, und können deshalb als Antiatherosklerotika, Mittel gegen diabetische Spätkomplikationen, Krebserkrankungen, fibrotische Erkrankungen wie Lungenfibrose, Leberfibrose oder Nierenfibrose, Organhypertrophien und -hyperplasien, insbesondere bei Prostatahyperplasie bzw. Prostatahypertrophie verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wirkungsvolle Inhibitoren des zellulären Natrium-Protonen-Antiporters (Na⁺/H⁺-Exchanger), der bei zahlreichen Erkrankungen (Essentielle Hypertonie, Atherosklerose, Diabetes usw.) auch in solchen Zellen erhöht ist, die Messungen leicht zugänglich sind, wie beispielsweise in Erythrocyten, Thrombocyten oder Leukozyten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich deshalb als hervorragende und einfache wissenschaftliche Werkzeuge, beispielsweise in ihrer Verwendung als Diagnostika zur Bestimmung und Unterscheidung bestimmter Formen der Hypertonie, aber auch der Atherosklerose, des Diabetes, proliferativer Erkrankungen usw . . Darüber hinaus sind die Verbindung der Formel I für die präventive Therapie zur Verhinderung der Genese des Bluthochdrucks, beispielweise der essentiellen Hypertonie, geeignet.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen I, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel II
worin einer der Substituenten R(1)′ bis R(5)′ eine -CO-L-Gruppe bedeutet und L für eine leicht nucleophil substituierbare leaving group steht, und die jeweils anderen Substituenten R(1)′ bis R(5)′ die angegebene Bedeutung besitzen,
mit Guanidin unter Bildung der in Formel I angegebenen Acylguanidingruppe, -CO-N = C(NH₂)₂, umsetzt.
Die aktivierten Säurederivate der Formel II, worin L eine Alkoxy-, vorzugsweise eine Methoxygruppe, eine Phenoxygruppe, Phenylthio-, Methylthio-, 2-Pyridylthiogruppe, einen Stickstoffheterocyclus, vorzugsweise 1-Imidazolyl, bedeutet, erhält man vorteilhaft in an sich bekannter Weise aus den zugrundeliegenden Carbonsäurechloriden (Formel II, L = Cl), die man ihrerseits wiederum in an sich bekannter Weise aus den zugrundeliegenden Carbonsäuren (Formel II, L = OH) beispielsweise mit Thionylchlorid herstellen kann. Neben den Carbonsäurechloriden der Formel II (L = Cl) lassen sich auch weitere aktivierte Säurederivate der Formel II in an sich bekannter Weise direkt aus den zugrundeliegenden heterocyclischen Carbonsäurederivaten (Formel II, L = OH) herstellen, wie beispielsweise die Methylester der Formel II mit L = OCH₃ durch Behandeln mit gasförmigem HCl in Methanol, die Imidazolide der Formel II durch Behandeln mit Carbonyldiimidazol (L = 1-Imidazolyl, Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351 bis 367 (1962)), die gemischten Anhydride II mit Cl-COOC₂H₅ oder Tosylchlorid in Gegenwart von Triethylamin in einem inerten Lösungsmittel, wie auch die Aktivierungen von Carbonsäuren mit Dicyclohexylcarbodiimid (DCC). Eine Reihe geeigneter Methoden zur Herstellung von aktivierten Carbonsäurederivaten der Formel II sind unter Angabe von Quellenliteratur in J. March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition (John Wiley & Sons, 1985), S. 350 angegeben.
Die Umsetzung eines aktivierten Carbonsäurederivates der Formel I mit Guanidin erfolgt in an sich bekannter Weise in einem protischen oder aprotischen polaren aber inerten organischen Lösungsmittel. Dabei haben sich bei der Umsetzung der Carbonsäuremethylester (II, L = OMe) mit Guanidin Methanol oder THF zwischen 20°C und Siedetemperatur als Lösungsmittel bewährt. Bei den meisten Umsetzungen von Verbindungen II mit Guanidin wurde vorteilhaft in aprotischen inerten Lösungsmitteln wie THF, Dimethoxyethan, Dioxan gearbeitet. Aber auch Wasser kann als Lösungsmittel bei der Umsetzung von II und Guanidin verwendet werden.
