DE69722663T2 - Sulfonylharnstoff-derivate und ihre verwendung in der kontrolle der interleukin-1-aktivität - Google Patents

Sulfonylharnstoff-derivate und ihre verwendung in der kontrolle der interleukin-1-aktivität Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Harnstoffderivate, die bei der Behandlung von Entzündungen in Gelenken, im Zentralnervensystem, Magen-Darm-Trakt, Endokard, Perikard, der Lunge, den Augen, Ohren, der Haut und dem Urogenitalsystem verwendbar sind. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung aryl- und heteroarylsubstituierte Sulfonylharnstoffe, die verwendbare Inhibitoren der Prozessierung und Freisetzung von Interleukin-1α und Interleukin-1β sind.
  • Der Status von Interleukin 1 als wichtiger Mediator einer Entzündung beruht auf vielen Untersuchungen, die die entzündungsfördernde Aktivität dieses Cytokins belegen. In vivo manifestieren sich diese Wirkungen als Stimulierung der Knorpelresorption, Auslösen der Leukocytenrekrutierung und die Akute-Phase-Reaktion und die Bildung von Fieber und eines schockähnlichen Zustands. Die durch die Bindung von IL-1 an dessen Rezeptor vermittelten Änderungen umfassen die Regulation von Haftmolekülen und Chemokinen, die Stimulierung der Metallproteasesynthese, die verstärkte Synthese von Cyclooxygenase-2 und Phospholipase A2, wodurch die Prostaglandinproduktion erhöht wird, die Auslösung von Stickoxidsynthase, wodurch die Stickoxidproduktion verstärkt wird, und die Stimulierung der Il-2-Synthese, was zu Änderungen der Synthese von Akute-Phase-Proteinen führt. Zwei unterschiedliche Formen von IL-1 (IL-1α und IL-1β) werden von Monocyten und Makrophagen als Reaktion auf entzündungsauslösende Reize produziert.
  • Das erste Translationsprodukt von humanem IL-1β ist ein 31-kDa-Polypeptid, das für die Bindung an IL-1-Rezeptoren an Targetzellen nicht kompetent ist. Zur Förderung von dessen biologischer Aktivität muss proIL-1β zunächst durch eine Thiolprotease zur Bildung einer reifen Polypeptidspezies von 17 kDa gespalten werden. Diese Protease, Interleukin-1-Konvertase (ICE) ist ein Mitglied einer neuen Familie von Cytosolproteasen, die einen Asparaginsäurerest an der P1-Substelle ihrer Substrate erfordern. Im Gegensatz zu proIL-1β ist 31-kDa-proIL-1α zur Bindung an IL-1-Rezeptoren kompetent; dennoch wird dieses Cytokin durch eine von ICE verschiedene Protease auch zu einer 17-kDA-Spezies prozessiert.
  • Beide Formen von IL-1 werden ohne Signalsequenzen synthetisiert und daher sammeln sich diese Cytokine im Cytoplasma von LPS-aktivierten Monocyten und Makrophagen an. Daher muss IL-1 im Gegensatz zur Mehrzahl ausgeschütteter Cytokine, die über das herkömmliche sekretorische System der Zelle, das das endoplasmatische Retikulum und den Golgi-Apparat umfasst, prozessiert werden, auf einem neuen sekretorischen Weg Zugang zum extrazellulären Kompartiment erlangen. Die mechanistischen Elemente dieses Pfades sind unbekannt. Jüngere Untersuchungen zeigten jedoch, dass die Synthese von IL-1β nicht an dessen Ausschüttung gekoppelt ist. Mittel, die als Reiz bzw. Stimulus zur Förderung der posttranslationalen Prozessierung von IL-1β (sowohl die proteolytische Spaltung durch ICE als auch die Freisetzung der reifen 17-kDa-Spezies) dienen, umfassen ATP, cytolytische T-Zellen und Ionophore, wie Nigericin. Von Bedeutung ist, dass LPS-aktivierte peritoneale Makrophagen bei Mäusen in vivo auch einen zweiten Stimulus benötigen, um die wirksame Freisetzung von reifem IL-1β zu fördern, und es wurde gezeigt, dass ATP zu dieser Fähigkeit beiträgt. Daher ist die IL-1β-Produktion sowohl in vitro als auch in vivo stark reguliert, indem sie getrennte Stimuli zur Förderung von Transkription, Translation und posttranslationaler Reifung/ Freisetzung erfordert.
  • Therapeutische Ansätze, die ICE als Mittel zur Regulation der Produktion von IL-1 zu hemmen versuchen, sind wahrscheinlich beschränkt, da ICE-Inhibitoren
    • 1) die Freisetzung von proIL-1β, das extrazellulär durch andere Proteasen unter Bildung einer reifen biologisch aktiven Cytokinspezies prozessiert werden kann, nicht blockieren, und
    • 2) die Produktion von IL-1a durch aktivierte Monocyten/ Makrophagen nicht vermindern. Daher stellt ein therapeutischer Ansatz, der die Aktivierung der posttranslationalen Prozessierung und Freisetzung von IL-1 verhindert, wahrscheinlich eine höhere Wirksamkeit als die eines ICE-Inhibitors durch das Blockieren der Abgabe beider Cytokinspezies nach außen bereit.
  • Säugetierzellen, die IL-1 produzieren können, umfassen – ohne hierauf beschränkt zu sein – Keratinocyten, Endothelzellen, Mesangiumzellen, Thymusepithelzellen, Hautfibroblasten, Chondorcyten, Astrocyten, Gliomzellen, mononukleäre Phagocyten, Granulocyten, T- und B-Lymphocyten und NK-Zellen.
  • Die Aktivitäten von Interleukin-1 sind vielfältig. Eine subkutane Injektion von IL-1 führt zu Fieber, Schläfrigkeit, Anorexie, generalisierten Myalgien, Arthralgien, Kopfschmerzen und bei zunehmendem Einwirken zu Hypotonie. Ein marginales Auftreten von Neutrophilen und eine maximale extravaskuläre Infiltration der polymorphonukleären Leukocyten (PMN) wird ebenfalls beobachtet. IL-1 stimuliert auch Chondrocyten zur Freisetzung von Matrixmetalloproteasen, was zum Abbau der Knorpelmatrix führt.
  • Daher umfassen Krankheitszustände, bei denen Inhibitoren der Prozessierung und Ausschüttung von IL-1 gemäß der Erfindung als therapeutische Mittel verwendbar sein können, – ohne hierauf beschränkt zu sein – infektiöse Erkrankungen, bei denen eine aktive Infektion an irgendeiner Körperstelle besteht, wie Meningitis und Salpingitis; eine Komplikation von Infektionen, die septischen Schock, disseminierte intravaskuläre Koagulation und/oder Respiratory-Distress-Syndrom bei Erwachsenen umfasst; eine akute oder chronische Entzündung aufgrund einer Antigen-, Antikörper- und/oder Komplementablagerung; entzündliche Zustände, die Arthritis, Cholangitis, Kolitis, Encephalitis, Endokarditis, Glomerulonephritis, Heptatits, Myokarditis, Pankreatitis, Perikarditis, Reperfusionsverletzung und Vaskulitis umfassen. Erkrankungen auf Immunbasis, die auf Inhibitoren der Prozessierung und Freisetzung bzw. Ausschüttung von IL-1 gemäß der Erfindung ansprechen können, umfassen – ohne hierauf beschränkt zu sein – Zustände, an denen T-Zellen und/oder Makrophagen beteiligt sind, beispielsweise akute und verzögerte Überempfindlichkeit, Transplantatabstoßung und Transplantat-gegen-Wirt-Erkrankung; Autoimmunerkrankungen einschließlich von Typ-1-Diabetes mellitus und Multiple Sklerose. Inhibitoren der Prozessierung und Ausschüttung von IL-1 gemäß der Erfindung können auch bei der Behandlung von Knochen- und Knorpelresorption sowie Erkrankungen, die zu einer übermäßigen Ablagerung extrazellulärer Matrix führen, verwendbar sein. Derartige Erkrankungen umfassen Periodontiumerkrankungen, interstitielle Lungenfibrose, Zirrhose, systemische Sklerose und Keloidbildung. Inhibitoren der Prozessierung und Ausschüttung von IL-1 gemäß der Erfindung können auch bei der Behandlung bestimmter Tumore, die IL-1 als autokrinen Wachstumsfaktor produzieren und bei der Prophylaxe der mit bestimmten Tumoren verbundenen Kachexie verwendbar sein. Inhibitoren der Prozessierung und Ausschüttung von IL-1 gemäß der Erfindung können auch bei der Behandlung neuronaler Erkrankungen mit einer entzündlichen Komponente, die – ohne hierauf beschränkt zu sein – Alzheimer-Krankheit, Depression und Perkusionsverletzung umfassen, verwendbar sein. Inhibitoren der Prozessierung und Ausschüttung von IL-1 können auch bei der Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen, bei denen die Rekrutierung bzw. das Anlocken von Monocyten in den subendothelialen Raum eine Rolle spielt, beispielsweise der Entwicklung atherosklerotischer Plaques, verwendbar sein.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verbindungen:
    1-(4-Chlor-2,6-diisopropyl-phenyl)-3-[3-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-benzolsulfonyl]-harnstoff;
    1-(1,2,3,5,6,7-Hexahydro-s-indacen-4-yl)-3-[4-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-furan-2-sulfonyl]-harnstoff;
    1-(1,2,3,5,6,7-Hexahydro-4-aza-s-indacen-8-yl)-3-[4-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-furan-2-sulfonyl]-harnstoff;
    1-(1,2,3,5,6,7-Hexahydro-s-indacen-4-yl)-3-[4-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-thiophen-2-sulfonyl]-harnstoff;
    1-(4-[1,3]Dioxolan-2-yl-furan-2-sulfonyl)-3-(1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)-harnstoff;
    1-(2,6-Diisopropyl-phenyl)-3-[4-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-furan-2-sulfonyl]-harnstoff;
    1-(2,6-Diisopropyl-phenyl)-3-[4-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-thiophen-2-sulfonyl]-harnstoff;
    1-(4-Acetyl-thiophen-2-sulfonyl)-3-(1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)-harnstoff;
    1-(1H-Benzimidazol-5-sulfonyl)-3-(1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)-harnstoff;
    1-(1,2,3,5,6,7-Hexahydro-s-indacen-4-yl)-3-[4-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-thiophen-2-sulfonyl]-harnstoff;
    1-(8-Chlor-1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)-3-[4-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-furan-2-sulfonyl]-harnstoff;
    1-(4-Acetyl-furan-2-sulfonyl)-3-(1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)-harnstoff;
    1-(8-Fluor-1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)-3-[4-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-furan-2-sulfonyl]-harnstoff;
    1-(4-Fluor-2,6-diisopropyl-phenyl)-3-[3-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-benzolsulfonyl]-harnstoff;
    1-(6-Fluor-1H-benzoimidazol-5-sulfonyl)-3-(1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)-harnstoff;
    1-(4-Chlor-2,6-diisopropyl-phenyl)-3-(1H-indol-6-sulfonyl)-harnstoff;
    1-(4-Chlor-2,6-diisopropyl-phenyl)-3-(5-fluor-1H-indol-6-sulfonyl)-harnstoff;
    1-(1,2,3,5,6,7-Hexahydro-s-indacen-4-yl)-3-(1H-indol-6-sulfonyl)-harnstoff;
    1-(5-Fluor-1H-indol-6-sulfonyl)-3-(1,2,3,5,6,7-hexahydro-5-indacen-4-yl)-harnstoff;
    1-[4-Chlor-2,6-diisopropyl-phenyl]-3-[2-fluor-5-(2-methyl-(1,3)dioxolan-2-yl)-benzolsulfonyl]-harnstoff;
    3-[3-[4-Chlor-2,6-diisopropyl-phenyl]-ureidosulfonyl]-N-methyl-bezolsulfonamid;
    1-[2-Fluor-5-(2-methyl-(1,3)dioxolan-2-yl)-benzolsulfonyl]-3-(1,2,3,5,6,7-hexahydro-indacen-4-yl)-harnstoff und
    3-[3-(1,2,3,5,6,7-Hexahydro-s-indacen-4-yl)-ureidosulfonyl]-N-methyl-benzolsulfonamid.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Meningitis und Salpingitis, septischem Schock, disseminierter intravaskulärer Koagulation und/oder Respiratory-Distress-Syndrom bei Erwachsenen, akuter oder chronischer Entzündung, Arthritis, Cholangitis, Kolitis, Encephalitis, Endokarditis, Glomerulonephritis, Hepatitis, Myokarditis, Pankreatitis, Perikarditis, Reperfusionsverletzung, Vaskulitis, akuter und verzögerter Überempfindlichkeit, Transplantatabstoßung und Transplantat-gegen-Wirt-Erkrankung, Autoimmunerkrankungen einschließlich von Typ-I-Diabetes mellitus und Multiple Sklerose, Periodontiumerkrankungen, interstitieller Lungenfibrose, Zirrhose, systemischer Sklerose, Keloidbildung, Tumoren, die IL-1 als autokrinen Wachstumsfaktor erzeugen, Kachexie, Alzheimer-Krankheit, Perkussionsverletzung, Depression, Atherosklerose (einschließlich von Kardiomyopathie, Myokarditis und Herzversagen) und Osteoporose bei einem Säugetier einschließlich des Menschen, die das Verabreichen einer Menge einer Verbindung der Erfindung oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben, die für derartige Behandlungen oder eine Hemmung wirksam ist, und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Behandlung eines Zustands, der ausgewählt ist aus der Gruppe von Meningitis und Salpingitis, septischem Schock, disseminierter intravaskulärer Koagulation und/oder Respiratory-Distress-Syndrom bei Erwachsenen, akuter oder chronischer Entzündung, Arthritis, Cholangitis, Colitis, Encephalitis, Endocarditis, Glomerulonephritis, Hepatitis, Myokarditis, Pankreatitis, Perikarditis, Reperfusionsverletzung, Vaskulitis, akuter und verzögerter Überempfindlichkeit, Transplantatabstoßung und Transplantat-gegen-Wirt-Erkrankung, Autoimmunerkrankungen einschließlich von Typ-I-Diabetes mellitus und Multiple Sklerose, Periodontiumerkrankungen, interstitieller Lungenfibrose, Zirrhose, systemischer Sklerose, Keloidbildung, Tumoren, die IL-1 als autokrinen Wachstumsfaktor erzeugen, Kachexie, Alzheimer-Krankheit, Perkussionsverletzung, Depression, Atherosklerose (einschließlich von Kardiomyopathie, Myokarditis und Herzversagen) und Osteoporose bei einem Säugetier einschließlich eines Menschen, das das Verabreichen einer Menge einer Verbindung gemäß der Erfindung oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben, die zur Behandlung eines derartigen Zustands wirksam ist, an das Säugetier umfasst.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die folgenden Reaktionsschemata erläutern die Herstellung der vorliegenden Erfindung, wobei n, A, B, D, E und G in den Reaktionsschemata und der folgenden Diskussion so definiert sind, dass eine Verbindung gemäß der Erfindung erhalten wird.
