DE3005580C2 - - Google Patents

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Description

Es sind bereits verschiedene Verbindungen mit Antiplasmin- und Antitrypsin-Wirkung bekannt. Beispielsweise ist die von S. Okamoto und U. Okamoto, Keio Journal of Medicine, Bd. 11, S. 105 (1962) beschriebene trans-4-Aminomethylcyclohexan­ carbonsäure ein bekanntes Antiplasminmittel. Das von B. Kassel et al., J. Biol. Chem., Bd. 238, S. 3274 (1963) und in der DE-OS 19 05 813 beschriebene "Trasylol" ist als Antitrypsinmittel bekannt und die in der US-PS 40 21 472 beschriebenen Verbindungen sind sowohl Antiplasmin- als auch Antitrypsinmittel.
Die trans-4-Aminomethylcyclohexancarbonsäure und Trasylol sind jedoch wegen ihrer relativ niedrigen Aktivität nachteilig. Die in der US-PS 40 21 472 beschriebenen Verbindungen zeigen dieselbe Antiplasmin- bzw. Antitrypsin-Wirkung bei niedrigerer Dosierung als trans-4-Aminomethylcyclohexancarbonsäure und Trasylol. Es besteht jedoch steigender Bedarf für Verbindungen, die bei niedrigerer Dosierung stärker wirksam sind, da eine geringere Dosierung im allgemeinen die Nebenwirkungen verringert und daher größere Sicherheit bietet.
Aufgabe der Erfindung ist es daher, Guanidinobenzoesäurederivate bereitzustellen, die als Arzneimittel und insbesondere als Mittel mit starker Antiplasmin- und/oder Antitrypsin- Aktivität bei niedriger Dosierung geeignet sind. Eine weitere Aufgabe besteht darin, Arzneimittel mit Antiplasmin- und Antitrypsin-Wirkung bereitzustellen.
Gegenstand der Erfindung sind neue Guanidinobenzoesäurederivate der allgemeinen Formel I
in der Z eine SO₂-Gruppe oder die Gruppe Z′-CO bedeutet, wobei Z′ eine Einfachbindung oder eine Methylen-, Äthylen- oder Vinylgruppe ist, und R¹ und R² gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste bedeuten, sowie deren Säureadditionssalze.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstelung der Guanidinobenzoesäurederivate (I) und deren Säureadditionssalze, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise ein Säureadditionssalz einer Verbindung der allgemeinen Formle II
in der X ein Halogenatom ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
in der die Reste Z, R¹ und R² die vorstehende Bedeutung haben, umsetzt.
Die niederen Alkylreste sind geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sek.-Butyl- und tert.-Butylgruppe.
Die Guanidinobenzoesäurederivate können nach folgendem Reaktions­ schema hergestellt werden:
wobei die Reste X, Z und R¹, R² die vorstehende Bedeutung haben.
Die Verbindungen (I) können dadurch hergestellt werden, daß man ein p-Guanidinobenzoylhalogenid (II) oder dessen Säureadditionssalz etwa 1 bis 5 Stunden mit einer Verbindung (III) in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Dehydrohalogenierungs­ mittel bei einer Temperatur von -20°C bis Raumtemperatur umsetzt.
Geeignete Dehydrohalogenierungsmittel sind tertiäre Amine wie Triäthylamin, Tri-n-butylamin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin und Pyridin.
Geeignete inerte Lösungsmittel sind z. B. Benzol, Toluol, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Aceton, Acetonitril, und Pyridin. Diese Lösungsmittel können einzeln oder als Gemische verwendet werden. Unter diesen inerten Lösungsmitteln ist Pyridin besonders bevorzugt, da es sowohl als Lösungsmittel als auch als Dehydrohalogenierungsmittel wirkt.
Das Reaktionsprodukt entsteht in Form eines Säureadditionssalzes. Wenn das Reaktionsprodukt in kristalliner Form erhalten wird, können die Kristalle aus dem Reaktionsgemisch abfiltriert werden. Wenn das Reaktionsgemisch nicht in kristalliner Form erhalten wird, versetzt man das Reaktionsgemisch mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung oder engt das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck ein oder versetzt die erhaltene Lösung mit einem Lösungsmittel, welches das Reaktionsprodukt nicht löst, und filtriert die hierbei entstehenden Kristalle ab.