Wenn L = Cl bedeutet, arbeitet man vorteilhaft unter Zusatz eines Säurefängers, z. B. in Form von überschüssigem Guanidin zur Abbindung der Halogenwasserstoffsäure.
Ein Teil der zugrundeliegenden heterocyclischen Carbonsäure-Derivate ist bekannt und in der Literatur beschrieben. Die unbekannten heterocyclischen Carbonsäuren II (L = OH) können nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden.
So erhält man beispielsweise die 2-Benzimidazolcarbonsäuren [Formel II mit R(1) = -COOH, X = N und Y = -NR(7)], welche zu bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen führen, in an sich bekannter Weise durch Oxidation der entsprechenden 2-Hydroxymethyl-benzimidazole mit Kaliumpermanganat analog Bistrzycki und Przeworski (Ber. 45, 3483 [1912]).
Die zu bevorzugten Carbonylguanidinen der Formel I führenden Indol-2- carbonsäuren erhält man beispielsweise aus den 2-Nitrotoluolen nach J. R. Johnson et al. J. Am. Chem. Soc. 67, 423 (1945) [siehe auch Noland und Baude, Org. Synth. Coll. Vol. 5, 567 (1973), nach der Fischer-Indolsynthese aus Brenztraubensäure und Phenylhydrazon. Eine weitere Darstellungsmethode für Indol-2-carbonsäuren besteht in der Bromoform- oder Jodoform-Reaktion von 2- Acetylindolen, die nach Rajur et al., Synth. Commun. 22, 421-428 (1992) dargestellt werden können. Eine Darstellungsmethode aus 2-Ketoanilinen wird von Jones et al. (J. Org. Chem 37, 3622 [1972]) beschrieben.
Ausgangsmaterialien zur Herstellung speziell substituierter Indol-2-carbonsäuren können auch Indol-2-carbonsäuren selbst bilden, an denen in literaturbekannter Weise leicht Substitutionsreaktionen durchgeführt werden. Besonders selektiv können dabei zahlreiche elektrophile Substitutionsreaktionen in 3-Position, aber auch in den restlichen Positionen durchgeführt werden. So verlaufen beispielsweise Halogenierungen mit einen Hal⁺-Überträger glatt und in vollständiger Umsetzung. Am Stickstoffatom in 1-Position können ebenfalls sehr leicht Alkylierungs- und Arylierungsreaktionen durchgeführt werden.
Benzoylguanidine I sind im allgemeinen schwache Basen und können Säure unter Bildung von Salzen binden. Als Säureadditionssalze kommen Salze aller pharmakologisch verträglichen Säuren in Frage, beispielsweise Halogenide, insbesondere Hydrochloride, Lactate, Sulfate, Citrate, Tartrate, Acetate, Phosphate, Sulfonsäuresalze wie Methylsulfonate, p-Toluolsulfonate usw.
Arzneimittel, die eine Verbindung I enthalten, können dabei oral, parenteral, intravenös, rektal oder durch Inhalation appliziert werden, wobei die bevorzugte Applikation von dem jeweiligen Erscheinungsbild der Erkrankung abhängig ist. Die Verbindungen I können dabei allein oder zusammen mit galenischen Hilfsstoffen zur Anwendung kommen, und zwar sowohl in der Veterinär- als auch in der Humanmedizin.
Welche Hilfsstoffe für die gewünschte Arzneimittelformulierung geeignet sind, ist dem Fachmann auf Grund seines Fachwissens geläufig. Neben Lösemitteln, Gelbildnern, Suppositoriengrundlagen, Tablettenhilfsstoffen und anderen Wirkstoffträgern können beispielsweise Antioxidantien, Dispergiermittel, Emulgatoren, Entschäumer, Geschmackskorrigentien, Konservierungsmittel, Lösungsvermittler oder Farbstoffe verwendet werden.