  • Herstellungsbeispiel A
    Figure 00070001
  • Herstellungsbeispiel B
    Figure 00080001
  • Herstellungsbeispiel C
    Figure 00090001
  • Herstellungsbeispiel D
    Figure 00100001
  • REAKTIONSSCHEMA 1
    Figure 00110001
  • In Reaktionsschema 1 von Herstellungsbeispiel A wird die Verbindung der Formel XII in die entsprechende Isocyanatverbindung der Formel XI durch Reaktion von XII mit Triphosgen in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, Diisopropylethylamin oder 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, und eines aprotischen Lösemittels, wie Tetrahydrofuran, Benzol oder Methylenchlorid, umgewandelt. Das Gemisch wird gerührt und unter Rückflusskühlung über einen Zeitraum von etwa 1 h bis etwa 3 h, vorzugsweise etwa 2 h, erhitzt.
  • In Reaktion 1 von Herstellungsbeispiel B wird die Verbindung der Formel XIV in die entsprechende Sulfonamidverbindung der Formel XIII durch Zugabe eines Alkyllithiums, wie n-Butyl-, sek.-Butyl- oder tert.-Butyllithium, zu einer gerührten Lösung von XIV in einem polaren Lösemittel, wie Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur zwischen etwa –70°C bis etwa –85°C, vorzugsweise etwa –78°C, umgewandelt. Nach etwa 15 min wird flüssiges Schwefeldioxid zu dem auf diese Weise gebildeten Reaktionsgemisch gegeben, bei etwa –78°C 5 min lang gerührt und dann über einen Zeitraum zwischen etwa 1 h bis etwa 3 h, vorzugsweise etwa 2 h auf Raumtemperatur erwärmt. Das Gemisch wird dann
    • (a) unter Vakuum eingeengt und mit entweder einem Chlorierungsreagens, wie N-Chlorsuccinimid, in einem polaren Lösemittel, wie Methylenchlorid, und anschließend mit gasförmigem oder wässrigem Ammoniak behandelt oder
    • (b) mit Hydroxylamin-o-sulfonsäure in Wasser in Gegenwart eines Puffers, wie Natriumacetat, behandelt.
  • In der Reaktion 1 von Herstellungsbeispiel C wird die Verbindung der Formel XVI in die entsprechende Sulfonamidverbindung der Formel XV durch Zugeben einer Natriumnitratlösung in Wasser zu einer gerührten Lösung von XVI in einem Gemisch von Essigsäure und Salzsäure umgewandelt. Mit Schwefeldioxidgas gesättigte Essigsäure und anschließend Kupfer(I)-chlorid werden dann zugegeben. Das so gebildete Reaktionsgemisch wird bei einer Temperatur zwischen etwa –10°C bis etwa 10°C, vorzugsweise etwa 0°C, über einen Zeitraum zwischen etwa 1 h bis etwa 3 h, vorzugsweise etwa 2 h, gerührt. Das entstandene Sulfonylchlorid wird dann mit gasförmigem oder wässrigem Ammoniak, das durch eine Lösung des Sulfonylchlorids in einem aprotischen Lösemittel, wie Methylenchlorid oder Ether, perlen gelassen wurde, behandelt.
  • In Reaktion 1 von Herstellungsbeispiel D wird die Verbindung der Formel XVIII in die entsprechende Sulfonamidverbindung der Formel XVII durch Reaktion von XVIII mit Chlorsulfonsäure in einem polaren aprotischen Lösemittel, wie Chloroform, bei einer Temperatur zwischen etwa –10°C und etwa 10°C, vorzugsweise etwa 0°C, umgewandelt. Das so gebildete Reaktionsgemisch wird auf etwa 60°C erwärmt. Nach einer Zeitspanne zwischen etwa 1,5 h und etwa 2,5 h, vorzugsweise etwa 2 h, wird das Reaktionsgemisch erneut auf eine Temperatur von 0°C gekühlt und auf Eis gegossen. Das entstandene Sulfonylchlorid wird dann mit gasförmigem oder wässrigem Ammoniak, das durch eine Lösung des Sulfonylchlorids in einem aprotischen Lösemittel, wie Methylenchlorid oder Ether, perlen gelassen wurde, behandelt.
  • In Reaktion 1 von Reaktionsschema 1 werden die Isocyanatverbindung der Formel X und die Sulfonamidverbindung der Formel IX in die entsprechende Sulfonylharnstoffverbindung der Formel VII durch Reaktion von IX und X in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid, Natriumhydroxid, Triethylamin oder 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, und eines polaren Lösemittels, wie Tetrahydrofuran, Aceton oder Dimethylformamid, umgewandelt. Das so gebildete Reaktionsgemisch wird unter Rückflusskühlung über einen Zeitraum zwischen etwa 10 h und etwa 14 h, vorzugsweise etwa 12 h, erhitzt.
  • Hemmung der ATP-induzierten Ausschüttung von IL-1B
  • Mononukleäre Zellen werden aus 100 ml Blut unter Isolierung unter Einsatz von LSM (Organon Teknika) gereinigt. Das heparinisierte Blut (1,5 ml von 1000 Einheiten/ml Heparin zur Injektion von Apotheconis wurden zu jeder 50-ml-Spritze gegeben) wird mit 20 ml Medium (RMI 1640, 5% FBS, 1% pen/strep, 25 mM HEPES; pH-Wert 7,7) verdünnt. 30 ml des verdünnten Bluts werden über 15 ml LSM (Organon Teknika) in einem konischen Polypropylenzentrifugenröhrchen von 50 ml geschichtet. Die Röhrchen werden mit 1200 Umin–1 30 min lang bei Raumtemperatur in einer Sorvall-Laborzentrifuge zentrifugiert. Die mononukleären Zellen, die sich an der Grenzfläche von Plasma und LSM befinden, werden entfernt, mit Medium bis zu einem Endvolumen von 50 ml verdünnt und wie oben durch Zentrifugieren gewonnen. Der Überstand wird verworfen und das Zellpellet wird zweimal mit 50 ml Medium gewaschen. Eine Probe von 10 μl der suspendierten Zellen wird zum Zählen vor dem zweiten Waschen entnommen; auf der Grundlage dieser Zählung werden die gewaschenen Zellen mit Medium zu einer Endkonzentration von 2,0 × 106 Zellen/ml verdünnt.
  • 0,1 ml Zellsuspension werden zu jeder Vertiefung von 96-Vertiefungen-Platten gegeben. Die Monocyten werden 2 h anheften gelassen, danach werden die nicht-haftenden Zellen durch Absaugen entfernt und die haftenden Zellen zweimal mit 100 μl Medium gewaschen. 100 μl Medium wird zu jeder Vertiefung gegeben und die Zellen werden über Nacht bei 37°C in einem Inkubator mit 5% Kohlendioxid inkubiert.
  • Am folgenden Tag werden 25 μl 50 ng/ml LPS (in Medium) zu jeder Vertiefung gegeben und die Zellen werden 2 h lang bei 37°C aktiviert.
  • Testmittel werden mit Dimethylsulfoxid zu einer Endkonzentration von 10 mM verdünnt. Ausgehend von dieser Stammlösung werden die Verbindungen zunächst 1 : 50 verdünnt [5 μl 10 mM Stammlösung + 245 μl Chase Medium [RPMI 1640, 25 mM Hepes, pH-Wert 6,9, 1% FBS, 1% pen/strep, 10 ng/ml LPS und 5 mM Natriumbicarbonat]. Eine zweite Verdünnung wird durch Zugabe von 10 μl des 200 μM Testmittels zu 90 μl Chase Medium hergestellt, wobei eine Endkonzentration von 20 μM Testmittel erhalten wird; die Dimethylsulfoxidkonzentration beträgt an diesem Punkt 0,2%.
  • Die LPS-aktivierten Monocyten werden einmal mit 100 μl Chase Medium gewaschen und danach werden 100 μl Chase Medium (das 0,2% Dimethylsulfoxid enthält) zu jeder Vertiefung gegeben. 0,011 ml der 20 μM Testmittellösungen werden zu den entsprechenden Vertiefungen gegeben, und die Monocyten werden 30 min lang bei 37°C inkubiert. An diesem Punkt werden 2 mM ATP durch Zugabe von 12 μl einer 20 mM Stammlösung (die zuvor mit Natriumhydroxid auf einen pH-Wert von 7,2 eingestellt wurde) eingeführt und die Zellen werden weitere 3 h lang bei 37°C inkubiert.
  • Die 96-Vertiefungen-Platten werden 10 min lang mit 2000 Umin–1 in einer Sorvall-Laborzentrifuge zur Entfernung von Zellen und Zellabfällen zentrifugiert. Ein 90-μl-Aliquot jedes Überstands wird entfernt und in eine 96-Vertiefungen-Platte mit rundem Boden überführt, und diese Platte wird ein zweites Mal zentrifugiert, um sicherzustellen, dass sämtliche Zellabfälle entfernt sind. 30 μl des erhaltenen Überstands wird in eine Vertiefung einer IL-1β-ELISA-Platte, die auch 70 μl PBS, 1% FBS enthält, gegeben. Die ELISA-Platte wird über Nacht bei 4 °C inkubiert. Der ELISA (R & D Systems) wird entsprechend den Anweisungen des Kits durchgeführt.
  • Datenberechnung und Analyse:
  • Das Ausmaß der IL-1β-Immunreaktivität in den Chase Medium-Proben wird wie folgt berechnet: %Kontrolle = (X – B)/(TOT – B) × 100wobei
    X = OD450 nm der Vertiefung der Testverbindung
    B = OD450 von Vertiefungen von Reagensblindproben beim ELISA
    TOT = OD450 von Zellen, die nur mit 0,2% Dimethylsulfoxid behandelt wurden.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in einer breiten Vielzahl unterschiedlicher Dosierungsformen verabreicht werden, wobei im allgemeinen die therapeutisch wirksamen Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Dosisformen mit Konzentrationen im Bereich von etwa 5,0 Gew.-% bis etwa 70 Gew.-% vorhanden sind.
  • Zur oralen Verabreichung können Tabletten, die verschiedene Streckmittel, wie mikrokristalline Cellulose, Natriumcitrat, Calciumcarbonat, Dicalciumphosphat und Glycin enthalten, zusammen mit verschiedenen den Zerfall fördernden Mitteln, wie Stärke (und vorzugsweise Mais-, Kartoffel- oder Tapiokastärke), Alginsäure und bestimmte komplexe Silicate, zusammen mit Granulationsbindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Akaziengummi, verwendet werden. Ferner sind Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum, häufig für Tablettierungszwecke sehr günstig. Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können ebenfalls als Füllstoffe in Gelatinekapseln verwendet werden; in diesem Zusammenhang bevorzugte Materialien umfassen auch Lactose oder Milchzucker sowie Polyethylenglykole mit hohem Molekulargewicht. Wenn wässrige Suspensionen und/oder Elixiere zur oralen Verabreichung gewünscht werden, kann der Wirkstoff mit verschiedenen Süßungs- oder Aromatisierungsmitteln, Farbmitteln oder Farbstoffen und, falls gewünscht, Emulgatoren und/oder Suspendiermitteln sowie zusammen mit Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Ethanol, Propylenglykol, Glycerin und verschiedenen ähnlichen Kombinationen derselben, kombiniert werden.
  • Zur parenteralen Verabreichung (intramuskulären, intraperitonealen, subkutanen und intravenösen Verwendung) wird üblicherweise eine sterile injizierbare Lösung des Wirkstoffs hergestellt. Lösungen einer therapeutischen Ver bindung der vorliegenden Erfindung in entweder Sesam- oder Erdnußöl oder in wässrigem Propylenglykol können verwendet werden. Die wässrigen Lösungen können in geeigneter Weise eingestellt und bei Bedarf, vorzugsweise auf einen pH-Wert von größer als 8 gepuffert werden, und das flüssige Verdünnungsmittel sollte zunächst isotonisch gemacht werden. Diese wässrigen Lösungen sind zu intravenösen Injektionszwecken geeignet. Die Öllösungen sind zu intraartikulären, intramuskulären und subkutanen Injektionszwecken geeignet. Die Herstellung all dieser Lösungen unter sterilen Bedingungen wird durch einem Fachmann geläufige pharmazeutische Standardverfahren ohne weiteres erreicht.
  • Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert, ist jedoch nicht auf die Einzelheiten derselben beschränkt.
  • Herstellungsbeispiel A
  • 3-tert.-Butylsulfamoyl-benzolsulfonylchlorid
  • Eine Lösung von 1,46 g (20 mmol) tert.-Butylamin und 2,02 g (20 mmol) Triethylamin in Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zu einer Lösung von 5,5 g (20 mmol) 1,3-Benzoldisulfonylchlorid in Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösemittel wurde unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel unter Elution mit Methylenchlorid gereinigt, wobei 3,86 g der Titelverbindung als Öl erhalten wurden.
  • Herstellungsbeispiel B
  • Benzol-1,3-disulfonsäure-tert.-butylamid-methylamid
  • 5 ml einer 33-%igen Lösung von Methylamin in Ethanol wurden zu einer Lösung von 1,8 g (7 mmol) 3-tert.-Butylsulfamoyl-benzolsulfonylchlorid in Ethylacetat gegeben. Das Gemisch wurde 2 h lang gerührt. Die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde auf Silicagel unter Elution mit 5% Methanol in Dichlormethan gereinigt, wobei 1,32 g der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurden.
  • Herstellungsbeispiel C
  • Benzol-1,3-disulfonsäure-tert.-butylamid-dimethylamid
  • Dimethylamingas wurde 3 min lang in eine Lösung von 1,8 g (7 mmol) 3-tert.-Butylsulfamoyl-benzolsulfonylchlorid in Ethylacetat perlen gelassen. Wasser wurde zugegeben und das Gemisch wurde 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum zu einem Feststoff eingeengt, der mit Hexan/Isopropylether verrieben wurde, wobei 1,59 g der Titelverbindung erhalten wurden. Fp 100–102°C.
  • Herstellungsbeispiel D
  • Benzol-1,3-disulfonsäureamid-tert.-butylamid
  • 20 ml konzentriertes Ammoniumhydroxid wurden zu einer Lösung von 1 g (3,2 mmol) 3-tert.-Butylsulfamoylbenzolsulfonylchlorid in Ethylacetat gegeben. 8 h lang wurde kräftig gerührt. Die Ethylacetatschicht wurde über Magnesiumsulfat unter Vakuum abgetrennt, wobei 320 mg der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurden.
    Fp 151–154°C.
