CH504418A

CH504418A - Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen

Info

Publication number: CH504418A
Application number: CH1432767A
Authority: CH
Inventors: Weber Helmut; Aumueller Walter; Weyer Rudi; Muth Karl
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1966-10-15
Filing date: 1967-10-13
Publication date: 1971-03-15
Also published as: FR7215M; YU34032B; YU95173A; SU415868A3; MC682A1; ES360713A1; PL71141B1; AT323754B; ES360717A1; IS1694A7; YU95073A; DE1568606C3; IS752B6; CY568A; AT323753B; SU461493A3; SE357558B; ES345990A1; ES360712A1; YU34034B

Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung von   Benzolsulfonylharnstoflfen    Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen der Formel
EMI1.1     
 die als Substanz oder in Form ihrer Salze blutzuckersenkende Eigenschaften besitzen und die sich durch eine starke Senkung des Blutzuckerspiegels auszeichnen.



   In der Formel bedeuten: Y   -CH¯CH.,      -CH(CH3)-CHr    oder    -CHCH(CH3),    R Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, Alkenyl mit 2 bis
4 Kohlenstoffatomen, Methoxymethyl, Äthoxy methyl, Methoxyäthyl oder Äthoxyäthyl, X Halogen, Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlen stoffatomen in gerader oder verzweigter Kette oder
Trifluormethyl, R1 a) Alkyl mit 3 bis 6   C-Atoinen,    b) Cycloalkyl mit 5 bis 8 C-Atomen, c) Cyclohexenyl, Methylcyclohexenyl, d) mit 1 bis 2 Alkylen substituiertes Cyclohexyl, wobei die Alkyle je 1 bis 2 C-Atome enthalten, e) Chlorcyclohexyl, Alkoxycyclohexyl mit 1 bis
4 Alkylkohlenstoffatomen, f) Endomethylencyclohexyl, -cyclohexenyl, -cyclo hexylmethyl oder -cyclohexenylmethyl, g) Nortricyclyl, h) Adamantyl.



   Der Substituent X befindet sich in 3,4- oder vorzugsweise 5-Stellung zur Thiocarbonamid-Gruppe.



   Entsprechend den oben gegebenen Definitionen kann R beispielsweise bedeuten: Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl.



   R1 kann beispielsweise bedeuten:
Cyclohexyl
4-Methylcyclohexyl (vorzugsweise in trans-Form),
4-Äthylcyclohexyl,    2,5    -Endomethylencyclohexenyl-methyl,    2,5 Endomethylencyclohexylmethyl,   
Butyl, 2,5-Endomethylencyclohexyl,
Cycloheptyl, Cyclooctyl, 4,4-Dimethylcyclohexyl.



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung dieser Benzolsulfonylharnstoffe ist dadurch gekennzeichnet, dass man a) mit der Gruppe
EMI1.2     
 substituierte Benzolsulfonylisocyanate, -carbaminsäureester, thiolcarbaminsäureester, -harnstoffe, -semicarbazide oder -semicarbazone mit   R-substituierten    Aminen oder deren Salzen umsetzt, b) Benzolsulfonamide der Formel
EMI1.3     
  oder deren Salze mit R'-substituierten Isocyanaten, Carbaminsäureestern, Thiolcarbaminsäureestern, Carbaminsäurehalogeniden oder Harnstoffen umsetzt, oder c) Benzolsulfohalogenide der Formel
EMI2.1     
 mit R'-substituierten Harnstoffen oder deren Alkalisalzen umsetzt und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandelt.



   Die erwähnten   Benzolsulfonyl-carbaminsäureester    bzw. -thiolcarbaminsäureester können in der Alkoholkomponente einen Alkylrest oder einen Arylrest oder auch einen heterocyclischen Rest aufweisen. Da dieser Rest bei der Reaktion abgespalten wird, hat seine chemische Konstitution keinen Einfluss auf den Charakter des Endproduktes und kann deshalb in weiten Grenzen variiert werden. Das gleiche gilt für die R1-substituierten Carbaminsäureester bzw. die entsprechenden Thiolcarbaminsäureester.



   Als Carbaminsäurehalogenide eignen sich in erster Linie die Chloride.



   Die als Ausgangsstoffe des Verfahrens in Frage kommenden Benzolsulfonylharnstoffe können an der der Sulfonylgruppe abgewandten Seite des   Harnstoffmole-    küls unsubstituiert oder ein- oder insbesondere zweifach substituiert sein. Da diese Substituenten bei der Reaktion mit Aminen abgespalten werden, kann ihr Charakter in weiten Grenzen variiert werden. Neben alkyl-, aryl-, acyl- oder heterocyclisch substituierten Benzolsulfonylharnstoffen kann man auch Bis-(benzolsulfonyl)harnstoffe, die gegebenenfalls an einem der Stickstoffatome noch einen weiteren Substituenten, z. B. Methyl, tragen können, verwenden.