Für eine orale Anwendungsform werden die aktiven Verbindungen mit den dafür geeigneten Zusatzstoffen, wie Trägerstoffen, Stabilisatoren oder inerten Verdünnungsmittel vermischt und durch die üblichen Methoden in die geeigneten Darreichungsformen gebracht, wie Tabletten, Dragees, Steckkapseln, wäßrige, alkoholische oder ölige Lösungen. Als inerte Träger können z. B. Gummi arabicum, Magnesia, Magnesiumcarbonat, Kaliumphosphat, Milchzucker, Glucose oder Stärke, insbesondere Maisstärke, verwendet werden. Dabei kann die Zubereitung sowohl als Trocken- als auch als Feuchtgranulat erfolgen. Als ölige Trägerstoffe oder als Lösemittel kommen beispielsweise pflanzliche oder tierische Öle in Betracht, wie Sonnenblumenöl oder Lebertran.
Zur subkutanen oder intravenösen Applikation werden die aktiven Verbindungen, gewünschtenfalls mit den dafür üblichen Substanzen wie Lösungsvermittler, Emulgatoren oder weiteren Hilfsstoffen in Lösung, Suspension oder Emulsion gebracht. Als Lösungsmittel kommen z. B. in Frage: Wasser, physiologische Kochsalzlösung oder Alkohole, z. B. Ethanol, Propanol, Glycerin, daneben auch Zuckerlösungen wie Glucose- oder Mannitlösungen, oder auch eine Mischung aus den verschiedenen genannten Lösungsmitteln.
Als pharmazeutische Formulierung für die Verabreichung in Form von Aerosolen oder Sprays sind geeignet z. B. Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen des Wirkstoffes des Formel I in einem pharmazeutisch unbedenklichen Lösungsmittels, wie insbesondere Ethanol oder Wasser, oder einem Gemisch solcher Lösungsmittel. Die Formulierung kann nach Bedarf auch noch andere pharmazeutische Hilfsstoffe wie Tenside, Emulgatoren und Stabilisatoren sowie ein Treibgas enthalten. Eine solche Zubereitung enthält den Wirkstoff überlicherweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 10, insbesondere von etwa 0,3 bis 3 Gew.-%.
Die Dosierung des zu verabreichenden Wirkstoffs der Formel I und die Häufigkeit der Verabreichung hängen von der Wirkstärke und Wirkdauer der verwendeten Verbindungen ab; außerdem auch von Art und Stärke der zu behandelnden Krankheit sowie von Geschlecht, Alter, Gewicht und individueller Ansprechbarkeit des zu behandelnden Säugers.
Im Durchschnitt beträgt die tägliche Dosis einer Verbindung der Formel I bei einem etwa 75 kg schweren Patienten mindestens 0,001 mg, vorzugsweise 0,01 mg bis höchstens 10 mg, vorzugsweise höchstens 1 mg. Bei akuten Ausbrüchen der Krankheit, etwa unmittelbar nach Erleiden des Herzinfarkts, können auch noch höhere und vor allem häufigere Dosierungen notwendig sein, z. B. bis zu 4 Einzeldosen pro Tag. Insbesondere bei i. v. Anwendung, etwa bei einem Infarktpatienten auf der Intensivstation können bis zu 100 mg pro Tag notwendig werden.
Beispiele Allgemeine Vorschrift I zur Herstellung von heterocyclischen Acyl-guanidinen (I) aus heterocyclischen Carbonsäuren (II, L=OH)
0,01 M des Carbonsäurederivates der Formel II (L = OH) löst bzw. suspendiert man in 60 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran (THF) und versetzt sodann mit 1,78 g (0,011 M) Carbonyldiimidazol. Nach dem Rühren für 2 Stunden bei Raumtemperatur werden 2,95 g (0,05 M) Guanidin in die Reaktionslösung eingetragen. Nach dem Rühren über Nacht destilliert man das THF unter vermindertem Druck (Rotationsverdampfer) ab, versetzt mit Wasser, stellt mit 2N HCl auf pH 6-7 und filtriert das entsprechende Acylguanidin (Formel I) ab.
Die so erhaltenen heterocyclisch Acylguanidine können durch Behandeln mit wäßriger oder methanolischer Salzsäure oder anderen pharmakologisch verträglichen Säuren in die entsprechenden Salze übergeführt werden.
Allgemeine Vorschrift II zur Herstellung von heterocyclischen Acyl-guanidinen (I) aus den entsprechenden Carbonsäureestern (Formel II, L = Alkoxy oder Phenoxy)