  • Herstellungsbeispiel E
  • Benzol-1,3-disulfonsäure-tert.-butylamid-cyclopropylamid
  • Ein Gemisch von 5 ml Cyclpropylamin und 10 ml Wasser wurde zu einer Lösung von 1 g (3,9 mmol) 3-tert.-Butylsulfamoyl-benzolsulfonylchlorid in Ethylacetat gegeben. Das Gemisch wurde 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum zu einem Öl eingeengt, das aus Isopropylether kristallisiert wurde, wobei 839 mg der Titelverbindung als Feststoff erhalten wurden.
  • Herstellungsbeispiel F
  • Benzol-1,3-disulfonsäure-tert.-butylamid-cyclobutylamid
  • Unter Verwendung eines zu dem bei Herstellungsbeispiel E beschriebenen ähnlichen Verfahrens wurden 4 ml Cyclo-butylamin zu 1 g (3,9 mmol) 3-tert.-Butylsulfamoyl-benzolsulfonylchlorid gegeben, wobei 813 mg der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Herstellungsbeispiel G
  • Benzol-1,3-disulfonsäureamidmethylamid
  • Eine Lösung von 1,3 g (4,3 mmol) Benzol-1,3-disulfonsäure-tert.-butylamidmethylamid in 15 ml Trifluoressigsäure, die einen Tropfen Anisol enthielt, wurde 12 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Trifluoressigsäure wurde unter Vakuum abgedampft und der Rückstand wurde mit Methylenchlorid verrieben, wobei 330 mg der Titelverbindung erhalten wurden. Fp 124–126°C.
  • Die Titelverbindungen der Herstellungsbeispiele H–J wurden nach einem zu dem in Herstellungsbeispiel G analogen Verfahren unter Verwendung des angegebenen Ausgangsmaterials hergestellt.
  • Herstellungsbeispiel H
  • Benzol-1,3-disulfonsäureamid-dimethylamid
  • Benzol-1,3-disulfonsäure-tert.-butylamid-dimethylamid.
    Fp 166–167°C.
  • Herstellungsbeispiel I
  • Benzol-1,3-disulfonsäureamid-cyclopropylamid
  • Benzol-1,3-disulfonsäure-tert.-butylamid-cyclopropylamid. Fp 120–121°C.
  • Herstellungsbeispiel J
  • Benzol-1,3-disulfonsäureamid-cyclobutylamid
  • Benzol-1,3-disulfonsäure-tert.-butylamid-cyclobutylamid. Fp 128–130°C.
  • Herstellungsbeispiel K
  • 3-Methylsulfanyl-benzolsulfonamid
  • Eine Lösung von 1,6 M n-Butyllithium (12,5 ml, 20 mmol) in Hexan wurde zu einer Lösung von m-Bromthioanisol (4,06 g, 20 mmol) gegeben. Die so gebildete Lösung wurde 3 h lang bei –78°C gerührt. Schwefeldioxid wurde dann in das Reaktionsgemisch perlen gelassen, bis dieses sauer war. Das Reaktionsgemisch wurde sich über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Eine Lösung von N-Chlorsuccinimid (2,4 g, 78 mmol) in Methylenchlorid wurde zugegeben und nach 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Tetrahydrofu ran abgedampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgeschlämmt und filtriert. Das Filtrat wurde mit konzentriertem Ammoniumhydroxid gemischt und 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Methylenchloridschicht wurde getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid verrieben, wobei 1,5 g der Titelverbindung erhalten wurden. Fp 126–127°C.
  • Herstellungsbeispiel L
  • 3-Methansulfinyl-benzolsulfonamid
  • Ein Gemisch von 3-Methylsulfanyl-benzolsulfonamid (406 mg, 2 mmol) und N-Chlorsuccinimid (268 mg, 2 mmol) in Methanol wurde 8 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Methanol wurde abgedampft und der Rückstand wurde mit Methylenchlorid aufgeschlämmt und filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft, wobei 250 mg der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurden.
  • Herstellungsbeispiel M
  • 3-Methansulfonyl-benzolsulfonamid
  • Zu einer Lösung von 3-Methylsulfanylbenzolsulfonamid (500 mg, 2,5 mmol) in Aceton wurde eine wässrige Lösung von OXONE® (3,2 g, 5 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde 12 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit Aceton verrieben und filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft, wobei 460 mg der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Herstellungsbeispiel N
  • 1-(3-Brom-phenyl)-cyclobutanol
  • Zu einer Lösung von 1,3-Dibrom-Benzol (2,36 g, 10 mmol) in Tetrahydrofuran wurde bei –78°C eine 1,6 M Lösung von n-Butyllithium (6,3 ml, 10 mmol) in Hexan gegeben und 4 h lang gerührt. Cyclobutanon (700 mg, 10 mmol) wurde dann in einer Portion zugegeben. Nach 2-stündigem Rühren bei –78 °C wurde das Reaktionsgemisch mit 2 N Salzsäure gequencht. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt, mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde getrocknet und eingedampft, wobei 2,5 g rohes Produkt erhalten wurden, die auf Silicagel unter Elu tion mit 50% Methylenchorid in Hexan gereinigt wurden, wobei 1,5 g der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Herstellungsbeispiel O
  • 3-(1-Hydroxy-cyclobutyl)-benzolsulfonamid
  • Eine 1,6 M Lösung von n-Butyllithium (8 ml, 12,8 mmol) in Hexan wurde zu einer Lösung von 1-(3-Brom-phenyl)-cyclobutanol (1,44 g, 6,4 mmol) in Tetrahydrofuran bei –78°C gegeben. Nach 30 min wurde das Reaktionsgemisch sich auf 0°C erwärmen gelassen. Schwefeldioxid wurde in das Reaktionsgemisch perlen gelassen und weitere 30 min lang gerührt. Das Tetrahydrofuran wurde abgedampft und eine wässrige Lösung von Natriumacetat (4,1 g, 50 mmol) und Hydroxylaminsulfonsäure (1,85 g, 16 mmol) wurde zugegeben. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit 2 N Salzsäure angesäuert und dann mit Ethylacetat extrahiert. Das Ethylacetat wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel mit Dichlormethan/Ether gereinigt, wobei 70 mg der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Herstellungsbeispiel P
  • 1-(3-Bromphenyl)-cyclopentanol
  • Unter Verwendung eines zu Herstellungsbeispiel N ähnlichen Verfahrens wurden aus 2,36 g 1,3-Dibrombenzol, 6,3 ml 1,6 M n-Butyllithium und 840 mg Cyclopentanon 1,56 g 1-(3-Bromphenyl)-cyclopentanol als Öl erhalten.
  • Herstellungsbeispiel Q
  • 3-(1-Hydroxy-cyclopentyl)-6-benzolsulfonamid
  • Unter Verwendung eines zu Herstellungsbeispiel 0 ähnlichen Verfahrens wurden aus 1,5 g 1-(3-Bromphenyl)-cyclopentanol, 7,9 ml 1,6 M n-Butyllithium, 1,85 g Hydroxylamin-O-sulfonsäure und 4,1 g NaOAc 220 mg 3-(1-Hydroxy-cyclopentyl)-6-benzolsulfonamid als weißer Feststoff aus Dichlormethan erhalten. Fp 146–148°C.
  • Herstellungsbeispiel R
  • 1-(3-Bromphenyl)-cyclohexanol
  • Unter Verwendung eines zu Herstellungsbeispiel N ähnlichen Verfahrens wurden aus 20 g (85 mmol) 1,3-Dibrombenzol, 53 ml 1,6 M n-Butyllithium in Hexan und 8,3 g Cyclohexanon 4,9 g 1-(3-Bromphenyl)-cyclohexanol als weißer Feststoff erhalten.
  • Herstellungsbeispiel S
  • 3-(1-Hydroxy-cyclohexyl)-benzolsulfonamid
  • Eine 1,6 M Lösung von n-Butyllithium (12,35 ml, 19,8 mmol) in Hexan wurde zu einer Lösung von 1-(3-Bromphenyl)-cyclohexanol (2,4 g, 9,4 mmol) in Tetrahydrofuran bei –78 °C gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h lang gerührt und danach wurde Schwefeldioxid in die Lösung perlen gelassen, bis diese an feuchtem pH-Papier sauer war. Das Reaktionsgemisch wurde sich während 12 h auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. In Dichlormethan gelöstes N-Chlorsuccinimid (1,38 g, 10,3 mmol) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 2 h lang gerührt. Das Tetrahydrofuran wurde abgedampft und der Rückstand wurde mit Methylenchlorid aufgeschlämmt und filtriert. Das Filtrat wurde zu 2,1 g 3-(1-Hydroxycyclohexyl)-benzolsulfonylchlorid als braunes Öl eingedampft. Dieses wurde in Methylenchlorid gelöst und tropfenweise zu 20 ml flüssigem Ammoniak gegeben. Das Ammoniak wurde verdampfen gelassen und der Rückstand wurde auf Silicagel mit Dichlormethan/Methanol gereinigt, wobei 250 mg der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurden.
  • Die Titelverbindungen der Herstellungsbeispiele T–V wurden nach einem zu dem in Herstellungsbeispiel K beschriebenen analogen Verfahren unter Verwendung des angegebenen Ausgangsmaterials hergestellt.
  • Herstellungsbeispiel T
  • 3-(2-Methyl-[1,3]dioxolan-2-yl)-benzolsulfonamid
  • 2-(3-Bromphenyl)-2-methyl-[1,3]dioxolan.
    Fp 96–98°C.
  • Herstellungsbeispiel U
  • 3-[1,3]Dioxolan-2-yl-benzolsulfonamid
  • 2-(3-Bromphenyl)-[1,3]dioxolan. Fp 55–58°C.
  • Herstellungsbeispiel V
  • 2-Fluor-5-(2-methyl-[1,3]dioxolan-2-yl)-benzolsulfonamid
  • 2-[3-Brom-4-fluorphenyl]-2-methyl-[1,3]dioxolan.
    Fp 149–150°C.
  • Herstellungsbeispiel W
  • [2-[4-Brom-2-nitro-phenyl)-vinyl]-dimethylamin
  • Eine Lösung von 27 g (0,125 mmol) 4-Brom-1-methyl-2-nitrobenzol und 1 ml (0,31 mol) N,N-Dimethylformamiddimethylacetal in 120 ml DMF wurde 2 h lang auf 80°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch auf Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Danach wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 36 g der Titelverbindung als purpurfarbener Feststoff erhalten wurden.
  • Herstellungsbeispiel X
  • Essigsäure-[2-(4-Brom-2-nitro-phenyl)-ethyliden-hydrazid
  • Eine Lösung von 36 g von rohem [2-[4-Brom-2-nitrophenyl)-vinyl]-dimethylamin in 75 ml Dimethylformamid wurde auf 0°C gekühlt. Eine Lösung von 26 g Semicarbazidhydrochlorid in 200 ml Wasser wurde zugegeben. Danach wurden 20 ml konzentrierte Salzsäure zugegeben. Die entstandene Lösung wurde sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Ein lohfarbener Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
  • Herstellungsbeispiel Y
  • 6-Brom-1H-indol
  • Eine Lösung von 375 g Eisen(II)-sulfatheptahydrat in 700 ml Wasser wurde zu einer Suspension von 35 g von rohem Essigsäure-[2-(4-Brom-2-nitro-phenyl)-ethyliden-hydrazid in 300 ml konzentrierter Ammoniumhydroxidlösung gegeben. Das mechanisch gerührte Gemisch wurde 4 h lang unter Rückflusskühlung erhitzt, anschließend gekühlt und filtriert. Der Niederschlag wurde mehrere Male mit heißem Ethylacetat ver rieben. Die vereinigten Ethylacetatschichten wurden getrocknet und eingedampft, wobei 18 g der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Herstellungsbeispiel Z
  • 1H-Indol-6-sulfonsäureamid
  • Zu einer Suspension von 3,5 g (0,03 mol) von 35% KH in Mineralöl in Ether wurde bei 0°C tropfenweise eine Lösung von 6,0 g (0,03 mol) 6-Brom-1H-indol gegeben. Nach 1-stündigem Rühren wurde die hellgelbe Lösung auf –78°C gekühlt. 36,5 ml (0,06 mol) einer 1,7 M Lösung von tert.-Butyllithium in Pentan wurden tropfenweise zugegeben. Nach 1-stündigem Rühren bei –78°C wurde SO2 (g) während 5 min in die Lösung perlen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde sich über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Eine Lösung von 4,1 g (0,03 mol) N-Chlorsuccinimid wurde in einer Portion zugegeben. Nach 1-stündigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch filriert, um Succinimid zu entfernen, und das Filtrat zu einem gelben Feststoff eingedampft. Dieser wurde in Tetrahydrofuran gelöst und zu 20 ml flüssigem Ammoniak gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei 1,4 g der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Herstellungsbeispiel AA
  • 5-Fluor-2,3-dihydro-1H-indol
  • Eine Lösung von 6,8 g (0,05 mol) 5-Fluor-1H-indol in 50 ml Ether wurde unter Stickstoff auf 0°C gekühlt. 507 ml einer 0,15 M Lösung von Zinkborhydrid in Ether wurden tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 48 h lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit verdünnter Salzsäure gequencht. Der pH-Wert wurde mit verdünnter Natriumhydroxidlösung auf 8,0 eingestellt. Die Etherschicht wurde abgetrennt, getrocknet und eingedampft, wobei 7 g der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Herstellungsbeispiel BB
  • 1-(5-Fluor-2,3-dihydro-indol-yl)-ethanon
  • Acetylchlorid (3 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von 7 g von rohem 5-Fluor-2,3-dihydro-1H-indol und 3 ml Triethylamin in 100 ml CH2Cl2 bei 0°C gegeben. Nach 2 h wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt. Die Methylenchloridschicht wurde abgetrennt, getrocknet und eingedampft, wobei 7,3 g rohes Produkt erhalten wurden, die auf Silicagel unter Elution mit Hexan/Ethylacetat gereinigt wurden, wobei 3,3 g der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Herstellungsbeispiel CC
  • 1-Acetyl-5-fluor-2,3-dihydro-1H-indol-6-sulfonsäureamid
  • Chlorsulfonsäure (35 ml) wurde unter Stickstoff auf 0 °C gekühlt. 3 g (0,016 mol) 1-(5-Fluor-2,3-dihydro-indolyl)-ethanon wurden in Portionen zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h lang auf 50°C erhitzt, gekühlt und auf Eis gegossen. Der entstandene weiße Niederschlag wurde abfiltriert und in Methylenchlorid gelöst. Eine konzentrierte Ammoniumhydroxidlösung wurde zugegeben und das Gemisch wurde 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden unter Vakuum abgedampft und verdünnte Salzsäure wurde zugegeben. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen, wobei 3,6 g der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Herstellungsbeispiel DD
  • 5-Fluor-2,3-dihydro-1H-indol-6-sulfonsäureamid
  • Ein Gemisch von 3,6 g 1-Acetyl-5-fluor-2,3-dihydro-1H-indol-6-sulfonsäureamid und 30 ml 2 N Natriumhydroxid wurde 3 h lang auf 100°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und der pH-Wert wurde mit Essigsäure auf 7,0 eingestellt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert, wobei 3,0 g der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Herstellungsbeispiel EE
  • 5-Fluor-1H-indol-6-sulfonsäureamid
  • Ein Gemisch von 3 g Mangandioxid und 3 g 5-Fluor-2,3-dihydro-1H-indol-6-sulfonsäureamid in 30 ml Dioxan wurde über Nacht auf 50°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde eingedampft, wobei ein rohes Produkt erhalten wurde, das auf Silicagel unter Elution mit Methylenchlorid/Ethylacetat gereinigt wurde, wobei 1,1 g der Titelverbindung erhalten wurden. Fp 181–182°C.