Gegebenenfalls können die Verbindungen (I) auf übliche Weise in pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze überführt werden. Beispiele für geeignete Säuren zur Herstellung dieser pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze sind anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Bromwasserstoff- und Salpetersäure, sowie organische Säuren, wie Essig-, Milch-, Oxal-, Malein-, Fumar-, Bernstein-, Wein-, Äpfel-, Citronen-, Benzolsulfon-, Toluolsulfon- und Methansulfon­ säure.
Bevorzugte pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze der Verbindungen (I) sind Methansulfonate, Toluolsulfonate, Hydrochloride und Phosphate.
Die Verbindungen (II) können auf übliche Weise aus p-Guanidi­ nobenzoesäure hergestellt werden. Beispielsweise wird p-Guanidinobenzoesäure mit Thionylchlorid unter Bildung von p-Guanidinobenzoylchlorid- hydrochlorid erhitzt, das dann für die weitere Umsetzung verwendet werden kann.
Die Verbindungen (III), in denen Z eine SO₂-Gruppe ist und die anderen Reste die vorstehende Bedeutung haben, können auf übliche Weise hergestellt werden; vgl. z. B. Beilstein, Bd. 11, III, S. 506 und J. Med. Chem., Bd. 8, S. 377 (1965).
Die Verbindungen (III), bei denen Z die Gruppe Z′-CO ist und Z′, R¹ und R² die vorstehende Bedeutung haben, können auf übliche Weise hergestellt werden, z. B. nach den in Beilstein, Bd. 10, S. 164, Arzneimittel-Forschung, Bd. 14, S. 324 (1964) und Beilstein, Bd. 10, S. 191 beschriebenen Verfahren oder durch Umsetzen eines Esters, z. B. eines Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Phenyl-, p-Nitrophenyl- oder Cyanomethylesters, der allgemeinen Formel
in der Z′ die vorstehende Bedeutung hat, mit einem primären oder sekundären Amin in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Methanol, Äthanol, Benzol, Toluol oder Acetonitril, bei einer Temperatur von Raumtemperatur vis 150°C unter Normaldruck oder erhöhtem Druck. Beispiele für geeignete Amine sind Methylamin, Äthylamin, n-Propylamin, Isopropylamin, n-Butylamin, sek.- Butylamin, Dimethylamin, Diäthylamin, Di-n-propylamin, Di-n-Butylamin, Diisopropylamin, N-Äthyl-n-butylamin und Ammoniak.
Die Verbindungen (I) und ihre Säureadditionssalze besitzen starke Antiplasmin- und Antitrypsin-Aktivität, selbst bei niedrigen Dosierungen. Außerdem sind die erfindungsgemäßen Verbindungen sehr gut löslich und eignen sich daher zur Anwendung als Arzneistoffe in Form von wäßrigen Lösungen, physiologischer Kochsalzlösung, Glucoselösungen oder anderen Lösungen.
Die Hemmwirkung repräsentativer Verbindungen (I) gegenüber Plasmin und Trypsin wurde in virtro auf ähnliche Weise untersucht, wie dies von M. Muramatsu et al., J. Biochemistry, Bd. 58, S. 214 (1964) für Trypsin und von M. Muramatsu et al., ibid., Bd. 57, S. 402 (1965) für Plasmin beschrieben ist. Diese Methoden werden nachstehend näher erläutert.
  • (1) Trypsin:
    0,4 ml Trypsin (1,25 µg/ml), 0,5 ml p-Tosylargininmethylester (20 mM) in Tris-HCl-Puffer (pH 8,5) und 0,1 ml einer Lösung jeweils einer der folgenden Verbindungen (I) von unterschiedlicher Konzentration werden 30 Minuten bei 37°C umgesetzt. Die Konzentration der jeweiligen Testverbindungen, bei der die Aktivität von 0,5 µg Trypsin bei der Hydrolyse von p-Tosylar­ gininmethylester zu 50% gehemmt ist, ist in Tabelle I genannt.
  • (2) Plasmin;
    0,1 ml menschliches Euglobulin (10fache Verdünnung), 0,1 ml Streptokinase (2000 Einheiten/ml), 0,4 ml Fibrinogen (4prozentige Lösung), 0,3 ml einer 0,1 M Borat-Kochsalz-Pufferlösung (pH 7,4) und 0,1 ml einer Lösung jeweils einer der folgenden Verbindungen (I) von unterschiedlicher Konzentration werden 30 Minuten bei 37°C umgesetzt. Die Konzentration der jeweiligen Testverbindungen, bei der die Plasmin-Hemmung 50% beträgt, wird bestimmt und ist in Tabelle I genannt.