1 Äquivalent eines entsprechenden Carbonsäureesters der Formel II sowie 5.0 Äquivalenten Guanidin werden in Isopropanol gelöst oder in THF suspendiert und bis zur vollständigen Umsetzung (TLC-Kontrolle) am Rückflußkühler gekocht (Reaktionszeit etwa 2-8 Stunden). Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck (Rotationsverdampfer) abdestilliert, der Rückstand in Ethylacetat ausgenommen und 3 mal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen.
Trocknung der organischen Phase über Natriumsulfat, Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck und Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel unter Anwendung eines geeigneten Laufmittels. Überführung des erhaltenen entsprechenden heterocyclischen Acylguanidins der Formel I in das korrespondierende Hydrochlorid erfolgt analog Vorschrift I.
Entsprechend der allgemeinen Vorschriften I und II wurden die folgenden erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt:
Beispiel 1
2-Benzifurylcarbonyl-guanidin-hydinchlorid, Fp. 279-283°C.
Beispiel 2
6-Chlor-2-benzofurylcarbonyl-guanidin-hydrochlorid, Fp. 272-274°C.
Beispiel 3
7-Methoxy-2-benzofurylcarbonyl-guanidin-hydrochlorid, Fp. 266°C.
Beispiel 4
7-Brom-4-hydroxy-3-benzofurylcarbonyl-guanidin-hydrochlorid, Fp. 239°C.
Beispiel 5
7-Hydroxy-2-benzofurylcarbonyl-guanidin-hydrochlorid, Fp. 243-244°C.
Beispiel 6
5-Dimethylaminomethyl-2-benzofurylcarbonyl-guanidin-dihydrochlorid, Fp. < 250°C.
Beispiel 7
6-Dichlor-2-benzofurylcarbonyl-guanidin-hydrochlorid, Fp. < 250°C.
Beispiel 8
7-Amino-2-benzthiazolylcarbonyl-guanidin-dihydrochlorid, Fp. < 250°C.
Beispiel 9
2-Amino-6-benzthiazolylcarbonyl-guanidin-dihydrochlorid, Fp. < 250°C.
Beispiel 10
6-Chloro-3-methoxybenzol[b]thien-2-ylcarbonyl-guanidin-hydrochlorid,- Fp. 202°C.
Beispiel 11
Benzothriazol-5-ylcarbonyl-guanidin-hydrochlorid, Fp. 270°C.
Beispiel 12
2-Benzthiazolylcarbonyl-guanidin-hydrochlorid, Fp. 273-275°C
Beispiel 13
Benzo[b]thien-2-ylcarbonyl-guanidin-hydrochlorid, Fp. 296-298°C.
Beispiel 14
2-Chlor-5-methylbenzo[b]thien-2-ylcarbonyl-guanidin-hydrochlorid, Fp. 221-222°C.
Beispiel 15
5-Nitrobenzo[b]thien-2-ylcarbonyl-guanidin-hydrochlorid, Fp. 285°C.
Beispiel 16
5-Aminobenzo[b]thien-2-ylcarbonyl-guanidin-hydrochlorid, Fp. 250°C (Zersetzung).
Beispiel 17
1H-Benzimidazol-5-yl-carbonyl-guanidin-hydrochlorid, Fp. 265°C
Beispiel 18
1-(2-Chlorbenzyl)-1H-benzimidazol-5-yl-carbonyl-guanidin-hydrochlori-d, Fp. 265°C.
Beispiel 19
1-(1-Hexyl)-1H-benzimidazol-5-yl-carbonyl-guanidin-hydrochlorid, Fp. 232-234°C.
Beispiel 20
1-(2-Chlorbenzyl)-2-hydroxy-1H-benzimidazol-5-yl-carbonyl-guanidin- hydrochlorid, Fp. 283°C.
Beispiel 21
2-Methylthio-1H-benzimidazol-5-yl-carbonyl-guanidin-hydrochlorid, Fp. 211°C.
Beispiel 22
1-(2-Chlorbenzyl)-2-methylthio-1H-benzimidazol-5-yl-carbonyl-guanidi-n- hydrochlorid, Fp. 220°C.
Beispiel 23
1-(1-Hexyl)-2-hydroxy-1H-benzimidazol-5-yl-carbonyl-guanidin-hydroch-lorid, Fp. 227-229°C.
Beispiel 24
6-[N-Methyl-N-(2-phenylethyl)sulfamoyl]-1H-benzimidazol-4-yI-carbony-l-guanidin- hydrochlorid, Fp. 205°C.
Beispiel 25
1-Methyl-2-methylthio-1H-benzimidazol-6-yl-carbonyl-guanidin-hydroch-lorid, Fp. 246°C.
Beispiel 26
6-Sulfamoyl-1H-benzimidazol-4-yl-carbonyl-guanidin-hydrochlorid, Fp. 223°C.
Beispiel 27
2-(2-Phenylethyl)-6-N-pyrrolidinosulfonyl-1H-benzimidazol-4-yl-carbo-nyl­ guanidin-hydrochlorid, Fp. 192°C (Zersetzung).
Beispiel 28
6-Chlor-2-(2-phenylethyl)-1H-benzimidazol-4-yl-carbonyl-guanidin-hyd-rochlorid, Fp. 262-264°C.
Beispiel 29
6-N-Pyrrolidinosulfonyl-1H-benzimidazol-4-yl-carbonyl-guanidin-hydro-chlorid, Fp. 200-202°C (Zersetzung).
Beispiel 30
6-Methylsulfonyl-2-(2-phenylethyl)-1H-benzimidazol-4-yl-carbonyl-gua-nidin­ hydrochlorid, Fp. 215°C.