  • Herstellungsbeispiel FF
  • 2-(3-Bromphenyl)-propan-2-ol
  • Zu einer gerührten Lösung von Methylmagnesiumbromid (60 ml einer 3,0 M Lösung in Diethylether) wurde bei 0°C tropfenweise eine Lösung von 3-Bromacetophenon (29,8 g) in 75 ml Diethylether gegeben. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde das Gemisch 0,5 h gerührt und in Wasser gegossen. Die wässrige Phase wurde mit 1 M Salzsäure angesäuert und mit drei Portionen Diethylether extrahiert. Die vereinigten Etherschichten wurden mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung gewaschen und eingeengt, wobei 30,4 g der Titelverbindung erhalten wurden.
    1H-NMR δ 7,72 (br. s, 1), 7,49 (d, 1, J = 7,8), 7,37 (d, 1, J = 7,9), 7,25 (dd, 1, J = 7,8, 7,9), 4,19 (s, 1), 1,50 (br. s, 6).
  • Herstellungsbeispiel GG
  • 2-(3-Aminosulfonylphenyl)-propan-2-ol
  • Zu einer gerührten Lösung von 2-(3-Bromphenyl)-propan-2-ol (30 g) in Tetrahydrofuran (1,5 l) bei –78°C wurde Methyllithium (110 ml einer 1,4 M Lösung in Diethylether) gegeben. Die Lösung wurde 15 min lang bei –78°C gerührt und danach mit Butyllithium (61 ml einer 2,5 M Lösung in Hexan) versetzt. Die Lösung wurde 15 min lang bei –78°C gerührt, wobei sich dann eine Aufschlämmung bildete. Zu dieser Aufschlämmung wurde flüssiges Schwefeldioxid (etwa 5 Äquivalente) in einer Portion gegeben. Die Aufschlämmung wurde 5 min lang bei –78°C gerührt, dann auf Raumtemperatur erwärmt und weitere 2 h gerührt. Das Gemisch wurde unter Vakuum eingeengt, wobei ein gelber Feststoff erhalten wurde, der in Wasser (418 ml) aufgenommen wurde. Natriumacetat (190 g) und Hydroxylamin-O-sulfonsäure (47,3 g) wurden zu der wässrigen Lösung gegeben und die Lösung wurde über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert und die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewa schen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Die Reinigung durch Flashchromatographie (2 : 1 Ethylacetat/Hexan) ergab 27 g der Titelverbindung.
    Fp 107,2–108,2°C.
  • Herstellungsbeispiel HH
  • 4-Chlor-2,6-diisopropylanilin
  • Zu einer gerührten Lösung von 2,6-Diisopropylanilin (47 g) in N,N-Dimethylformamid (886 ml) wurde N-Chlorsuccinimid (37,3 g) gegeben und das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Die entstandene dunkelrote Lösung wurde in Wasser (12 l) gegossen und mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über waserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Das entstandene dunkelrote Öl wurde durch Filtration über Silicagel unter Elution mit 6 : 1 Hexan/Methylenchlorid gereinigt, wobei 32 g der Titelverbindung erhalten wurden.
    1H-NMR δ 7, 02 (s, 2), 3, 71 (br. s, 2), 2,91 (qq, 2, J = 6,9 Hz), 1,27 (d, 6, J = 6,9 Hz), 1,27 (d, 6, J = 6,9 Hz).
  • Herstellungsbeispiel II
  • 4-Chlor-2,6-diisopropylphenylisocyanat
  • Zu einer gerührten Lösung von 4-Chlor-2,6-diisopropylanilin (32 g) und Triethylamin (7,8 ml) in Tetrahydrofuran (505 ml) wurde Triphosgen (14,9 g) gegeben. Das Gemisch wurde 2 h lang unter Rühren unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Tetrahydrofuran wurde dann unter Vakuum entfernt und das entstandene Öl wurde in Pentan aufgenommen und über Silicagel filtriert, wobei 33,3 g des Produkts erhalten wurden.
    1H-NMR δ 7,18 (s, 2), 3,22 (qq, 2, J = 7,1 Hz), 1,25 (d, 6, J = 7,1 Hz), 1,25 (d, 6, J = 7,1 Hz).
  • Herstellungsbeispiel JJ
  • 2-[3-[[[(4-Chlor-2,6-diisopropylphenylamino)amino)-carbonyl]amino]sulfonyl]phenyl]-propan-2-ol
  • Zu einer gerührten Lösung von 2-(3-Aminosulfonylphenyl)-propan-2-ol (26,5 g) in Tetrahydrofuran wurde Natriumhydrid (5,2 g einer 60-%igen Dispersion in Mineralöl) in mehreren Portionen gegeben. Sobald die Wasserstoffentwicklung nachgelassen hatte, wurde 4-Chlor-2,6-diisopropylphenylisocyanat (30,8 g) in einer Portion zugegeben und das entstandene Gemisch 12 h lang unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Gemisch wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt und unter Vakuum eingeengt. Der entstandene Schaum wurde in Wasser gelöst, mit 1 N Natriumhydroxid basisch gemacht und mit zwei Portionen 1 : 1 Ether/Hexan extrahiert. Die wässrige Schicht wurde mit 1 N Salzsäure angesäuert und der entstandene weiße Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Dies ergab 50 g eines weißen Feststoffs, der aus feuchtem Ethylacetat/Hexan umkristallisiert wurde, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    Fp 160,5–162,0°C.
  • Herstellungsbeispiel KK
  • 5-Nitroisophthaloylchlorid
  • Zu einer gerührten Lösung von 5-Nitroisophthalsäure (10 g) in Methylenchlorid (943 ml) wurden Oxalylchlorid (12,3 ml) und N,N-Dimethylformamid (1 Tropfen) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Entfernen des Lösemittels unter Vakuum ergab 10,63 g der Titelverbindung.
    1H-NMR δ 9,17 (s, 2), 9,07 (s, 1).
  • Herstellungsbeispiel LL
  • 3,5-Diacetylnitrobenzol
  • Magnesiumspäne (2,27 g) wurde mit Ethanol (12 ml) und Tetrachlorkohlenstoff (1 Tropfen) gerührt. Sobald die Wasserstoffentwicklung beendet war, wurde Diethylmalonat (15,18 g) in Diethylether (30 ml) zugegeben und das Gemisch unter Rückflusskühlung erhitzt, bis das gesamte Magnesium aufgebraucht war. 5-Nitroisophthaloylchlorid (10 g) in Tetrahydrofuran (29 ml) wurde zu dem Gemisch gegeben und das Erhitzen unter Rückflusskühlung wurde weitere 16 h lang fortgesetzt. Das Gemisch wurde in einem Eisbad gekühlt und mit 10-%iger Schwefelsäure angesäuert. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert und die organische Phase wurde unter Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wurde in Essigsäure (72 ml) aufgenommen und mit Wasser (14 ml) und Schwefelsäure (4 ml) versetzt. Das Gemisch wurde 12 h unter Rückflusskühlung heftig erhitzt und dann in einem Eisbad gekühlt. Das Gemisch wurde mit 3 M Natriumhydroxid neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt, wobei 7,54 g der Titelverbindung erhalten wurden.
    1H-NMR δ 8,90 (s, 2), 886 (s, 1), 2,78 (s, 6).
  • Herstellungsbeispiel MM
  • 3,5-Diacetylanilin
  • Zu einer gerührten Lösung von Zinn(II)-chloriddihydrat (32,87 g) in konzentrierter Salzsäure (93 ml) wurde 3,5-Diacetylnitrobenzol (7,54 g) bei 50°C gegeben. Die Wärme wurde unmittelbar darauf entfernt und es trat eine exotherme Reaktion auf. Das Gemisch wurde 5 min lang gerührt, mit einem Eisbad gekühlt und mit einer gesättigten Kaliumcarbonatlösung neutralisiert. Die wässrige Phase wurde mit mehreren Portionen Ethylacetat extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt, wobei 3,01 g der Titelverbindung erhalten wurden.
    1H-NMR δ 7,77 (s, 1), 7,48 (s, 2), 5,16 (br. s, 2), 2,55 (s, 6).
  • Herstellungsbeispiel NN
  • 3,5-Diacetylbenzolsulfonamid
  • Zu einer gerührten Lösung von 3,5-Diacetylanilin (3,00 g) in einem Gemisch von Essigsäure (17 ml) und Salzsäure (5,7 ml) wurde eine Lösung von Natriumnitrat (1,27 g) in 2,1 ml Wasser gegeben. Die Lösung wurde 20 min lang gerührt. 14 ml Essigsäure wurden mit Schwefeldioxidgas gesättigt und dieses Gemisch und anschließend Kupfer(I)-chlorid (0,63 g) wurden zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Es trat ein deutliches Schäumen auf. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h lang gerührt, mit Wasser verdünnt und mit drei Portionen Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatextrakte wurden mit Wasser gewaschen und eingeengt. Das entstandene Öl wurde in Diethylether aufgenommen und Ammoniakgas wurde durch die Lösung perlen gelassen. Die entstandene Aufschlämmung wurde filtriert und der Feststoff wurde in Ace ton aufgenommen und filtriert, um Ammoniumchlorid zu entfernen. Das Entfernen des Acetons unter Vakuum ergab 1,48 g der Titelverbindung. Fp 179,2–180,7°C.
  • Herstellungsbeispiel OO
  • 1-[3-[[[(4-Chlor-2,6-diisopropylphenylamino)carbonyl]-amino]sulfonyl]-5-acetylphenyl]-ethan-1-on
  • Die Titelverbindung wurde gemäß der Beschreibung bei Verfahren A aus 3,5-Diacetylbenzolsulfonamid (0,35 g), 4-Chlor-2,6-diisopropylphenylisocyanat (0,37 g), Natriumhydrid (0,06 g einer 60-%igen Dispersion in Mineralöl) in Tetrahydrofuran (4 ml) hergestellt. Dies ergab 0,28 g der Titelverbindung. Fp 201,9–203,4°C).
  • Herstellungsbeispiel PP
  • 3-Chlor-1-indan-5-yl-propan-1-on
  • Zu einer gerührten Lösung von Indan (300 g) und 3-Chlorpropionoylchlorid (323 g) in Methylenchlorid (2 l) bei 0°C wurde Aluminiumchlorid (376 g) über einen Zeitraum von 3 h gegeben. Sobald die Zugabe beendet war, wurde das Kühlbad entfernt und das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt und gerührt, bis die Chlorwasserstoffentwicklung aufhörte. Das Reaktionsgemisch wurde durch Gießen auf ein Gemisch von 3,5 kg Eis und 700 ml konzentrierter Salzsäure gequencht. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridschichten wurden mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde aus Hexan kristallisiert, wobei 282 g eines gelben Feststoffs erhalten wurden. Fp 63,5–65,1°C.
  • Herstellungsbeispiel QQ
  • 3,4,6,7-Tetrahydro-2H-s-indacen-1-on
  • Konzentrierte Schwefelsäure (550 ml) wurde tropfenweise unter Rühren über einen Zeitraum von 2 h zu 137 g 3-Chlor-1-indan-5-yl-propan-1-on gegeben. Die entstandene dicke schwarze Lösung wurde auf 90°C erhitzt, bis die Chlorwasserstoffentwicklung aufhörte (üblicherweise 1–4 h). Das Gemisch wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt und auf 5 kg Eis gegossen. Die entstandene Aufschlämmung wurde über Nacht gerührt und filtriert. Der Feststoff wurde mit Wasser gewaschen, bis das Wasser klar durch das Filter lief. Der lohfarbene Feststoff wurde dann unter Vakuum getrocknet und aus Hexan umkristallisiert, wobei 90 g der Titelverbindung erhalten wurden. Fp 72,4–74,8°C.
  • Herstellungsbeispiel RR
  • 1,2,3,5,6,7-Hexahydro-s-indacen
  • Ein Gemisch von 3,5,6,7-Tetrahydro-2H-s-indacen-1-on (90 g), Ethanol (1 l), 10% Palladium-auf-Kohle (1–2 g) und konzentrierter Salzsäure (50 ml) wurde bei Raumtemperatur auf einem Parr-Schüttler hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme aufhörte. Das Gemisch wurde über einen Celitepfropfen filtriert. Der Pfropfen wurde mit 1 lDiethylether gewaschen. Das Filtrat wurde mit Wasser verdünnt und die organische Phase wurde abgetrennt. Die wässrige Phase wurde mit 1 l Ether extrahiert und die vereinigten Etherextrakte wurden mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Die Etherextrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Der entstandene blaßgelbe Feststoff wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei 61 g der Titelverbindung als farblose Kristalle erhalten wurden. Fp 56,6–58,5°C.
  • Herstellungsbeispiel SS
  • 1-(1,2,3,5,6,7-Hexahydro-s-indacen-4-yl)-ethanon
  • Zu einer gerührten Lösung von 1,2,3,5,6,7-Hexahydro-s-indacen (30 g) und Acetylchlorid (14,2 ml) in 120 ml Benzol wurden bei 0°C 30 g Aluminiumchlorid über einen Zeitraum von 1 h gegeben. Das Kühlbad wurde entfernt und die Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 4 h lang gerührt. Das tiefrote Gemisch wurde dann auf ein Gemisch von 270 g Eis und 50 ml konzentrierter Salzsäure gegossen. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt, wobei ein orangefarbener Feststoff erhalten wurde, der aus Hexan umkristallisiert wurde, wobei 34 g der Titelverbindung erhalten wurden.
    Fp 69,1–76,1°C.
  • Herstellungsbeispiel TT
  • 1-(1,2,3,5,6,7-Hexahydro-s-indacen-4-yl)-ethanonoxid
  • Ein Gemisch von 1-(1,2,3,5,6,7-Hexahydro-s-indacen-4-yl)-ethanon (33 g), Ethanol (250 ml), Hydroxylaminhydrochlorid (58,5 g) und Pyridin (80 ml) wurde über einen Zeitraum von 12 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Gemisch wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde dann mit 500 ml Wasser behandelt und mit Chloroform/Methanol extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt, wobei 32 g der Titelverbindung als Gemisch von E- und Z-Isomeren erhalten wurden.