Tabelle I
Wie die Ergebnisse zeigen, besitzen die erfindungsgemäßen Guanidinobenzoesäurederivate (I) und ihre Säureadditionssalze starke Hemmwirkung gegenüber den proteolytischen Enzymen Plasmin und Trypsin. Sie eignen sich daher als Arzneistoffe, d. h. als Antitrypsinmittel zur Behandlung der akuten Pankreatitis sowie als Antiplasminmittel zur Behandlung von Blutungsanomalien.
Die Antitrypsin- und Antiplasminaktivitäten bei der vorliegenden Erfindung liegen ungefähr in der gleichen Größenordnung wie bei den Verbindungen gemäß der US-PS 40 21 472. Aber alle Verbindungen weisen eine Wasserlöslichkeit von mehr als 20 mM auf. Die insgesamt für alle vorliegenden Verbindungen gefundene höhere Wasserlöslichkeit ermöglicht die zuverlässige Anwendung dieser Verbindungen in Form von wäßrigen Lösungen.
Diese allen beanspruchten Verbindungen zukommende gute Wasserlöslichkeit war keineswegs zu erwarten. Bei den Verbindungen gemäß US-PS 40 21 472 ist die -CONR²R²-Gruppe an die Phenylgruppe mittels einer Estergruppe gebunden, während bei den erfindungsgemäßen Verbindungen der Aufbau einfacher ist; denn die -CONR¹R²- oder -SO₂NR¹R²-Gruppe ist an die Phenylgruppe ohne eine solche Estergruppe gebunden. Überraschenderweise wird durch diesen einfachen Aufbau bei gleichbleibender Antitrypsin- und Antiplasminaktivität die Wasserlöslichkeit verbessert, und zwar für alle Verbindungen, während beim Stand der Technik nur einzelne Verbindungen eine gute Wasserlöslichkeit aufwiesen.
Ferner wird vermutet, daß Proteasen bei der Krebsentwicklung beteiligt sind, und es ist bekannt, daß Verbindungen, die Proteasen in vitro oder in vivo hemmen, zur Krebsbekämpfung eingesetzt werden können. Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die Proteasen wie Trypsin und Plasmin hemmen, können daher auch zur Krebsbekämpfung eingesetzt werden.
Gegenstand der Erfindung sind daher auch Arzneimittel, die mindestens eine Verbindung (I) oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz sowie pharmazeutisch verträgliche Trägerstoffe oder Verdünnungsmittel enthalten.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel werden normalerweise oral verabreicht. Beispiele für feste Formulierungen für die orale Applikation sind Tabletten, Pillen, Pulver oder Granulate. In diesen festen Formulierungen sind ein oder mehrere Wirkstoffe mit mindestens einem inaktiven Verdünnungsmittel vermsicht, z. B. Calciumcarbonat, Kartoffelstärke, Alginsäure oder Lactose. Die Formulierungen können auch andere Additive außer den Verdünnungsmitteln enthalten, z. B. Gleitmittel, wie Magnesium­ stearat.
Beispiele für flüssige Formulierungen für die orale Applikation sind pharmazeutisch verträgliche Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere. Üblicherweise verwendete flüssige Verdünnungsmittel sind z. B. Wasser und flüssiges Paraffin. Die Formulierungen können neben den Verdünnungsmitteln auch Hilfsstoffe enthalten, z. B. Befeuchtungsmittel, Suspensionshilfen, Süßstoffe, Geschmacksstoffe, Duftstoffe oder Antiseptika.
Kapseln, die eine assimilierbare Substanz, wie Gelatine, und einen oder mehrere Wirkstoffe sowie ein Verdünnungsmittel enthalten, sind ebenfalls ein Beispiel für Fomulierungen für die orale Applikation.
Die Wirkstoffmenge in der Formulierung kann variiert werden, wobei die jeweilige Menge von dem therapeutischen Zweck abhängt. Die Dosierung wird bestimmt durch die gewünschte therapeutische Wirkung, die Applikationsanzahl und die Behandlungsdauer. Bei der Behandlung der akuten Pankreatitis sowie von hämorrhagischen Krankheiten beträgt die Dosierung für einen Erwachsenen bei oraler Applikation gewöhnlich etwa 100 mg bis 1 g.
