EA001803B1 - Производные сульфонилмочевины и их применение для контроля активности интерлейкина-1 - Google Patents

Производные сульфонилмочевины и их применение для контроля активности интерлейкина-1 Download PDF

Info

Publication number
EA001803B1
EA001803B1 EA199900603A EA199900603A EA001803B1 EA 001803 B1 EA001803 B1 EA 001803B1 EA 199900603 A EA199900603 A EA 199900603A EA 199900603 A EA199900603 A EA 199900603A EA 001803 B1 EA001803 B1 EA 001803B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
urea
alkyl
hydroxy
diisopropyl
methyl
Prior art date
Application number
EA199900603A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199900603A1 (ru
Inventor
Марк Энтони Домброски
Джеймс Фредерик Эгглер
Original Assignee
Пфайзер Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Инк. filed Critical Пфайзер Инк.
Publication of EA199900603A1 publication Critical patent/EA199900603A1/ru
Publication of EA001803B1 publication Critical patent/EA001803B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/64—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/52—Y being a hetero atom
    • C07C311/54—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/52—Y being a hetero atom
    • C07C311/54—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea
    • C07C311/57—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/60—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitrogen atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/14—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/67—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfonamide groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Abstract

Соединение формулы (I), где Rи Rявляются такими, как определено в описании, причем Rявляется ароматической группой, пригодные при лечении состояния, выбранного из группы, состоящей из менингита и сальпингита, септического шока, диссеминированной внутрисосудистой коагуляции и/или респираторного дистресс-синдрома взрослых, острого или хронического воспаления, артрита, холангита, колита, энцефалита, эндокардита, гломерулонефрита, гепатита, миокардита, панкреатита, перикардита, реперфузионного повреждения, васкулита, острой и замедленной гиперчувствительности, отторжения трансплантата и реакции трансплантат-против-хозяина, аутоиммунных заболеваний, включая сахарный диабет типа I и рассеянный склероз, заболеваний периодонта, интерстициального фиброза легких, цирроза, системного склероза, келоидного образования, опухолей, которые продуцируют ИЛ-1 как аутокринный фактор роста, кахексии, болезни Альцгеймера, перкуссионного повреждения, депрессии, атеросклероза и остеопороза у млекопитающего, в том числе человека.