    178,6–182,3°C.
  • Herstellungsbeispiel UU
  • N-(1,2,3,5,6,7-Hexahydro-s-indacen-4-yl)-acetamid
  • Ein Gemisch von 1-(1,2,3,5,6,7-Hexahydro-s-indacen-4-yl)-ethanonoxim (85 g) in 270 ml Trifluoressigsäure wurde tropfenweise zu einer gerührten rückfließenden Lösung von 90 ml Trifluoressigsäure über einen Zeitraum von 1/2 h gegeben. Die entstandene purpurfarbene Lösung wurde dann 1 h lang unter Rückflusskühlung erhitzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und die Trifluoressigsäure wurde unter Vakuum entfernt. Der dunkle Feststoff wurde mit Ethylacetat/Hexanen verrieben, wobei 83 g eines grauen Feststoffs erhalten wurden, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Fp 257,4–259,1°C.
  • Herstellungsbeispiel VV
  • 1,2,3,5,6,7-Hexahydro-s-indacen-4-ylamin
  • Eine Aufschlämmung von N-(1,2,3,5,6,7-Hexahydro-s-indacen-4-yl)-acetamid (110 g) in YY ml 25-%iger Schwefelsäure wurde mit genügend Ethanol behandelt, um eine Lösung herzustellen (etwa YY ml). Die entstandene Lösung wurde über einen Zeitraum von 2 Tagen unter Rückflusskühlung erhitzt. Die entstandene schwarze Lösung wurde unter Rück flusskühlung mit Aktivkohle behandelt, heiß filtriert und auf 0°C gekühlt. Die Lösung wurde dann vorsichtig mit einer 20-%igen Natriumhydroxidlösung neutralisiert. Die entstandene Aufschlämmung wurde dann filtriert und mit Wasser gewaschen, bis das Filtrat neutral durchlief. Der lohfarbene Feststoff wurde dann isoliert und unter Vakuum getrocknet, wobei 80 g der Titelverbindung, Fp 94,5–96,6°C, erhalten wurden, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Bei Bedarf kann die Titelverbindung aus Methanol umkristallisiert werden, wobei ein weißer Feststoff erhalten wird.
  • Herstellungsbeispiel WW
  • 1,2,3,5,6,7-Hexahydro-s-indacen
  • Zu einer gerührten Lösung von 1,2,3,5,6,7-Hexahydro-s-indacen-4-ylamin (77 g) in Tetrahydrofuran (1,5 l) und Triethylamin (68,3 ml) wurde Triphosgen (43,9 g) in einer Portion gegeben. Das Gemisch wurde h lang unter Rückflusskühlung erhitzt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Das Tetrahydrofuran wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in Pentan aufgenommen und über einen Silicagelpfropfen filtriert. Entfernen des Pentans unter Vakuum ergab 80 g eines weißen Feststoffs.
    Fp 35,0–36,2°C.
  • Herstellungsbeispiel XX
  • 3-(1-Hydroxy-1-methyl)ethylfuran
  • Zu einer gerührten Lösung von 24,97 ml Methylmagnesiumbromid (3 M Lösung in Diethylether) wurden bei 0°C 4,82 ml Ethyl-3-furoat in Diethylether gegeben. Das Gemisch wurde unter Verwendung eines warmen Wasserbads 30 min lang leicht erwärmt. Nachdem dies beendet war, wurde das Gemisch in Eiswasser gegossen, unter Verwendung einer gepufferten Lösung vorsichtig angesäuert und mit Diethylether extrahiert. Die Etherextrakte wurden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Das tertiärer-Alkohol-Furan wurde unter Verwendung von Flashsäulenchromatographie mit 6 : 1 Hexan/Ethylacetat gereinigt. Ausbeute: 2,89 g (64%).
    1H-NMR 400 MHz, Aceton-d6) δ 1,45 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 3,89 (br. s, 1H), 6,45 (br. s, 1H), 7,41 (br. s, 1H), 7,42 (br. s, 1H).
  • Herstellungsbeispiel YY
  • 2-Aminosulfonyl-3-(1-hydroxy-1-methyl)ethylfuran
  • Zu einem gerührten Gemisch von 2,89 g von tertiärer-Alkohol-Furan in THF wurden bei –78°C 17,19 ml Methyllithium (1,4 M Lösung in Diethylether) und anschließend 5 min später 18,51 ml sek.-Butyllithium (1,3 M Lösung in Cyclohexanen) gegeben. Das Gemisch wurde bei –78°C 40 min weiterhin gerührt und mit 5,02 ml flüssigem SO2 versetzt. Die Temperatur wurde 5 min lang bei –78°C gehalten und dann auf Raumtemperatur erwärmt, wobei 2 h lang weiterhin gerührt wurde. Das THF wurde dann unter Vakuum entfernt und das Lithiumsulfinat wurde in 76,4 ml Wasser verdünnt. Anschließend wurden 7,78 g Hydroxylamin-O-sulfonsäure und 31 g Natriumacetat zugegeben. Dieses Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatextrakte wurden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Das Sulfonamid wurde unter Verwendung von Flashsäulenchromatographie mit 2 : 1 Hexan/Ethylacetat gereinigt. Ausbeute: 1,91 g (41%). Fp 110,1–111,6°C.
  • Herstellungsbeispiel ZZ
  • 3-(1-Hydroxy-1-methyl)ethylthiophen
  • Zu einer gerührten Lösung von 3,17 ml Methylmagnesiumbromid (3 M Lösung in Diethylether) wurde bei 0°C 1 g 3-Acetylthiophen in Diethylether gegeben. Das Gemisch wurde dann 30 min unter Erwärmen auf Raumtemperatur gerührt. Nachdem dies durchgeführt war, wurde das Gemisch in Eiswasser gegossen, angesäuert und mit Diethylether extrahiert. Die Etherextrakte wurden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Ausbeute: 800 mg (71%).
    1H-NMR 400 MHz, Aceton-d6) δ 1,50 (s, 6H), 4,00 (br. s, 1H), 7,15 (dd, 1H, J = 1,4, 5), 7,23 (m, 1H), 7,33 (dd, 1H, J = 3,1, 5).
  • Herstellungsbeispiel AAA
  • 2-Aminosulfonyl-3-(1-hydroxy-1-methyl)ethylthiophen
  • Zu einem gerührten Gemisch von 800 mg von tertiärer-Alkohol-Thiophen in THF wurden bei –78°C 4,22 ml Methyllithium (1,4 M Lösung in Diethylether) und anschließend 5 min später 4,55 ml sek.-Butyllithium (1,3 M Lösung in Cyclohexanen) gegeben. Das Gemisch wurde 40 min lang bei –78 °C weiterhin gerührt und mit 1,23 ml flüssigem SO2 versetzt. Die Temperatur wurde 5 min bei –78°C gehalten und dann auf Raumtemperatur erwärmt, wobei 2 h lang weiterhin gerührt wurde. Das THF wurde dann unter Vakuum entfernt und das Lithiumsulfinat wurde in 19 ml Wasser gelöst und anschließend wurden 1,9 g Hydroxylamin-O-sulfonsäure und 7,66 g Natriumacetat zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatextrakte wurden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Das Sulfonamid wurde unter Verwendung von Flashsäulenchromatographie mit 2 : 1 Hexan/Ethylacetat gereinigt. Ausbeute: 600 mg (48%). Fp 114,3–115,1°C.
  • Beispiel 1
  • 1-(4-Chlor-2,6-diisopropyl-phenyl)-3-[3-(1-hydroxy-1-methylethyl)-benzolsulfonyl]-harnstoff
  • Zu einer gerührten Lösung von 2-(3-Aminosulfonylphenyl)-propan-2-ol (26,5 g) in Tetrahydrofuran wurde Natriumhydrid (5,2 g einer 60-%igen Dispersion in Mineralöl) in mehreren Portionen gegeben. Sobald die Wasserstoffentwicklung nachgelassen hatte, wurde 4-Chlor-2,6-diisopropylphenylisocyanat (30,8 g) in einer Portion zugegeben und das entstandene Gemisch 12 h lang unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Gemisch wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt und unter Vakuum eingeengt. Der entstandene Schaum wurde in Wasser gelöst, mit 1 N Natriumhydroxid basisch gemacht und mit zwei Portionen 1 : 1 Ether/Hexan extrahiert. Die wässrige Schicht wurde mit 1 N Salzsäure angesäuert und der entstan dene weiße Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Dies ergab 50 g eines weißen Feststoffs, der aus feuchtem Ethylacetat/Hexan umkristallisiert wurde, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    Fp 160,5–162,0°C.
  • Die Titelverbindungen von Beispiel 2–130 wurden nach einem zu dem in Beispiel 1 beschriebenen analogen Verfahren unter Verwendung der angegebenen Reagenzien hergestellt.
  • Beispiel 2
  • 1-(4-Chlor-2,6-diisopropyl-phenyl)-3-[3-(1-hydroxycyclopentyl)-benzolsulfonyl]-harnstoff
  • 3-1-Hydroxycyclopentyl-benzolsulfonamid; 4-Chlor-2,6-diisopropyl-phenylisocyanat. Fp 155°C.
  • Beispiel 3
  • 1-(4-Chlor-2,6-diisopropyl-phenyl)-3-[3-methylsulfamoylbenzolsulfonyl]-harnstoff
  • 3-Methylsulfamoyl-benzolsulfonamid; 4-Chlor-2,6-diisopropyl-phenylisocyanat. Fp 125–128°C.
  • Beispiel 4
  • 1-(4-Chlor-2,6-diisopropyl-phenyl)-3-[3-dimethylsulfamoylbenzolsulfonyl]-harnstoff
  • 3-Dimethylsulfamoyl-benzolsulfonamid; 4-Chlor-2,6-diisopropyl-phenylisocyanat. Fp 101–106°C.
  • Beispiel 5
  • 1-(4-Chlor-2,6-diisopropyl-phenyl)-3-[3-cyclopropyl-sulfamoyl-benzolsulfonyl]-harnstoff
  • 3-Cyclopropylsulfamoyl-benzolsulfonamid; 4-Chlor-2,6-diisopropyl-phenylisocyanat. Fp 170–174°C.
  • Beispiel 6
  • 1-(4-Chlor-2,6-diisopropyl-phenyl)-3-[3-cyclobutyl-sulfamoyl-benzolsulfonyl]-harnstoff
  • 3-Cyclobutylsulfamoyl-benzolsulfonamid; 4-Chlor-2,6-diisopropyl-phenylisocyanat. Fp 140–143°C.
  • Beispiel 7
  • 1-(4-Chlor-2,6-diisopropyl-phenyl)-3-[3-methylsulfanyl-benzolsulfonyl]-harnstoff
  • 3-Methylsulfanyl-benzolsulfonamid; 4-Chlor-2,6-diisopropylphenylisocyanat. Fp 125–126°C.
  • Beispiel 8
  • 1-(4-Chlor-2,6-diisopropyl-phenyl)-3-[3-methansulfinyl-benzolsulfonyl]-harnstoff
  • 3-Methylsulfinyl-benzolsulfonamid; 4-Chlor-2,6-diisopropylphenylisocyanat. Fp 226–227°C.
  • Beispiel 9
  • 1-(4-Chlor-2,6-diisopropyl-phenyl)-3-[3-methansulfonyl-benzolsulfonyl]-harnstoff
  • 3-Methylsulfonyl-benzolsulfonamid; 4-Chlor-2,6-diisopropylphenylisocyanat.
  • Beispiel 10
  • 1-(4-Chlor-2,6-diisopropyl-phenyl)-3-[3-(1-hydroxycyclo-butyl)-benzolsulfonyl]-harnstoff
  • 3-1-Hydroxycyclobutyl-benzolsulfonamid; 4-Chlor-2,6-diisopropyl-phenylisocyanat. Fp 155–157°C.
  • Beispiel 11
  • 1-(4-Chlor-2,6-diisopropyl-phenyl)-3-[3-(1-hydroxycyclo-pentyl)-benzolsulfonyl]-harnstoff
  • 3-1-Hydroxycyclopentyl-benzolsulfonamid; 4-Chlor-2,6-diisopropyl-phenylisocyanat. Fp 155°C.
  • Beispiel 12
  • 1-(4-Chlor-2,6-diisopropyl-phenyl)-3-[3-(1-hydroxycyclohexyl)-benzolsulfonyl]-harnstoff
  • 3-1-Hydroxycyclohexyl-benzolsulfonamid; 4-Chlor-2,6-diisopropyl-phenylisocyanat. Fp 172–176°C.
  • Beispiel 13
  • 1-(4-Chlor-2,6-diisopropyl-phenyl)-3-[3-(2-methyl-[1,3]dioxolan-2-yl)-benzolsulfonyl]-harnstoff
  • 3-(2-Methyl-[1,3]dioxolan-2-yl)-benzolsulfonamid; 4-Chlor-2,6-diisopropyl-phenylisocyanat. Fp 155–157°C.
  • Beispiel 14
  • 1-(4-Chlor-2,6-diiscpropyl-phenyl)-3-[3-[1,3]dioxolan-2-yl-benzolsulfonyl]-harnstoff
  • 3-([1,3]Dioxolan-2-yl)-benzolsulfonamid; 4-Chlor-2,6-diisopropyl-phenylisocyanat. Fp 145–147°C.
  • Beispiel 15
  • 1-(4-Chlor-2,6-diisopropyl-phenyl)-3-(2-fluor-5-(2-methyl-[1,3]dioxolan-2-yl)-benzolsulfonyl]-harnstoff
  • 3-(2-Fluor-5-(2-methyl-[1,3]dioxolan-2-yl)-benzolsulfonamid; 4-Chlor-2,6-diisopropyl-phenylisocyanat.
    Fp 168–170°C.
  • Beispiel 16
  • 1-[2-Fluor-5-(2-methyl-(1,3)-dioxolan-2-yl)benzolsulfonyl]-3-(1,2,3,5,6,7-hexahydro-5-indacen-4-yl)harnstoff
  • Beispiel 17
  • 1-(4-Chlor-2,6-diisopropyl-phenyl)-3-[1H-indol-6-sulfonyl]-harnstoff
  • 3-(1H-Indol-6-sulfonamid)-benzolsulfonamid; 4-Chlor-2,6-diisopropyl-phenylisocyanat. Fp 220–221°C.
  • Beispiel 18
  • 1-(1,2,3,5,6,7-Hexahydro-5-indacen-4-yl)-3-[1H-indol-6-sulfonyl]-harnstoff
  • Beispiel 19
  • 1-(4-Chlor-2,6-diisopropyl-phenyl)-3-(5-fluor-1H-indol-6-sulfonyl]-harnstoff
  • 3-(5-Fluor-1H-indol-6-sulfonamid)-benzolsulfonamid; 4-Chlor-2,6-diisopropyl-phenylisocyanat. Fp 226–227°C.