Beispiel 1 p-(p-Guanidinobenzoyloxy)-N,N-dimethylbensolsulfonamid- methansulfonat
2,7 g p-Guanidinobenzoesäure werden 30 Minuten mit 25 ml Thionylchlorid unter Rühren auf 70 bis 75°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Petroläther versetzt, wobei kristallines p-Guanidinobenzoylchlorid-hydrochlorid ausfällt, das abfiltriert und mit Petroläther gewaschen wird.
Die erhaltenen Kristalle werden zu einer Lösung von 3,0 g N,N-Dimethyl-p-hydroxybenzolsulfonamid in 20 ml Pyridin von 0°C gegeben und 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung versetzt, worauf man die erhaltenen Kristalle abfiltriert, mit Wasser und Aceton wäscht und trocknet. Die Kristalle werden in Methanol suspendiert und durch Zusatz von Methansulfonsäure gelöst. Das Gemisch wirde filtriert und das Filtrat mit Diäthyläther versetzt. Durch Abfiltrieren, Trocknen und Umkristallisieren der erhaltenen Kristalle aus Dimethylformamid erhält man 2,75 g der gewünschten Verbindung, F. 211 bis 213°C.
Elementaranalyse (%) für C₁₆H₁₈N₄O₄S · CH₃SO₃H
ber.:C 41,91, H 3,96, N 12,22, S 13,98%; gef.:C 42,22, H 3,74, N 12,47, S 14,19%.
Beispiel 2 p-(p-Guanidinobenzoyloxy)-N-methylbenzolsulfonamid-methan­ sulfonat
4,48 g p-Guanidinobenzoesäure werden gemäß Beispiel 1 in p-Guanidinobenzoylchlorid-hydrochlorid überführt.
Die erhaltenen Kristalle werden zu einer Lösung von 4,68 g N-Methyl-p-hydroxybenzolsufonamid in 32 ml Pyridin von 0°C gegeben und 2 Stunden gerührt. Bei der Nachbehandlung und Umkristallisation gemäß Beispiel 1 werden 3,89 g der gewünschten Verbindung erhalten, F. 220 bis 223°C.
Elementaranalyse (%) für C₁₅H₁₆N₄O₄S · CH₃SO₃H
ber.:C 40,53, H 3,63, N 12,61, S 14,43%; gef.:C 40,71, H 3,90, N 12,44, S 14,65%.
Beispiel 3 p-(p-Guanidinobenzoyloxy)-benzolsulfonamid-methansulfonat
3,58 g p-Guanidinobenzoesäure werden gemäß Beispiel 1 in p-Guanidinobenzolchlorid-hydrochlorid überführt.
Die erhaltenen Kristalle werden zu einer Lösung von 3,46 g p-Hydroxybenzolsulfonamid in 26 ml Pyridin von Raumtemperatur gegeben und 2 Stunden gerührt. Bei der Nachbehandlung und Umkristallisation gemäß Beispiel 1 werden 3,87 g der gewünschten Verbindung erhalten, F. <225°C.
Elementaranalyse (%) für C₁₄H₁₄N₄O₄S · CH₃SO₃H
ber.:C 39,06, H 3,28, N 13,02, S 14,90%; gef.:C 39,23, H 3,06, N 13,15, S 14,81%.
Bezugsbeispiel 1 N-Methyl-β-hydroxyphenylacetamid
Eine Lösung von 7,6 g p-Hydroxyphenylessigsäure in 100 ml Acetonitril wird bei Raumtemperatur unter Rühren mit 8,4 g p-Nitrophenol und 10,3 g Dicyclohexylcarbodiimid versetzt, worauf man die erhaltenen Kristalle von Dicyclohexylharnstoff abfiltriert. Das Filtrat, das p-Nitrophenyl-p-hydroxy- phenylacetat enthält, wird mit einer Ätherlösung von 7,8 g Methylamin versetzt, worauf man das Gemisch stehenläßt. Die abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mit Diäthyläther gewaschen, wobei 4,0 g der gewünschten Verbindung erhalten werden, F. 150 bis 152°C.