Description

Предпосылки изобретения
Это изобретение относится к замещенным производным мочевины, которые полезны при лечении воспаления суставов, центральной нервной системы, желудочно-кишечного тракта, эндокардия, перикардия, легких, глаз, кожи и мочеполовой системы. Более конкретно, это изобретение относится к арил- и гетероарилзамещенным сульфонилмочевинам, которые пригодны в качестве ингибиторов процессинга и высвобождения интерлейкина- 1α и интерлейкина-1 β.
Статус интерлейкина-1 (ИЛ-1) как важного медиатора воспаления основан на многих исследованиях, демонстрирующих провоспалительную активность этого цитокина. Ιη νίνο эти эффекты проявляются в виде стимуляции резорбции хряща, индуцировании пополнения лейкоцитов и реакции острой фазы, а также продуцировании лихорадочного состояния и состояния, подобного шоку. Изменения, которые опосредованы связыванием ИЛ-1 с его рецептором, включают в себя регуляцию адгезионных молекул и хемокинов, стимуляцию синтеза металлопротеаз, усиленный синтез циклооксигеназы-2 и фосфолипазы А2 и следовательно увеличение продукции простагландинов, индукцию синтазы оксида азота и следовательно увеличение продукции оксида азота и стимуляцию синтеза ИЛ-6, приводящую к изменениям синтеза белков острой фазы. Две индивидуальные формы ИЛ-1 (ИЛ-1α и ИЛ-1 β) продуцируются моноцитами и макрофагами в ответ на воспалительные стимулы.
Первичным трансляционным продуктом ИЛ-1 β у человека является полипептид с молекулярной массой 31 кДа, который не способен связываться с рецепторами ИЛ-1 на клеткахмишенях. Чтобы стимулировать биологическую активность ИЛ-1 β, про-ИЛ-1|) сначала должен быть расщеплен тиоловой протеазой с образованием зрелого вида полипептида с молекулярной массой 17 кДа. Эта протеаза, конвертаза интерлейкина-1 (1СЕ), является членом нового семейства цитоплазматических протеаз, которые требуют остатка аспарагиновой кислоты на субсайте Р1 их субстратов. В отличие от проИЛ-1в про-ИЛ-1а с молекулярной массой 31 кДа способен связываться с рецепторами ИЛ-1 . Тем не менее, этот цитокин также процессируется протеазой до вида с молекулярной массой 17 кДА, отличающегося от 1СЕ.
Обе формы ИЛ-1 синтезируются без сигнальных последовательностей, и в результате эти цитокины накапливаются в цитоплазме активированных липополисахаридом (ЕР8) моноцитов и макрофагов. Таким образом, в отличие от большинства секретируемых цитокинов, которые процессируются посредством обычного секреторного аппарата клетки, включающего в себя эндоплазматический ретикулум и аппарат
Гольджи, ИЛ-1 должен получать доступ к внеклеточному компартменту посредством нового секреторного пути. Элементы механизма этого пути остаются неизвестными. Однако недавние исследования показали, что синтез ИЛ-1 β не сочетается с его секрецией. Средства, которые служат стимулами, способствующими посттрансляционному процессингу (как протеолитическому расщеплению посредством 1СЕ, так и высвобождению зрелого вида с молекулярной массой 17 кДа), включают в себя АТФ, цитолитические Т-клетки и ионофоры, такие как нигерицин. Важно, что ίη νίνο ΕΡδ-активированным мышиным перитонеальным макрофагам требуется также вторичный стимул, способствующий эффективному высвобождению зрелого ΚΤ-1β, и было показано, что для этого служит АТФ. Таким образом, продукция ΗΤ-1β и ίη νίνο, и ίη νίίτο строго регулируется благодаря тому, что требует особых стимулов, способствующих транскрипции, трансляции и посттрансляционному созреванию/высвобождению.
Терапевтические подходы, которые состоят в стремлении к ингибированию 1СЕ как к средству регулирования продукции ИЛ-1 , вероятно, будут ограниченными, потому что ингибиторы 1СЕ: 1) не блокируют высвобождение про-ИЛ-1|). который может процессироваться вне клеток другими протеазами с образованием зрелого биологически активного вида цитокина, и 2) не снижают продукцию ИЛ-1а активированными моноцитами/макрофагами. Поэтому терапевтический подход, который состоит в предотвращении активации посттрансляционного процессинга и высвобождения ИЛ-1 , вероятно, обеспечит более высокую эффективность, чем эффективность ингибиторов 1СЕ, посредством блокирования выхода из клеток обоих видов цитокина.
Способные продуцировать ИЛ-1 клетки млекопитающих включают в себя, но не ограничены ими, кератиноциты, эндотелиальные клетки, мезангиальные клетки, эпителиальные клетки тимуса, кожные фибробласты, хондроциты, астроциты, клетки глиомы, мононуклеарные фагоциты, гранулоциты, Т- и В-лимфоциты и ΝΗ-клетки (естественные киллерные клетки).
Активности интерлейкина-1 многочисленны. Подкожное введение ИЛ-1 приводит к лихорадочному состоянию, сонливости, анорексии, генерализованной миалгии, артралгии, головной боли и при дальнейшем воздействии к гипотензии. Также наблюдаются маргинация нейтрофилов и предельная экстраваскулярная инфильтрация полиморфно-нуклеарными (ΡΜΝ) лейкоцитами. Кроме того, ИЛ-1 стимулирует хондроциты к высвобождению матриксных металлопротеаз, что приводит к деградации хрящевого матрикса.
Соответственно, болезненные состояния, при которых в качестве терапевтических аген тов могут быть использованы ингибиторы процессинга и высвобождения ИЛ-1 формулы I, включают в себя, но не ограничены ими, инфекционные заболевания, при которых активная инфекция существует в любом месте организма, такие как менингит и сальпингит; осложнения инфекций, в том числе септический шок, диссеминированная внутрисосудистая коагуляция и/или респираторный дистресс-синдром взрослых; острые и хронические воспаления вследствие отложения антигенов, антител и/или комплемента; воспалительные состояния, включая артрит, холангит, колит, энцефалит, эндокардит, гломерулонефрит, гепатит, миокардит, панкреатит, перикардит, реперфузионное повреждение и васкулит. Заболевания иммунного генеза, которые могут реагировать на ингибиторы процессинга и высвобождения ИЛ-1 формулы I, включают в себя, но не ограничены ими, состояния с вовлечением Т-клеток и/или макрофагов, такие как острая и замедленная гиперчувствительность; отторжение трансплантата; реакция трансплантат-против-хозяина, аутоиммунные заболевания, в том числе сахарный диабет типа 1 и рассеянный склероз. Ингибиторы процессинга и высвобождения ИЛ-1 формулы I также могут быть использованы при лечении резорбции кости и хряща, а также заболеваний, приводящих к избыточному отложению внеклеточного матрикса. Такие заболевания включают в себя заболевания периодонта, интерстициальный фиброз легких, цирроз, системный склероз и келоидное образование. Ингибиторы процессинга и высвобождения ИЛ-1 формулы I также могут быть использованы при лечении некоторых опухолей, которые продуцируют ИЛ-1 как аутокринный фактор роста, и для предотвращения кахексии, связанной с некоторыми опухолями. Ингибиторы процессинга и высвобождения ИЛ-1 формулы I также могут быть использованы при лечении неврологических заболеваний с воспалительной составляющей, которые включают в себя, но не ограничены ими, болезнь Альцгеймера, депрессию или перкуссионное повреждение. Ингибиторы процессинга и высвобождения ИЛ-1 также могут быть использованы при лечении сердечно-сосудистых заболеваний, где играет роль пополнение моноцитов в субэндотелиальное пространство, таких как развитие атеросклеротических бляшек.
Резюме изобретения
Настоящее изобретение относится к соединению формулы
или его фармацевтически приемлемой соли, где К1 представляет собой (С1-С6)алкил, который возможно замещен (С1-С6)алкиламино, (С1С6)алкилтио, (С1-С6)алкокси, трифторметилом, (С6-С10)арилом, (С5-С9)гетероарилом, (С6-С10) ариламино, (С6-С10)арилтио, (С6-С10)арилокси, (С 5 - С9) гетеро ариламино, (С5 - С9)гетеро арилтио, (С5-С9)гетероарилокси, (С6-С10)арил(С6-С10)арилом, (С3-С6)циклоалкилом, гидрокси(С1-С6)алкилом, (С1-С6)алкил(гидроксиметилен)ом, пиперазинилом, (С6-С10)арил(С1-С6)алкокси, (С5С9)гетероарил(С1-С6)алкокси, (С1-С6)ациламино, (С1-С6)ацилтио, (С1-С6)ацилокси, (С1-С6)алкилсульфинилом, (С6-С10)арилсульфинилом, (С1-С6) алкилсульфонилом, (С6-С10)арилсульфонилом, амино, (С1-С6)алкиламино или ((С1-С6)алкил)2 амино; или
К1 и К2, каждый независимо, представляют собой группу формулы
где пунктирные линии обозначают возможные двойные связи;
η равно 0, 1, 2 или 3;
А, В, Ό, Е и О, каждый независимо, представляют собой кислород, серу, азот или СК5К6, где К5 и К6, каждый независимо, выбраны из водорода, (С1-С6)алкила, который возможно замещен одной или двумя группами, выбранными из (С1-С6)алкиламино, (С1-С6)алкилтио, (С1-С6)алкокси, гидрокси, циано, перфтор(С1С6)алкила, (С6-С10)арила, (С5-С9)гетероарила, (С6-С10)ариламино, (С6-С10)арилтио, (С6-С10) арилокси, где арильная группа возможно замещена (С1-С6)алкокси, (С1-С6)ацилом, карбокси, гидрокси или галогено; (С5-С9)гетероариламино, (С5-С9)гетероарилтио, (С5-С9)гетероарилокси, (С6-С10)арил(С6-С10)арила, (С3-С6)циклоалкила, гидрокси, пиперазинила, (С6-С10) арил(С1С6)алкокси, (С5-С9)гетероарил(С1-С6)алкокси, (С1-С6)ациламино, (С1-С6)ацилтио, (С1-С6)ацилокси, (С1 -С6)алкилсульфинила, (С6-С10)арилсульфинила, (С1-С6)алкилсульфонила, (С6С10)арилсульфонила, амино, (С1-С6)алкиламино или ((С1-С6)алкил)2амино; галогено, циано, амино, гидрокси, перфтор(С1-С6)алкила, перфтор(С1-С6)алкокси, (С2-С6)алкенила, карбокси(С2-С6)алкенила, (С2-С6)алкинила, (С1-С6) алкиламино, ((С1-С6)алкил)2амино, (С1-С6)алкилсульфониламидо, (С1-С6)алкилсульфинила, аминосульфонила, (С1-С6)алкиламиносульфонила, ((С1-С6)алкил)2аминосульфонила, (С1-С6) алкилтио, (С1-С6)алкокси, перфтор(С1-С6)алкила, (С6-С10)арила, (С5-С9)гетероарила, (С6-С10) ариламино, (С6-С10)арилтио, (С6-С10)арил(С1-С6) алкокси, (С5-С9)гетероариламино, (С5-С9)гетероарилтио, (С5-С9)гетероарилокси, (С3-С6)циклоалкила, (С1-С6)алкил(гидроксиметилен)а, пиперидила, пиридинила, тиенила, фуранила, (С1-С6) алкилпиперидила, (С1-С6)ациламино, (С1-С6) ацилтио, (С1-С6)ацилокси, К7(С1-С6)алкила, где К7 представляет собой (С1-С6)ацилпиперазино, (С6-С10)арилпиперазино, (С5-С9)гетероарилпиперазино, (С1-С6)алкилпиперазино, (С6-Сю) арил(С1-С6)алкилпиперазино, (С5-С9)гетероарил (С1-С6)алкилпиперазино, морфолино, тиоморфолино, пиперидино, пирролидино, пиперидил, (С1-С6)алкилпиперидил, (С6-С10)арилпиперидил, (С5-С9)гетероарилпиперидил, (С1 -С6)алкилпиперидил(С1-С6)алкил, (С6-С10)арилпиперидил (С1-С6)алкил, (С5-С9)-гетероарилпиперидил(С1С6)алкил или (С1-С6)ацилпиперидил;
или группу формулы
где 8 равно числу от 0 до 6;
ΐ равно 0 или 1;
Х представляет собой кислород или ΝΚ8, где К8 представляет собой водород, (С1С6)алкил или (С3-С7)циклоалкил(С1-С6)алкил;
Υ представляет собой водород, гидрокси, (С1-С6)алкил, который возможно замещен галогено, гидрокси или циано; (С1-С6)алкокси, циано, (С2-С6)алкинил, (С6-С10)арил, где арильная группа возможно замещена галогено, гидрокси, карбокси, (С1-С6)алкилом, (С1-С6)алкокси; перфтор(С1 -С6)алкил, (С1 -С6)алкокси(С1 -С6)алкил или ΝΚ9Κ10, где К9 и К10, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, (С 1-С6) алкила, который возможно замещен (С1С6)алкилпиперидилом, (С6-С10)арилпиперидилом, (С5-С9)гетероарилпиперидилом, (С6-С10) арилом, (С5-С9)гетероарилом или (С3-С6)циклоалкилом; пиперидил, (С1-С6)алкилпиперидил, (С6-С10)арилпиперидил, (С5-С9)гетероарилпиперидил, (С1-С6)ацилпиперидил, (С6-С10)арил, (С5-С9)гетероарил, (С3-С6)цикпоалкил, К11(С2С6)алкил, (С1-С5)алкил(СНК11)(С1-С6)алкил, где К11 представляет собой гидрокси, (С1-С6)ацилокси, (С1-С6)алкокси, пиперазино, (С1-С6)ациламино, (С1-С6)алкилтио, (С6-С10)арилтио, (С1С6)алкилсульфинил, (С6-С10)арилсульфинил, (С1-С6)алкилсульфоксил, (С6-С10)арилсульфоксил, амино, (С1-С6)алкиламино, ((С1-С6)алкил)2 амино, (С1-С6)ацилпиперазино, (С1-С6)алкилпиперазино, (С6-С10)арил(С1-С6)алкилпиперазино, (С5-С9)гетероарил(С1 -С6)алкилпиперазино, морфолино, тиоморфолино, пиперидино или пирролидино; К12(С1-С6)алкил, (С1-С5) алкил (СНК12)(С1-С6)алкил, где К12 представляет собой пиперидил или (С1-С6)алкилпиперидил; и СН(К13)СОК14, где К14 является таким, как определено ниже, а К13 представляет собой водород, (С1-С6)алкил, (С6-С10)арил(С1-С6)алкил, (С5С9)гетероарил(С1 -С6)алкил, (С 1 -С6)-алкилтио (С1-С6)алкил, (С6-С10)арилтио(С1-С6)алкил, (С1С6)алкилсульфинил(С1 -С6)алкил, (С6-С10)арилсульфинил(С1 -С6)алкил, (С1 -С6)алкилсульфонил(С1-С6)алкил, (С6-С10)арилсульфонил(С1С6)алкил, гидрокси(С1-С6)алкил, амино(С1-С6) алкил, (С1-С6)алкиламино(С1-С6)алкил, ((С1С6)алкиламино)2(С1 -С6)алкил, К15К16№СО(СГ
С6)алкил или К15ОСО(С1-С6)алкил, где К15 и К16, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)алкила, (С6-С10) арил(С1-С6)алкила и (С5-С9)гетероарил(С1-С6) алкила; и К14 представляет собой К17О или 17 18 17 18
К К Ν, где К и К , каждый независимо, вы (С5-С9) браны из группы, состоящей из водорода, (С1С6)алкила, (С6-С10)арил(С1-С6)алкила и гетероарил(С1-С6)алкила;
или группу формулы
где и равно 0, 1 или 2;
К19 представляет собой водород, (С1-С6) алкил или перфтор(С1-С6)алкил;
К20 представляет собой водород, (С1-С6) алкил, (С1-С6)карбоксиалкил или (С6-С10) арил(С1-С6)алкил; или группу формулы
(бк <1-4 (СНР<г)с где а равно 0, 1 или 2;
Ь равно 0 или 1;
с равно 1, 2 или 3;
б равно 0 или 1;
е равно 0, 1 или 2;
I и Ь, каждый независимо, представляют собой кислород или серу;
К21 представляет собой водород, гидрокси, фторо, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси, галогено(С1-С6)алкил, амино, (С1-С6)ациламино или КК26К27, где К26 и К27, каждый независимо, выбраны из водорода, (С1-С6)алкила или (С6С10)арила; и
К22 представляет собой водород, (С1С6)алкил, который возможно замещен гидрокси, галогено, (С1-С6)алкилтио, (С1-С6)алкилсульфинилом или (С1-С6)алкилсульфонилом;
или, когда η равно 1 и В и □ оба представляют собой СК5, эти две группы К5, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать группу формулы
где пунктирные линии обозначают возможные двойные связи;
т равно 0 или 1; и
Т, и, V и Ш, каждый независимо, представляют собой кислород, серу, СО, азот или СК5К6, где К5 и К6 являются такими, как определено выше;
или, когда А и В, либо когда η равно 1 и В и Ό, или Ό и Е, или Е и С оба представляют собой СК5, эти две группы К5, взятые вместе с соседними атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать (С5-С9)циклоалкильную группу, которая возможно замещена гидрокси или бензогруппой;
или, когда η равно 1 и Ό и Е оба представляют собой СК5, эти две группы К5, взятые вместе с соседними атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать группу формулы
где пунктирная линия обозначает возможную двойную связь;
К23 представляет собой водород, (С1-С6)алкил, галогено, амино или (С1-С6)алкокси;
представляет собой С или 80;
К представляет собой кислород, ЫК24, где К24 представляет собой гидрокси, (С1-С6) алкокси или (С6-С10)арил(С1-С6)алкокси; или гидрокси;
или К25802, где К25 определен так же, как выше К1, или представляет собой (С3-С7) циклоалкиламино; и при условии, что группы формул II и VI не могут иметь два кислорода, две серы или кислород и серу в соседних положениях;
при условии, что К2 должен быть ароматическим;
при условии, что, когда одно из а или е равно нулю, другое равно 1;
при условии, что, когда Ь и ά равны 1, сумма а, с и е не может быть равна 6 или 7; и при условии, что, когда А, В, Ό, Е, С, Т, и, V и Ш представляют собой зр2 углерод, К6 не существует.
Термин алкил, используемый в этом документе, если не указано иначе, включает в себя насыщенные одновалентные углеводородные радикалы, имеющие нормальные, разветвленные или циклические группировки или их комбинации.
Термин алкокси, используемый в этом документе, включает в себя О-алкильные группы, где алкил определен выше.
Термин арил, используемый в этом документе, если не указано иначе, включает в себя органический радикал, образованный из ароматического углеводорода удалением одного водорода, такой как фенил или нафтил, возможно замещенный заместителями в количестве от одного до трех, выбранными из группы, состоящей из фторо, хлоро, трифторметила, (С1С6)алкокси, (С6-С10)арилокси, трифторметокси, дифторметокси и (С1-С6)алкила.
Термин гетероарил, используемый в этом документе, если не указано иначе, включает в себя органический радикал, образованный из ароматического гетероциклического соединения удалением одного водорода, такой как пиридил, фурил, пироил, тиенил, изотиазолил, имидазолил, бензимидазолил, тетразолил, пиразинил, пиримидил, хинолил, изохинолил, бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, пиразолил, индолил, изоиндолил, пуринил, карбазолил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, бензотиазолил или бензоксазолил, возможно замещенный заместителями в количестве от 1 до 2, выбранными из группы, состоящей из фторо, хлоро, трифторметила, (С1-С6)алкокси, (С6-С10) арилокси, трифторметокси, дифторметокси и (С1С6)алкила.
Термин ацил, используемый в этом документе, если не указано иначе, включает в себя радикал общей формулы КС0, где К представляет собой алкил, алкокси, арил, арилалкил или арилалкилокси, а термины алкил или арил такие, как определено выше.
Термин ацилокси, используемый в этом документе, включает в себя 0-ацильные группы, где ацил определен выше.
Предпочтительные соединения формулы I включают в себя соединения, в которых К1 представляет собой группу формулы
где пунктирные линии обозначают двойные связи;
η равно 0 или 1;
А представляет собой СК5, где К5 представляет собой водород или галогено;
В и Е оба независимо представляют собой СК5, где К5 представляет собой водород, циано, галогено, (С1-С6)алкил, возможно замещенный одним или двумя гидрокси; (С3-С7) циклоалкиламиносульфонил, (С1-С6)алкиламиносульфонил или группу формулы
где з равно 0;
ΐ равно 0; и
Υ представляет собой водород, (С1-С6)алкил, который возможно замещен галогено; или (С1С6)алкокси(С1-С6)алкил;
или группу формулы
< ϋ 1) а < СНР22 ) с где а равно 0 или 1;
Ь равно 0 или 1;
с равно 1 или 2;
ά равно 0 или 1;
е равно 0 или 1;
и Ь, каждый независимо, представляют собой кислород или серу;
К21 представляет собой водород, гидрокси или (С1-С6)алкил, который возможно замещен галогено; и
К22 представляет собой водород или (С1-С6) алкил, который возможно замещен гидрокси, галогено, (С 1 -С6)алкилтио, (С 1 -С6)алкилсульфинилом или (С1-С6)алкилсульфонилом;
или группу формулы
(СН2)Ц. IV
где и равно 0 или 1;
К19 представляет собой (С1-С6)алкил или трифторметил; и
К20 представляет собой водород;
Ό представляет собой СК5, где К5 представляет собой водород, (С1-С6)алкил или галогено;
С представляет собой СК5, где К5 представляет собой кислород, серу или СК5, где К5 представляет собой водород или галогено;
или, когда η равно 1, а В и Ό оба представляют собой СК5, эти две группы К5, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать группу формулы
где пунктирные линии обозначают двойные связи;
т равно 0;
Т представляет собой кислород, азот или СК5, где К5 представляет собой водород;
и представляет собой СО или СК5, где К5 представляет собой водород; и представляет собой азот или СК5, где К5 представляет собой водород;
или, когда η равно 1, а Ό и Е оба представляют собой СК5, эти две группы К5, взятые вместе с соседними атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать группу формулы