  • Beispiel 20
  • 1-[5-Fluor-1H-indol-6-sulfonyl]-3-(1,2,3,5,6,7-hexahydro-5-indacen-4-yl)harnstoff
  • Beispiel 21
  • 1-(4-Chlor-2,6-diisopropyl-phenyl)-3-[3-(1-hydroxy-ethyl)-5-trifluormethyl-benzolsulfonyl]-harnstoff
  • 3-(1-Hydroxy-ethyl)-5-trifluormethyl-benzolsulfonamid; 4-Chlor-2,6-diisopropyl-phenylisocyanat.
    Fp 168,9–170,0°C.
  • Beispiel 22
  • 1-(3-Acetyl-5-trilfuormethyl-benzolsulfonyl)-3-(4-chlor-2,6-diisopropyl-phenyl)-harnstoff
  • 3-Acetyl-5-trifluormethyl-benzolsulfonamid; 4-Chlor-2,6-diisopropyl-phenylisocyanat. Fp 157,4–158,9°C.
  • Beispiel 23
  • 1-(4-Chlor-2,6-diisopropyl-phenyl)-3-[3-(1-hydroxy-ethyl)-4-methyl-benzolsulfonyl]-harnstoff
  • 3-(1-Hydroxy-ethyl)-4-methyl-benzolsulfonamid; 4-Chlor-2,6-diisopropyl-phenylisocyanat. Fp 155,2–158,2°C.
  • Beispiel 24
  • 1-(3-Acetyl-4-methyl-benzolsulfonyl)-3-(4-chlor-2,6-diisopropyl-phenyl)-harnstoff
  • 3-Acetyl-4-methyl-benzolsulfonamid; 4-Chlor-2,6-diisopropyl-phenylisocyanat. Fp 152,5–154,6°C.
  • Beispiel 25
  • 1-[3,5-Bis-(1-hydroxy-ethyl)-benzolsulfonyl]-3-(4-chlor-2,6-diisopropyl-phenyl)-harnstoff
  • 3,5-Bis-(1-hydroxy-ethyl)-benzolsulfonamid; 4-Chlor-2,6-diisopropyl-phenylisocyanat. Fp 175,3–176,8°C.
  • Beispiel 26
  • 1-(4-Chlor-2,6-diisopropyl-phenyl)-3-[3-(1-hydroxy-ethyl)-5-iod-benzolsulfonyl]-harnstoff
  • 3-(1-Hydroxy-ethyl)-5-iod-benzolsulfonamid; 4-Chlor-2,6-diisopropyl-phenylisocyanat. Fp 184,4–186,6°C.
  • Beispiel 27
  • 1-(3-Acetyl-5-iod-benzolsulfonyl)-3-(4-chlor-2,6-diisopropyl-phenyl)-harnstoff
  • 3-Acetyl-5-iod-benzolsulfonamid; 4-Chlor-2,6-diisopropylphenylisocyanat. Fp 187,6–189,9°C.
  • Beispiel 28 1-(4-Chlor-2,6-diisopropyl-phenyl)-3-[4-fluor-3-(1-hydroxy-ethyl)-benzolsulfonyl]-harnstoff
  • 4-Fluor-3-(1-hydroxy-ethyl)-benzolsulfonamid; 4-Chlor-2,6-diisopropyl-phenylisocyanat. Fp 149,7–151,8°C.
  • Beispiel 29
  • 1-(3-Acetyl-4-fluor-benzolsulfonyl)-3-(4-chlor-2,6-diisopropyl-phenyl)-harnstoff
  • 3-Acetyl-4-fluor-benzolsulfonamid; 4-Chlor-2,6-diisopropylphenylisocyanat. Fp 171,8–173,4°C.
  • Beispiel 30
  • 1-(4-Acetyl-thiophen-2-sulfonyl)-3-(4-chlor-2,6-diisopropyl-phenyl)-harnstoff
  • 3-Acetyl-thiophen-2-sulfonamid; 4-Chlor-2,6-diisopropylphenylisocyanat. Fp 169,7–171,8°C.
  • Beispiel 31
  • 1-(4-Chlor-2,6-diisopropyl-phenyl)-3-[4-(1-hydroxy-ethyl)-thiophen-2-sulfonyl]-harnstoff
  • 4-(1-Hydroxy-ethyl)-thiophen-2-sulfonamid; 4-Chlor-2,6-diisopropyl-phenylisocyanat. Fp 164,5–166,6°C.
  • Beispiel 32
  • 1-(4-Chlor-2,6-diisopropyl-phenyl)-3-[3-(2-hydroxyimino-propyl)-benzolsulfonyl]-harnstoff
  • 3-(2-Hydroxyimino-propyl)-benzolsulfonyl; 4-Chlor-2,6-diisopropyl-phenylisocyanat. Fp 153,8–156,7°C.
  • Beispiel 33
  • 1-(4-Chlor-2,6-diisopropyl-phenyl)-3-[3-(2-hydroxy-propyl)-benzolsulfonyl]-harnstoff
  • 3-(2-Hydroxy-propyl)-benzolsulfonamid; 4-Chlor-2,6-diisopropyl-phenylisocyanat. Fp 148,7–149,9°C.
  • Beispiel 34
  • 1-(4-Chlor-2,6-diisopropyl-phenyl)-3-[3-(2-oxo-propyl)-benzolsulfonyl]-harnstoff
  • 3-(2-Oxo-propyl)-benzolsulfonamid; 4-Chlor-2,6-diisopropylphenylisocyanat. Fp 154,8–156,6 °C.
  • Beispiel 35
  • 1-(2,6-Diisopropyl-phenyl)-3-(3-propionyl-benzolsulfonyl)-harnstoff
  • 3-Propionyl-benzolsulfonamid; 2,6-Diisopropyl-phenylisocyanat. Fp 151,7–152,8°C.
  • Beispiel 36 1-(3-Acetyl-4-methoxy-benzolsulfonyl)-3-(4-chlor-2,6-diisopropyl-phenyl)-harnstoff
  • 3-Acetyl-4-methoxy-benzolsulfonamid; 4-Chlor-2,6-diisopropyl-phenylisocyanat. Fp 214,2–215,1°C.
  • Beispiel 37
  • 1-(4-Chlor-2,6-diisopropyl-phenyl)-3-[3-(1-hydroxy-ethyl)-4-methoxy-benzolsulfonyl]-harnstoff
  • 3-(1-Hydroxy-ethyl)-4-methoxy-benzolsulfonamid; 4-Chlor-2,6-diisopropyl-phenylisocyanat. Fp 164,9–166,1°C.
  • Beispiel 38
  • 1-(4-Chlor-2,6-diisopropyl-phenyl)-3-[3-(1-hydroxy-propyl)-benzolsulfonyl]-harnstoff
  • 3-(1-Hydroxy-propyl)-benzolsulfonamid; 4-Chlor-2,6-diisopropyl-phenylisocyanat. Fp 218,4–220,3°C.
  • Beispiel 39
  • 1-(4-Chlor-2,6-diisopropyl-phenyl)-3-(3-propionyl)-benzolsulfonyl]-harnstoff
  • 3-Propionyl-benzolsulfonamid; 4-Chlor-2,6-diisopropylphenylisocyanat. Fp 149,1–152,2°C.
  • Beispiel 40
  • 1-(4-Chlor-2,6-diisopropyl-phenyl)-3-[3-(1-hydroxy-ethyl)-benzolsulfonyl]-harnstoff
  • 3-(1-Hydroxy-ethyl)-benzolsulfonamid; 4-Chlor-2,6-diisopropyl-phenylisocyanat. Fp 151,8–154,3°C.
  • Beispiel 41
  • 1-(5-Acetyl-2-methoxy-benzolsulfonyl)-3-(4-Brom-2,6-diisopropyl-phenyl)-harnstoff
  • 5-Acetyl-2-methoxy-benzolsulfonamid; 4-Brom-2,6-diisopropyl-phenylisocyanat. Fp 185,1–186,5°C.
  • Beispiel 42
  • 1-(5-Acetyl-2-methoxy-benzolsulfonyl)-3-(2,6-diisopropyl-phenyl)-harnstoff
  • 5-Acetyl-2-methoxy-benzolsulfonamid; 2,6-Diisopropylphenylisocyanat. Fp 199,7–201,3°C.
  • Beispiel 43
  • 1-(3-Acetyl-benzolsulfonyl)-3-(4-chlor-2,6-diisopropyl-phenyl)-harnstoff
  • 3-Acetyl-benzolsulfonamid; 4-Chlor-2,6-diisopropyl-phenylisocyanat. Fp 163,1–165,6°C.
  • Beispiel 44
  • 1-(4-Chlor-2,6-diisopropyl-phenyl)-3-[3-(1-hydroxyimino-ethyl)-benzolsulfonyl]-harnstoff
  • 3-(1-Hydroxyimino-ethyl)-benzolsulfonamid; 4-Chlor-2,6-diisopropyl-phenylisocyanat. Fp 158,4–160,0°C.
  • Beispiel 45
  • 1-(4-Brom-2,6-diisopropyl-henyl)-3-(6-methyl-1,1-dioxo-1-thiochroman-7-sulfonyl)-harnstoff
  • 6-Methyl-1,1-dioxo-1-thiochroman-7-sulfonamid; 4-Brom-2,6-diisopropyl-phenylisocyanat. Fp 250,4–251,9°C.
  • Beispiel 46
  • 1-(2,6-Diisopropyl-phenyl)-3-(6-methyl-1,1-dioxo-1-thiochroman-7-sulfonyl)-harnstoff
  • 6-Methyl-1,1-dioxo-1-thiochroman-7-sulfonamid; 2,6-Diisopropyl-phenylisocyanat. Fp 242,7–245,2°C.
  • Beispiel 47
  • 1-(2,6-Diisopropyl-phenyl)-3-[3-(1-hydroxy-ethyl)-benzolsulfonyl]-harnstoff
  • 6-(1-Hydroxy-ethyl)-benzolsulfonamid; 2,6-Diisopropyl-phenylisocyanat. Fp 122,6–124,0°C.
  • Beispiel 48
  • 1-(4-Brom-2,6-diisopropyl-phenyl)-3-[3-(1-hydroxy-ethyl)-benzolsulfonyl]-harnstoff
  • 3-(1-Hydroxy-ethyl)-benzolsulfonamid; 4-Brom-2,6-diisopropyl-phenylisocyanat. Fp 142,5–144,80°C.
  • Beispiel 49
  • 1-(3-Acetyl-benzolsulfonyl)-3-(4-brom-2,6-diisopropyl-phenyl)-harnstoff
  • 3-Rcetyl-benzolsulfonamid; 4-Brom-2,6-diisopropyl-phenyl-isocyanat. Fp 231,4–233,6°C.
  • Beispiel 50
  • 1-(3-Acetyl-4-hydroxy-benzolsulfonyl)-3-(2,6-diisopropyl-phenyl)-harnstoff
  • 3-Acetyl-4-hydroxy-benzolsulfonamid; 2,6-Diisopropyl-phenylisocyanat. Fp 196,6–198,90°C.
  • Beispiel 51
  • 1-(3-Acetyl-4-methoxy-benzolsulfonyl)-3-(2,6-diisopropyl-phenyl)-harnstoff
  • 3-Acetyl-4-methoxy-benzolsulfonamid; 2,6-Diisopropylphenylisocyanat. Fp 203,4–205,7°C.
  • Beispiel 52
  • 1-(3-Acetyl-benzolsulfonyl)-3-(2-sek.-butyl-6-ethyl-phenyl)-harnstoff
  • 3-Acetyl-benzolsulfonamid; 2-sek.-Butyl-6-ethyl-phenyl-isocyanat. Fp 136,3–138,9°C.
  • Beispiel 53 1-(3-Acetyl-benzolsulfonyl)-3-(2-isopropyl-6-methyl-phenyl)-harnstoff
  • 3-Acetyl-benzolsulfonamid; 2-Isopropyl-6-methyl-phenyl-isocyanat. Fp 136,8–138,9°C.
  • Beispiel 54 1-(3-Acetyl-benzolsulfonyl)-3-(2-tert.-butyl-6-methylphenyl)-harnstoff
  • 3-Acetyl-benzolsulfonamid; 2-tert.-Butyl-6-methyl-phenyl-isocyanat. Fp 155,4–157,7°C.
  • Beispiel 55
  • 1-(3-Acetyl-benzolsulfonyl)-3-(2-ethyl-6-isopropyl-phenyl)-harnstoff
  • 3-Acetyl-benzolsulfonamid; 2-Ethyl-6-isopropyl-phenyl-isocyanat. Fp 127,1–128,5°C.
  • Beispiel 56
  • 1-(3-Acetyl-benzolsulfonyl)-3-(2,6-diisopropyl-phenyl)-harnstoff
  • 3-Acetyl-benzolsulfonamid; 2,6-Diisopropyl-phenylisocyanat.
    Fp 151,6–153,5°C.
  • Beispiel 57 1-(4-Acetyl-2,6-diisopropyl-phenyl)-3-(3,5-diacetyl-benzolsulfonyl)-harnstoff
  • 3,5-Diacetyl-benzolsulfonamid; 4-Acetyl-2,6-diisopropyl-phenylisocyanat. Fp 154,0–156,40°C.
  • Beispiel 58
  • 4-[3-(3,5-Diacetyl-benzolsulfonyl)-ureido]-3,5-diisopropyl-benzamid
  • 3,5-Diacetyl-benzolsulfonamid; 4-Isocyanat-3,5-diisopropyl-benzamid. Fp 198,5–199,8°C.
  • Beispiel 59
  • 1-(4-Chlor-2,6-diisopropyl-phenyl)-3-[3-(2,2,2-trifluor-1-hydroxy-ethyl)-benzolsulfonyl]-harnstoff
  • 3-(2,2,2-Trifluor-1-hydroxy-ethyl)-benzolsulfonamid; 4-Chlor-2,6-diisopropyl-phenylisocyanat.
    Fp 129,6–131,5°C.
  • Beispiel 60
  • 1-(4-Chlor-2,6-diisopropyl-phenyl)-3-(3-trifluoracetylbenzolsulfonyl)-harnstoff
  • 3-Trifluor-benzolsulfonamid; 4-Chlor-2,6-diisopropylphenylisocyanat.
    Fp 88,4–89,1°C.
  • Beispiel 61
  • 1-(4-Chlor-2,6-diisopropyl-phenyl)-3-[3-(1-hydroxy-2-methoxy-ethyl)-benzolsulfonyl]-harnstoff
  • 3-(1-Hydroxy-2-methoxy-ethyl)-benzolsulfonamid; 4-Chlor-2,6-diisopropyl-phenylisocyanat. Fp 108,7–109,2°C.
  • Beispiel 62
  • 1-(4-Chlor-2,6-diisopropyl-phenyl)-3-(3-methoxyacetyl-benzolsulfonyl)-harnstoff
  • 3-Methoxyacetyl-benzolsulfonamid; 4-Chlor-2,6-diisopropylphenylisocyanat.