Beispiel 4 p-(p-Guanidinobenzoyloxy)-phenyl-N,N-dimethylacetamid- methansulfonat
5,37 g p-Guanidinobenzoesäure werden gemäß Beispiel 1 in p-Guanidinobenzoylchlorid-hydrochlorid überführt.
Die erhaltenen Kristalle werden zu einer Lösung von 5,37 g N,N-Dimethyl-p-hydroxyphenylacetamid, das gemäß Bezugsbeispiel 1 hergestellt worden ist, in 20 ml Pyridin von 0°C gegeben und 2 Stunden gerührt. Hierauf versetzt das Reaktionsgemisch mit 100 ml Diäthyläther und dekantiert die überstehende Lösung ab. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser und Aceton gewaschen und getrocknet. Hierauf suspendiert man die Kristalle in Methanol und löst sie durch Zusatz von Methansulfonsäure (pH 3). Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat mit Diäthyläther versetzt. Beim Abfiltrieren der erhaltenen Kristalle und Umkristallisieren aus Methanol erhält man 7,71 g der gewünschten Verbindung, F. 204 bis 207°C.
Elementaranalyse (%) für C₁₈H₂₀N₄O₃ · CH₃SO₃H
ber.:C 49,53, H 4,96, N 12,84, S 7,35%; gef.:C 49,71, H 4,43, N 12,98, S 7,13%.
Beispiel 5 p-(p-Guanidinobenzoyloxy)-phenyl-N-methylacetamid-methansulfonat
7,16 g p-Guanidinobenzoesäure werden gemäß Beispiel 1 in p-Guanidinobenzoylchlord-hydrochlorid überführt.
Die erhaltenen Kristalle werden zu einer Lösung von 6,93 g N-Methyl-p-hydroxyphenylacetamid, das gemäß Bezugsbeispiel 1 hergestellt worden ist, in 26 ml Pyridin von 5°C gegeben und 2 Stunden gerührt.
Bei der Nachbehandlung und Umkristallisation gemäß Beispiel 4 werden 8,92 g der gewünschten Verbindung erhalten, F. 166 bis 168°C.
Elementaranalyse (%) für C₁₇H₁₈N₄O₃ · CH₃SO₃H
ber.:C 48,33, H 4,29, N 13,27, S 7,59%; gef.:C 48,57, H 4,42, N 13,03, S 7,45%.
Beispiel 6 p-(p-Guanidinobenzoyloxy)-N,N-dimethylbenzamid-methansulfonat
4,48 g p-Guanidinobenzoesäure werden gemäß Beispiel 1 in p-Guanidinobenzoylchlorid-hydrochlorid überführt.
Die erhaltenen Kristalle werden zu einer Lösung von 4,95 g N,N-Dimethyl-p-hydroxybenzamid in 17 ml Pyridin von 0°C gegeben und 2 Stunden bei 5 bis 10°C gerührt.
Die Nachbehandlung wird gemäß Beispiel 4 durchgeführt und die erhaltenen Kristalle werden aus Dimethylformamid umkristallisiert, wobei 5,31 g der gewünschten Verbindung erhalten werden, F. 180 bis 181°C.
Elemetaranalyse (%) für C₁₇H₁₈N₄O₃ · CH₃SO₃H
ber.:C 48,33, H 4,29, N 13,27, S 7,59%; gef.:C 48,65, H 4,03, N 13,44, S 7,73%.

Claims (3)

1. Guanidinobenzoesäurederivate der allgemeinen Formel (I) in der Z eine SO₂-Gruppe oder die Gruppe Z′-CO bedeutet, wobei Z′ eine Einfachbindung oder eine Methylen-, Äthylen- oder Vinylgruppe ist, und R¹ und R² gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder C₁-C₄-Alkylreste bedeuten, und deren Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbundingen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Säureadditionssalz einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) in der X ein Halogenatom ist, mit einer Verdindung der allgemeinen Formel III in der Z, R¹ und R² die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, umsetzt.
3. Arzneimittel mit Antiplasmin- und Antitrypsin-Wirkung, enthaltend mindestens ein Guanidinobenzoesäurederivat oder dessen Säureadditionsdsalz nach Anspruch 1 und einen oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Trägerstoffe oder Verdünnungsmittel.
DE19803005580 1979-03-01 1980-02-14 Guanidinobenzoesaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese derivate enthaltende arzneimittel Granted DE3005580A1 (de)

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