где пунктирная линия обозначает двойную связь;
К23 представляет собой водород или (С1С6)алкил;
представляет собой С или 8Θ;
К представляет собой кислород, КК24, где К24 представляет собой гидрокси; или гидрокси.
Другие предпочтительные соединения формулы I включает в себя соединения, в которых К2 представляет собой группу формулы
где прерывистые линии обозначают возможные двойные связи;
η равно 1;
А представляет собой СК5, где К5 представляет собой галогено или (С1-С6)алкил;
В представляет собой СК5, где К5 представляет собой водород или галогено;
Ό представляет собой СК5, где К5 представляет собой водород, галогено, циано или группу формулы
где 8 равно 0;
ΐ равно 0; и
Υ представляет собой Ν42;
Е представляет собой СК5, где К5 представляет собой водород или галогено; и
О представляет собой СК5, где К5 представляет собой галогено или (С1-С6)алкил;
или, когда либо А и В, либо Е и Ό оба представляют собой СК5, эти две группы К5, взятые вместе с соседними атомами углеродами, к которым они присоединены, могут образовывать (С5-С6)циклоалкильную группу.
Другие предпочтительные соединения формулы I включают в себя соединения, в которых К1 представляет собой группу формулы
где прерывистые линии обозначают двойные связи;
η равно 0 или 1;
А представляет собой СВ5, где В5 представляет собой водород или галогено;
В и Е оба независимо представляют собой СВ5, где В5 представляет собой водород, циано, галогено, (С1-С6)алкил, который возможно замещен одним или двумя гидрокси; (С3-С7) циклоалкиламиносульфонил, (С1-С6)алкиламиносульфонил или группу формулы
ϊϊϊ
где 8 равно 0;
ΐ равно 1; и
Υ представляет собой водород, (С1-С6) алкил, который возможно замещен галогено; или (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкил;
или группу формулы
где а равно 0 или 1;
Ь равно 0 или 1;
с равно 1 или 2;
ά равно 0 или 1;
е равно 0 или 1;
I и Б каждый независимо представляют собой кислород или серу;
В21 представляет собой водород, гидрокси или (С1-Сб)алкил, который возможно замещен галогено; и
В22 представляет собой водород или (С1-С6) алкил, который возможно замещен гидрокси, галогено, (С1-С6)алкилтио, (С1-С6)алкилсульфинилом или (С1-Сб)алкилсульфонилом;
или группу формулы
где и равно 0 или 1;
В19 представляет собой (С1-С6)алкил или трифторметил; и
В20 представляет собой водород;
Ό представляет собой СВ5, где В5 представляет собой водород, (С1-С6)алкил или галогено;
С представляет собой СВ5, где В5 представляет собой кислород, серу или СВ5, где В5 представляет собой водород или галогено;
или, когда η равно 1 и В и ϋ оба представляют собой СВ5, эти две группы В5, взятые вме сте с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать группу формулы
где прерывистые линии обозначают двойные связи;
ш равно 0;
Т представляет собой кислород, азот или СВ5, где В5 представляет собой водород;
и представляет собой СО или СВ5, где В5 представляет собой водород; и
XV представляет собой азот или СВ5, где В5 представляет собой водород;
или, когда η равно 1 и ϋ и Е оба представляют собой СВ5, эти две группы В5, взятые вместе с соседними атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать группу формулы
Р23
где пунктирная линия обозначает возможную двойную связь;
В23 представляет собой водород или (Сг С6)алкил;
I представляет собой С или 80;
К представляет собой кислород, ΝΒ24, где В24 представляет собой гидрокси; или гидрокси; и
В2 представляет собой группу формулы
где прерывистые линии обозначают возможные двойные связи;
η равно 1;
А представляет собой СВ5, где В5 представляет собой галогено или (С1-С6)алкил;
В представляет собой СВ5, где В5 представляет собой водород или галогено;
Э представляет собой СВ5, где В5 представляет собой водород, галогено, циано или группу формулы
(X)
где 8 равно 0 ΐ равно 0; и
Υ представляет собой ΝΗ2;
Е представляет собой СК5, где К5 представляет собой водород или галогено;
С представляет собой СК5, где К5 представляет собой галогено или (С1-С6)алкил;
или, когда А и В или Е и С оба представляют собой СК5, эти две группы К5, взятые вместе с соседними атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать (С5-С6) циклоалькильную группу.
Конкретные предпочтительные соединения формулы I включают в себя следующие:
-(4-хлор-2,6-диизопропил-фенил)-3-[3 -(1 гидрокси-1 -метил-этил)-бензолсульфонил]мочевины;
1-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-8-индацен-4-ил)3-[4-( 1 -гидрокси-1 -метил-этил)-фуран-2-сульфонил] -мочевины;
1-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-4-аза-8-индацен8-ил)-3 -[4-( 1 -гидрокси-1 -метил-этил) -фуран-2 сульфонил]-мочевины;
1-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-8-индацен-4-ил)3-[4-( 1 -гидрокси-1 -метил-этил)-тиофен-2-сульфонил] -мочевины;
-(4-[ 1,3] диоксолан-2-ил-фуран-2-сульфонил)-3-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-8-индацен-4-ил)мочевины;
-(2,6-диизопропилфенил)-3-[4-( 1 -гидрокси-1 -метил-этил) -фуран-2 -сульфонил]-мочевины;
1-(2,6-диизопропилфенил)-3-[4-( 1 -гидрокси-1-метил-этил)-тиофен-2-сульфонил]-мочевины;
-(4-ацетилтиофен-2-сульфонил)-3 -(1,2,3, 5,6,7-гексагидро-8-индацен-4-ил)-мочевины;
1-(1Н-бензимидазол-5-сульфонил)-3 (1,2,3,5,6,7-гексагидро-8-индацен-4-ил)-мочевины;
1-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-8-индацен-4-ил)-
3- [4-( 1 -гидрокси-1 -метил-этил)-тиофен-2-сульфонил] -мочевины;
1-(8-хлор-1,2,3,5,6,7-гексагидро-8-индацен-
4- ил)-3-[4-(1-гидрокси-1-метил-этил)-фуран-2сульфонил]-мочевины;
-(4-ацетил-фуран-2 -сульфонил) -3-(1,2,3, 5,6,7-гексагидро-8-индацен-4-ил)-мочевины;
1-(8-фтор-1,2,3,5,6,7-гексагидро-8-индацен-4-ил)-3-[4-( 1 -гидрокси-1 -метил-этил)фуран-2-сульфонил]-мочевины;
-(4-фтор-2,6-диизопропил-фенил)-3-[3 -(1 гидрокси-1-метил-этил)-бензолсульфонил]мочевины;
1-(6-фтор-1Н-бензимидазол-5-сульфонил)3-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-8-индацен-4-ил)мочевины;
-(4-хлор-2,6-диизопропил-фенил)-3 -(1Ниндол-6-сульфонил)-мочевины;
1-(4-хлор-2,6-диизопропил-фенил)-3-(5фтор-1Н-индол-6-сульфонил)-мочевины;
1-[1,2,3,5,6,7-гексагидро -8 -индаце н-и-ил) 3-( 1Н-индол-6-сульфонил)-мочевины;
-(5 -фтор- 1Н-индол-6 -сульфонил) (1,2,3,5,6,7-гексагидро -5 -индацен-4 -ил)мочевины;
1-[4-хлор-2,6-диизопропил-фенил]-3-[2фтор-5-(2-метил-(1,3)диоксолан-2-ил)-бензолсульфонил]-мочевины;
3-[3-[4-хлор-2,6-диизопропил-фенил]уреидосульфонил]-Ы-метил-бензолсульфонамида;
-[2-фтор-5 -(2-метил-( 1,3)диоксолан-2-ил)бензолсульфонил]-3 -(1,2,3,5,6,7-гексагидроиндацен-4-ил)-мочевины и
3-[3-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-8-индацен-4ил)-уреидосульфонил]-Ы-метил-бензолсульфонамида.
Настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции для лечения менингита и сальпингита, септического шока, диссеминированной внутрисосудистой коагуляции и/или респираторного дистресс-синдрома взрослых, острого или хронического воспаления, артрита, холангита, колита, энцефалита, эндокардита, гломерулонефрита, гепатита, миокардита, панкреатита, перикардита, реперфузионного повреждения, васкулита, острой и замедленной гиперчувствительности, отторжения трансплантата и реакции трансплантат-противхозяина, аутоиммунных заболеваний, включая сахарный диабет типа I и рассеянный склероз, заболеваний периодонта, интерстициального фиброза легких, цирроза, системного склероза, келоидного образования, опухолей, которые продуцируют ИЛ-1 как аутокринный фактор роста, кахексии, болезни Альцгеймера, перкуссионного повреждения, депрессии, атеросклероза (включая кардиомиопатию, миокардит и сердечную недостаточность) и остеопороза у млекопитающего, в том числе человека, содержащей введение количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли, эффективного при таком лечении или ингибировании, и фармацевтически приемлемый носитель.
Настоящее изобретение относится также к способу лечения состояния, выбранного из группы, состоящей из менингита и сальпингита, септического шока, диссеминированной внутрисосудистой коагуляции и/или респираторного дистресс-синдрома взрослых, острого или хронического воспаления, артрита, холангита, колита, энцефалита, эндокардита, гломерулонефрита, гепатита, миокардита, панкреатита, перикардита, реперфузионного повреждения, васкулита, острой и замедленной гиперчувствительности, отторжения трансплантата и реакции трансплантат-против-хозяина, аутоиммунных заболеваний, включая сахарный диабет типа I и рассеянный склероз, заболеваний периодонта, интерстициального фиброза легких, цирроза, системного склероза, келоидного образования, опухолей, которые продуцируют ИЛ-1 как аутокринный фактор роста, кахексии, болезни Альцгеймера, перкуссионного повреждения, депрессии, атеросклероза (включая кардиомиопатию, миокардит и сердечную недостаточность) и остеопороза у млекопитающего, в том числе человека, при котором указанному млекопитающему вводят количество соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли, эффективное при лечении такого состояния.
Подробное описание изобретения
Приведенные ниже реакционные схемы иллюстрируют получение соединений по настоящему изобретению. Если не указано иначе, п, А, В и С на реакционных схемах и в последующем обсуждении такие, как определено выше.
Получение Г
Получение Б
XIV
Схема 1
XII I
IX 1
В реакции 1 Получения А соединение формулы XII превращают в соответствующее изоцианатное соединение формулы XI взаимодействием XII с трифосгеном в присутствии основания, такого как триэтиламин, диизопроVII I пиламин или 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен, и апротонного растворителя, такого как тетрагидрофуран, бензол или метиленхлорид. Эту смесь перемешивают и нагревают до температуры образования флегмы в течение времени от примерно 1 до примерно 3 ч, предпочтительно около 2 ч.
В реакции 1 Получения Б соединение формулы XIV превращают в соответствующее сульфонамидное соединение формулы XIII добавлением алкиллития, такого как н-бутил-, втор-бутил- или трет-бутиллитий, к перемешиваемому раствору XIV в полярном растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре между примерно -70°С и примерно -85°С, предпочтительно около -78°С. Через приблизительно 15 мин к образовавшейся таким образом реакционной смеси добавляют сжиженный диоксид серы, в течение 5 мин перемешивают при примерно -78°С, а затем нагревают до комнатной температуры в течение времени от примерно 1 до примерно 3 ч, предпочтительно около 2 ч. Эту смесь затем (а) концентрируют в вакууме и либо обрабатывают хлорирующим реагентом, таким как Ν-хлорсукцинимид, в полярном растворителе, таком как метиленхлорид, с последующей обработкой газообразным или водным аммиаком, либо (б) обрабатывают гидроксиламин-о-сульфоновой кислотой в воде в присутствии буфера, такого как ацетат натрия.
В реакции 1 Получения В соединение формулы XVI превращают в соответствующее сульфонамидное соединение формулы XV добавлением раствора нитрата натрия в воде к перемешиваемому раствору XVI в смеси уксусной кислоты и соляной кислоты. Затем добавляют уксусную кислоту, насыщенную газообразным диоксидом серы, а затем добавляют хлорид меди. Образованную таким образом реакционную смесь перемешивают при температуре между примерно -10°С и примерно 10°С, предпочтительно около 0°С, в течение времени от примерно 1 ч до примерно 3 ч, предпочтительно около 2 ч. Затем полученный сульфонилхлорид обрабатывают газообразным или водным аммиаком, который пропускают через раствор сульфонилхлорида в апротонном растворителе, таком как метиленхлорид или эфир.
В реакции 1 Получения Г соединение формулы XVIII превращают в соответствующее сульфонамидное соединение формулы XVII взаимодействием XVIII с хлорсульфоновой кислотой в полярном апротонном растворителе, таком как хлороформ, при температуре от примерно -10°С до примерно 10°С, предпочтительно около 0°С. Образовавшуюся таким образом реакционную смесь нагревают до примерно 60°С. После периода времени от примерно 1,5 ч до примерно 2,5 ч, предпочтительно около 2 ч, реакционную смесь снова охлаждают до температуры приблизительно 0°С и выливают на лед. Затем полученный сульфонилхлорид обрабаты вают газообразным или водным аммиаком, который пропускают через раствор сульфонилхлорида в апротонном растворителе, таком как метиленхлорид или эфир.
В реакции 1 Схемы 1 изоцианатное соединение формулы Х и сульфонамидное соединение формулы IX превращают с соответствующую сульфонилмочевину формулы VII взаимодействием IX и Х в присутствии основания, такого как гидрид натрия, гидроксид натрия, триэтиламин или 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7ен, и полярного растворителя, такого как тетрагидрофуран, ацетон или диметилформамид. Образовавшуюся таким образом реакционную смесь нагревают до температуры образования флегмы в течение времени от примерно 10 до примерно 14 ч, предпочтительно около 12 ч.
Ингибирование АТФ-индуцированного высвобождения ИЛ-1В
Мононуклеарные клетки выделяют из 100 мл крови, полученной с помощью Ь8М (Отдано η Текшка). Гепаринизированную кровь (по 1,5 мл гепарина для инъекций, 1000 ед./мл, от АроФееопк. добавленные в каждый из шприцов на 50 мл) разводят 20 мл Среды (ИРМ! 1640, 5% фетальной телячьей сыворотки, 1% пенициллина/стрептомицина, 25 мМ НЕРЕ8, рН 7,3). 30 мл разведенной крови наслаивают на 15 мл Ь8М (Огдапоп Текшка) в конических полипропиленовых центрифужных пробирках на 50 мл. Эти пробирки центрифугируют при 1200 об./мин в течение 30 мин на настольной центрифуге 8отуа11 при комнатной температуре. Мононуклеарные клетки, локализованные на границе между плазмой и Ь8М, выделяют, разводят Средой до конечного объема 50 мл и собирают центрифугированием, как описано выше. Супернатант отбрасывают, а клеточный осадок промывают 2 раза с использованием 50 мл среды. Перед второй промывкой отбирают 10 мкл суспендированных клеток для счета. На основании этого счета отмытые клетки разводят средой до конечной концентрации 2,0х106 клеток/мл.
По 0,1 мл суспензии клеток вносят в каждую лунку планшетов на 96 лунок. В течение 2 ч дают прилипнуть моноцитам, после чего не прилипшие клетки удаляют отсасыванием, а прикрепленные клетки дважды промывают с использованием 100 мкл Среды. В каждую лунку добавляют по 100 мкл Среды и клетки инкубируют в течение ночи при 37°С в инкубаторе с 5% диоксида углерода.
На следующий день в каждую лунку добавляют по 25 мкл ЬР8 (50 нг/мл Среды) и клетки активируют в течение 2 ч при 37°С.
Тестируемые агенты разводят диметилсульфоксидом до конечной концентрации 10 мМ. Из этого исходного раствора соединения сначала разводят в соотношении 1:50 [5 мкл 10 мМ исходного раствора + 245 мкл Среды Чейза (КРМТ 1640; 25 мМ НЕРЕ8 рН 6,9; 1% феталь19 ной телячьей сыворотки, 1% пенициллина/стрептомицина, 10 нг/мл липополисахарида (ЪР8) и 5 мл бикарбоната натрия)]. Второе разведение готовят добавлением 10 мкл 200 мкМ тестируемого агента к 90 мкл Среды Чейза с получением конечной концентрации тестируемого агента 20 мкМ, при этом концентрация диметилсульфоксида составляет 0,2%.
ЬР8-активированные моноциты один раз промывают 100 мкл Среды Чейза, а затем в каждую лунку добавляют по 100 мкл Среды Чейза (содержащей 0,2% диметилсульфоксида). В соответствующие лунки добавляют 20 мкМ растворы тестируемых агентов в количестве 0,011 мл и моноциты инкубируют в течение 30 мин при 37°С. Сразу после этого вводят 2 мМ АТФ добавлением 12 мкл 20 мМ исходного раствора (с рН, предварительно доведенным до 7,2 гидроксидом натрия) и клетки инкубируют еще 3 ч при 37°С.
96-тилуночные планшеты центрифугируют в течение 10 мин при 2000 об/мин в настольной центрифуге 8отуа11, чтобы удалить клетки и клеточные остатки. Отбирают по аликвоте объемом 90 мкл каждого супернатанта и переносят в планшет на 96 круглодонных лунок. Этот планшет центрифугируют еще раз, чтобы обеспечить удаление всех клеточных остатков. 30 мкл полученного супернатанта добавляют в лунку планшета для проведения твердофазного иммуноферментного анализа (ЕЫ8А) на ИЛ-1 β, которая также содержит 70 мкл забуференного фосфатом физиологического раствора и 1% фетальной телячьей сыворотки. Планшеты для ЕЫ8А инкубируют в течение ночи при 4°С. ЕБ18А (Я&Э 8уЧстк) выполняют в соответствии с инструкциями к наборам.
Данные расчета и анализа.
Количество иммунореактивности, соответствующей ИЛ-1в, в образцах со средой Чейза рассчитывают как указано ниже % от контроля = (Х-В)/(ТОТ-В)х100, где Х= ΟΌ450 (оптическая плотность при 450 нм) в лунке с тестируемым соединением,
В= ΟΌ450 в лунке с контролем на реактивы ЕБ18А ТОТ = ΟΌ450 в случае клеток, которые обрабатывали только 0,2% диметилсульфоксидом.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить в широком разнообразии различных лекарственных форм. Как правило, терапевтически эффективные соединения по этому изобретению присутствуют в таких лекарственных формах в концентрациях в диапазоне от примерно 5,0% до примерно 79 мас.%.
Для перорального введения можно использовать таблетки, содержащие различные эксципиенты, такие как микрокристаллическая целлюлоза, цитрат натрия, карбонат кальция, дикальцийфосфат и глицин, наряду с различными разрыхлителями, такими как крахмал (и, пред почтительно кукурузный, картофельный или тапиоковый крахмал), альгиновая кислота и некоторые сложные силикаты, вместе со связывающими гранулирующими агентами, как то поливинилпирролидон, сахароза, желатин и аравийская камедь. Кроме того, очень полезными в целях таблетирования часто бывают смазывающие агенты, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. Твердые композиции подобного типа можно также применять в качестве наполнителей в желатиновых капсулах; предпочтительные в этой связи материалы включают в себя лактозу или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Когда желательны водные суспензии и/или эликсиры для перорального введения, активный ингредиент можно комбинировать с различными подсластителями и корригентами, красящим веществом или красителями и, если это желательно, также эмульгирующими и/или суспендирующими агентами вместе с такими разбавителями как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин и разные подобные их комбинации.
Для парентерального введения (внутримышечного, внутрибрюшинного, подкожного и внутривенного применения) обычно готовят стерильный инъецируемый раствор активного ингредиента. Можно применять растворы терапевтического соединения по настоящему изобретению в кунжутном или арахисовом масле, либо в водном пропиленгликоле. Водные растворы при необходимости следует должным образом доводить и забуферивать, предпочтительно до рН выше 8, а жидкий разбавитель сначала делать изотоническим. Эти водные растворы подходят для внутривенных инъекций. Масляные растворы подходят для внутрисуставных, внутримышечных и подкожных инъекций. Приготовление всех этих растворов в стерильных условиях легко осуществить с использованием стандартных фармацевтических методик, которые хорошо известны специалистам.
Настоящее изобретение иллюстрируется следующими примерами, но не ограничено их деталями.
ПОЛУЧЕНИЕ А. 3-Трет-бутилсульфамоилбензосульфонилхлорид.