    Fp 121,2–122,1°C.
  • Beispiel 63
  • 4-[3-[3-(1-Hydroxyethyl)-benzolsulfonyl]-ureido]-3,5-diisopropyl-benzamid
  • 3-(1-Hydroxy-ethyl)-benzolsulfonamid; 4-Isocyanato-3,5-diisopropyl-benzamid. Fp 204,6–205,9°C.
  • Beispiel 64
  • 1-(4-Cyano-2,6-diisopropyl-phenyl)-3-[3-(1-hydroxy-ethyl)-benzolsulfonyl]-harnstoff
  • 3-(1-Hydroxy-ethyl)-benzolsulfonamid; 4-Cyano-2,6-diisopropyl-phenylisocyanat. Fp 191,3–194,0°C.
  • Beispiel 65
  • 1-(4-Chlor-2,6-diisopropyl-phenyl)-3-[3-(1-hydroxy-2-methyl-propyl)-benzolsulfonyl]-harnstoff
  • 3-(1-Hydroxy-2-methyl-propyl)-benzolsulfonamid; 4-Chlor-2,6-diisopropyl-phenylisocyanat. Fp 152,3–153,0°C.
  • Beispiel 66
  • 1-(4-Chlor-2,6-diisopropyl-phenyl)-3-(3-isobutyryl-benzolsulfonyl]-harnstoff
  • 3-Isobutyryl-benzolsulfonamid; 4-Chlor-2,6-diisopropylphenylisocyanat. Fp 170,2–171,4°C.
  • Beispiel 67
  • 1-(2,6-Diisopropyl-4-thiophen-3-yl-phenyl)-3-[3-(1-hydroxy-ethyl)-benzolsulfonyl]-harnstoff
  • 3-(1-Hydroxy-ethyl)-benzolsulfonamid; 2,6-Diisopropyl-4-thiophen-3-yl-phenylisocyanat. Fp 137,0–139,4°C.
  • Beispiel 68
  • 1-(2,6-Diisopropyl-4-thiophen-2-yl-phenyl)-3-[3-(1-hydroxy-ethyl)-benzolsulfonyl]-harnstoff
  • 3-(1-Hydroxy-ethyl)-benzolsulfonamid; 2,6-Diisopropyl-4-thiophen-2-yl-phenylisocyanat. Fp 98,4–99,9°C.
  • Beispiel 69
  • 1-(3,5-Diisopropyl-biphenyl-4-yl)-3-[3-(1-hydroxy-ethyl)-benzolsulfonyl]-harnstoff
  • 3-(1-Hydroxy-ethyl)-benzolsulfonamid; 4-Isocyanato-3,5-diisopropyl-biphenyl. Fp 127,4–128,6°C.
  • Beispiel 70
  • 1-(4-Chlor-2,6-diisopropyl-phenyl)-3-(8-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-sulfonyl)-harnstoff
  • 8-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-sulfonamid; 4-Chlor-2,6-diisopropyl-phenylisocyanat.
    Fp 138,8–138,2°C.
  • Beispiel 71
  • 1-(4-Chlor-2,6-diisopropyl-phenyl)-3-(8-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-sulfonyl)-harnstoff
  • 8-Oxo-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-sulfonamid; 4-Chlor-2,6-diisopropyl-phenylisocyanat. Fp 180,0–182,4°C.
  • Beispiel 72
  • 1-(4-Chlor-2,6-diisopropyl-phenyl)-3-(8-hydroxyimino-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-sulfonyl)-harnstoff
  • 8-Hydroxyimino-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-sulfonamid; 4-Chlor-2,6-diisopropyl-phenylisocyanat.
    Fp 162,5–164,2°C.
  • Beispiel 73
  • 1-(4-Brom-2,6-diisopropyl-phenyl)-3-(8-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-sulfonyl)-harnstoff
  • 8-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-sulfonamid; 4-Brom-2,6-diisopropyl-phenylisocyanat.
    Fp 164,0–165,8°C.
  • Beispiel 74
  • 1-(2,6-Diisopropyl-phenyl)-3-(8-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-sulfonyl)-harnstoff
  • 8-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-sulfonamid; 2,6-Diisopropyl-phenylisocyanat. Fp 120,0–122,6°C.
  • Beispiel 75 1-(2,6-Diisopropyl-phenyl)-3-(8-hydroxyimino-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-sulfonyl)-harnstoff
  • 8-Hydroxyimino-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-sulfonamid; 2,6-Diisopropyl-phenylisocyanat. Fp 139,2–140,0°C.
  • Beispiel 76 1-(4-Brom-2,6-diisopropyl-phenyl)-3-(8-hydroxyimino-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-sulfonyl)-harnstoff
  • 8-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-sulfonamid; 4-Brom-2,6-diisopropyl-phenylisocyanat. Fp 168,6–169,2°C.
  • Beispiel 77
  • 1-(4-Brom-2,6-diisopropyl-phenyl)-3-(8-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-sulfonyl)-harnstoff
  • 8-Oxo-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-sulfonamid; 4-Brom-2,6-diisopropyl-phenylisocyanat. Fp 208,0–208,8°C.
  • Beispiel 78
  • 1-(2,6-Diisopropyl-phenyl)-3-(8-oxo-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-sulfonyl)-harnstoff
  • 8-Oxo-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-sulfonamid; 2,6-Diisopropyl-phenylisocyanat. Fp 197,4–198,0°C.
  • Beispiel 79
  • 3-[3-(4-Brom-2,6-diisopropyl-phenyl)-ureidosulfonyl]-benzamid
  • 3-Sulfonamido-benzamid; 4-Brom-2,6-diisopropyl-phenylisocyanat. Fp 180,0–180,6°C.
  • Beispiel 80
  • 1-(4-Chlor-2,6-diisopropyl-phenyl)-3-[3-(1,2-dihydroxy-ethyl)-benzolsulfonyl]-harnstoff
  • 3-(1,2-Dihydroxy-ethyl)-benzolsulfonamid; 4-Chlor-2,6-diisopropyl-phenylisocyanat. Fp 169,7–171,2°C.
  • Beispiel 81
  • 3-[3-(2,6-Diisopropyl-phenyl)-ureidosulfonyl]-benzamid
  • 3-Sulfonamido-benzamid; 2,6-Diisopropyl-phenylisocyanat.
    Fp 182,3–184,1°C.
  • Beispiel 82
  • 3-[3-(4-Brom-2,6-diisopropyl-phenyl)-ureidosulfonyl]-N-methyl-benzamid
  • 3-Sulfonamido-N-methyl-benzamid; 4-Brom-2,6-diisopropyl-phenylisocyanat. Fp 243,8–245,1°C.
  • Beispiel 83
  • 3-[3-(2,6-Diisopropyl-phenyl)-ureidosulfonyl]-N-methyl-benzamid
  • 3-Sulfonamido-N-methyl-benzamid; 2,6-Diisopropyl-phenylisocyanat. Fp 236,2–237,2°C.
  • Beispiel 84
  • 1-(5-Acetyl-2-brom-benzolsulfonyl)-3-(4-Brom-2,6-diisopropyl-phenyl)-harnstoff
  • 5-Acetyl-2-brom-benzolsulfonamid; 4-Brom-2,6-diisopropylphenylisocyanat. Fp 177,2–179,1°C.
  • Beispiel 85
  • 1-[2-Chlor-5-(1-hydroxy-ethyl)-benzolsulfonyl]-3-(2,6-diisopropyl-phenyl)-harnstoff
  • 2-Chlor-5-(1-hydroxy-ethyl)-benzolsulfonamid; 2,6-Diisopropyl-phenylisocyanat. Fp 154,0–156,0°C.
  • Beispiel 86 1-[2-Chlor-5-(1-hydroxy-ethyl)-benzolsulfonyl]-3-(4-brom-2,6-diisopropyl-phenyl)-harnstoff
  • 2-Chlor-5-(1-hydroxy-ethyl)-benzolsulfonamid; 4-Brom-2,6-diisopropyl-phenylisocyanat. Fp 144,3–146,2°C.
  • Beispiel 87
  • 1-[2-Chlor-5-(1-hydroxyimino-ethyl)-benzolsulfonyl]-3-(2,6-diisopropyl-phenyl)-harnstoff
  • 2-Chlor-5-(1-hydroxyimino-ethyl)-benzolsulfonamid; 2,6-Diisopropyl-phenylisocyanat. Fp 156,6–158,0°C.
  • Beispiel 88
  • 1-[2-Chlor-5-(1-hydroxyimino-ethyl)-benzolsulfonyl]-3-(4-brom-2,6-diisopropyl-phenyl)-harnstoff
  • 2-Chlor-5-(1-hydroxyimino-ethyl)-benzolsulfonamid; 4-Brom-2,6-diisopropyl-phenylisocyanat. Fp 185,0–186,2°C.
  • Beispiel 89
  • 1-(5-Acetyl-2-chlor-benzolsulfonyl)-3-(2,6-diisopropyl-phenyl)-harnstoff
  • 5-Acetyl-2-chlor-benzolsulfonamid; 2,6-Diisopropyl-phenyl-isocyanat. Fp 180,7–182,3°C.
  • Beispiel 90
  • 1-(5-Acetyl-2-chlor-benzolsulfonyl)-3-(4-brom-2,6-diisopropyl-phenyl)-harnstoff
  • 5-Acetyl-2-chlor-benzolsulfonamid; 4-Brom-2,6-diisopropyl-phenylisocyanat. Fp 175,2–176,5°C.
  • Beispiel 91
  • 3-[3-(2,6-Diisopropyl-phenyl)-ureidosulfonyl]-N,N-dimethylbenzamid
  • 3-Sulfonamido-N,N-dimethyl-benzamid; 2,6-Diisopropyl-phenylisocyanat. Fp 211,8–212,6°C.
  • Beispiel 92
  • 3-[3-(4-Brom-2,6-diisopropyl-phenyl)-ureidosulfonyl]-N,N-dimethyl-benzamid
  • 3-Sulfonamido-N,N-dimethyl-benzamid; 4-Brom-2,6-diisopropyl-phenylisocyanat. Fp 225,7–227,6°C.
  • Beispiel 93
  • 1-(2,6-Diisopropyl-phenyl)-3-(formyl-benzolsulfonyl)-harnstoff
  • 3-Formyl-benzolsulfonamid; 2,6-Diisopropyl-phenylisocyanat.
    Fp 108,3–109,0°C.
  • Beispiel 94
  • 1-(2,6-Diisopropyl(hydroxyimino-methyl)-benzolsulfonyl]-harnstoff
  • 3-(Hydroxyimino-methyl)-benzolsulfonamid; 2,6-Diisopropyl-phenylisocyanat. Fp 107,0–108,1°C.
  • Beispiel 95
  • 1-(2,6-Diisopropyl-phenyl)-3-[3-(1-methoxyimino-ethyl)-benzolsulfonyl]-harnstoff
  • 3-(1-Methoxyimino-ethyl)-benzolsulfonamid; 2,6-Diisopropylphenylisocyanat. Fp 164,9–165,9°C.
  • Beispiel 96
  • 1-[3-(1-Benzyloxyimino-ethyl)-benzolsulfonyl]-3-(2,6-diisopropyl-phenyl)-harnstoff
  • 3-(1-Benzyloxyimino-ethyl)-benzolsulfonamid; 2,6-Diisopropyl-phenylisocyanat. Fp 136,5–139,0°C.
  • Beispiel 97 1-(2,6-Diisopropyl-phenyl)-3-[3-(1-ethoxyimino-ethyl)-benzolsulfonyl]-harnstoff
  • 3-(1-Ethoxyimino-ethyl)-benzolsulfonamid; 2,6-Diisopropyl-phenylisocyanat. Fp 156,9–158,4°C.
  • Beispiel 98
  • (1-[3-[3-(2,6-Diisopropyl-phenyl)-ureidosulfonyl]-phenyl]-ethylidenaminooxy)-essigsäure
  • 3-Sulfonamido-phenyl-(1-ethylidenaminooxy)-essigsäure; 2,6-Diisopropyl-phenylisocyanat. Fp 107,1–107,7°C.
  • Beispiel 99
  • 1-(2,6-Diisopropyl-phenyl)-3-[3-(1-hydroxyimino-ethyl)-benzolsulfonyl]-harnstoff
  • 3-(1-Hydroxyimino-ethyl)-benzolsulfonamid; 2,6-Diisopropyl-phenylisocyanat. Fp 131,0–132,6°C.
  • Beispiel 100
  • 1-(2,6-Diisopropyl-phenyl)-3-(3-methansulfonyl-benzol-sulfonyl)-harnstoff
  • 3-Methansulfonyl-benzolsulfonamid; 2,6-Diisopropyl-phenyl-isocyanat. Fp 99,5–100,6°C.
  • Beispiel 101
  • 1-(2,6-Diisopropyl-phenyl)-3-(3-methansulfinyl-benzol-sulfonyl)-harnstoff
  • 3-Methansulfinyl-benzolsulfonamid; 2,6-Diisopropyl-phenyl-isocyanat. Fp 217,4–221,0°C.
  • Beispiel 102
  • 3-[3-(2,6-Diisopropyl-phenyl)-ureidosulfonyl]-benzolsulfonmid
  • 3-Sulfonamido-benzolsulfonamid; 2,6-Diisopropyl-phenylisocyanat. Fp 131,4–133,5°C.
  • Beispiel 103
  • 1-(4-Brom-2,6-diisopropyl-phenyl)-3-(3-formyl-benzol-sulfonyl)-harnstoff
  • 3-Formyl-benzolsulfonamid; 4-Brom-2,6-diisopropyl-phenylisocyanat. Fp 127,2–128,6°C.
  • Beispiel 104
  • 1-[3-(2-Acetyl-phenoxymethyl)-benzolsulfonyl]-3-(2,6-diisopropyl-phenyl)-harnstoff
  • 3-(2-Acetyl-phenoxymethyl)-benzolsulfonamid; 2,6-Diisopropyl-phenylisocyanat. Fp 124,2–125°C.
  • Beispiel 105
  • 1-[3-(1-Amino-ethyl)-benzolsulfonyl]-3-(2,6-diisopropyl-phenyl)-harnstoffhydrochlorid
  • 3-(1-Amino-ethyl)-benzolsulfonamidhydrochlorid; 2,6-Diisopropyl-phenylisocyanat. Fp 210,6–212,9°C.
  • Beispiel 106
  • 1-(2,6-Diisopropyl-phenyl)-3-(3-furan-2-yl-benzolsulfonyl)-harnstoff
  • 3-Furan-2-yl-benzolsulfonamid; 2,6-Diisopropyl-phenylisocyanat. Fp 196,6–198,0°C.