  Man kann beispielsweise derartige Bis - (benzolsulfonyl)   - harnstoffe    oder auch N-Benzolsulfonyl-N'-acyl-harnstoffe mit Aminen der Formel   Rl-NHo    behandeln und die erhaltenen Salze auf erhöhte Temperaturen, insbesondere solche oberhalb   100    C, erhitzen.



   Weiterhin ist es möglich, von Harnstoffen der Formel    R1NH-CO-NH3    oder von solchen Harnstoffen, die am freien Stickstoffatom noch ein- oder insbesondere zweifach substituiert sind, auszugehen und diese mit
EMI2.2     
 -substituierten Benzolsulfonamiden oder deren Salzen umzusetzen.

  Als solche Ausgangsstoffe kommen beispielsweise in Frage N-Cyclohexyl- oder N-(4-Methylcyclohexyl)-harnstoff, die entsprechenden N'-acetyl-,   - - nitro-, N' - cyclohexyl-, N' - (4 - methylcyclohexyl)-,    N',N'-diphenyl- (wobei die beiden Phenylreste auch substituiert sowie direkt oder auch über ein Brückenglied wie   -CH > ,    -NH-, -0- oder -S- miteinander verbunden sein können), N'-methyl-N'-phenyl-, N',N'-dicyclohexylharnstoffe sowie   Rt-substituierte    Carbamoylimidazole oder -triazole, endlich auch Harnstoffe der Formel   RLNH-CO-NH-R.   



   Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäss der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden. Beispielsweise können die Umsetzungen in Abwesenheit oder Anwesenheit von Lösungsmitteln, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.



   Beim Vorliegen bestimmter Substituentenkombinationen kann das erfindungsgemässe Verfahren in einzelnen Fällen ungeeignet sein oder den gewünschten individuellen Benzolsulfonylharnstoff nur in geringen Ausbeuten liefern. Diese Fälle treten verhältnismässig selten auf und können vom Fachmann ohne Schwierigkeiten erkannt werden.



   Als Ausgangsstoffe verwendet man solche Verbindungen, die in p-Stellung einen mit der Gruppe
EMI2.3     
 substituierten Benzolrest enthalten.



   Als Beispiele für den Bestandteil
EMI2.4     
 dieser Formel seien insbesondere folgende genannt:
EMI2.5     
  
EMI3.1     

Die blutzuckersenkende Wirkung der beschriebenen Benzolsulfonylharnstoff-Derivate konnte dadurch festgestellt werden, dass man sie in Dosen von 10 mg/kg an Kaninchen verfütterte und den Blutzuckerwert nach der bekannten Methode von Hagedorn-Jensen oder mit einem Autoanalyzer über eine längere Zeitdauer bestimmte.



   So wurde beispielsweise ermittelt, dass 10 mg/kg    N-[4-(P- (2-Methoxy-5-chlorthiobenzamido )-     äthyl)-benzolsulfonyl] -N'-cyclohexyl-harnstoff bzw. 10 mg/kg    N-[4-(ss-{2-Methoxy-5-chlor-thiobenzamido}-     äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-butyl-harnstoff nach 3 Stunden eine Blutzuckersenkung von 27 bzw.



  25 % und nach 24 Stunden von 40 bzw. 38 % bewirken.



   Gleichermassen wurde ermittelt, dass 10 mg/kg
N-[4-(ss-{2-Methoxy-5-chlorthiobenzamido}  äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl cyclohexyl) -harnstoff (trans) nach 3 Stunden den Blutzucker um 23 %, nach 24 Stunden um 40 % und sogar noch nach 48 Stunden um 27 % senken, während der bekannte N-(4-Methylbenzolsulfonyl)-N'-butyl-harnstoff bei einer Dosierung von weniger als 25 mg/kg am Kaninchen keine Senkung des Blutzuckerspiegels mehr hervorruft.



   Die starke Wirksamkeit der beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe wird besonders deutlich, wenn man die Dosis weiter verringert. Verabreicht man den   
N-4-(p- (2-Methoxy-5 -chlorthiobenzamido) -  äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff    in einer Dosierung von 0,15 mg/kg oder den    N-[4-(ss- {2-Methoxy-5 -chlor-thiobenzamido } -     äthyl)-benzolsulfonyl] -N'-(4-methylcyclo hexyl)-harnstoff (trans) in einer Dosierung von 0,05 mg/kg an Kaninchen, so ist immer noch eine deutliche Blutzuckersenkung festzustellen.