Раствор 1,46 г (20 ммоль) трет-бутиламина и 2,02 г (20 ммоль) триэтиламина в тетрагидрофуране добавляли по каплям к раствору 5,5 г (20 ммоль) 1,3-бензолдисульфонилхлорида в тетрагидрофуране. Реакционную смесь в течении 2 ч перемешивали при комнатной температуре. Растворитель выпаривали в вакууме. Остаток очищали на силикагеле, элюируя метиленхлоридом с получением 3,86 г указанного в заголовке соединения в виде масла.
ПОЛУЧЕНИЕ Б. Трет-бутиламидметиламид бензол-1,3-дисульфоновой кислоты.
мл 33% раствора метиламина в этаноле добавляли к раствору 1,8 г (7 ммоль) 3-третбутилсульфамоилбензолсульфонилхлорида в этилацетате. Эту смесь перемешивали 2 ч. Этилацетатный слой отделяли и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на силикагеле, элюируя смесью 5% метанола в дихлорметане с получением 1,32 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
ПОЛУЧЕНИЕ В. Трет-бутиламиддиметиламид бензол-1,3-дисульфоновой кислоты.
Газообразный диметиламин в течение 3 мин пропускали через раствор 1,8 г (7 ммоль) 3трет-бутилсульфамоилбензолсульфонилхлорида в этилацетате. Добавляли воду и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Этилацетатный слой отделяли, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме до твердого вещества, которое растирали со смесью гексан/изопропиловый эфир с получением 1,59 г указанного в заголовке соединения, т.пл. 100-102°С.
ПОЛУЧЕНИЕ Г. Трет-бутиламидамид бензол-1,3-дисульфоновой кислоты.
мл концентрированного гидроксида аммония добавляли к раствору 1 г (3,3 ммоль) 3трет-бутилсульфамоилбензолсульфонилхлорида в этилацетате. Интенсивно перемешивали в течение 8 ч. Этилацетатный слой отделяли и сушили над сульфатом магния в вакууме с получением 320 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, т.пл. 151154°С.
ПОЛУЧЕНИЕ Д. Трет-бутиламидциклопропиламид бензол-1,3-дисульфоновой кислоты.
Смесь 5 мл циклопропиламина и 10 мл воды добавляли к раствору 1 г (3,9 ммоль) 3-третбутилсульфамоилбензолсульфонилхлорида в этилацетате. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Этилацетатный слой отделяли, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме до масла, которое кристаллизовали из изопропилового эфира с получением 839 мг указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
ПОЛУЧЕНИЕ Е. Трет-бутиламидциклобутиламид бензол-1,3-дисульфоновой кислоты.
С использованием процедуры, подобной процедуре, которая описана в ПОЛУЧЕНИИ Д, 4 мл циклобутиламина добавляли к 1 г (3,9 ммоль) 3-трет-бутилсульфамоилбензолсульфонилхлорида с получением 813 мг указанного в заголовке соединения.
ПОЛУЧЕНИЕ Ж. Амидметиламид бензол1 ,3-дисульфоновой кислоты.
Раствор 1,3 г (4,3 ммоль) трет-бутиламидметиламида бензол-1,3-дисульфоновой кислоты в 15 мл трифторуксусной кислоты, содержащей 1 каплю анизола, 12 ч перемешивали при комнатной температуре. Трифторуксусную кислоту выпаривали в вакууме и остаток растирали с метиленхлоридом с получением 330 мг указанного в заголовке соединения, т.пл. 124126°С.
Указанные в заголовках Получений З-К соединения получали способом, аналогичным способу, который описан в Получении Ж, используя указанный исходный материал.
ПОЛУЧЕНИЕ З. Амиддиметиламид бензол-1,3-дисульфоновой кислоты.
Трет-бутиламиддиметиламид бензол-1,3дисульфоновой кислоты, т.пл. 166-167°С.
ПОЛУЧЕНИЕ И. Амидциклопропиламид бензол-1,3-дисульфоновой кислоты.
Трет-бутиламидциклопропиламид бензол1,3-дисульфоновой кислоты, т.пл. 120-121°С.
ПОЛУЧЕНИЕ К. Амидциклобутиламид бензол-1,3-дисульфоновой кислоты.
Трет-бутиламидциклобутиламид бензол1,3-дисульфоновой кислоты, т.пл. 128-130°С.
ПОЛУЧЕНИЕ Л. 3-Метилсульфанилбензолсульфонамид.
Раствор 1,6М н-бутиллития (12,5 мл; 20 ммоль) в гексане добавляли к раствору мбромтиоанизола (4,06 г; 20 ммоль). Образовавшийся таким образом раствор 3 ч перемешивали при -78°С. Затем через реакционную смесь пропускали диоксид серы, пока смесь не становилась кислотной. Эту реакционную смесь оставляли в течение ночи нагреваться до комнатной температуры. Добавляли раствор Ν-хлорсукцинимида (2,4 г; 78 ммоль) в метиленхлориде, и после перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре выпаривали тетрагидрофуран. Остаток суспендировали в метиленхлориде и фильтровали. Фильтрат смешивали с концентрированным гидроксидом аммония и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Метиленхлоридный слой сушили и упаривали. Остаток растирали с метиленхлоридом с получением 1,5 г указанного в заголовке соединения, т.пл. 126-127°С.
ПОЛУЧЕНИЕ М. 3-Метансульфинилбензолсульфонамид.
Смесь 3-метилсульфанилбензолсульфонамида (406 мг; 2 ммоль) и Ν-хлорсукцинимида (268 мг; 2 ммоль) в метаноле перемешивали при комнатной температуре в течение 8 ч. Метанол выпаривали, и остаток суспендировали в метиленхлориде и фильтровали. Фильтрат упаривали с получением 250 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
ПОЛУЧЕНИЕ Н. 3-Метансульфонилбензолсульфонамид.
К раствору 3-метилсульфанилбензолсульфонамида (500 мг; 2,5 ммоль) в ацетоне добавляли водный раствор ΟΧΟΝΕ (3,2 г; 5 ммоль). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь упаривали в вакууме досуха. Остаток растирали с ацетоном и фильтровали. Фильтрат упаривали с получением 460 мг указанного в заголовке соединения.
ПОЛУЧЕНИЕ О. 1-(3-Бромфенил)-циклобутанол.
К раствору 1,3-дибромбензола (2,36 г; 10 ммоль) в тетрагидрофуране при -78°С добавляли 1,6М раствор н-бутиллития (6,3 мл; 10 ммоль) в гексане и перемешивали в течение 4 ч. Затем одной порцией добавляли циклобутанон (700 мг; 10 ммоль). После перемешивания в течение 2 ч при -78°С реакцию гасили 2 н. соляной кислотой. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой сушили и упаривали с получением 2,5 г неочищенного продукта, который очищали на силикагеле, элюируя смесью 50% метиленхлорида в гексане, с получением 1,5 г указанного в заголовке соединения.
ПОЛУЧЕНИЕ П. 3-(1-Гидроксициклобутил)-бензолсульфонамид.
1,6М раствор н-бутиллития (8 мл; 12,8 ммоль) в гексане добавляли к раствору 1-(3бромфенил)-циклобутанола (1,44 г; 6,4 ммоль) в тетрагидрофуране при -78°С. Через 30 мин реакционной смеси давали возможность нагреться до 0°С. Через реакционную смесь пропускали диоксид серы и перемешивали ее еще 30 мин. Выпаривали тетрагидрофуран и добавляли водный раствор ацетата натрия (4,1 г; 50 ммоль) и гидроксиламинсульфоновую кислоту (1,85 г; 16 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч реакционную смесь подкисляли 2 н. соляной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Этилацетат сушили над сульфатом натрия и выпаривали. Остаток очищали на силикагеле с использование смеси дихлорметан/эфир с получением 70 мг указанного в заголовке соединения.
ПОЛУЧЕНИЕ Р. 1-(3-Бромфенил)-циклопентанол.
Используя процедуру, подобную процедуре Получения О, из 2,36 г 1,3-дибромбензола, 6,3 мл 1,6М н-бутиллития и 840 мг циклопентанона было получено 1,56 г 1-(3-бромфенил)циклопентанола в виде масла.
ПОЛУЧЕНИЕ С. 3-(1-Гидроксициклопентил)-6-бензолсульфонамид.
Используя процедуру, подобную процедуре Получения П, из 1,5 г 1-(3-бромфенил)циклопентанола, 7,9 мл 1,6М н-бутиллития, 1,85 г гидроксиламин-О-сульфоновой кислоты и 4,1 г ИаОАс было получено 220 мг 3-(1-гидроксициклопентил)-6-бензолсульфонамида в виде белого вещества из дихлорметана, т.пл. 146148°С.
ПОЛУЧЕНИЕ Т. 1-(3-Бромфенил)-циклогексанол.
Используя процедуру, подобную процедуре Получения О, из 20 г (85 ммоль) 1,3дибромбензола, 53 мл 1,6М н-бутиллития в гексане и 8,3 г циклогексанона было получено 4,9 г 1-(3-бромфенил)-циклогексанола в виде белого твердого вещества.
ПОЛУЧЕНИЕ У. 3-(1-Гидроксициклогексил)-бензолсульфонамид.
1,6М раствор н-бутиллития (12,35 мл; 19,8 ммоль) в гексане добавляли к раствору 1 -(3бромфенил)-циклогексанола (2,4 г; 9,4 моль) в тетрагидрофуране при -78°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, затем через раствор пропускали диоксид серы до тех пор, пока он не становился кислотным по индикаторной бумаге. Реакционной смеси давали возможность нагреться до комнатной температуры в течение 12 ч. Добавляли Ν-хлорсукцинимид (1,38 г; 10,3 моль), растворенный в дихлорметане и перемешивали реакционную смесь в течение 2 ч. Тетрагидрофуран выпаривали, и остаток суспендировали в метиленхлориде и фильтровали. Фильтрат упаривали до 2,1 г 3-(1гидроксициклогексил)-бензолсульфонилхлорида в виде коричневого масла. Его растворяли в метиленхлориде и добавляли по каплям к 20 мл жидкого аммиака. Аммиаку давали возможность испариться, а остаток очищали на силикагеле с использованием смеси дихлорметан/метанол с получением 250 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Указанные в заголовке Получении Ф-Ц соединения получали способом, аналогичным способу, который описан в Получении Л, используя указанные исходные материалы.
ПОЛУЧЕНИЕ Ф. 3-(2-Метил-[1,3]диоксолан-2-ил)-бензолсульфонамид.
2-(3-Бромфенил)-2-метил-[1,3]диоксолан, т.пл.: 96-98°С.
ПОЛУЧЕНИЕ Х. 3-[1,3]Диоксолан-2-илбензолсульфонамид.
2-(3-Бромфенил)-[1,3]диоксолан, т.пл.: 5558°С.
ПОЛУЧЕНИЕ Ц. 2-Фтор-5-(2-метил-[1,3] диоксолан-2-ил)-бензолсульфонамид.
2-[-Бром-4-фторфенил]-2 -метил-[ 1,3] диоксолан, т.пл.: 149-150°С.
ПОЛУЧЕНИЕ Ч. [2-(4-бром-2-нитрофенил)-винил]-диметиламин.
Раствор 27 г (0,125 моль) 4-Бром-1-метил2-нитробензола и 1 мл (0,31 моль) диметилацеталя ^№диметилформамида в 120 мл диметилформамида (ДМФ) нагревали при 80°С в течение 2 ч. После охлаждения реакционную смесь вливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Затем сушили над сульфатом натрия и упаривали с получением 36 г указанного в заголовке соединения в виде пурпурного твердого вещества.
ПОЛУЧЕНИЕ Ш. 2-(4-Бром-2-нитрофенил)-этиленгидразид уксусной кислоты.
Раствор 36 г неочищенного [2-(4-бром-2нитрофенил)-винил]-диметиламина в 75 мл диметилформамида охлаждали до 0°С. Добавляли раствор 26 г семикарбазида гидрохлорида в 200 мл воды. Затем добавляли 20 мл концентрированной соляной кислоты. Полученному раствору давали возможность нагреться до комнатной температуры. Желтовато-коричневый осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили.
ПОЛУЧЕНИЕ Щ 6-Бром-1Н-индол.
Раствор 375 г гептагидрата сульфата железа (II) в 700 мл воды добавляли к суспензии 35 г неочищенного 2-(4-бром-2-нитрофенил)-этиленгидразида уксусной кислоты в 300 мл концентрированного гидроксида аммония. Механически перемешиваемую смесь нагревали до температуры образования флегмы в течение 4 ч, затем охлаждали и фильтровали. Осадок несколько раз растирали с горячим этилацетатом. Объединенные этилацетатные слои сушили и упаривали с получением 18 г указанного в заголовке соединения.
ПОЛУЧЕНИЕ Ы. Амид 1Н-индол-6сульфоновой кислоты.
К суспензии 3,5 г (0,03 моль) 35% КН в минеральном масле в эфире при 0°С по каплям добавляли раствор 6,0 г (0,03 моль) 6-бром-1Ниндола. После перемешивания в течение 1 ч светло-желтый раствор охлаждали до -78°С. По каплям добавляли 36,5 мл (0,06 моль) 1,7М раствора трет-бутиллития в пентане. После перемешивания в течение 1 ч при -78°С через раствор в течение 5 мин пропускали §О2. Реакционной смеси в течение ночи давали возможность нагреться до комнатной температуры. Одной порцией добавляли раствор 4,1 г (0,03 моль) Ν-хлорсукцинимида. После перемешивания в течение 1 ч реакционную смесь фильтровали, чтобы удалить сукцинимид, и фильтрат упаривали до желтого твердого вещества. Его растворяли в тетрагидрофуране и добавляли к 20 мл жидкого аммиака. Реакционной смеси давали возможность нагреться до комнатной температуры. Остаток растворяли в этилацетате, промывали водой, сушили и упаривали с получением 1,4 г указанного в заголовке соединения.
ПОЛУЧЕНИЕ АА. 5-Фтор-2,3-дигидро1Н-индол.
Раствор 6,8 г (0,05 моль) 5-фтор-1Н-индола в 50 мл эфира охлаждали до 0°С под азотом. По каплям добавляли 507 мл 0,15М раствора боргидрида цинка в эфире. Реакционной смеси давали возможность перемешиваться в течение 48 ч. Реакционную смесь гасили разбавленной соляной кислотой. Доводили рН до 8,0 разбавленным гидроксидом натрия. Эфирный слой отделяли, сушили и упаривали с получением 7 г указанного в заголовке соединения.
ПОЛУЧЕНИЕ ББ. 1-(5-Фтор-2,3-дигидроиндол-1-ил)-этанон.
Ацетилхлорид (3 мл) по каплям добавляли к раствору 7 г неочищенного 5-фтор-2,3дигидро-1Н-индола и 3 мл триэтиламина в 100 мл СН2С12 при 0°С. Через 2 ч реакционную смесь разбавляли водой. Метиленхлоридный слой отделяли, сушили и упаривали с получением 7,3 г неочищенного продукта, который очищали на силикагеле, элюируя смесью гек сан/этилацетат с получением 3,3 г указанного в заголовке соединения.
ПОЛУЧЕНИЕ ВВ. Амид 1-ацетил-5-фтор2,3-дигидро-1Н-индол-6-сульфоновой кислоты.
Хлорсульфоновую кислоту (35 мл) под азотом охлаждали до 0°С. Порциями добавляли 3 г (0,16 моль) 5-(фтор-2,3-дигидроиндолил)этанона. Реакционную смесь в течение 3 ч нагревали при 50°С, охлаждали и выливали на лед. Полученный белый осадок отфильтровывали и растворяли в метиленхлориде. Добавляли раствор концентрированного гидроксида аммония, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Выпаривали в вакууме летучие вещества и добавляли разбавленную соляную кислоту. Осадок отфильтровывали и промывали водой с получением 3,6 г указанного в заголовке соединения.
ПОЛУЧЕНИЕ ГГ. Амид 5-фтор-2,3дигидро-1Н-индол-6-сульфоновой кислоты.
Смесь 3,6 г амида 1-ацетил-5-фтор-2,3дигидро-1Н-индол-6-сульфоновой кислоты и 30 мл 2 н. гидроксида натрия нагревали при 100°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали и доводили рН до 7,0 уксусной кислотой. Полученный осадок отфильтровывали с получением 3,0 г указанного в заголовке соединения.
ПОЛУЧЕНИЕ ДД. Амид 5-фтор-1Н-индол6-сульфоновой кислоты.
Смесь 3 г диоксида магния и 3 г амида 5фтор-2,3-дигидро-1Н-индол-6-сульфоновой кислоты в 30 мл диоксана в течение ночи нагревали при 50°С. Эту реакционную смесь фильтровали, и фильтрат упаривали с получением неочищенного продукта, который очищали на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/этилацетат с получением 1,1 г указанного в заголовке соединения, т.пл.: 181-182°С.
ПОЛУЧЕНИЕ ЕЕ. 2-(3-Бромфенил)пропан-2-ол.
К перемешиваемому раствору метилмагнийбромида (60 мл 3,0М раствора в диэтиловом эфире) при 0°С по каплям добавляли раствор 3бромацетофенона (29,8 г) в 75 мл диэтилового эфира. По завершении добавления смесь перемешивали в течение получаса и вливали в воду. Водную фазу подкисляли 1М соляной кислотой и экстрагировали тремя порциями диэтилового эфира. Объединенные эфирные слои промывали насыщенным бикарбонатом натрия и концентрировали с получением 30,4 г указанного в заголовке соединения.
'Н-ЯМР δ 7.72 (Ьг 8, 1), 7.49 (б, 1, 1=7.8),
7.37 (б, 1, 1=7.9), 7.25 (бб, 1, 1=7.8, 7.9), 4.19 (8,
1), 1.50 (Ьг8, 6).
ПОЛУЧЕНИЕ ЖЖ. 2-(3-Аминосульфонилфенил)-пропан-2-ол.
К перемешиваемому раствору 2-(3бромфенил)-пропан-2-ола (30 г) в тетрагидрофуране (1,5 л) при -78°С добавляли метиллитий (110 мл 1,4М раствора в диэтиловом эфире). Раствор 15 мин перемешивали при -78°С, затем добавляли бутиллитий (61 мл 2,5М раствора в гексане). Раствор перемешивали при -78°С в течение 15 мин, при этом образовывалась взвесь. К этой взвеси добавляли одной порцией сжиженный диоксид серы (примерно 5 эквивалентов). Взвесь перемешивали при -78°С в течение 5 мин, затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали еще 2 ч. Эту смесь концентрировали в вакууме с получением желтого твердого вещества, которое переносят в воду (418 мл). К водному раствору добавляли ацетат натрия (190 г) и гидроксиламин-Осульфоновую кислоту (47,3 г) и раствор перемешивали в течение ночи. Эту смесь экстрагировали этилацетатом, и органическую фазу промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией (2:1 этилацетат/гексан) давала 27 г указанного в заголовке соединения, т.пл. 107,2-108,2°С.
ПОЛУЧЕНИЕ ЗЗ. 4-Хлор-2,6-диизопропиланилин.
К перемешиваемому раствору 2,6-диизопропиланилина (47 г) в Ν,Ν-диметилформамиде (886 мл) добавляли Ν-хлорсукциниммид (37,3 г) и эту смесь перемешивали в течение ночи. Полученный темно-красный раствор вливали в воду (12 л) и экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные эфирные экстракты промывали водой и рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученное темно-красное масло очищали фильтрацией через силикагель, элюируя смесью гексан/метиленхлорид 6:1, с получением 32 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР δ 7.02 (8, 2), 3.71 (Ьг8, 2), 2.91 (дд, 2, 1=6.9 Ηζ), 1.27 (б, 6, 1=6.9 Ηζ), 1.27 (б, 6, 1=6.9 Ηζ).
ПОЛУЧЕНИЕ ИИ. 4-Хлор-2,6-диизопропилфенилизоцианат.
К перемешиваемому раствору 4-хлор-2,6диизопропиланилина (32 г) и триэтиламина (7,8 мл) в тетрагидрофуране (505 мл) добавляли трифосген (14,9 г). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч при перемешивании. Затем тетрагидрофуран удаляли в вакууме и полученное масло переносили в пентан и фильтровали через силикагель с получением 33,3 г продукта.
Ή-ЯМР δ 7.18 (8, 2), 3.22 (дд, 2, 1=7.1 Ηζ),
1.25 (б, 6, 1=7.1Ηζ).
ПОЛУЧЕНИЕ КК. 2-[3-[[[4-Хлор-2,6-диизопропилфениламино)-амино)карбонил]-амино]-сульфонил] -фенил]-пропан-2 -ол.
К перемешиваемому раствору 2-(3аминосульфонилфенил)-пропан-2-ола (26,5 г) в тетрагидрофуране несколькими порциями добавляли гидрид натрия (5,2 г, 60% дисперсия в минеральном масле). Как только выделение водорода прекращалось, одной порцией добавляли 4-хлор-2,6-диизопропилизоцианат (30,8 г) и по лученную смесь нагревали до температуры образования флегмы в течение 12 ч. Затем эту смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Полученную пену растворяли в воде, подщелачивали 1 н. гидроксидом натрия и экстрагировали двумя порциями смеси эфир/гексан (1:1). Водный слой подкисляли 1 н. соляной кислотой и полученное белое твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили. Это давало 50 г белого твердого вещества, которое перекристаллизовывали из влажной смеси этилацетат/гексан с получением указанного в заголовке соединения, т.пл. 160,5-162,0°С.
ПОЛУЧЕНИЕ ЛЛ. 5-Нитроизофталоилхлорид.
К перемешиваемому раствору 5нитроизофталевой кислоты (10 г) в метиленхориде (943 мл) добавляли оксалилхлорид (12,3 мл) и Ν,Ν-диметилформамид (1 капля). Эту реакционную смесь в течение ночи перемешивали при комнатной температуре. Удаление растворителя в вакууме давало 10,63 г указанного в заголовке соединения.
'11-51МР δ 9.17 (8, 2), 9.07 (8, 1).
ПОЛУЧЕНИЕ ММ. 3,5-Диацетилнитро бензол.
Магниевую стружку (2,27 г) перемешивали с этанолом (12 мл) и тетрахлоридом углерода (1 капля). Как только выделение водорода полностью завершалось, добавляли диэтиловый эфир малоновой кислоты (15,18 г) в диэтиловом эфире (30 мл) и смесь нагревали при температуре образования флегмы до тех пор, пока весь магний не израсходовался. К этой смеси добавляли 5-нитроизофталоилхлорид (10 г) в тетрагидрофуране (29 мл) и нагревание при температуре образования флегмы продолжали еще 16 ч. Смесь охлаждали в ледяной бане и подкисляли 10% серной кислотой. Водную фазу экстрагировали этилацетатом, а органическую фазу концентрировали в вакууме. Маслянистый остаток переносили в уксусную кислоту (72 мл) и добавляли воду (14 мл) и серную кислоту (4 мл). Эту смесь нагревали при интенсивном образовании флегмы в течение 12 ч, а затем охлаждали в ледяной бане. Смесь нейтрализовали 3М гидроксидом натрия и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением 7,54 г указанного в заголовке соединения.