Beispiel 31
6-[N-Methyl-N-(2-phenylethyl)sulfamoyl]-2-(2-phenylethyl)-1H-benzimi-dazol-4-yl- carbonyl-guanidin-hydrochlorid, Fp. 130°C.
Beispiel 32
2-Benzylthio-6-methylsulfonyl-1H-benzimidazol-4-yl-carbonyl-guanidin-- hydrochlorid, Fp. 215°C.
Beispiel 33
5-Chlor-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl-carbonyl-guanidin-hydrochlorid-, Fp. 228°C.
Beispiel 34
5,6-Dichlor-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl-carbonyl-guanidin-hydrochl-orid, Fp. 274°C. (Zersetzung)
Beispiel 35
3-Indolylcarbonyl-guanidin-hydrochlorid, Fp. 270°C. (Zersetzung)
Beispiel 36
5-Indolylcarbonyl-guanidin-hydrochlorid, Fp. 258°C. (Zersetzung)
Beispiel 37
1-Benzyl-3-indolylcarbonyl-guanidin-hydrochlorid, Fp. 256°C. (Zersetzung)
Beispiel 38
4-Indolylcarbonyl-guanidin-hydrochlorid, Fp. 270°C. (Zersetzung)
Beispiel 39
1-Methyl-3-indolylcarbonyl-guanidin-hydrochlorid, Fp. 250°C. (Zersetzung)
Beispiel 40
1-(2-N,N-Dimethylaminoethyl)-3-indolylcarbonyl-guanidin-dihydrochlor-id, Fp. 250°C. (Zersetzung)
Beispiel 41
1-Methyl-2-indolylcarbonyl-guanidin-hydrochlorid, Fp. 280°C.
Beispiel 42
2-Indolylcarbonyl-guanidin-hydrochlorid, Fp. 310-312°C.
Beispiel 43
5-Chlor-2-indolylcarbonyl-guanidin-hydrochlorid, Fp. 317-320°C.
Beispiel 44
5-Methoxy-2-indolylcarbonyl-guanidin-hydrochlorid, Fp. 292°C.
Beispiel 45
5-Chlor-1-methyl-2-indolylcarbonyl-guanidin-hydrochlorid, Fp. 269°C.
Beispiel 46
1-(3,4-Dichlorbenzyl)-2-indolylcarbonyl-guanidin-hydrochlorid, Fp. 195°C.
Beispiel 47
1-(2-N,N-Dimethylaminoethyl)-2-indolylcarbonyl-guanidin-dihydrochlor-id, Fp. 255°C. (Zersetzung)
Beispiel 48
1-Benzyl-2-indolylcarbonyl-guanidin-hydrochlorid, Fp. 229°C.
Beispiel 49
1-Ethyl-2-indolylcarbonyl-guanidin-hydrochlorid, Fp. 200-201°C.
Beispiel 50
1-Benzyl-5-chlor-2-indolylcarbonyl-guanidin-hydrochlorid, Fp. 198°C.
Beispiel 51
5-Chlor-1-(2-N,N-dimethylaminoethyl)-2-indolylcarbonyl-guanidin -dihydrochlorid, Fp. 255°C. (Zersetzung)
Beispiel 52
5-Chlor-1-ethyl-2-indolylcarbonyl-guanidin-hydrochlorid, Fp. 255°C.
Beispiel 53
5-Chlor-1-propyl-2-indolylcarbonyl-guanidin-hydrochlorid, Fp. 255°C.
Beispiel 54
5-Chlor-1-butyl-2-indolylcarbonyl-guanidin-hydrochlorid, Fp. 222°C.
Beispiel 55
5-Hydroxy-1-methyl-2-indolylcarbonyl-guanidin-hydrochlorid, Fp. 288°C.
Beispiel 56
3,5-Dichlor-1-(2-N,N-dimethylaminoethyl)-2-indolylcarbonyl-guanidin­ dihydrochlorid, Fp. 246°C.
Beispiel 57
5-Methoxy-1-methyl-2-indolylcarbonyl-guanidin-hydrochlorid, Fp. 227°C.
Beispiel 58
3-Chlor-1-methyl-2-indolylcarbonyl-guanidin-hydrochlorid, Fp. 216°C.
Beispiel 59
3-Chlor-2-indolylcarbonyl-guanidin-hydrochlorid, Fp. 222°C.
Beispiel 60
3,5-Dichlor-1-(4-picolyl)-2-indolylcarbonyl-guanidin-dihydrochlorid,- Fp. 220°C.
Beispiel 61
5-Chlor-1-(4-picolyl)-2-indolylcarbonyl-guanidin-dihydrochlorid, Fp. 287°C.
Beispiel 62
5-Chlor-1,3-dimethyl-2-indolylcarbonyl-guanidin-hydrochlorid, Fp. 258°C.
Beispiel 63
5,7-Dichlor-1,3-dimethyl-2-indolylcarbonyl-guanidin-hydrochlorid, Fp. 307°C.
Beispiel 64
4,6-Dichlor-1,3-dimethyl-2-indolylcarbonyl-guanidin-hydrochlorid, Fp. 296°C.
Beispiel 65
5-Chlor-1-methyl-3-phenyl-2-indolylcarbonyl-guanidin-hydrochlorid, Fp. 288°C.
Beispiel 66
3-Brom-1-methyl-2-indolylcarbonyl-guanidin-hydrochlorid, Fp. 208-210°C.
Beispiel 67
5-Fluor-1-methyl-2-indolylcarbonyl-guanidin-hydrochlorid, Fp. 278°C.
Beispiel 68
3,5-Dichlor-2-indolylcarbonyl-guanidin-hydrochlorid, Fp. 208-210°C.
Beispiel 69
3,5-Dichlor-1-methyl-2-indolylcarbonyl-guanidin-hydrochlorid, Fp. 208-210°C.
Beispiel 70
4,5,6-Trichlor-1,3-dimethyl-2-indolylcarbonyl-guanidin-hydrochlorid,- Fp. 307°C.