   Die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise alkalische Mittel wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, -carbonate oder -bicarbonate herangezogen werden:
Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen Hilfs- und Trägerstoffe wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant oder Magnesiumstearat enthalten.

 

   Zweckmässig beträgt die Dosierung je Einheit etwa 0,5 bis 100 mg, vorzugsweise 2 bis 10 mg, jedoch können auch erheblich darüber oder darunter liegende Dosierungseinheiten verwendet werden, die gegebenenfalls vor Applikation zu teilen bzw. zu vervielfachen sind.



   Beispiel I    N-[4-(Ä { 2-Methoxy-5-chlorthiobenzamido } -äthyl)- benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff   
6,5 g   4-(p-{2-Methoxy-5-chlorthiobenzamido}     äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt   191-1930C;    hergestellt durch Umsetzung von   2-Methoxy-5 -chlorthiobenzoes äure-ss-phenyl-    äthylamid mit Chlorsulfonsäure bzw. Ammoniak) wer  den in 8,5 ml 2normaler Natronlauge und 40 ml Aceton gelöst und bei   0-5  C    tropfenweise mit 2,3 g Cyclohexylisocyanat versetzt. Man lässt 3 Stunden nachrühren, verdünnt mit Wasser, filtriert und säuert das Filtrat mit verdünnter Salzsäure an.

  Nach Umkristallisation aus Methanol schmilzt der so erhaltene    N-[4-(p- {2-Methoxy-5 -chlorthiobenzamido 1 -     äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff bei   171-1720 C.   



   In analoger Weise erhält man den N-[4-(ss-{2-Methoxy-5-chlorthiobenzamido}-  äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-butylharnstoff vom
Schmelzpunkt   120-1220    C (aus Methanol), den   N-[4-(p-{ 2-Methoxy-5-chlorthiobenzamido 1 -     äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl)  harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt   153-1540    C  (aus Methanol) und den N-[4-(ss-{2-Methoxy-5-chlorthiobenzamido 1 -    äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4,4-dimethylcyclo-    hexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt   166-1680 C     (aus Methanol/Dimethylformamid);

   aus dem 4-(ss- { 2-Methoxy-5-methylthiobenzamido}-  äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 182 bis    184  C)    den N-[4-(ss-{2-Methoxy-5-methylthiobenzamido}-    äthyl) -benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl)    harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt   170-1720    C  (aus Methanol) und den   N-[4-(p- {2-Methoxy-5-methylthiobenzamido 1 -       äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(2,4-dimethylcyclo-    hexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt   181-1830    C  (aus Methanol);

   aus dem   4-- (2-Athoxy-5-chlor-thiobenzamido)-     äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 126 bis    1280 C)    den N-[4-(ss-{2-Sithoxy-5-chlor-thiobenzamido}-  äthyl)-benzolsulfonyl] -N'-cyclohexylharnstoff vom Schmelzpunkt   181-1830    C (aus Methanol/
Dimethylformamid) und den N-[4-(ss-{2-Sithoxy-5-chlor-thiobenzamido}-  äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl) harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt   178-1800    C  (aus Methanol/Dimethylformamid).



   Beispiel 2    N-4-(B-: 2-Methoxy-5-brom-thiobenzamido )-äthyl)-    benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff
9,7 g N-[4-(ss-{2-Methoxy-5-brom-thiobenz-    amide äthyl)-benzolsulfonylj-methylurethan    (hergestellt durch Umsetzung von   4-(ss- {2-Methoxy-5 -    brom-thiobenzamido}-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 198-200 C) mit   Chlorameisens äuremethylester)    werden in 100 ml Dioxan mit 2 g Cyclohexylamin versetzt. Man erhitzt 1,5 Stunden auf 1100 C, wobei das bei der Reaktion gebildete Methanol abdestilliert. Nach Abkühlen wird mit wenig Wasser versetzt, der ausfallende    N-[4-(p- {2-Methoxy-5 -brom-thiobenzamido 1 -  äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff    abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert; Schmelzpunkt   166-1670 C.   