' Н-ЯМР δ 8.90 (8, 2), 886 (8, 1), 2.78 (8, 6). ПОЛУЧЕНИЕ НН. 3,5-Диацетиланилин.
К перемешиваемому раствору дигидрата хлорида олова (II) (32,87 г) в концентрированной соляной кислоте (93 мл) при 50°С добавляли 3,5-диацетилнитробензол (7,54 г). Нагревание немедленно прекращали, и происходила экзотермическая реакция. Смесь перемешивали в течение 5 мин, охлаждали в ледяной бане и нейтрализовали насыщенным раствором карбо ната калия. Водную фазу экстрагировали несколькими порциями этилацетата, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением 3,01 г указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР δ 7.77 (5, 1), 7.48 (5, 2), 5.16 (Ьг5,
2), 2.55 (5, 6).
ПОЛУЧЕНИЕ ОО. 3,5-Диацетилбензолсульфонамид.
К перемешиваемому раствору 3,5-диацетиланилина (3,00 г) в смеси уксусной кислоты (17 мл) и соляной кислоты (5,7 мл) добавляли раствор нитрита натрия (1,27 г) в 2,1 мл воды. Раствор перемешивали 20 мин, 14 мл уксусной кислоты насыщали газообразным диоксидом серы и эту смесь добавляли к реакционной смеси, после чего добавляли хлорид меди (I) (0,63 г). Происходило сильное вспенивание. Эту реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, разбавляли водой и экстрагировали тремя порциями этилацетата. Объединенные этилацетатные экстракты промывали водой и концентрировали. Полученное масло переносили в диэтиловый эфир и через этот раствор пропускали газообразный аммиак. Полученную взвесь фильтровали и твердое вещество переносили в ацетон и фильтровали, чтобы удалить хлорид аммония. Удаление ацетона в вакууме дало 1,48 г указанного в заголовке соединения, т. пл.
179,2-180,7°С.
ПОЛУЧЕНИЕ ПП. 1-[3-[[[(4-Хлор-2,6-диизопропилфениламино)-карбонил] -амино]-сульфонил] -5 -ацетилфенил] -этан-1 -он.
Указанное в заголовке соединение получали как описано в способе А из 3,5диацетилбензолсульфонамида (0,35 г), 4-хлор2,6-диизопропилфенилизоцианата (0,37 г), гидрида натрия (0,06 г 60% дисперсия в минеральном масле) в тетрагидрофуране (4 мл). Это дало 0,28 г указанного в заголовке соединения, т.пл.
201,9-203,4°С.
ПОЛУЧЕНИЕ РР. 3-Хлор-1-индан-5-илпропан-1-он.
К перемешиваемому раствору индана (300 г) и 3-хлорпропионоилхлорида (323 г) в метиленхлориде (2 л) при 0°С в течение 3 ч добавляли хлорид алюминия (376 г). Как только добавление завершалось, охлаждающую баню убирали и смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали, пока не прекращалось выделение водорода. Реакционную смесь гасили вливанием в смесь 3,5 кг льда и 700 мл концентрированной соляной кислоты. Слои разделяли и водную фазу экстрагировали метиленхлоридом. Объединенные метиленхлоридные слои промывали водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток перекристаллизовывали из гексана с получением 282 г желтого твердого вещества, т.пл. 63,5-65,1°С.
ПОЛУЧЕНИЕ СС. 3,5,6,7-Тетрагидро-2Н5-индацен-1-он.
Концентрированную серную кислоту (550 мл) в течение 2 ч по каплям при перемешивании добавляли к 137 г 3-хлор-1-индан-5-ил-пропан1-она. Полученный густой черный раствор нагревали до 90°С, пока не прекращалось выделение водорода (обычно 1-4 ч). Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и вливали в 5 кг льда. Полученный шлам перемешивали в течение ночи и фильтровали. Затем желтокоричневое твердое вещество сушили в вакууме и перекристаллизовывали из гексана с получением 90 г указанного в заголовке соединения, т.пл. 72,4-74,8°С.
ПОЛУЧЕНИЕ ТТ. 1,2,3,5,6,7-Гексагидро-5индацен.
Смесь 3,5,6,7-тетрагидро-2Н-8-индацен-1она (90 г), этанола (1 л), 10% палладия на углероде (1-2 г) и концентрированной соляной кислоты (50 мл) гидрировали на шейкере Парра при комнатной температуре, пока не прекращалось поглощение водорода. Смесь фильтровали через слой целита. Этот слой промывали 1 л диэтилового эфира. Фильтрат разбавляли водой и органическую фазу отделяли. Водную фазу экстрагировали 1 л эфира и объединенные эфирные экстракты промывали водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Эфирные экстракты сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученное бледно-желтое твердое вещество перекристаллизовывали из метанола с получением 61 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 56,6-58,5°С.
ПОЛУЧЕНИЕ УУ. 1-(1,2,3,5,6,7-Гексагидро-8-индацен-4-ил)-этанон.
К перемешиваемому раствору 1,2,3,5,6,7гексагидро-8-индацена (30 г) и ацетилхлорида (14,2 мл) в 120 мл бензола при 0°С в течение 1 ч добавляли 30 г хлорида алюминия. Охлаждающую баню убирали, и раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч. Затем темно-красную смесь вливали в смесь 270 г льда и 50 мл концентрированной соляной кислоты. Слои разделяли, и водную фазу экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением оранжевого твердого вещества, которое перекристаллизовывали из гексана с получением 34 г указанного в заголовке соединения, т. пл. 69,1-76,1°С.
ПОЛУЧЕНИЕ ФФ. 1-(1,2,3,5,6,7-Гексагидро-8-индацен-4-ил)-этаноноксим.
Смесь 1-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-8-индацен4-ил)-этанона (33 г), этанола (250 мл), гидрохлорида гидроксиламина (58,5 г) и пиридина (80 мл) нагревали до температуры образования флегмы в течение 12 ч. Затем эту смесь охлаж дали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме Затем остаток обрабатывали водой (500 мл) и экстрагировали смесью хлороформ-метанол. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением 32 г указанного в заголовке соединения в виде смеси Е- и Ζизомеров, т.пл. 178,6-182,3°С.
ПОЛУЧЕНИЕ XX. И-(1,2,3,5,6,7-Гексагидро-8-индацен-4-ил)-ацетамид.
Смесь 1 -(1,2,3,5,6,7-гексагидро-8-индацен4-ил)-этаноноксима (85 г) в 270 мл трифторуксусной кислоты по каплям в течение получаса добавляли к перемешиваемому при температуре образования флегмы раствору 90 мл трифторуксусной кислоты. Полученный пурпурный раствор затем нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры, и трифторуксусную кислоту удаляли в вакууме. Темное твердое вещество растирали со смесью этилацет/гексаны с получением 83 г серого твердого вещества, которое использовали без дальнейшей очистки, т.пл. 257,4-259,1°С.
ПОЛУЧЕНИЕ ЦЦ. 1,2,3,5,6,7-Гексагидро8-индацен-4-иламин.
Взвесь М(1,2,3,5,6,7-гексагидро-8-индацен-4-ил)-ацетамида (110 г) в 70 мл 25% серной кислоты обрабатывали достаточным количеством этанола, чтобы получить раствор (приблизительно 70 мл). Полученный раствор нагревали до температуры образования флегмы за период времени 2 дня. Полученный черный раствор обрабатывали активированным углем, фильтровали в горячем виде и охлаждали до 0°С. Затем раствор осторожно нейтрализовали 20% раствором гидроксида натрия. Затем полученную взвесь фильтровали и сушили в вакууме с получением 80 г указанного в заголовке соединения, т.пл. 94,5-96,6°С, которое использовали без дальнейшей очистки. При необходимости указанное в заголовке соединение можно перекристаллизовать из метанола с получением белого твердого вещества.
ПОЛУЧЕНИЕ ЧЧ. 1,2,3,5,6,7-Гексагидро8-индацен.
К перемешиваемому раствору 1,2,3,5,6,7гексагидро-8-индацен-4-иламина (77 г) в тетрагидрофуране (1,5 л) и триэтиламине (68,3 мл) добавляли одной порцией трифосген (43,9 г). Эту смесь нагревали до температуры образования флегмы в течение получаса, затем охлаждали до комнатной температуры. Тетрагидрофуран удаляли при пониженном давлении и остаток переносили в пентан и фильтровали через слой силикагеля. Удаление пентана в вакууме дало 80 г белого твердого вещества, т.пл. 35,036,2°С.
ПОЛУЧЕНИЕ ШШ. 3-(1-Гидрокси-1метил)-этилфуран.
К перемешиваемому раствору 24,97 мл бромида метилмагния (3М раствор в диэтило вом эфире) при 0°С добавляли 4,82 мл этилового эфира фуран-3 -карбоновой кислоты в диэтиловом эфире. Эту смесь осторожно нагревали на водяной бане в течение 30 мин, после чего смесь вливали в ледяную воду, осторожно подкисляли с использованием буферного раствора и экстрагировали диэтиловым эфиром. Эфирные экстракты объединяли, промывали небольшим количеством рассола, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Третичный спирт фурана очищали, используя флэшхроматографию со смесью гесан/этилацет (6:1). Выход: 2.89 г (64%).
1Н-ЯМР (400 мГц, ацетон-б6) δ 1.45 (8, 3Н), 1.46 (8, 3Н), 3.89 (Ьг 8, 1Н), 6.45 (Ьг 8, 1Н), 7.41 (Ьг 8, 1Н), 7.42 (Ьг 8, 1Н).
ПОЛУЧЕНИЕ ЩЩ. 2-Аминосульфонил-3(1-гидрокси-1-метил)-этилфуран.
К перемешиваемой смеси третичного спирта фурана в тетрагидрофуране при -78°С добавляли 17,19 мл метиллития (1,4М раствор в диэтиловом эфире) и через 5 мин 18,51 мл вторбутиллития (1,3М раствор в циклогексанах). Эту смесь продолжали перемешивать при -78°С в течение 40 мин и добавляли 5,02 мл сжиженного 8О2. Температуру -78°С поддерживали в течение 5 мин, а затем повышали до комнатной температуры, продолжая перемешивать в течение 2 ч. Затем тетрагидрофуран удаляли в вакууме и сульфинат лития растворяли в 76,4 мл воды с последующим добавлением 7,78 г гидроксиламин-о-сульфоновой кислоты и 31 г ацетата натрия. Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатные экстракты объединяли, промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Сульфонамид очищали, используя флэшхроматографию со смесью гекасан/этилацетат (2:1). Выход: 1,91 г (41%), т. пл. 110,1-111,6°С.
ПОЛУЧЕНИЕ ЫЫ. 3-(1-Гидрокси-1метил)-этилтиофен.
К перемешиваемому раствору 3,17 мл бромида метилмагния (3М раствор в диэтиловом эфире) при 0°С добавляли 1 г 3ацетотиофена в диэтиловом эфире. Затем эту смесь оставляли перемешиваться в течение 30 мин, в то же время нагревая ее до комнатной температуры, после чего смесь вливали в ледяную воду, подкисляли и экстрагировали диэтиловым эфиром. Эфирные экстракты объединяли, промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Выход: 800 мг (71%).
'11-ЯМР (400 мГц, ацетон-б6) δ 1.50 (8, 6Н), 4.00 (Ьг 8, 1Н), 7.15 (άά, 1Н, 1=1.4, 5), 7.23 (т, 1Н), 7.33 (άά, 1Н, 1=3.1, 5).
ПОЛУЧЕНИЕ ААА. 2-Аминосульфонил-3(1-гидрокси-1-метил)-этилтиофен.
К перемешиваемой смеси 800 мг третспиртового производного тиофена в тетрагид33 рофуране добавляли 4, 22 мл метиллития (1,4М раствор в диэтиловом эфире), затем через 5 мин добавляли 4,55 мл втор-бутиллития (1,3М раствор в циклогексанах). Эту смесь продолжали перемешивать при -78°С в течение 40 мин и добавляли 1,23 мл сжиженного 8О2. Температуру -78°С поддерживали в течение 5 мин, а затем повышали до комнатной температуры и продолжали перемешивание в течение 2 ч. Затем тетрагидрофуран удаляли в вакууме и сульфинат лития растворяли в 19 мл воды с последующим добавлением 1,9 г гидроксиламин-осульфоновой кислоты и 7,66 г ацетата натрия. Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатные экстракты объединяли, промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Сульфонамид очищали, используя флэшхроматографию со смесью гексан/этилацетат (2:1). Выход: 600 мг (48%), т.пл. 114,3-115,1°С.
Пример 1. 1-(4-Хлор-2,6-дизопропилфенил)-3 -[3-( 1 -гидрокси-1 -метилэтил)-бензолсульфонил]-мочевина.
К перемешиваемому раствору 2-(3аминосульфонилфенил)-пропан-2-ола (26,5 г) в тетрагидрофуране добавляли гидрид натрия (5,2 г 60% дисперсия в минеральном масле). Как только выделение водорода прекращалось, одной порцией добавляли 4-хлор-2,6диизопропилфенилизоцианат (30,8 г) и полученную смесь нагревали до температуры образования флегмы в течение 12 ч. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Полученную пену растворяли в воде, делали основным 1 н. гидроксидом натрия и эстрагировали двумя порциями смеси эфир/гексан в соотношении 1:1. Водный слой подкисляли 1 н. соляной кислотой и полученное белое твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили. Это дало 50 г белого твердого вещества, которое перекристаллизовывали из влажной смеси этилацетат/гексан с получением указанного в заголовке соединения, т.пл. 160,5-162,0°С.
Указанные в заголовках примеров 2-130 соединения получали способом, аналогичным способу, который описан в примере 1, используя указанные реагенты.
Пример 2. 1-(4-Хлор-2,6-диизопропилфенил)-3 -[3-( 1 -гидроксициклопе нтил)-бензолсульфонил]-мочевина.
3-1 -Г идроксициклопентил-бензолсульфонамид; 4-хлор-2,6-диизопропил-фенилизоцианат. Т.пл.: 155°С.
Пример 3. 1-(4-Хлор-2,6-диизопропилфенил)-3-[3-метилсульфамоил-бензолсульфонил]мочевина.
3-Метилсульфамоил-бензолсульфонамид;
4-хлор-2,6-диизопропил-фенилизоцианат. Т.пл.: 125-128°С.
Пример 4. 1-(4-Хлор-2,6-диизопропилфенил)-3-[3-диметилсульфамоил-бензолсульфонил]-мочевина.
3-Диметилсульфамоил-бензолсульфонамид; 4-хлор-2,6-диизопропил-фенилизоцианат.
Т.пл.: 101-106°С.
Пример 5. 1-(4-Хлор-2,6-диизопропилфенил)-3-[3-циклопропилсульфамоил-бензолсульфонил]-мочевина.
3-Циклопропилсульфамоил-бензолсульфонамид; 4-хлор-2,6-диизопропил-фенилизо- цианат. Т.пл.: 170-174°С.
Пример 6. 1-(4-Хлор-2,6-диизопропилфенил)-3 - [3-циклобутилсульфамоил-бензолсульфонил]-мочевина.
3-Циклобутилсульфамоил-бензолсульфонамид; 4-хлор-2,6-диизопропилфенил- изоцианат. Т.пл.: 140-143°С.
Пример 7. 1-(4-Хлор-2,6-диизопропил-фенил)-3 -[3-метилсульфанил-бензолсульфонил]мочевина.
3-Метилсульфанил-бензолсульфонамид; 4 хлор-2,6-диизопропил-фенилизоцианат. Т.пл.: 125-126°С.
Пример 8. 1-(4-Хлор-2,6-диизопропил-фенил)-3 -[3-метансульфинил-бензосульфонил]мочевина.
8-Метилсульфинил-бензолсульфонамид; 4хлор-2,6-диизопропил-фенилизоцианат. Т.пл.: 226-227°С.
Пример 9. 1-(4-Хлор-2,6-диизопропил-фенил)-3 -[3-метансульфонил-бензолсульфонил]мочевина.
3-Метилсульфонил-бензолсульфонамид; 4хлор-2,6-диизопропил-фенилизоцианат.
Пример 10. 1-(4-Хлор-2,6-диизопропил-фенил)-3 -[3-( 1 -гидроксициклобутил)-бензолсульфонил] -мочевина.
3-1 -Г идроксициклобутил-бензолсульфо намид; 4-хлор-2,6-диизопропил-фенилизоцианат. Т.пл.: 155-157°С.
Пример 11. 1-(4-Хлор-2,6-диизопропилфенил)-3-[3-( 1 -гидроксициклопентил)-бензолсульфонил]-мочевина.
3-1 -Г идроксициклопентил-бензолсульфонамид; 4-хлор-2,6-диизопропил-фенилизоцианат. Т.пл.: 155°С.
Пример 12. 1-(4-Хлор-2,6-диизопропил-фенил)-3 -[3-( 1 -гидроксициклогексил)-бензолсульфонил] -мочевина.
3-1 -Г идроксициклогексил-бензолсульфо намид; 4-хлор-2,6-диизопропил-фенилизоцианат. Т.пл.: 172-176°С.
Пример 13. 1-(4-Хлор-2,6-диизопропил-фенил)-3-[3-(2-метил-[1,3]диоксолан-2-ил)-бензолсульфонил]-мочевина.
3-(2-Метил-[ 1,3] диоксолан-2-ил)-бензолсульфонамид; 4-хлор-2,6-диизопропил-фенилизоцианат. Т.пл.: 155-157°С.
Пример 14. 1-(4-Хлор-2,6-диизопропилфенил)-3 -[3-[ 1,3] диоксолан-2 -ил-бензолсульфо нил]-мочевина.
3-([ 1,3] Диоксолан-2-ил)-бензолсульфонамид: 4-хлор-2,6-диизопропил-фенилизоцианат.
Т.пл.: 145-147°С.
Пример 15. 1-(4-Хлор-2,6-диизопропил-фенил)-3-(2-фтор-5-(2-метил-[1,3]-диоксолан-2ил)-бензолсульфонил]-мочевина.
3-(2-Фтор-5-(2-метил-[1,3]диоксолан-2ил)-бензолсульфонамид; 4-хлор-2,6-диизопропил-фенилизоцианат. Т.пл.: 168-170°С.
Пример 16. 1-[2-Фтор-5-(2-метил-(1,3)диоксолан-2-ил)-бензолсульфонил]-3-( 1,2,3,5, 6,7-гексагидро-5-индацен-4-ил)-мочевина.
Пример 17. 1-(4-Хлор-2,6-диизопропил-фенил)-3-[ 1Н-индол-6-сульфонил]-мочевина.
3-(1Н-индол-6-сульфонамид)-бензолсульфонамид; 4-хлор-2,6-диизопропил-фенилизоцианат. Т.пл.: 220-221 °С.
Пример 18. 1-(1,2,3,5,6,7-Гексагидро-5-индацен-4-ил)-3-[ 1Н-индол-6-сульфонил]-мочевина.
Пример 19. 1-(4-Хлор-2,6-диизопропил-фенил)-3-[5-фтор-1Н-индол-6-сульфонил]-мочевина.
3-(5-Фтор-1Н-индол-6-сульфонамид)-бензолсульфонамид; 4-хлор-2,6-диизопропил-фенилизоцианат. Т.пл.: 226-227°С.
Пример 20. 1-[5-Фтор-1Н-индол-6-сульфонил]-3-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-5-индацен-4ил)-мочевина.
Пример 21. 1-(4-Хлор-2,6-диизопропил-фенил)-3 -[3-( 1 -гидроксиэтил)-5-трифторметилбензолсульфонил]-мочевина.
3-( 1 -Г идроксиэтил)-5 -трифторметил-бензолсульфонамид: 4-хлор-2,6-диизопропилфенилизоцианат. Т.пл.: 168,9-170,0°С.
Пример 22. 1-(3-Ацетил-5-трифторметилбензолсульфонил)-3 -(4-хлор-2,6-диизопропилфенил)-мочевина.
3-Ацетил-5-трифторметил-бензолсульфонамид; 4-хлор-2,6-диизопропил-фенилизоцианат. Т.пл.: 157,4-158,9°С.
Пример 23. 1-(4-Хлор-2,6-диизопропил-фенил)-3 -[3-( 1 -гидроксиэтил)-4-метилбензолсульфонил] -мочевина.
3-( 1 -Г идроксиэтил)-4-метил-бензолсульфонамид; 4-хлор-2,6-диизопропил-фенилизоцианат. Т.пл.: 155,2-158,2°С.
Пример 24. 1-(3-Ацетил-4-метил-бензолсульфонил)-3 -(4-хлор-2,6-диизопропил-фенил)мочевина.
3-Ацетил-4-метил-бензолсульфонамид; 4хлор-2,6-диизопропил-фенилизоцианат. Т.пл.:
152,5-154,6°С.
Пример 25. 1-[3,5-Бис-(1-гидроксиэтил)бензолсульфонил] -3 -(4-хлор-2,6-диизопропилфенил)-мочевина.
3,5-Бис-(1-гидроксиэтил)-бензолсульфонамид; 4-хлор-2,6-диизопропил-фенилизоци- анат. Т.пл.: 175,3-176,8°С.
Пример 26. 1-(4-Хлор-2,6-диизопропил-фенил)-3 -[3-( 1 -гидроксиэтил)-5-йод-бензолсульфонил] -мочевина.
3-( 1 -Г идроксиэтил)-5 -йод-бензолсульфо намид; 4-хлор-2,6-диизопропил-фенилизоцианат. Т.пл.: 184,4-186,6°С.
Пример 27. 1-(3-Ацетил-5-йод-бензолсульфонил)-3-(4-хлор-2,6-диизопропил-фенил)мочевина.
3- Ацетил-5 -йод-бензолсульфонамид; 4- хлор-2,6-диизопропил-фенилизоцианат. Т.пл.:
187.6- 188,9°С.
Пример 28. 1-(4-Хлор-2,6-диизопропилфенил)-3 -[4-фтор-3 -(1 -гидроксиэтил)-бензолсульфонил]-мочевина.
4- Фтор-3 -(1 -гидроксиэтил)-бензолсульфо - намид; 4-хлор-2,6-диизопропил-фенилизоцианат. Т.пл.: 149,7-151,8°С.
Пример 29. 1-(3-Ацетил-4-фтор-бензолсульфонил)-3-(4-хлор-2,6-диизопропил-фенил)мочевина.
3- Ацетил-4-фтор-бензолсульфонамид; 4- хлор-2,6-диизопропил-фенилизоцианат. Т.пл.:
171.8- 173,4°С.
Пример 30. 1-(4-Ацетил-тиофен-2-сульфонил)-3-(4-хлор-2,6-диизопропил-фенил)мочевина.
4- Ацетил-тиофен-2-сульфонамид; 4-хлор-
2.6- диизопропил-фенилизоцианат. Т.пл.: 169,7171,8°С.
Пример 31. 1-(4-Хлор-2,6-диизопропил-фенил)-3-[4-( 1 -гидроксиэтил)-тиофен-2-сульфонил]-мочевина.
4-(1-Гидроксиэтил)-тиофен-2-сульфонамид; 4-хлор-2,6-диизопропил-фенилизоцианат.
Т.пл.: 164,5-166,6°С.
Пример 32. 1-(4-Хлор-2,6-диизопропил-фенил)-3-[3-(2-гидроксиимино-пропил)-бензолсульфонил]-мочевина.
3-(2-Гидроксиимино-пропил)-бензолсульфонил; 4-хлор-2,6-диизопропил-фенилизоцианат. Т.пл.: 153,8-156,7°С.
Пример 33. 1-(4-Хлор-2,6-диизопропил-фенил)-3 - [3-(2-гидрокси-пропил)-безосульфонил] мочевина.
3-(2-Гидрокси-пропил)-бензолсульфонамид; 4-хлор-2,6-диизопропил-фенилизоцианат.
Т.пл.: 148,7-149,9°С.
Пример 34. 1-(4-Хлор-2,6-диизопропилфенил)-3-[3-(2-оксо-пропил)-бензолсульфонил]мочевина.
3-(2-Оксо-пропил)-бензолсульфонамид; 4хлор-2,6-диизопропил-фенилизоцианат. Т.пл.:
154.8- 156,6°С.
Пример 35. 1-(2,6-Диизопропил-фенил)-3(3-пропионил-бензолсульфонил)-мочевина.
3-Пропионил-бензолсульфонамид; 2,6диизопропил-фенилизоцианат. Т.пл.: 151,7152,8°С.
Пример 36. 1-(3-Ацетил-4-метокси-бензолсульфонил)-3-(4-хлор-2,6-диизопропил-фенил)мочевина.
3-Ацетил-4-метокси-бензолсульфонамид;
4-хлор-2,6-диизопропил-фенилизоцианат. Т.пл.:
214,2-215,1°С.
Пример 37. 1-(4-Хлор-2,6-диизопропил-фенил)-3 -[3-( 1 -гидроксиэтил)-4-метоксибензолсульфонил]-мочевина.
3-( 1 -Г идроксиэтил)-4 -метокси-бензолсульфонамид; 4-хлор-2,6-диизопропил-фенилизоцианат. Т.пл.: 1б4,9-166,1°С.
Пример 38. 1-(4-Хлор-2,6-диизопропил-фенил)-3 -[3-( 1-гидроксипропил)-бензолсульфонил]-мочевина.
3-( 1 -Г идрокси-пропил)-бензолсульфонамид; 4-хлор-2,6-диизопропил-фенилизоцианат.
Т.пл.: 218,4-220,3°С.