Claims (18)

1. Benzokondensierte 5-Ringheterocyclen der Formel I worin bedeuten:
X N oder CR(6), Y Sauerstoff, S oder NR(7),
einer der Substituenten R(1) bis R(6) eine -CO-N=C(NH₂)₂-Gruppe, die jeweils anderen Substituenten R(1) bis R(6)
Wasserstoff, F, Cl, Br, I, (C₁-C₆)-Alkyl,
bis zu zwei der anderen Substituenten R(1) bis R(6)
CN, NO₂, N₃, (C₁-C₄)-Alkyloxy, CF3,
bis zu einem der anderen Substituenten
R(8)-CnH2n-Z-,
n Null bis 10, wobei die Alkylenkette CnH2n- geradkettig oder verzweigt ist und wobei ein C-Atom durch ein Sauerstoff- oder S-Atom oder durch ein N-Atom ersetzt sein kann,
R(8) Wasserstoff, (C₂-C₆)-Alkenyl, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl, das unsubstituiert oder durch 1 bis 4 Methylgruppen oder eine OH-Gruppe substituiert ist, oder eine Ethylengruppe -CH=CH- enthalten kann, und worin eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder S- Atom oder durch ein N-Atom ersetzt sein kann,
Phenyl, unsubstituiert oder substituiert durch 1 bis 3
Substituenten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF₃, CH₃-S(O)s-,
s Null, 1 oder 2,
R(9)-Wy-,
R(9) H, Methyl, Ethyl, W gleich Sauerstoff, NR(10), R(10) H oder Methyl, y Null oder 1,
CmF2m+1,
m 1 bis 3, 1- oder 2-Naphthyl, Pyridyl, Chinolyl oder Isochinolyl,
Z -CO-, -CH₂-, -[CR(11)(OH)]q-
q 1, 2 oder 3, R(11) H oder Methyl,
Sauerstoff, -NR(12)-,
R(12) H, Methyl,
-S(O)s-,
s Null, 1 oder 2,
-SO₂-NR(12)-,
R(12) H, (C₁-C₄)-Alkyl,
R(7) Wasserstoff, (C₁-C₁₀)-Alkyl, (C₂-C₁₀)-Alkenyl, R(8)-CnH2n-,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
2. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß darin bedeuten:
X CR(6) oder N, Y NR(7),
und die Reste R(1) bis R(7) wie in Anspruch 1 definiert sind.
3. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß darin bedeuten:
X CR(6) oder N, Y NR(7), und
einer der Substituenten R(1) bis R(6) eine -CO-N=C(NH₂)₂-Gruppe, und die jeweils anderen Substituenten R(1) bis R(6)
Wasserstoff, F, Cl, Br, I, (C₁-C₆)-Alkyl,
bis zu zwei der anderen Substituenten R(1) bis R(6)
CN, NO₂, N₃, CF₃, (C₁-C₄)-Alkyloxy,
bis zu einem der anderen Substituenten R(1) bis R(6)
R(8)-CnH2n-Z-,
n Null bis 6, wobei die Alkylenkette -CnH2n- geradkettig oder verzweigt sein kann und ein C-Atom durch ein Sauerstoff oder S-Atom oder durch ein N-Atom ersetzt sein kann,
R(8) Wasserstoff, (C₃-C₆)-Alkenyl, (C₅-C₈)-Cycloalkyl, das unsubstituiert ist oder durch 1-2 Methylgruppen oder eine OH-Gruppe substituiert, und worin eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder S-Atom oder durch ein N-Atom ersetzt sein kann,
Phenyl, das unsubstituiert ist oder 1 bis 3 Substituenten trägt aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF₃, CH₃-S(O)s-
s Null, 1 oder 2,
R(9)-Wy-
R(9) H, Methyl, Ethyl, W Sauerstoff, NR(10), R(10) H oder Methyl, y Null oder 1,
CmF2m+1,
m 1 bis 3, Pyridyl, Chinolyl oder Isochinolyl
Z -CO-, -CH₂-, -[CR(11)(OH)]q-
q 1 bis 3, R(11) H oder Methyl,
-O-, -NR(12)-,
R(12) H oder Methyl,
S(O)s-,
s Null bis 2,
-SO₂-NR(12)-,
R(12) H oder (C₁-C₄)-Alkyl,
R(7) Wasserstoff, (C₁ -C₆)-Alkyl, (C₂-C₄)-Alkenyl, R(⁸)-CnH2n-.
4. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß darin bedeuten:
X CR(6), Y NR(7), und
einer der Substituenten R(1) bis R(6) eine -CO-N=C(NH₂)₂-Gruppe, und die jeweils anderen Substituenten R(1) bis R(6)
Wasserstoff, F, Cl, Br, (C₁-C₄)-Alkyl,
bis zu einem der Substituenten R(1) bis R(6)
R (8)-CnH2n-Z-,
n Null, 1 oder 2,
wobei die Alkylenkette CnH2n geradkettig oder verzweigt ist und wobei ein C-Atom durch ein Sauerstoff- oder S-Atom oder durch ein N-Atom ersetzt sein kann,
R(8) Wasserstoff, (C₅-C₈)-Cycloalkyl,
das unsubstituiert ist oder substituiert durch 1-2 Methylgruppen oder eine OH-Gruppe,
Phenyl, das unsubstituiert ist oder 1 bis 3 Substituenten trägt aus der Reihe F, Cl, CF₃, CH₃-S(O)s-,
s Null oder 2,
R(9)-Wy-
R(9) H, Methyl, Ethyl, W Sauerstoff, y Null oder 1,
CmF2m+1,
m 1, 2 oder 3, Pyridyl, Chinolyl oder Isochinolyl,
Z -CO-, -CH₂-, [CR(11)(OH)]q-
q 1 bis 3, R(11) H oder Methyl, -S(O)s-,
s Null bis 2, -O-, und
R(7) (C₁-C₆)-Alkyl, (C₃-C₆)-Alkenyl, R(8)-CnH2n-.
5. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie ausgewählt ist aus der Gruppe
5-Chlor-1-methyl-2-indolylcarbonyl-guanidin-hydrochlorid,
5-Chlor-1-ethyl-2-indolylcarbonyl-guanidin-hydrochlorid,
3-Chlor-1-methyl-2-indolylcarbonyl-guanidin-hydrochlorid,
3,5-Dichlor-1-methyl-2-indolylcarbonyl-guanidin-hydrochlorid ,
5-Fluor-1-methyl-2-indolylcarbonyl-guanidin-hydrochlorid.
6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
eine Verbindung der Formel II worin einer der Substituenten R(1)′ bis R(5)′ eine -CO-L-Gruppe bedeutet und L für eine leicht nucleophil substituierbare leaving group steht, und die jeweils anderen Substituenten R(1)′ bis R(5)′ die angegebene Bedeutung besitzen,
mit Guanidin unter Bildung der in Formel I angegebenen Acylguanidingruppe, -CO-N = C(NH₂)₂, umsetzt.
7. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zu Behandlung von Arrhythmien.
8. Methode zum Behandeln von Arrhythmien, dadurch gekennzeichnet, daß man eine wirksame Menge einer Verbindung I nach Anspruch 1 mit den üblichen Zusatzstoffen versetzt und in einer geeigneten Darreichungsform verabreicht.
9. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe des Herzinfarktes.
10. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe der Angina Pectoris.
11. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von ischämischen Zuständen des Herzens.
12. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von ischämischen Zuständen des peripheren und zentralen Nervensystems und des Schlaganfalls.
13. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von ischämischen Zuständen peripherer Organe und Gliedmaßen.
14. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Schockzuständen.
15. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zum Einsatz bei chirurgischen Operationen und Organtransplantationen.
16. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Konservierung und Lagerung von Transplantaten für chirurgische Maßnahmen.
17. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Zellproliferation eine primäre oder sekundäre Ursache darstellt, und somit ihre Verwendung als Antiatherosklerotika, Mittel gegen Diabetische Spätkomplikationen, Krebserkrankungen, fibrotische Erkrankungen wie Lungenfibrose, Leberfibrose oder Nierenfibrose, Prostatahyperplasie.
18. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines wissenschaftliches Tools zur Inhibition des Na⁺/H⁺-Exchangers, zur Diagnose der Hypertonie und proliferativer Erkrankungen.
DE4326005A 1993-08-02 1993-08-03 Benzokondensierte 5-Ringheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, ihre Verwendung als Diagnostikum, sowie sie enthaltendes Medikament Withdrawn DE4326005A1 (de)