   In analoger Weise erhält man den   N-[4-(ss- {2-Methoxy-5-bromthiobenzamido 1 -     äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-butyl-harnstoff vom
Schmelzpunkt   124-1260    C (aus Methanol), den   N-[4-(ss- { 2-Methoxy-5-bromthiobenzamido 1-     äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl) harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt   171-1730    C  (aus Methanol),

   den   N-r4-(P-(2-Methoxy-5-bromthiobenzamido)-       äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-äthyl-cyclohexyl)-    harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt   188-1890    C  (aus Methanol) und den   N-[4-(P-(2-Methoxy-5-bromthiobenzamido)-       äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(2,4-dimethylcyclo-    hexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt   193-1940    C  (aus Methanol).



   Beispiel 3    N-[4-(ss-t2-Methoxy-5-chlor-thio-benzamido}-äthyl)-    benzolsulfonyl] -N'-cyclohexyl-harnstoff
3,85 g 4-(ss-{2-Methoxy-5-chlor-thio-benzamido}-  äthyl)-benzolsulfonamid werden in 100 ml Dimethylformamid gelöst und unter Rühren mit 0,54 g Natriummethylat (gelöst in 10 ml Methanol) versetzt. Man rührt 10 Minuten nach und gibt dann 2,94 g N,N-Diphenyl-N'-cyclohexyl-harnstoff zu. Nun erhitzt man 50 Minuten unter Rühren auf 110 bis 1150 C, wobei man Methanol durch einen absteigenden Kühler abdestilliert. Nach dem Erkalten giesst man die Reaktionslösung in etwa   l ,9igen    wässrigen Ammoniak, filtriert und säuert das Filtrat an. Der erhaltene Niederschlag wird abgesaugt, in etwa   1      ,Sigem    wässrigem Ammoniak gelöst und durch Ansäuern erneut ausgefällt.



  Der so erhaltene    N--(ss- {2-Methoxy-5-chlor-thio-benzamido}-     äthyl) -benzolsulfonyl] -N'-cyclohexyl-harnstoff schmilzt nach dem   Umkristallisieren    aus verd. Methanol bei   171-1720 C.   



   Beispiel 4    N-[4-(ss-t2-Methoxy-5-chlor-thio-benzamido}-äthyl)-    benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff
2,15 g N-[4-(ss-{2-Methoxy-5-chlor-thio-benz- amido}-äthyl)-benzolsulfonyl]-harnstoff, (hergestellt durch Umsetzung von N-(4-ss-{2-Methoxy   5 -chlor-thio-benzamidol    - äthyl)-benzolsulfonamid mit Kaliumcyanat in wässrigem Äthanol durch Kochen unter Rückfluss, Schmelzpunkt   168-1700C    (aus Methanol), werden in 100 ml Dioxan und 100 ml Xylol gelöst. Man gibt 0,99 g Cyclohexylamin zu und erhitzt   11/2    Stunden unter Rückfluss zum Sieden. Nach Eingiessen in Wasser erhält man durch Ansäuern einen Niederschlag, den man absaugt, in 1 %igem Ammoniak löst und wieder durch Ansäuern ausfällt.

  Der so erhaltene
N-[4-(ss-{2-Methoxy-5-chlor-thio-benzamido}-  äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei   170-1720    C.

 

   Beispiel 5    N-[4-(fi-{2-Methoxy-4-chlor-thio-benzamido-äthyl)    benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff
2,3 g 4-(ss-{2-Methoxy-4-chlor-thio-benzamido}  äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt   152-154 C)    werden in 50 ml Aceton und 50 ml Dioxan gelöst. Man gibt 1,7 g Kaliumcarbonat zu und erhitzt unter Rühren   11/    Stunden auf   700 C.    Nach Zugabe von 0,75 g Cyclohexylisocyanat wird unter Rühren weiterhin während 5 Stunden auf 700 C erhitzt.

 

   Man lässt erkalten, giesst in Wasser und säuert an.



  Der erhaltene Niederschlag wird in etwa 1%igem wässrigem Ammoniak aufgenommen. Durch Ansäuern der über Kohle filtrierten Lösung erhält man einen Niederschlag von      N-[4-(ss-{2-Methoxy-4-chlor-thio-benzamido}-     äthyl)-benzolsulfonyl] -N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt   174-1760C    und Zers. aus verdünntem Methanol.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen der Formel EMI5.1 worin Y -CH°CHr, -CH(CH3)-CHr oder -CH°CH(CHa)-, R Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, Alkenyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Methoxymethyl, Äthoxy methyl, Methoxyäthyl oder Äthoxyäthyl, X Halogen, Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlen stoffatomen in gerader oder verzweigter Kette oder Trifluormethyl, R1 a) Alkyl mit 3 bis 6 C-Atomen, b) Cycloalkyl mit 5 bis 8 C-Atomen, c) Cyclohexenyl, Methylcyclohexenyl, d) mit 1 bis 2 Alkylen substituiertes Cyclohexyl, wobei die Alkyle je 1 bis 2 C-Atome enthalten, e) Chlorcyclohexyl, Alkoxycyclohexyl mit 1 bis 4 Alkylkohlenstoffatomen, f) Endomethylencyclohexyl, -cyclohexenyl, -cyclo hexylmethyl oder -cyclohexenylmethyl, g) Nortricyclyl, h) Adamantyl bedeuten, sowie von deren Salzen,

dadurch gekennzeichnet, dass man a) mit der Gruppe EMI5.2 substituierte Benzolsulfonylisocyanate, -carbaminsäureester, -thiolcarbaminsäureester, -harnstoffe, -semicarbazide oder -semicarbazone mit R1-substituierten Aminen oder deren Salzen umsetzt, b) Benzolsulfonamide der Formel EMI5.3 oder deren Salze mit R1-substituierten Isocyanaten, Carbaminsäureestern, Thiolcarbamins äureestern, Carbaminsäurehalogeniden oder Harnstoffen umsetzt oder c) Benzolsulfohalogenide der Formel EMI5.4 mit R'-substituierten Harnstoffen oder deren Alkalisalzen umsetzt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen der Formel I durch Behandeln mit alkalischen Mitteln in ihre Salze überführt.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel 1 herstellt, bei der R eine Methylgruppe bedeutet.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, bei der X ein Chloratom bedeutet.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, bei der X eine Methylgruppe bedeutet.

5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, bei der X eine Methoxygruppe bedeutet.

6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man den N-[4-(ss- {2-Methoxy-5-chlor-thio-benzamido} äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff herstellt.

7. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man den N-[4-(ss- {2-Methoxy-5 -chlor-thio-benzamido} äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-butyl-harnstoff herstellt.

8. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man den N-[4-(ss-{2-Methoxy-5-chlor-thio-benzamido}- äthyl) -benzolsulfonyl] -N'-(4-methyl-cyclo hexyl)-harnstoff herstellt.

9. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man den N-[4-(ss- {2-Methoxy-5 -chlor-thio-benzamido } - äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4,4-dimethyl cyclohexyl)-harnstoff herstellt.

10. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man den N-[4-(ss- { 2-Methoxy-5 -methyl-thio-benzamido - äthyl)-benzolsulfonyl] -N'-(4-methyl-cyclo- hexyl)-harnstoff herstellt.

11. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man den N-4-(-(2-Methoxy-5-methyl-thio-benzami äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(2,4-dimethyl- cyclohexyl)-harnstoff herstellt.

12. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man den N-[4-(Ä {2-Äthoxy-5-chlor-thio-benzamido } - äthyl) -benzolsulfonyl] -N'-cyclohexyl-harnstoff herstellt.

13. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man den N-[4-(ss-{2-Äthoxy-5-chlor-thio-benzamido}- äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclo hexyl)-harnstoff herstellt.

14. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man den N-[4-(ss-{2-Methoxy-5-brom-thio-benzamido}- äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff herstellt.

15. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man den N-[4- (ss- { 2-Methoxy-5-brom-thio-benzamido } - äthyl) -benzolsulfonyl] -N'-butyl-harnstoff herstellt.

16. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man den N-[4-(ss-{2-Methoxy-5-brom-thio-benzamido}- äthyl)-benzolsulfonyl]-N'- (4-äthyl-cyclo hexyl)-harnstoff herstellt.

17. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man den N-[4-(ss-(2-Methoxy-5-brom-thio-benzamido äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(2,4-dimethyl cyclohexyl)-harnstoff herstellt.

18. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man den N-[4-(ss- { 2-Methoxy-5 -brom-thio-benzamido1 - äthyl)-benzolsulfonyl] -N'-(4-methyl-cyclo hexyl)-harnstoff herstellt.

19. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man den N-[4-(P-{2-Methoxy-5-chlor-thio-benzamido }- äthyl)-benzolsulfonyl] -N'-cyclooctyl-harnstoff herstellt.

20. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man den N-[4-(ss-{2-Methoxy-5-chlor-thio-benzamido}- äthyl)-benzolsulfonyl] -N'-(2,5-endomethylen cyclohexyl-methyl)-harnstoff herstellt.