  • Beispiel 107
  • 1-(2,6-Diisopropyl-phenyl)-3-(4-furan-2-yl-benzolsulfonyl)-harnstoff
  • 4-Furan-2-yl-benzolsulfonamid; 2,6-Diisopropyl-phenylisocyanat. Fp 201,5–202,7°C.
  • Beispiel 108
  • 1-(1,2,3,5,6,7-Hexahydro-s-indacen-4-yl)-3-[4-(1-hydroxyimino-ethyl)-thiophen-2-sulfonyl]-harnstoff
  • 4-(1-Hydroxyimino-ethyl)-thiophen-2-sulfonamid; 4-Isocyanato-1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen;
    Fp 261,8–266,1°C.
  • Beispiel 109
  • 1-(4-Acetyl-thiophen-2-sulfonyl)-3-(1,2,3,5,6,7-hexahydros-indacen-4-yl)-harnstoff
  • 4-Acetyl-thiophen-2-sulfonamid; 4-Isocyanato-1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen; Fp 270,2–272,3°C.
  • Beispiel 110
  • 1-(1,2,3,5,6,7-Hexahydro-s-indacen-4-yl)-3-[5-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-thiophen-3-sulfonyl]-harnstoff
  • 5-(1-Hydroxy-1-methyl-ethyl)-thiophen-3-sulfonamid; 4-Isocyanato-1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen;
    Fp 149,5–154,8°C.
  • Beispiel 111
  • 1-(2,6-Diisopropyl-phenyl)-3-[4-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-thiophen-2-sulfonyl]-harnstoff
  • 4-(1-Hydroxy-1-methyl-ethyl)-thiophen-2-sulfonamid; 2,6-Diisopropyl-phenylisocyanat. Fp 124,6–127,4°C.
  • Beispiel 112
  • 1-(2,6-Diisopropyl-phenyl)-3-[4-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-furan-2-sulfonyl]-harnstoff
  • 4-(1-Hydroxy-1-methyl-ethyl)-furan-2-sulfonamid; 2,6-Diisopropyl-phenylisocyanat. Fp 121,3–126,4°C.
  • Beispiel 113
  • 1-(1,2,3,5,6,7-Hexahydro-s-indacen-4-yl)-3-[4-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-thiophen-2-sulfonyl]-harnstoff
  • 4-(1-Hydroxy-1-methyl-ethyl)-thiophen-2-sulfonamid; 4-Isocyanato-1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen;
    Fp 133,1–134,0°C.
  • Beispiel 114
  • 1-(1,2,3,5,6,7-Hexahydro-s-indacen-4-yl)-3-[4-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-furan-2-sulfonyl]-harnstoff
  • 4-(1-Hydroxy-1-methyl-ethyl)-furan-2-sulfonamid; 4-Isocyanato-1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen;
    Fp 153,8–154,4°C.
  • Beispiel 115
  • 1-(8-Chlor-1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)-3-[4-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-furan-2-sulfonyl]-harnstoff
  • 4-(1-Hydroxy-1-methyl-ethyl)-furan-2-sulfonamid; 4-Chlor-8-isocyanato-1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen;
    Fp 163,7°C (Zersetzung).
  • Beispiel 116
  • 1-(4-Formyl-furan-2-sulfonyl)-3-(1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)-harnstoff
  • 4-Formyl-furan-2-sulfonamid; 4-Isocyanato-1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen; Fp 281,3–284,1°C.
  • Beispiel 117
  • 1-(1,2,3,-5,6,7-Hexahydro-s-indacen-4-yl)-3-(4-hydroxymethyl-thiophen-2-sulfonyl]-harnstoff
  • 4-Hydroxymethyl-thiophen-2-sulfonamid; 4-Isocyanato-1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen; Fp 273,9–275,8°C.
  • Beispiel 118
  • 1-(4-Formyl-thiophen-2-sulfonyl)-3-(1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)-harnstoff
  • 4-Formyl-thiophen-2-sulfonamid; 4-Isocyanato-1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen; Fp 146,3–148,9°C.
  • Beispiel 119
  • 1-(4-Chlor-2,6-diisopropyl-phenyl)-3-[4-(1-hydroxyiminoethyl)-thiophen-2-sulfonyl]-harnstoff
  • 4-(1-Hydroxyimino-ethyl)-thiophen-2-sulfonamid; 4-Chlor-2,6-diisopropyl-phenylisocyanat. Fp 184,7–187,8°C.
  • Beispiel 120 1-(4-Chlor-2,6-diisopropyl-phenyl)-3-[5-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-furan-2-sulfonyl]-harnstoff
  • 5-(1-Hydroxy-1-methyl-ethyl)-furan-2-sulfonamid; 4-Chlor-2,6-diisopropyl-phenylisocyanat. Fp 116,0–117,9°C.
  • Beispiel 121
  • 1-(4-Chlor-2,6-diisopropyl-phenyl)-3-[4-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-furan-2-sulfonyl]-harnstoff
  • 4-(1-Hydroxy-1-methyl-ethyl)-furan-2-sulfonamid; 4-Chlor-2,6-diisopropyl-phenylisocyanat. Fp 127,4–129,2°C.
  • Beispiel 122
  • 1-(4-Chlor-2,6-diisopropyl-phenyl)-3-[4-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-thiophen-2-sulfonyl]-harnstoff
  • 4-(1-Hydroxy-1-methyl-ethyl)-thiophen-2-sulfonamid; 4-Chlor-2,6-diisopropyl-phenylisocyanat.
    Fp 131,2–133,6°C.
  • Beispiel 123
  • 1-(4-Chlor-2,6-diisopropyl-phenyl)-3-[5-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-thiophen-2-sulfonyl]-harnstoff-natriumsalz
  • 5-(1-Hydroxy-1-methyl-ethyl)-thiophen-2-sulfonamid; 4-Chlor-2,6-diisopropyl-phenylisocyanat.
    Fp 270,3–271,9°C.
  • Beispiel 124
  • 1-(4-[1,3]Dioxolan-2-yl-thiophen-2-sulfonyl)-3-(1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)-harnstoff
  • 4-[1,3]Dioxolan-2-yl-thiophen-2-sulfonamid; 4-Isocyanato-1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen; Fp 224,7–226,6°C.
  • Beispiel 125
  • 1-(4-[1,3]Dioxolan-2-yl-furan-2-sulfonyl)-3-(1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)-harnstoff
  • 4-[1,3]Dioxolan-2-yl-furan-2-sulfonamid; 4-Isocyanato-1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen; Fp 183,5°C (Zersetzung).
  • Beispiel 126
  • 1-[3-(4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-)-benzolsulfonyl]-3-(1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)-harnstoff
  • 3-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl-benzolsulfonamid; 4-Isocyanato-1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen; Fp 241,0°C (Zersetzung).
  • Beispiel 127
  • 1-(1H-Benzoimidazol-5-sulfonyl]-3-(1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)-harnstoff
  • 1H-Benzimidazol-5-sulfonamid; 4-Isocyanato-1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen; Fp 239,0°C (Zersetzung).
  • Beispiel 128 1-(1,2,3,5,6,7-Hexahydro-s-indacen-4-yl)-3-[3-(1-hydroxyimino-ethyl)-benzolsulfonyl]-harnstoff
  • 3-(1-Hydroxyimino-ethyl)-benzolsulfonamid; 4-Isocyanato-1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen; Fp 249,8°C (Zersetzung).
  • Beispiel 129
  • 1-(4-Chlor-2,6-diisopropyl-phenyl)-3-[3-tert.-butyl-sulfamoyl-benzolsulfonyl]-harnstoff
  • Benzol-1,3-disulfonsäureamid-tert.-butyl-amid; 5-Chlor-2-isocyanato-1,3-diisopropyl-benzol.
  • Beispiel 130
  • 1-(4-Chlor-2,6-diisopropyl-phenyl)-3-[3-sulfamoyl-benzolsulfonyl]-harnstoff
  • Unter Verwendung eines zu dem von Herstellungsbeispiel G ähnlichen Verfahrens wurden aus 200 mg (0,38 mmol) 1-(4-Chlor-2,6-diisopropyl-phenyl)-3-[3-tert.-butylsulfamoyl-benzolsulfonyl]-harnstoff 92 mg der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten. Fp 172–177°C.

Claims (4)

  1. Verbindung, die ausgewählt ist aus der Gruppe von: 1-(4-Chlor-2,6-diisopropyl-phenyl)-3-[3-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-benzolsulfonyl]-harnstoff; 1-(1,2,3,5,6,7-Hexahydro-s-indacen-4-yl)-3-[4-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-furan-2-sulfonyl]-harnstoff; 1-(1,2,3,5,6,7-Hexahydro-4-aza-s-indacen-8-yl)-3-[4-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-furan-2-sulfonyl]-harnstoff; 1-(1,2,3,5,6,7-Hexahydro-s-indacen-4-yl)-3-[4-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-thiophen-2-sulfonyl]-harnstoff; 1-(4-[1,3]Dioxolan-2-yl-furan-2-sulfonyl)-3-(1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)-harnstoff; 1-(2,6-Diisopropyl-phenyl)-3-[4-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-furan-2-sulfonyl]-harnstoff; 1-(2,6-Diisopropyl-phenyl)-3-[4-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-thiophen-2-sulfonyl]-harnstoff; 1-(4-Acetyl-thiophen-2-sulfonyl)-3-(1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)-harnstoff; 1-(1H-Benzimidazol-5-sulfonyl)-3-(1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)-harnstoff; 1-(1,2,3,5,6,7-Hexahydro-s-indacen-4-yl)-3-[4-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-thiophen-2-sulfonyl]-harnstoff; 1-(8-Chlor-1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)-3-[4-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-furan-2-sulfonyl]-harnstoff; 1-(4-Acetyl-furan-2-sulfonyl)-3-(1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)-harnstoff; 1-(8-Fluor-1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)-3-[4-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-furan-2-sulfonyl]-harnstoff; 1-(4-Fluor-2,6-diisopropyl-phenyl)-3-[3-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-benzolsulfonyl]-harnstoff; 1-(6-Fluor-1H-benzoimidazol-5-sulfonyl)-3-(1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)-harnstoff; 1-(4-Chlor-2,6-diisopropyl-phenyl)-3-(1H-indol-6-sulfonyl)-harnstoff; 1-(4-Chlor-2,6-diisopropyl-phenyl)-3-(5-fluor-1H-indol-6-sulfonyl)-harnstoff; 1-(1,2,3,5,6,7-Hexahydro-s-indacen-4-yl)-3-(1H-indol-6-sulfonyl)-harnstoff; 1-(5-Fluor-1H-indol-6-sulfonyl)-3-(1,2,3,5,6,7-hexahydro-5-indacen-4-yl)-harnstoff; 1-[4-Chlor-2,6-diisopropyl-phenyl]-3-[2-fluor-5-(2-methyl(1,3)dioxolan-2-yl)-benzolsulfonyl]-harnstoff; 1-[4-Chlor-2,6-diisopropyl-phenyl]-3-[3-methylsulfamoylbenzolsulfonyl]-harnstoff; 1-[2-Fluor-5-(2-methyl-(1,3)dioxolan-2-yl)-benzolsulfonyl]-3-(1,2,3,5,6,7-hexahydro-indacen-4-yl)-harnstoff und 3-[3-(1,2,3,5,6,7-Hexahydro-s-indacen-4-yl)-ureidosulfonyl]-N-methyl-benzolsulfonamid oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz derselben.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, die ausgewählt ist aus der Gruppe von: 1-(4-Chlor-2,6-diisopropyl-phenyl)-3-[3-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-benzolsulfonyl]-harnstoff; 1-(1,2,3,5,6,7-Hexahydro-s-indacen-4-yl)-3-[4-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-furan-2-sulfonyl]-harnstoff; 1-(1,2,3,5,6,7-Hexahydro-s-indacen-4-yl)-3-[4-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-thiophen-2-sulfonyl]-harnstoff; 1-(4-[1,3]Dioxolan-2-yl-furan-2-sulfonyl)-3-(1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)-harnstoff; 1-(2,6-Diisopropyl-phenyl)-3-[4-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-furan-2-sulfonyl]-harnstoff; 1-(2,6-Diisopropyl-phenyl)-3-[4-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-thiophen-2-sulfonyl]-harnstoff; 1-(4-Acetyl-thiophen-2-sulfonyl)-3-(1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)-harnstoff; 1-(1H-Benzimidazol-5-sulfonyl)-3-(1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)-harnstoff; 1-(1,2,3,5,6,7-Hexahydro-s-indacen-4-yl)-3-[4-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-thiophen-2-sulfonyl]-harnstoff; 1-(8-Chlor-1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)-3-[4-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-furan-2-sulfonyl]-harnstoff; 1-(4-Chlor-2,6-diisopropyl-phenyl)-3-(1H-indol-6-sulfonyl)-harnstoff; 1-(4-Chlor-2,6-diisopropyl-phenyl)-3-(5-fluor-1H-indol-6-sulfonyl)-harnstoff; 1-[1,2,3,5,6,7-Hexahydro-s-indacen-4-yl)-3-(1H-indol-6-sulfonyl)-harnstoff; 1-(5-Fluor-1H-indol-6-sulfonyl)-3-(1,2,3,5,6,7-hexahydro-5-indacen-4-yl)-harnstoff; 1-[4-Chlor-2,6-diisopropyl-phenyl]-3-[2-fluor-5-(2-methyl-(1,3)dioxolan-2-yl)-benzolsulfonyl]-harnstoff; 1-[4-Chlor-2,6-diisopropyl-phenyl]-3-[3-methylsulfamoylbenzolsulfonyl]-harnstoff und 1-[2-Fluor-5-(2-methyl-(1,3)dioxolan-2-yl)-benzolsulfonyl]-3-(1,2,3,5,6,7-hexahydro-indacen-4-yl)-harnstoff oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz derselben.
  3. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  4. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Zustands, der ausgewählt ist aus der Gruppe von Meningitis und Salpingitis, septischem Schock, disseminierter intravaskulärer Koagulation und/oder Respiratory-Distress-Syndrom bei Erwachsenen, akuter oder chronischer Entzündung, Arthritis, Cholangitis, Colitis, Encephalitis, Endocarditis, Glomerulonephritis, Hepatitis, Myokarditis, Pankreatitis, Perikarditis, Reperfusionsverletzung, Vaskulitis, akuter und verzögerter Überempfindlichkeit, Transplantatabstoßung und Transplantat-gegen-Wirt-Erkrankung, Autoimmunerkrankungen einschließlich von Typ-I-Diabetes mellitus und Multiple Sklerose, Periodontiumerkrankungen, interstitieller Lungenfibrose, Zirrhose, systemischer Sklerose, Keloidbildung, Tumoren, die IL-1 als autokrinen Wachstumsfaktor erzeugen, Kachexie, Alzheimer-Krankheit, Perkussionsverletzung, Depression, Atherosklerose und Osteoporose.
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