Priority Applications (15)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4326005A DE4326005A1 (de) 1993-08-03 1993-08-03 Benzokondensierte 5-Ringheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, ihre Verwendung als Diagnostikum, sowie sie enthaltendes Medikament
EP94111765A EP0639573A1 (de) 1993-08-03 1994-07-28 Benzokondensierte 5-Ringheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, ihre Verwendung als Diagnostikum, sowie sie enthaltendes Medikament
IL11050394A IL110503A (en) 1993-08-03 1994-07-29 Benzo-fused heterocyclic compounds having a 5-membered ring processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
NZ264130A NZ264130A (en) 1993-08-03 1994-07-29 Guanidinocarbonyl-substituted benzoheterocyclic derivatives; pharmaceutical compositions and use as diagnostic agents
AU68844/94A AU682371B2 (en) 1993-08-03 1994-08-01 Benzo-fused heterocyclic compounds having a 5-membered ring,processes for their preparation, their use as medicaments, their use as diagnostic agents and medicaments containing them
FI943579A FI943579A (fi) 1993-08-03 1994-08-01 Bentsokondensoituja 5-rengasheterosyklejä, menetelmä niiden valmistamiseksi, niiden käyttö lääkkeinä, niiden käyttö diagnostisina aineina sekä niitä sisältävät lääkkeet
NO942864A NO301584B1 (no) 1993-08-03 1994-08-02 Benzokondenserte 5-ringheterocykler, deres anvendelse til fremstilling av medikament og diagnostikum, samt medikamenter inneholdende disse
CA002129301A CA2129301A1 (en) 1993-08-03 1994-08-02 Benzo-fused heterocyclic compounds with a 5-membered ring, process for their preparation, their use as medicaments, their use as diagnostic agents, and medicaments containing them
CN94109516A CN1118347A (zh) 1993-08-03 1994-08-02 苯并五员杂环、其制法和作为药物和诊断药的用途
KR1019940019071A KR950005817A (ko) 1993-08-03 1994-08-02 5원환을 갖는 벤조-융합된 헤테로사이클릭 화합물, 이의 제조방법, 약제로서의 이의 용도, 진단제로서의 이의 용도 및 이를 함유하는 약제
KR1019940019259A KR100343292B1 (ko) 1993-08-02 1994-08-02 열가소성물질로구성되는성형구조물과그제조방법및그사용방법
JP6198940A JPH07145149A (ja) 1993-08-03 1994-08-02 ５−員環を有するベンゾ−縮合複素環式化合物およびそれらの製法
ZA945734A ZA945734B (en) 1993-08-03 1994-08-02 Benzo-fused heterocyclic compounds having a 5-membered ring processes for their preparation their use as medicaments their use as diagnostic agents and medicaments containing them
HU9402271A HU218790B (hu) 1993-08-03 1994-08-03 Benzokondenzált heterociklusos vegyületek, eljárás előállításukra és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
US08/872,180 US5852046A (en) 1993-08-03 1997-06-10 Benzo-fused heterocyclic compounds having a 5-membered ring processes for their preparation their use as medicaments their use as diagnostic agents and medicaments containing them