Пример 39. 1-(4-Хлор-2,6-диизопропилфенил)-3-(3-пропионил-бензолсульфонил)мочевина.
3-Пропионил-бензолсульфонамид; 4-хлор2,6-диизопропил-фенилизоцианат. Т.пл.: 149,1152,2°С.
Пример 40. 1-(4-Хлор-2,6-диизопропилфенил)-3-[3-( 1 -гидроксиэтил)-бензолсульфонил]-мочевина.
3-( 1 -Г идроксиэтил)-бензолсульфонамид; 4хлор-2,6-диизопропил-фенилизоцианат. Т.пл.:
151,8-154,3°С.
Пример 41. 1-(5-Ацетил-2-метокси-бензолсульфонил)-3 -(4-бром-2,6-диизопропил-фенил)мочевина.
5-Ацетил-2-метокси-бензолсульфонамид; 4-бром-2,6-диизопропил-фенилизоцианат. Т.пл.: 1 85, 1 - 1 86,5°С.
Пример 42. 1-(5-Ацетил-2-метоксибензолсульфонил)-3 -(2,6-диизопропил-фенил)мочевина.
5- Ацетил-2-метокси-бензолсульфонамид; 2,6-диизопропил-фенилизоцианат. Т.пл.: 199,7201,3°С.
Пример 43. 1-[3-Ацетилбензолсульфонил]-3 -(4-хлор-2,6-диизопропил-фенил)мочевина.
3-Ацетилбензолсульфонамид; 4-хлор-2,6диизопропил-фенилизоцианат. Т.пл.: 163,1165,6°С.
Пример 44. 1-(4-Хлор-2,6-диизопропилфенил)-3-[3-(1-гидроксииминоэтил)-бензолсульфонил]-мочевина.
3-(1-Гидроксииминоэтил)-бензолсульфонамид; 4-хлор-2,6-диизопропил-фенилизоцианат. Т.пл.: 158,4-160,0°С.
Пример 45.
1-(4-Бром-2,6-дизопропил-фенил)-3-(6метил-1,1 -диоксо -1 -тиохроман-7 -сульфонил)мочевина.
6- Метил-1,1 -диоксо-1 -тиохроман-7 -сульфонамид; 4-бром-2,6-диизопропил-фенилизо- цианат. Т.пл.: 250,4-251,9°С.
Пример 46. 1-(2,6-Диизопропил-фенил)-3(6-метил-1,1-диоксо-1-тиохроман-7-сульфонил)мочевина.
6-Метил-1,1-диоксо-1-тиохроман-7-сульфонамид; 2,6-диизопропил-фенилизоцианат.
Т.пл.: 242,7-245,2°С.
Пример 47. 1-(2,6-Диизопропил-фенил)-3[3-( 1 -гидроксиэтил)-бензолсульфонил]-мочевина.
3-( 1 -Г идроксиэтил)-бензолсульфонамид;
2.6- диизопропилфенил-изоцианат. Т.пл.: 122,61 24,0°С.
Пример 48. 1-(4-Бром-2,6-диизопропил-фенил)-3 - [3-( 1 -гидроксиэтил)-бензолсульфонил] мочевина.
3-( 1 -Г идроксиэтил)-бензолсульфонамид; 4бром-2,6-диизопропил-фенилизоцианат. Т.пл.: 142,5-144,8°С.
Пример 49. 1-(3-Ацетил-бензолсульфонил)-3-(4-бром-2,6-диизопропил-фенил)мочевина.
3-Ацетил-бензолсульфонамид; 4-бром-2,6диизопропил-фенилизоцианат. Т.пл.: 231,4233,6°С.
Пример 50. 1-(3-Ацетил-4-гидрокси-бензолсульфонил)-3-(2,6-диизопропил-фенил)мочевина.
3-Ацетил-4-гидрокси-бензолсульфонамид;
2.6- диизопропил-фенилизоцианат. Т.пл.: 196,61 98,9°С.
Пример 51. 1-(3-Ацетил-4-метокси-бензолсульфонил)-3-(2,6-диизопропил-фенил)мочевина.
3-Ацетил-4-метокси-бензолсульфонамид; 2,6-диизопропил-фенилизоцианат. Т.пл.: 203,4205,7°С.
Пример 52. 1-(3-Ацетил-бензолсульфонил)-3-(2-втор-бутил-6-этил-фенил)-мочевина.
3-Ацетил-бензолсульфонамид; 2-вторбутил-6-этил-фенилизоцианат. Т.пл.: 136,31 38,9°С.
Пример 53. 1-(3-Ацетил-бензолсульфонил)-3-(2-изопропил-6-метил-фенил)мочевина.
3-Ацетил-бензолсульфонамид; 2-изопропил-6-метил-фенилизоцианат. Т.пл.: 136,81 38,9°С.
Пример 54. 1-(3-Ацетил-бензолсульфонил)-3-(2-трет-бутил-6-метил-фенил)мочевина.
3-Ацетил-бензолсульфонамид; 2-третбутил-6-метил-фенилизоцианат. Т.пл.: 155,41 57,7°С.
Пример 55. 1-(3-Ацетил-бензолсульфонил)-3-(2-этил-6-изопропил-фенил)-мочевина.
3-Ацетил-бензолсульфонамид; 2-этил-6изопропил-фенилизоцианат. Т.пл.: 127,11 28,5°С.
Пример 56. 1-(3-Ацетил-бензолсульфонил)-3-(2,6-диизопропил-фенил)-мочевина.
3-Ацетил-бензолсульфонамид; 2,6-диизопропил-фенилизоцианат. Т.пл.: 151,6-153,5°С.
Пример 57. 1-(4-Ацетил-2,6-диизопропилфенил)-3-(3,5-диацетил-бензолсульфонил)мочевина.
3,5-Диацетил-бензолсульфонамид; 4- ацетил-2,6-диизопропил-фенилизоцианат. Т.пл.: 1 54,0-1 56,4° С.
Пример 58. 4-[3-(3,5-Диацетил-бензолсульфонил)-уреидо]-3,5-диизопропил-бензамид.
3,5-Диацетил-бензолсульфонамид; 4-изо - цианато -3,5 -диизопропил-бензамид. Т.пл.: 198,5199,8°С.
Пример 59. 1-(4-Хлор-2,6-диизопропил-фенил)-3-[3-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)бензолсульфонил]-мочевина.
3-(2,2,2-Трифтор-1 -гидроксиэтил)-бензолсульфонамид; 4-хлор-2,6-диизопропил-фенилизоцианат. Т.пл.: 129,6-131,5°С.
Пример 60. 1-(4-Хлор-2,6-диизопропил-фенил)-3 -(3-трифторацетил-бензолсульфонил)мочевина.
3-Трифторацетил-бензолсульфонамид; 4хлор-2,6-диизопропил-фенилизоцианат. Т.пл.: 88,4-89,1°С.
Пример 61. 1-(4-Хлор-2,6-диизопропил-фенил)-3 -[3-( 1 -гидрокси-2-метокси-этил)бензолсульфонил]-мочевина.
3-( 1 -Г идрокси-2-метокси-этил)-бензолсульфонамид; 4-хлор-2,6-диизопропил-фенилизоцианат. Т.пл.: 108,7-109,2°С.
Пример 62. 1-(4-Хлор-2,6-диизопропил-фенил)-3 -(3-метоксиацетил-бензолсульфонил)мочевина.
3-Метоксиацетил-бензолсульфонамид; 4хлор-2,6-диизопропил-фенилизоцианат. Т.пл.:
121.2- 122,1°С.
Пример 63. 4-[3-[3-(1-Гидроксиэтил)-бензолсульфонил]-уреидо]-3,5-диизопропил-бензамид.
3-( 1 -Г идроксиэтил)-бензолсульфонамид; 4изоцианато-3,5-диизопропил-бензамид. Т.пл.:
204.6- 205,9°С.
Пример 64. 1-(4-Циано-2,6-диизопропилфенил)-3-[3-( 1 -гидроксиэтил)-бензолсульфонил]-мочевина.
3-( 1 -Г идроксиэтил)-бензолсульфонамид: 4циано-2,6-диизопропил-фенилизоцианат. Т.пл.:
191.3- 194,0° С.
Пример 65. 1-(4-Хлор-2,6-диизопропил-фенил)-3 -[3-( 1 -гидрокси-2-метилпропил)-бензолсульфонил]-мочевина.
3-( 1 -Г идрокси-2-метил-пропил)-бензолсульфонамид; 4-хлор-2,6-диизопропил-фенилизоцианат. Т.пл.: 152,3-153,0°С.
Пример 66. 1-(4-Хлор-2,6-диизопропил-фенил)-3 -(3-изобутирил-бензолсульфонил)мочевина.
3-Изобутирил-бензолсульфонамид; 4 -хлор-
2.6- диизопропил-фенилизоцианат. Т.пл.: 170,2171,4°С.
Пример 67. 1-(2,6-Диизопропил-4-тиофен3-ил-фенил)-3-[3 -(1 -гидроксиэтил)-бензолсульфонил] -мочевина.
3-( 1 -Г идроксиэтил)-бензолсульфонамид;
2.6- диизопропил-4-тиофен-3-ил-фенилизоцианат. Т.пл.: 137,0-139,4°С.
Пример 68. 1-(2,6-Диизопропил-4-тиофен2-ил-фенил)-3-[3 -(1 -гидроксиэтил)-бензолсульфонил] -мочевина.
3-( 1 -Г идроксиэтил)-бензолсульфонамид;
2,6-диизопропил-4-тиофен-2-ил-фенилизоцианат. Т.пл.: 98,4-99,9°С.
Пример 69. 1-(3,5-Диизопропил-бифенил4-ил)-3 -[3-( 1 -гидроксиэтил)-бензолсульфонил] мочевина.
3-( 1 -Г идроксиэтил)-бензолсульфонамид; 4изоцианато-3,5-диизопропил-бифенил. Т.пл.:
127,4-128,6°С.
Пример 70. 1-(4-Хлор-2,6-диизопропил-фенил)-3-(8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-сульфонил)-мочевина.
8-Гидрокси-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2сульфонамид; 4-хлор-2,6-диизопропил-фенилизоцианат. Т.пл.: 136,8-138,2°С.
Пример 71. 1-(4-Хлор-2,6-диизопропилфенил)-3-(8-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин2-сульфонил)-мочевина.
8-Оксо-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2 сульфонамид; 4-хлор-2,6-диизопропил-фенилизоцианат. Т.пл.: 180,0-182,4°С.
Пример 72. 1-(4-Хлор-2,6-диизопропил-фенил)-3-(8-гидроксиимино-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-сульфонил)-мочевина.
8-Гидроксиимино-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-сульфонамид; 4-хлор-2,6-диизопропил-фенилизоцианат. Т.пл.: 162,5-164,2°С.
Пример 73. 1-(4-Бром-2,6-диизопропилфенил)-3-(8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-сульфонил)-мочевина.
8-Гидрокси-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2сульфонамид; 4-бром-2,6-диизопропил-фенилизоцианат. Т.пл.: 164,0-165,8°С.
Пример 74. 1-(2,6-Диизопропил-фенил)-3(8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2сульфонил)-мочевина.
8-Гидрокси-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2сульфонамид; 2,6-диизопропил-фенилизоцианат. Т.пл.: 120,0-122,6°С.
Пример 75. 1-(2,6-Диизопропил-фенил)-3(8-гидроксиимино-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин2-сульфонил)-мочевина.
8-Гидроксиимино-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-сульфонамид; 2,6-диизопропил-фенилизоцианат. Т.пл.; 139,2-140,0°С.
Пример 76. 1-(4-Бром-2,6-диизопропилфенил)-3-(8-гидроксиимино-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-сульфонил)-мочевина.
8-Гидроксиимино-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-сульфонамид; 4-бром-2,6-диизопропилфенилизоцианат. Т.пл.: 168,6-169,2°С.
Пример 77. 1-(4-Бром-2,6-диизопропилфенил)-3-(8-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин2-сульфонил)-мочевина.
8-Оксо-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2сульфонамид; 4-бром-2,6-диизопропил-фенилизоцианат. Т.пл.: 208,0-208,8°С.
Пример 78. 1-(2,6-Диизопропил-фенил)-3(8-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-сульфонил)-мочевина.
8-Оксо -5,6,7,8-тетрагидро -нафталин-2 сульфонамид; 2,6-диизопропил-фенилизоцианат. Т.пл.: 197,4-198,0°С.
Пример 79. 3-[3-(4-Бром-2,6-диизопропилфенил)-уреидосульфонил] -бензамид.
3-Сульфонамидо-бензамид; 4-бром-2,6-диизопропил-фенилизоцианат. Т.пл.: 180,0180,6°С.
Пример 80. 1-(4-Хлор-2,6-диизопропил-фенил)-3 -[3-( 1,2-дигидроксиэтил)-бензолсульфонил]-мочевина.
3-( 1,2-Дигидроксиэтил)-бензолсульфонамид; 4-хлор-2,6-диизопропил-фенилизоцианат.
Т.пл.: 169,7-171,2°С.
Пример 81. 3-[3-(2,6-Диизопропил-фенил)уреидосульфонил]-бензамид.
3-Сульфонамидо-бензамид; 2,6-диизопропил-фенилизоцианат. Т.пл.: 182,3-184,1°С.
Пример 82. 3-[3-(4-Бром-2,6-диизопропилфенил)-уреидосульфонил]-И-метил-бензамид.
3-Сульфонамидо-Ы-метил-бензамид; 4бром-2,6-диизопропил-фенилизоцианат. Т.пл.:
243,8-245,1°С.
Пример 83. 3-[3-(2,6-Диизопропил-фенил)уреидосульфонил]-Ы-метил-бензамид.
3-Сульфонамидо-Ы-метил-бензамид; 2,6диизопропил-фенилизоцианат. Т.пл.: 236,2237,2°С.
Пример 84. 1-(5-Ацетил-2-бром-бензолсульфонил)-3-(4-бром-2,6-диизопропил-фенил)мочевина.
5-Ацетил-2-бром-бензолсульфонамид; 4- бром-2,6-диизопропил-фенилизоцианат. Т.пл.:
177,2-179,1°С.
Пример 85. 1-[2-Хлор-5-(1-гидроксиэтил)бензолсульфонил]-3-(2.,6-диизопропил-фенил)мочевина.
2-Хлор-5-( 1 -гидроксиэтил)-бензолсульфонамид; 2,6-диизопропил-фенилизоцианат. Т.пл.: 154,0-156,0°С.
Пример 86. 1-[2-Хлор-5-(1-гидроксиэтил)бензолсульфонил]-3-(4-бром-2,6-диизопропилфенил)-мочевина.
2-Хлор-5-( 1 -гидроксиэтил)-бензолсульфонамид; 4-бром-2,6-диизопропил-фенилизоцианат. Т.пл.: 144,3-146,2°С.
Пример 87. 1-[2-Хлор-5-(1-гидроксииминоэтил)-бензолсульфонил]-3-(2,6-диизопропилфенил)-мочевина.
2-Хлор-5-(1-гидроксиимино-этил)-бензолсульфонамид; 2,6-диизопропил-фенилизоцианат. Т.пл.: 156,6-158,0°С.
Пример 88. 1-[2-Хлор-5-(1-гидроксиимино-этил)-бензосульфонил]-3-(4-бром-2,6-диизопропил-фенил)-мочевина.
2-Хлор-5 -(1 -гидроксиимино-этил)-бензолсульфонамид; 4-бром-2,6-диизопропил-фенилизоцианат. Т.пл.: 185,0-186,2°С.
Пример 89. 1-(5-Ацетил-2-хлор-бензолсульфонил)-3-(2,6-диизопропил-фенил)-мочевина.
5-Ацетил-2-хлор-бензолсульфонамид; 2,6диизопропил-фенилизоцианат. Т.пл. 180,7182.3°С.
Пример 90. 1-(5-Ацетил-2-хлор-бензолсульфонил)-3-(4-бром-2,6-диизопропил-фенил)мочевина.
5-Ацетил-2-хлор-бензолсульфонамид; 4бром-2,6-диизопропил-фенилизоцианат. Т.пл.:
175,2-176,5°С.
Пример 91. 3-[3-(2,6-Диизопропил-фенил)уреидосульфонил]-Ы,Х-диметил-бензамид.
3-Сульфонамидо-Х,Х-диметил-бензамид;
2,6-диизопропил-фенилизоцианат. Т.пл. 211,8212,6°С.
Пример 92. 3-[3-(4-Бром-2,6-диизопропилфенил)-уреидосульфонил]-Ы,Х-диметилбензамид.
3-Сульфонамидо-Ы,Х-диметил-бензамид;
4-бром-2,6-диизопропил-фенилизоцианат. Т.пл.:
225,7-227,6°.
Пример 93. 1-(2,6-Диизопропил-фенил)-3(3-формил-бензолсульфонил)-мочевина.
3-Формил-бензолсульфонамид; 2,6-диизопропил-фенилизоцианат. Т.пл.: 108,3-109,0°С.
Пример 94. 1-[2,6-Диизопропил-фенил1][гидроксииминометилфенилсульфонил]мочевина.
3-(Г идроксиимино-метил)-бензолсульфонамид; 2,6-диизопропил-фенилизоцианат.
Т.пл.: 107,0-108,1°С.
Пример 95. 1-(2,6-Диизопропил-фенил)-3[3-( 1 -метоксиимино-этил)-бензолсульфонил]мочевина.
3-( 1 -Метоксиимино-этил)-бензолсульфонамид; 2,6-диизопропил-фенилизоцианат. Т.пл.:
164.9- 165,9°С.
Пример 96. 1-[3-(1-Бензилоксимино-этил)безолсульфонил] -3 -(2,6-диизопропил-фенил)мочевина.
3-( 1 -Бензилоксимино-этил)-бензолсульфонамид: 2,6-диизопропил-фенилизоцианат. Т.пл.:
136,5-139,0°С.
Пример 97. 1-(2,6-Диизопропил-фенил)-3[3-( 1 -этоксиимино-этил)-бензолсульфонил] мочевина.
3-( 1 -Этоксиимино-этил)-бензолсульфонамид; 2,6-диизопропил-фенилизоцианат. Т.пл.:
156.9- 158,4°С.
Пример 98. (1-{3-[3-(2,6-Диизопропилфенил)-уреидосульфонил] -фенил} -этилиденаминоокси)-уксусная кислота.
3-Сульфонамидо-фенил-(1-этилиденаминоокси)-уксусная кислота; 2,6-диизопропилфенилизоцианат. Т.пл.: 107,1-107,7°С.
Пример 99. 1-(2,6-Диизопропил-фенил)-3[3-( 1 -гидроксиимино-этил)-бензолсульфонил]мочевина.
3-( 1 -Г идроксиимино-этил)бензолсульфонамид; 2,6-диизопропил-фенилизоцианат. Т.пл.: 131,0-132,6°С.
Пример 100. 1-(2,6-Диизопропил-фенил)-3(3-метансульфонил-бензолсульфонил)мочевина.
3-Метансульфонил-бензолсульфонамид;
2,6-диизопропил-фенилизоцианат. Т.пл.: 99,5100,6°С.
Пример 101. 1-(2,6-Диизопропил-фенил)-3(3-метансульфинил-бензолсульфонил)мочевина.
3-Метансульфинил-бензолсульфонамид;
2,6-диизопропил-фенилизоцианат. Т.пл.: 217,4221,0°С.
Пример 102. 3-[3-(2,6-Диизопропил-фенил)-уреидосульфонил]-1-бензолсульфонамид.
3-Сульфонамидо-бензолсульфонамид; 2,6диизопропил-фенилизоцианат. Т.пл.: 131,4133,5°С.
Пример 103. 1-(4-Бром-2,6-диизопропилфенил)-3-(3-формил-бензолсульфонил)мочевина.
3-Формил-бензолсульфонамид; 4-бром-2,6диизопропил-фенилизоцианат. Т.пл.: 127,2128,6°С.
Пример 104. 1-[3-(2-Ацетил-феноксиметил)-бензолсульфонил]-3-(2,6-диизопропилфенил)-мочевина.
3-(2-Ацетил-феноксиметил)-бензолсульфонамид; 2,6-диизопропил-фенилизоцианат. Т.пл.:
124.2- 125°С.
Пример 105. Гидрохлорид 1-[3-(1-аминоэтил)-бензолсульфонил]-3-(2,6-диизопропилфенил)-мочевины.
Г идрохлорид 3-( 1 -амино -этил)-бензолсульфонамида; 2,6-диизопропил-фенилизоцианат. Т.пл.: 210,6-212,9°С.
Пример 106. 1-(2,6-Диизопропил-фенил)-3[3-фуран-2-ил-бензолсульфонил)-мочевина.
3- Фуран-2-ил-бензолсульфонамид; 2,6- диизопропил-фенилизоцианат. Т.пл.: 196,6198,0°С.
Пример 107. 1-(2,6-Диизопропил-фенил)-3(4-фуран-2-ил-бензолсульфонил)-мочевина.
4- Фуран-2-ил-бензолсульфонамид; 2,6- диизопропил-фенилизоцианат. Т.пл.: 201,5202,7°С.
Пример 108. 1-(1,2,3,5,6,7-Гексагидро-8индацен-4-ил) -3 -[4-( 1 -гидроксиимино -этил)тиофен-2-сульфонил] -мочевина.
4-(1-Гидроксиимино-этил)-тиофен-2сульфо намид; 4 -изоцианато -1,2,3,5,6,7-гексагидро-8-индацен. Т.пл.: 261,8-266,1°С.
Пример 109. 1-(4-Ацетил-тиофен-2-сульфонил)-3-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-8-индацен-4ил)-мочевина.
4-Ацетил-тиофен-2-сульфонамид; 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-8-индацен. Т.пл.:
270.2- 272,3°С.
Пример 110. 1-(1,2,3,5,6,7-Гексагидро-§индацен-4-ил) -3-[5-( 1 -гидрокси-1 -метил-этил)тиофено -3 -сульфонил]-мочевина.
5-( 1 -Г идрокси-1 -метил-этил)-тиофен-3 сульфонамид; 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-8-индацен. Т.пл.: 149,5-154,8°С.
Пример 111. 1-(2,6-Диизопропил-фенил)-3[4-(1 -гидрокси-1 -метил-этил)-тиофен-2-сульфонил]-мочевина.
4-(1-Гидрокси-1-метил-этил)-тиофен-2сульфонамид: 2,6-диизопропил-фенилизоцианат. Т.пл. = 124,6-127,4°С.
Пример 112. 1-(2,6-Диизопропил-фенил)3[4-(1-гидрокси-1-метил-этил)-фуран-2-сульфонил]-мочевина.
4-(1-Гидрокси-1-метил-этил)-фуран-2сульфонамид; 2,6-диизопропил-фенилизоцианат. Т.пл.: 121,3-126,4°С.
Пример 113. 1-(1,2,3,5,6,7-Гексагидро-§индацен-4-ил)-3-[4-(1-гидрокси-1-метил-этил)тиофен-2-сульфонил]-мочевина.
4-(1-Гидрокси-1-метил-этил)-тиофен-2сульфонамид; 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-8-индацен. Т.пл.: 133,1-134,0°С.
Пример 114. 1-(1,2,3,5,6,7-Гексагидро-8индацен-4-ил)-3-[4-(1-гидрокси-1-метил-этил)фуран-2-сульфонил]-мочевина.
4-(1-Гидрокси-1-метил-этил)-фуран-2сульфонамид; 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-8-индацен. Т.пл.: 153,8-154,4°С.
Пример 115. 1-(8-Хлор-1,2,3,5,6,7-гексагидро-8-индацен-4-ил)-3-[4-( 1 -гидрокси-1 метил-этил)-фуран-2-сульфонил]-мочевина.
4-(1-Гидрокси-1-метил-этил)-фуран-2сульфонамид; 4-хлор-8-изоцианато-1,2,3,5,6,7гексагидро-8-индацен. Т.пл.: 163,7°С (с разложением).
Пример 116. 1-(4-Формил-фуран-2-сульфонил) -3-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-8-индацен-4ил)-мочевина.
4-Формил-фуран-2-сульфонамид; 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-8-индацен. Т.пл.:
281.3- 284,1°С.
Пример 117. 1-(1,2,3,5,6,7-Гексагидро-8индацен-4-ил)-3-(4-гидроксиметил-тиофен-2сульфонил)-мочевина.
4-Гидроксиметил-тиофен-2-сульфонамид; 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-8-индацен. Т.пл.: 273,9-275,8°С.
Пример 118. 1-(4-Формил-тиофен-2сульфонил)-3 -(1,2,3,5,6,7-гексагидро-8-индацен4-ил)-мочевина.
4-Формил-тиофен-2-сульфонамид; 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-8-индацен. Т.пл.:
146.3- 148,9°С.
Пример 119. 1-(4-Хлор-2,6-диизопропилфенил)-3-[4-(1-гидроксиимино-этил)-тиофен-2сульфонил]-мочевина.
4-(1-Гидроксиимино-этил)-тиофен-2сульфонамид; 4-хлор-2,6-диизопропил-фенилизоцианат. Т.пл.: 184,7-187,8°С.
Пример 120. 1-(4-Хлор-2,6-диизопропилфенил)-3 -[5-( 1 -гидрокси-1 -метил-этил)-фуран-2сульфонил]-мочевина.
5-( 1 -Г идрокси-1 -метил-этил)-фуран-2сульфонамид; 4-хлор-2,6-диизопропил-фенилизоцианат. Т.пл.: 116,0-117,9°С.
Пример 121. 1-(4-Хлор-2,6-диизопропилфенил)-3 - [4-( 1 -гидрокси-1 -метил-этил)-фуран-2сульфонил]-мочевина.
4-(1 -Гидрокси-1-метил-этил)-фуран-2сульфонамид; 4-хлор-2,6-диизопропил-фенилизоцианат. Т.пл.: 127,4-129,2°С.
Пример 122. 1-(4-Хлор-2,6-диизопропилфенил)-3 - [4-( 1 -гидрокси-1 -метил-этил)-тиофен2-сульфонил]-мочевина.
4- (1 -Гидрокси-1 -метил-этил)-тиофен-2сульфонамид; 4-хлор-2,6-диизопропил-фенилизоцианат. Т.пл.: 131,2-133,6°С.
Пример 123. 1-(4-Хлор-2,6-диизопропилфенил)-3 -[5-( 1 -гидрокси-1 -метил-этил)-тиофен2-сульфонил]-мочевина, натриевая соль.
5- ( 1 -Г идрокси- 1-метил-этил)-тиофен-2сульфонамид; 4-хлор-2,6-диизопропил-фенилизоцианат. Т.пл.: 270,3-271,9°С.
Пример 124. 1-(4-[1,3]Диоксолан-2-илтиофен-2-сульфонил)-3-(1,2,3,5,6,7-гексагидро8-индацен-4-ил)-мочевина.
4-[1,3]Диоксолан-2-ил-тиофен-2-сульфонамид; 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-8индацен. Т.пл.: 224,7-226,6°С.
Пример 125. 1-(4-[1,3]Диоксолан-2-ил-фуран-2-сульфонил)-3-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-8индацен-4-ил)-мочевина.
4-[1,3]Диоксолан-2-ил-фуран-2-сульфонамид; 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-8индацен. Т.пл.: 183,5°С (разложение).
Пример 126. 1-[3-(4,5-Дигидро-1Н-имидазол-2-ил)-бензолсульфонил]-3-( 1,2,3,5,6,7гексагидро-8-индацен-4-ил)-мочевина.
3-(4,5-Дигидро-1Н-имидазол-2-ил)-бензолсульфонамид; 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-8-индацен. Т.пл.: 241,0°С (разложение).
Пример 127. 1-(1Н-Бензимидозол-5-сульфонил)-3-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-8-индацен-4ил)-мочевина.
Н-Бензимидозол-5-сульфонамид; 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-8-индацен. Т.пл.: 239,0°С (разложение).
Пример 128. 1-(1,2,3,5,6,7-Гексагидро-8индацен-4-ил)-3- [3-( 1 -гидроксиимино-этил)бензолсульфонил]-мочевина.
3-( 1 -Г идроксиимино-этил)-бензолсульфонамид; 4 -изо цианато -1,2,3,5,6,7-гексагидро-8индацен. Т.пл.: 249,8°С (разложение).
Пример 129. 1-(4-Хлор-2,6-диизопропилфенил)-3-[3-трет-бутилсульфамоил-бензолсульфонил]-мочевина.
Амид-трет-бутиламид бензол-1,3-дисульфоновой кислоты; 5-хлор-2-изоцианато-1,3диизопропил-бензол.
Пример 130. 1-(4-Хлор-2,6-диизопропилфенил)-3-[3-сульфамоил-бензолсульфонил]мочевина.
Используя процедуру, подобную процедуре Получения Ж, из 200 мг (0,38 ммоль) (4-хлор
2,6-диизопропил-фенил)-3- [3 -трет-бутилсульфамоил-бензолсульфонил]-мочевины было получено 92 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Т.пл.: 172177°С.