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4326005A DE4326005A1 (de) 1993-08-03 1993-08-03 Benzokondensierte 5-Ringheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, ihre Verwendung als Diagnostikum, sowie sie enthaltendes Medikament

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE4326005A1 true DE4326005A1 (de) 1995-02-09

Family

ID=6494342

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE4326005A Withdrawn DE4326005A1 (de) 1993-08-02 1993-08-03 Benzokondensierte 5-Ringheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, ihre Verwendung als Diagnostikum, sowie sie enthaltendes Medikament

Country Status (2)

Country Link
DE (1) DE4326005A1 (de)
ZA (1) ZA945734B (de)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0738712A1 (de) * 1995-04-18 1996-10-23 Hoechst Aktiengesellschaft Substituierte Indenoylguanidines mit antiarrhythmischer und cardioprotektiver Wirkung
US7696240B2 (en) 2005-12-15 2010-04-13 Hoffmann-La Roche Inc. Fused pyrrole derivatives
CN105130932A (zh) * 2015-07-14 2015-12-09 中国科学院微生物研究所 化合物及其在制备ptp1b抑制剂和治疗和/或预防ⅱ型糖尿病的药物的用途

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0738712A1 (de) * 1995-04-18 1996-10-23 Hoechst Aktiengesellschaft Substituierte Indenoylguanidines mit antiarrhythmischer und cardioprotektiver Wirkung
US7696240B2 (en) 2005-12-15 2010-04-13 Hoffmann-La Roche Inc. Fused pyrrole derivatives
CN105130932A (zh) * 2015-07-14 2015-12-09 中国科学院微生物研究所 化合物及其在制备ptp1b抑制剂和治疗和/或预防ⅱ型糖尿病的药物的用途
CN105130932B (zh) * 2015-07-14 2017-06-16 中国科学院微生物研究所 化合物及其在制备ptp1b抑制剂和治疗和/或预防ⅱ型糖尿病的药物的用途

Also Published As

Publication number Publication date
ZA945734B (en) 1995-03-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0556672B1 (de) Aminosubstituierte Benzoylguanidine mit antiarrhythmischen Eigenschaften
EP0589336B1 (de) Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie ihre Verwendung als Antiarrhythmika
EP0556673B1 (de) Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
EP0639573A1 (de) Benzokondensierte 5-Ringheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, ihre Verwendung als Diagnostikum, sowie sie enthaltendes Medikament
EP0659748B1 (de) Substituierte 1,1-dioxo-2H-1,2-benzothiazinoylguanidine mit Na+/H+-Austausch inhibierender Wirkung
DE4328869A1 (de) Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
EP0612723A1 (de) Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, als Inhibitioren des zellulären Na+/H+-Austauschs oder als Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
EP0577024A1 (de) 3,4,5-Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4325822A1 (de) Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE10060292A1 (de) Verwendung substituierter Benzimidazole zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten, welche durch Inhibierung des Na+/H+-Austauschers beeinflusst werden können und sie enthaltendes Medikament
EP0602523A1 (de) Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
EP0603650B1 (de) 3,5-Substituierte Aminobenzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
EP0604852A1 (de) 2,4-Substituierte 5-(N-substituierte-Sulfamoyl)-Benzoylguanidine, als Antiarrythmika, Inhibitoren der Proliferationen von Zellen, und Inhibitoren des Natrium-Protonen-Antiporters
DE19518796A1 (de) Fluorphenylsubstituierte Alkenylcarbonsäure-guanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
EP0921117B1 (de) Acylguanidine
DE19621483A1 (de) Substituierte 2-Naphthoylguanidine, Verfahren zur ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
EP0765867A1 (de) Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Antiarrhytmika oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19622370A1 (de) Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
EP0754680B1 (de) 4-Fluoralkyl-substituierte Benzoylguandine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltendes Medikament
DE4326005A1 (de) Benzokondensierte 5-Ringheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, ihre Verwendung als Diagnostikum, sowie sie enthaltendes Medikament
EP0790245B1 (de) Substituierte Thiophenylalkenylcarbonsäureguanidide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
EP0702001B1 (de) Trifluoropropyl-substituierte Benzoylguanidine und ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum
DE4441880A1 (de) Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
EP1461034B1 (de) Substituierte imidazolidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament oder diagnostikum sowie enthaltendes medikament
DE19621482A1 (de) Substituierte 1-Naphthoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

Legal Events

Date Code Title Description
8130 Withdrawal