Claims (6)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы или его фармацевтически приемлемая соль, где К1 представляет собой:
    1,1-диоксо-1-тиохроманил, возможно замещенный (С1-С6)алкилом, 8-гидрокси-5,6,7,8тетрагидронафтил; 8-оксо-5,6,7,8-тетрагидронафтил; 8-гидроксиимино-5,6,7,8-тетрагидронафтил; или фенил, тиенил, 5,6,7,8-тетрагидронафтил, фуранил, индолил, бензоимидазолил, каждый из которых возможно замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы: (С1С6)алкил, возможно замещенный 1-2 заместителями, выбранными из гидрокси, амино, (С1С6)алкокси, перфторо(С1-С6)алкила, фенилокси, замещенного (С1-С6)ацилом, гидрокси(С3-С6) циклоалкил, галогено, перфторо(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкиламиносульфонил, ((С1-С6)алкил)2 аминосульфонил, (С1-С6)алкилтио, (С1-С6)алкилсульфинил, (С1-С6)алкилсульфонил, аминосульфонил, (С3-С7)циклоалкиламиносульфонил, диоксоланил, возможно замещенный (С1-С6) алкилом, (С1-С6)алкокси, амино, имидазолил, фуранил, группа формулы <СН2)Ц где и равно 0, 1,
    К19 представляет собой водород или (С1С6)алкил,
    К20 представляет собой водород,(С
    С6)алкил, (С1-С6)карбоксиалкил или фенил(С1С6)алкил, группа формулы где 8 равно 0 или 1,
    Υ представляет собой водород,(С
    С6)алкил, перфтор(С1-С6)алкил,(С1С6)алкокси(С1-С6)алкил, ΝΚ9Κ10, где К9 и К10, каждый независимо, выбран из водорода и (С1С6)алкила;
    К2 представляет собой фенил или 1,2,3,5,6,7-гексагидроиндаценил, каждый из которых возможно замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогено, (С1-С6)алкила (линейного или разветвленного), циано, тиенила, фенила, группы формулы ι
    где Υ представляет собой (С1-С6)алкил или амино.
  2. 2. Соединение по п. 1, где В1 представляет собой 8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафтил; 8оксо-5,6,7,8-тетрагидронафтил; 8-гидрокси- имино-5,6,7,8-тетрагидронафтил; индолил; бензоимидазолил; или фенил, тиенил, фуранил, каждый из которых возможно замещен галогено, (С1 -С6)алкилом, который возможно замещен 1-2 гидрокси, (С3-С7)циклоалкиламиносульфонилом, (С1 -С6)алкиламиносульфонилом, диоксоланилом, который возможно замещен (С1С6)алкилом, группой формулы где и равно 0, 1,
    В19 представляет собой (С1-С6)алкил,
    В20 представляет собой водород, или группой формулы где Υ представляет собой водород, (С1-С6)алкил, (С1 -С6)алкокси(С1 -С6)алкил.
  3. 3. Соединение по п.1, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из
    1 -(4-хлор-2,6-диизопропил-фенил)-3-[3 -(1 гидрокси-1 -метил-этил)-бензосульфонил] мочевины;
    1-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-к-индацен-4-ил)3-[4-( 1 -гидрокси-1 -метил-этил)-фуран-2сульфонил]-мочевины;
    1-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-4-аза-к-индацен8-ил)-3 -[4-( 1 -гидрокси-1 -метил-этил) -фуран-2 сульфонил]-мочевины;
    1-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-к-индацен-4-ил)-
    3- [4-( 1 -гидрокси-1 -метил-этил)-тиофен-2сульфонил]-мочевины;
    1-(4-[1,3]диоксолан-2-ил-фуран-2сульфонил)-3-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-к-индацен-
  4. 4- ил)-мочевины;
    1 -(2,6-диизопропил-фенил)-3-[4-( 1 гидрокси-1-метил-этил)-фуран-2-сульфонил]мочевины;
    1 -(2,6-диизопропил-фенил)-3-[4-( 1 гидрокси-1-метил-этил)-тиофен-2-сульфонил]мочевины;
    1 -(4 -ацетил-тиофен-2-сульфо нил)-3(1,2,3,5,6,7-гексагидро-к-индацен-4-ил)мочевины;
    1-(1Н-бензимидазол-5 -сульфонил) -3 (1,2,3,5,6,7-гексагидро-к-индацен-4-ил)мочевины;
    1-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-к-индацен-4-ил)-
    3- [4-( 1 -гидрокси-1 -метил-этил)-тиофен-2сульфонил]-мочевины;
    1-(8-хлор-1,2,3,5,6,7-гексагидро-к-индацен-
    4- ил)-3 -[4-( 1-гидрокси-1 -метил-этил)-фуран-2сульфонил]-мочевины;
    1 -(4-ацетил-фуран-2 -сульфонил) -3 (1,2,3,5,6,7-гексагидро-к-индацен-4-ил)мочевины;
    1-(8-фтор-1,2,3,5,6,7-гексагидро-к-индацен4-ил)-3 -[4-( 1-гидрокси-1 -метил-этил)-фуран-2сульфонил]-мочевины;
    1 -(4-фтор-2,6-диизопропил-фенил)-3-[3 -(1 гидрокси-1-метил-этил)-бензолсульфонил]мочевины;
    1-(6-фтор-1Н-бензимидазол-5-сульфонил)3-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-к-индацен-4-ил)мочевины;
    1-(4-хлор-2,6-диизопропил-фенил)-3-(1Ниндол-6-сульфонил)-мочевины;
    1 -(4-хлор-2,6-диизопропил-фенил)-3 -(5фтор-1Н-индол-6-сульфонил)-мочевины;
    1-[1,2,3,5,6,7-гексагидро-к-индацен-и-ил)3-( 1Н-индол-6-сульфонил)-мочевины;
    1 -(5 -фтор- 1Н-индол-6 -сульфонил) (1,2,3,5,6,7-гексагидро -5 -индацен-4 -ил)мочевины;
    1-[4-хлор-2,6-диизопропил-фенил]-3-[2фтор-5-(2-метил-(1,3)диоксолан-2-ил)бензолсульфонил]-мочевины;
    3-[3-[4-хлор-2,6-диизопропил-фенил]уреидосульфонил]-Жметил-бензолсульфонамида;
    1 -[2-фтор-5 -(2-метил-( 1,3)диоксолан-2-ил)бензолсульфонил]-3-(1,2,3,5,6,7-гексагидроиндацен-4-ил)-мочевины и
    3-[3-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-8-индацен-4ил)-уреидосульфонил]-Жметил-бензолсульфонамида.
    4. Фармацевтическая композиция для лечения менингита и сальпингита, септического шока, диссеминированной внутрисосудистой коагуляции и/или респираторного дистресссиндрома взрослых, острого или хронического воспаления, артрита, холангита, колита, энцефалита, эндокардита, гломерулонефрита, гепатита, миокардита, панкреатита, перикардита, реперфузионного повреждения, васкулита, острой и замедленной гиперчувствительности, отторжения трансплантата и реакции трансплантат-против-хозяина, аутоиммунных заболеваний, включая сахарный диабет типа I и рассеянный склероз, заболеваний периодонта, интерстициального фиброза легких, цирроза, системного склероза, келоидного образования, опухолей, которые продуцируют ИЛ-1 как аутокринный фактор роста, кахексии, болезни Альцгеймера, перкуссионного повреждения, депрессии, атеросклероза и остеопороза у млекопитающего, в том числе человека, содержащая введение количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли, эффективного при таком лечении или ингибировании, и фармацевтически приемлемый носитель.
  5. 5. Способ лечения состояния, выбранного из группы, состоящей из менингита и сальпингита, септического шока, диссеминированной внутрисосудистой коагуляции и/или респираторного дистресс-синдрома взрослых, острого или хронического воспаления, артрита, холангита, колита, энцефалита, эндокардита, гломерулонефрита, гепатита, миокардита, панкреатита, перикардита, реперфузионного повреждения, васкулита, острой и замедленной гиперчувствительности, отторжения трансплантата и реакции трансплантат-против-хозяина, аутоиммунных заболеваний, включая сахарный диабет типа I и рассеянный склероз, заболеваний периодонта, интерстициального фиброза легких, цирроза, системного склероза, келоидного образования, опухолей, которые продуцируют ИЛ-1 как аутокринный фактор роста, кахексии, болезни Альцгеймера, перкуссионного повреждения, депрессии, атеросклероза и остеопороза у млекопитающего, в том числе человека, при котором указанному млекопитающему вводят количество соединения по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли, эффективное при лечении такого состояния.
  6. 6. Соединение 4-(1 -гидрокси-1 -метилэтил)-фуран-2-сульфонамид.
EA199900603A 1997-01-29 1997-12-29 Производные сульфонилмочевины и их применение для контроля активности интерлейкина-1 EA001803B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3697997P 1997-01-29 1997-01-29
PCT/IB1997/001603 WO1998032733A1 (en) 1997-01-29 1997-12-29 Sulfonyl urea derivatives and their use in the control of interleukin-1 activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199900603A1 EA199900603A1 (ru) 2000-02-28
EA001803B1 true EA001803B1 (ru) 2001-08-27

Family

ID=21891776

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199900603A EA001803B1 (ru) 1997-01-29 1997-12-29 Производные сульфонилмочевины и их применение для контроля активности интерлейкина-1

Country Status (40)

Country Link
US (2) US6166064A (ru)
EP (1) EP0964849B1 (ru)
JP (1) JP3573757B2 (ru)
KR (1) KR100324058B1 (ru)
CN (1) CN1127479C (ru)
AP (1) AP929A (ru)
AR (1) AR011093A1 (ru)
AT (2) ATE270285T1 (ru)
AU (1) AU723895B2 (ru)
BG (1) BG103597A (ru)
BR (1) BR9714328A (ru)
CA (1) CA2279186C (ru)
CO (1) CO4920230A1 (ru)
CZ (1) CZ293173B6 (ru)
DE (2) DE69722663T2 (ru)
DK (2) DK1270565T3 (ru)
DZ (1) DZ2407A1 (ru)
EA (1) EA001803B1 (ru)
ES (2) ES2198598T3 (ru)
HR (1) HRP980045B1 (ru)
HU (1) HUP0000567A3 (ru)
ID (1) ID22223A (ru)
IL (1) IL130855A0 (ru)
IS (1) IS5099A (ru)
MA (1) MA26468A1 (ru)
NO (1) NO313279B1 (ru)
NZ (1) NZ336248A (ru)
OA (1) OA11079A (ru)
PA (1) PA8444701A1 (ru)
PE (1) PE57898A1 (ru)
PL (1) PL335052A1 (ru)
PT (2) PT964849E (ru)
SK (1) SK283679B6 (ru)
TN (1) TNSN98017A1 (ru)
TR (1) TR199901816T2 (ru)
TW (1) TW515788B (ru)
UY (1) UY24861A1 (ru)
WO (1) WO1998032733A1 (ru)
YU (1) YU33799A (ru)
ZA (1) ZA98685B (ru)

Families Citing this family (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6022984A (en) * 1998-07-27 2000-02-08 Pfizer Inc. Efficient synthesis of furan sulfonamide compounds useful in the synthesis of new IL-1 inhibitors
EP1526383A3 (en) * 1998-08-31 2005-11-16 Pfizer Products Inc. Diarylsulfonylurea binding proteins
IT1303249B1 (it) * 1998-10-23 2000-11-06 Dompe Spa Alcune n-(2-aril-propionil)-solfonammidi e preparazionifarmaceutiche che le contengono.
JP2003509378A (ja) * 1999-09-14 2003-03-11 ファイザー・プロダクツ・インク ＩＬ−１ｒａとＩＬ−１プロセシング・放出阻害化合物の併用療法
US6808902B1 (en) 1999-11-12 2004-10-26 Amgen Inc. Process for correction of a disulfide misfold in IL-1Ra Fc fusion molecules
CA2369967A1 (en) * 2001-02-12 2002-08-12 Joseph Anthony Cornicelli Methods of treating nuclear factor-kappa b mediated diseases and disorders
SG173211A1 (en) 2001-06-26 2011-08-29 Amgen Inc Antibodies to opgl
CA2459454A1 (en) 2001-09-14 2003-03-27 Bayer Pharmaceuticals Corporation Benzofuran and dihydrobenzofuran derivatives useful as beta-3 adrenoreceptor agonists
WO2003045400A1 (en) * 2001-11-30 2003-06-05 Pfizer Products Inc. Combination of an il-1/18 inhibitor with a tnf inhibitor for the treatment of inflammation
US20030131370A1 (en) * 2001-12-14 2003-07-10 Pfizer Inc. Disruption of the glutathione S-transferase-Omega-1 gene
AU2003245989A1 (en) 2002-07-09 2004-01-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh And Co. Kg Pharmaceutical compositions of anticholinergics and p38 kinase inhibitors in the treatment of respiratory diseases
ES2449578T3 (es) 2002-09-06 2014-03-20 Amgen Inc. Anticuerpo monoclonal anti-IL-1R1 humano terapéutico
WO2004031777A1 (en) * 2002-10-03 2004-04-15 Pfizer Products Inc. Use of gst-omega-2 as a therapeutic target
CL2004002015A1 (es) 2003-08-06 2005-05-13 Senomyx Inc Derivados de amida, productos que las contienen, utiles para modificar el sabor de alimentos y medicamentos.
WO2005090295A2 (en) * 2004-03-23 2005-09-29 Dompe' Pha.R.Ma S.P.A. 2-phenylpropionic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US20060045953A1 (en) * 2004-08-06 2006-03-02 Catherine Tachdjian Aromatic amides and ureas and their uses as sweet and/or umami flavor modifiers, tastants and taste enhancers
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
AU2006210513C1 (en) 2005-02-04 2012-10-25 Senomyx, Inc. Compounds comprising linked heteroaryl moieties and their use as novel umami flavor modifiers, tastants and taste enhancers for comestible compositions
WO2006090932A1 (ja) * 2005-02-28 2006-08-31 Eisai R & D Managemant Co., Ltd. スルホンアミド化合物の代理マーカー
US7208526B2 (en) * 2005-05-20 2007-04-24 Hoffmann-La Roche Inc. Styrylsulfonamides
TW200715993A (en) 2005-06-15 2007-05-01 Senomyx Inc Bis-aromatic amides and their uses as sweet flavor modifiers, tastants, and taste enhancers
WO2007124152A2 (en) 2006-04-21 2007-11-01 Senomyx, Inc. Comestible compositions comprising high potency savory flavorants, and processes for producing them
EP1992344A1 (en) 2007-05-18 2008-11-19 Institut Curie P38 alpha as a therapeutic target in pathologies linked to FGFR3 mutation
US7973051B2 (en) * 2007-11-30 2011-07-05 Hoffman-La Roche Inc. Aminothiazoles as FBPase inhibitors for diabetes
WO2014078568A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
WO2016025637A1 (en) 2014-08-12 2016-02-18 Loyola University Of Chicago Indoline sulfonamide inhibitors of dape and ndm-1 and use of the same
MA56473A (fr) 2015-02-16 2022-05-11 The Provost Fellows Found Scholars And The Other Members Of Board Of The College Of The Holy & Undiv Sulfonylurées, composés apparentés, et leur utilisation
US10688077B2 (en) * 2015-02-26 2020-06-23 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Inflammasome activation in myelodysplastic syndromes
FR3046933B1 (fr) 2016-01-25 2018-03-02 Galderma Research & Development Inhibiteurs nlrp3 pour le traitement des pathologies cutanees inflammatoires
AU2017219204A1 (en) 2016-02-16 2018-08-23 The Provost, Fellows, Foundation Scholars, And The Other Members Of Board, Of The College Of The Holy And Undivided Trinity Of Queen Elizabeth Near Dublin Sulfonylureas and related compounds and use of same
MA44734A (fr) * 2016-04-18 2021-05-19 Novartis Ag Composés et compositions destinés au traitement d'états associés à une activité de nlrp
EP3445756B1 (en) 2016-04-18 2022-07-06 Novartis AG Compounds and compositions for treating conditions associated with nlrp activity
EP3272739A1 (en) * 2016-07-20 2018-01-24 NodThera Limited Sulfonyl urea derivatives and their use in the control of interleukin-1 activity
US20220267260A1 (en) * 2016-11-29 2022-08-25 Epizyme, Inc. Compounds containing a sulfonic group as kat inhibitors
MY197636A (en) 2017-01-23 2023-06-29 Genentech Inc Chemical compounds as inhibitors of interleukin-1 activity
US11840543B2 (en) 2017-05-24 2023-12-12 The University Of Queensland Compounds and uses
US11236045B2 (en) 2017-06-09 2022-02-01 Cadila Healthcare Limited Substituted sulfoximine compounds
WO2019008029A1 (en) 2017-07-07 2019-01-10 Inflazome Limited SULFONYLURATES AND SULFONYLTHIOURES AS INHIBITORS OF NLRP3
RS62910B1 (sr) 2017-07-07 2022-03-31 Inflazome Ltd Nova jedinjenja sulfonamid karboksamida
MX2020000911A (es) 2017-07-24 2020-09-10 Novartis Ag Star Compuestos y composiciones para tratar afecciones asociadas con la actividad nlrp.
US11542255B2 (en) 2017-08-15 2023-01-03 Inflazome Limited Sulfonylureas and sulfonylthioureas as NLRP3 inhibitors
US11926600B2 (en) 2017-08-15 2024-03-12 Inflazome Limited Sulfonylureas and sulfonylthioureas as NLRP3 inhibitors
JP2020531448A (ja) 2017-08-15 2020-11-05 インフレイゾーム リミテッド 新規なスルホンアミドカルボキサミド化合物
MA49903A (fr) 2017-08-15 2020-06-24 Inflazome Ltd Sulfonylureés et sulfonylthioureés en tant qu'inhibiteurs de nlrp3
EP3668840A1 (en) 2017-08-15 2020-06-24 Inflazome Limited Novel sulfonamide carboxamide compounds
WO2019043610A1 (en) 2017-08-31 2019-03-07 Cadila Healthcare Limited NEW SUBSTITUTED SULFONYLUREA DERIVATIVES
EP3692020A1 (en) 2017-10-03 2020-08-12 Inflazome Limited Novel compounds
WO2019079119A1 (en) 2017-10-17 2019-04-25 IFM Tre, Inc. SULFONAMIDES AND ASSOCIATED COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF PATHOLOGICAL CONDITIONS ASSOCIATED WITH NLRP ACTIVITY
GB201721185D0 (en) 2017-12-18 2018-01-31 Nodthera Ltd Sulphonyl urea derivatives
CN108299256B (zh) * 2018-01-09 2019-09-10 武汉大学 一类2,3,4-三羟基苯磺酰胺衍生物及其制备方法和应用
WO2019166628A1 (en) 2018-03-02 2019-09-06 Inflazome Limited Novel compounds
WO2019166627A1 (en) 2018-03-02 2019-09-06 Inflazome Limited Novel compounds
EP3759077A1 (en) 2018-03-02 2021-01-06 Inflazome Limited Novel compounds
WO2019166632A1 (en) 2018-03-02 2019-09-06 Inflazome Limited Novel compounds
JP2021529187A (ja) 2018-07-03 2021-10-28 ノバルティス アーゲー Ｎｌｒｐモジュレータ
CA3104199A1 (en) 2018-07-20 2020-01-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Sulfonylurea compounds as inhibitors of interleukin-1 activity
US20210236599A1 (en) 2018-08-13 2021-08-05 Iltoo Pharma Combination of interleukin-2 with an interleukin 1 inhibitor, conjugates and therapeutic uses thereof
JP2022505525A (ja) 2018-10-24 2022-01-14 ノバルティス アーゲー Ｎｌｒｐ活性に関連する状態を治療するための化合物及び組成物
EA202191968A1 (ru) 2019-01-14 2021-11-16 Кадила Хелзкэр Лимитед Новые замещенные производные сульфонилмочевины
WO2020254697A1 (en) 2019-06-21 2020-12-24 Ac Immune Sa Fused 1,2 thiazoles and 1,2 thiazines which act as nl3p3 modulators
JP2022548869A (ja) * 2019-09-12 2022-11-22 カディラ・ヘルスケア・リミテッド 新規な置換スルホキシミン誘導体
EP4166541A1 (en) * 2020-06-11 2023-04-19 Medshine Discovery Inc. Dimethylsulfoximine derivative
KR20230028425A (ko) 2020-06-19 2023-02-28 에이씨 이뮨 에스에이 Nlrp3 인플라마좀 경로를 조절하는 디하이드로옥사졸 및 티오우레아 또는 우레아 유도체
WO2022022646A1 (zh) * 2020-07-29 2022-02-03 南京明德新药研发有限公司 含硒五元杂芳环化合物
EP4208459A1 (en) 2020-09-04 2023-07-12 Nodthera Limited Sulphamoyl urea derivatives containing alkyl-oxacycloalkyl moiety and uses thereof
ES2948511A1 (es) * 2021-09-08 2023-09-13 Fundacion Para La Investigacion Biomedica Del Hospital Univ De La Princesa Derivados de n-sulfonilureas y su uso terapeutico
WO2023098612A1 (zh) * 2021-12-03 2023-06-08 南京明德新药研发有限公司 二甲基亚磺酰亚胺衍生物的盐型及晶型
WO2023118521A1 (en) 2021-12-22 2023-06-29 Ac Immune Sa Dihydro-oxazol derivative compounds
WO2023156311A1 (en) * 2022-02-15 2023-08-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Processes for the preparation of 1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacene derivatives
WO2023222565A1 (en) 2022-05-16 2023-11-23 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods for assessing the exhaustion of hematopoietic stems cells induced by chronic inflammation
US20240034735A1 (en) 2022-07-14 2024-02-01 Ac Immune Sa Novel compounds
US20240101563A1 (en) 2022-07-28 2024-03-28 Ac Immune Sa Novel compounds

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4586950A (en) * 1982-05-31 1986-05-06 E. I. Du Pont De Nemours & Company Novel phenyl-substituted sulfonamides
US4780125A (en) * 1982-09-01 1988-10-25 Ciba-Geigy Corporation N-phenylsulfonyl-N'-triazinylureas
DE3927369A1 (de) * 1989-08-19 1991-02-21 Bayer Ag Substituierte n-(chinolin-2-yl-methoxy)benzyl-sulfonyl-harnstoffe
US5064851A (en) * 1990-07-24 1991-11-12 Pfizer Inc. 3-(1-substituted-pyrazoyl)-2-oxindole derivatives, compositions and use
US5254589A (en) * 1991-10-15 1993-10-19 Warner-Lambert Company Sulfonyl urea and carbamate ACAT inhibitors
DE4344957A1 (de) * 1993-12-30 1995-07-06 Hoechst Ag Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Herstellungsverfahren und Verwendungsmöglichkeiten pharmazeutischer Präparate auf Basis dieser Verbindungen
CN1038679C (zh) * 1994-12-07 1998-06-10 南开大学 磺酰脲类化合物及其除草用途
HU226462B1 (en) * 1995-02-17 2008-12-29 Hoechst Ag Substituted benzol-sulfonyl-ureas and -thioureas, process for producing them, pharmaceutical compositions containing them, and their use
WO1998044799A1 (en) * 1997-04-10 1998-10-15 Eli Lilly And Company Diarylsulfonylureas for use in treating secretory diarrhea

Also Published As

Publication number Publication date
DE69722663T2 (de) 2004-04-29
AU723895B2 (en) 2000-09-07
YU33799A (sh) 2002-03-18
US6433009B1 (en) 2002-08-13
BR9714328A (pt) 2000-03-21
ATE270285T1 (de) 2004-07-15
CA2279186C (en) 2004-02-24
PE57898A1 (es) 1999-06-11
PL335052A1 (en) 2000-03-27
TR199901816T2 (xx) 1999-11-22
CA2279186A1 (en) 1998-07-30
ID22223A (id) 1999-09-16
SK283679B6 (sk) 2003-11-04
CO4920230A1 (es) 2000-05-29
AU5234098A (en) 1998-08-18
AP9801190A0 (en) 1998-03-31
TNSN98017A1 (fr) 2005-03-15
ES2222426T3 (es) 2005-02-01
DE69722663D1 (de) 2003-07-10
TW515788B (en) 2003-01-01
JP2000511200A (ja) 2000-08-29
NO993658L (no) 1999-09-28
IS5099A (is) 1999-06-29
WO1998032733A1 (en) 1998-07-30
DE69729762T2 (de) 2005-07-14
ES2198598T3 (es) 2004-02-01
AR011093A1 (es) 2000-08-02
UY24861A1 (es) 2000-09-29
CN1245490A (zh) 2000-02-23
EA199900603A1 (ru) 2000-02-28
KR20000070541A (ko) 2000-11-25
CN1127479C (zh) 2003-11-12
DZ2407A1 (fr) 2003-01-04
MA26468A1 (fr) 2004-12-20
PA8444701A1 (es) 2000-05-24
SK98299A3 (en) 2001-10-08
DE69729762D1 (de) 2004-08-05
DK0964849T3 (da) 2003-08-25
ATE242208T1 (de) 2003-06-15
JP3573757B2 (ja) 2004-10-06
HUP0000567A3 (en) 2002-10-28
EP0964849A1 (en) 1999-12-22
US6166064A (en) 2000-12-26
DK1270565T3 (da) 2004-10-04
HRP980045A2 (en) 1999-06-30
ZA98685B (en) 1999-07-29
AP929A (en) 2001-01-18
NO993658D0 (no) 1999-07-28
OA11079A (en) 2002-03-14
CZ293173B6 (cs) 2004-02-18
NZ336248A (en) 2000-10-27
PT1270565E (pt) 2004-09-30
NO313279B1 (no) 2002-09-09
HRP980045B1 (en) 2002-10-31
HUP0000567A2 (hu) 2000-10-28
EP0964849B1 (en) 2003-06-04
KR100324058B1 (ko) 2002-02-16
BG103597A (bg) 2000-02-29
CZ257599A3 (cs) 2000-09-13
PT964849E (pt) 2003-08-29
IL130855A0 (en) 2001-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA001803B1 (ru) Производные сульфонилмочевины и их применение для контроля активности интерлейкина-1
CA2380858C (en) Inhibitors of aspartyl protease
JP2003509378A (ja) ＩＬ−１ｒａとＩＬ−１プロセシング・放出阻害化合物の併用療法
RU2321394C2 (ru) Замещенные фенилсульфонамидные ингибиторы продуцирования бета-амилоида
JP2002539191A (ja) プロテアーゼ阻害剤としての新規化合物及び組成物
US8455497B2 (en) Inhibitors of aspartyl protease
AU2005223402A1 (en) 2-phenylpropionic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
KR20100108348A (ko) 질병 치료용의 신규한 사이클릭 탄화수소 화합물
AU622881B2 (en) New 2,5-diaryl tetrahydrofurans and analogs thereof as paf antagonists
AU4442901A (en) Diphenyl ether compounds useful in therapy
US7563822B2 (en) Agents for the prevention or treatment of renal diseases
EP1270565A1 (en) 4-Substituted furan-2-sulfonamide and its use in the preparation of sulfonyl urea derivatives
MXPA99007030A (en) Sulfonyl urea derivatives and their use in the control of interleukin-1 activity
EP2945932B1 (en) Compounds act at multiple prostaglandin receptors giving a general anti-inflammatory response
WO1993010077A1 (en) N,n-di-alkyl(phenoxy)benzamide derivatives
CA2720818A1 (en) Substituted phenoxybenzamides

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU