NO313279B1 - Sulfonylurea-derivater, anvendelse derav samt farmasöytisk blanding - Google Patents

Sulfonylurea-derivater, anvendelse derav samt farmasöytisk blanding Download PDF

Info

Publication number
NO313279B1
NO313279B1 NO19993658A NO993658A NO313279B1 NO 313279 B1 NO313279 B1 NO 313279B1 NO 19993658 A NO19993658 A NO 19993658A NO 993658 A NO993658 A NO 993658A NO 313279 B1 NO313279 B1 NO 313279B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
phenyl
diisopropyl
urea
hydroxy
alkyl
Prior art date
Application number
NO19993658A
Other languages
English (en)
Other versions
NO993658L (no
NO993658D0 (no
Inventor
Mark Anthony Dombroski
James Frederick Eggler
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of NO993658D0 publication Critical patent/NO993658D0/no
Publication of NO993658L publication Critical patent/NO993658L/no
Publication of NO313279B1 publication Critical patent/NO313279B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/52—Y being a hetero atom
    • C07C311/54—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/64—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/52—Y being a hetero atom
    • C07C311/54—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea
    • C07C311/57—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/60—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitrogen atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/14—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/67—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfonamide groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Description

Bakgrunn for oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse angår sulfonylurea-derivater, anvendelse derav
samt farmsøytisk blanding.
IL-1's status som en viktig kontrollerende faktor ved inflammasjon, er basert på mange undersøkelser som har påvist at dette cytokinet har proinflammatorisk aktivitet. In vivo er disse effektene manifestert som en stimulering av brusk-resorpsjon, induksjon av leukocyttproduksjon og en akutt fasereaksjon, foruten at det frembringes feber og en sjokklignende tilstand. De forandringer som kontrolleres av IL-1-bindingen til dens reseptor, innbefatter regulering av tilfestningsmolekyler og kjemokiner, stimulering av metalloproteasesyntese, øket syntese av cyklooksygenase-2 og fosfolipase A2, noe som igjen øker prosta-glandinproduksjonen, en induksjon av nitrogenoksidsyntase, noe som igjen øker produksjonen av nitrogenoksid, foruten stimulering av IL-6-syntesen som resulterer i forandringer med hensyn til syntesen av akutt faseproteiner. To distinkte former av IL-1 (dvs. IL-1 a og IL-1 p) blir fremstilt av monocytter og makrofager som en reaksjon på inflammatorisk stimuli.
Det første translateringsproduktet av human IL-1 p, er et 31 kDa polypeptid som ikke er i stand til å binde seg til IL-1-reseptorer på målceller. For å fremme dets biologiske aktivitet, må prolL-ip først spaltes av en tiolprotease for å utvikle mer modne polypeptidforbindelser med en molekylvekt på 17 kDa. Denne proteasen, interleukin-1-konvertase (ICE), tilhører en ny gruppe cytosoliske proteaser som krever en aspartinsyrerest i substratenes P1-underposisjon. I motsetning til pro-IL-1p\ så er 31 kDa pro-IL-1a i stand til å binde seg til IL-1 - reseptorer, men ikke desto mindre blir også dette cytokinet bearbeidet til en 17 kDa forbindelse ved en proteasé som skiller seg fra ICE.
Begge former av IL-1 blir syntetisert uten signalsekvenser, og som et resultat av dette, vil disse cytokinene akkumuleres inne i cytoplasmaet av LPS-aktiverte monocytter og makrofager. I motsetning til de fleste utskilte cytokiner som bearbeides via det tradisjonelle sekretoriske apparatet i cellen, noe som blant annet innbefatter det endoplasmatiske retikulum og Golgi-apparatet, så må IL-1 få adgang til det ekstracellulære rommet via en ny sekretorisk vei. De mekanistiske elementer i denne veien er ukjente. Nye undersøkelser har imidlertid vist at syntesen av IL-1 p ikke er koblet til dens sekresjon. Midler som stimulerer en IL-1 p<->posttranslatert bearbeiding (både proteolytisk spalting ved hjelp av ICE og frigjøring av de modne 17 kDa proteinforbindelsene) innbefatter ATP, cytolytiske T-celler og ionoforer så som nigericin. Det er viktig å merke seg at LPS-aktiverte museperitoneale makrofager in vivo også krever en sekundær stimulus for å fremme en effektiv frigjøring av modent IL-1 p, og det er påvist at ATP virker i så henseende. Således er IL-ip-produksjonen sterkt regulert både in vitro og in vivo ved å kreve separate stimuli for å fremme transkripsjon, translatering og posttranslatert modning/frigjøring.
Terapeutiske metoder som ønsker å hemme ICE som et middel for å regulere produksjonen av IL-1, er relativt begrenset fordi ICE-inhibitorer: 1) ikke blokkerer frigjøring av pro-IL-1p som ville kunne være bearbeidet ekstracellulært ved hjelp av andre proteaser, for derved å utvikle modne biologisk aktive cytokin-forbindelser, og 2) senker ikke produksjonen av IL-1 a ved aktiverte monocytter/- makrofager. En terapeutisk fremgangsmåte som derfor hindrer aktiveringen av den posttranslaterte bearbeidingen og frigjøringen av IL-1, vil således ha en langt bedre effekt enn en ICE-inhibitor som blokkerer eksternaliseringen av begge cyto-kintypene.
Pattedyrceller som er i stand til å produsere IL-1 innbefatter, men er ikke begrenset til, karatinocytter, endoteliske celler, mesangiale celler, tymiske epiteliske celler, dermale fibroblaster, kondrocytter, astrocytter, gliomaceller, mononukleære fagocytter, granulocytter, T og B-lymfocytter og NK-celler.
lnterleukin-1 har mange aktiviteter. Subkutunøs injeksjon av IL-1 fører til feber, søvnighet, anoreksia, generelle myaliger, artralgier, hodepine og ved økende eksponering, også hypertensjon. Det er også observert marginering av nøytrofiler og maksimal ekstravaskulær infiltrering av polymorfonukleære leuko-cytter (PMN). IL-1 stimulerer også kondrocytter slik at disse frigjør matrisemetallo-proteaser, noe som resulterer i en nedbrytning av bruskmatrisen.
Sykdomstilstander hvor inhibitorene med formel I med hensyn til IL-1 - bearbeiding og frigjøring kan brukes som terapeutiske midler, innbefatter følgelig, men er ikke begrenset til, infeksjonssykdommer hvor det eksisterer en aktiv infeksjon på ethvert sted i kroppen, for eksempel meningitt og salpingitt; komplikasjoner med hensyn til infeksjoner, for eksempel septisk sjokk, spredd intravaskulær koagulering og/eller sviktende respirasjonsfunksjon hos voksne; akutt eller kronisk inflammasjon som skyldes antigen, antistoff og/eller komplementavsetning; inflammatoriske tilstander som innbefatter artritt, kolangitt, kolitt, encefalitt, endokarditt, glomerulonefritt, hepatitt, myokarditt, pankreatitt, perikarditt, reperfusjonsskader og vaskulitt. Immunbaserte sykdommer som vil kunne reagere overfor inhibitorer med formel I med hensyn til IL-1-bearbeiding og frigjøring, innbefatter, men er ikke begrenset til, tilstander som innbefatter T-celler og/eller makrofater, for eksempel akutt eller forsinket hypersensitivitet, avstøtning av transplanterte organer, sykdommer i forbindelse med reaksjoner mellom transplanterte organer og verten; autoimmunologiske sykdommer som innbefatter Type 1-diabetes mellitus og multippel sklerose. Inhibitorene med formel 1 for IL-1 - bearbeiding og frigjøring, kan også brukes ved behandlingen av ben og brusk-resorpsjon så vel som sykdommer som er et resultat av for sterk avsetning av ekstracellulær matrise. Slike sykdommer innbefatter periodonatsykdommer, interstitial lungefibrose, cirrhose, systemisk sklerose og keloiddannelse. De nevnte inhibitorer med formel 1 med hensyn til IL-1-bearbeiding og frigjøring, kan også brukes ved behandling av visse svulster som produserer IL-1 som en autokrin vekstfaktor og for å hindre kacheksi forbundet med visse svulster. Inhibitorene med formel 1 med hensyn til IL-1-bearbeiding og frigjøring, kan også brukes ved behandling av nervesykdommer med en inflammatorisk komponent, og innbefatter, men er ikke begrenset til, Alzheimers sykdom, depresjon og perkusjonsskade. De nevnte inhibitorer for IL-1-bearbeiding og frigjøring, kan også brukes ved behandling av kardiovaskulære sykdommer hvor en rekruttering av monocytter i det subendoteliale rom spiller en rolle, for eksempel ved utviklingen av aterosklerotisk plakk.
Sammendrag av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse angår en forbindelse med formelen
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor
R<1> og R<2> er uavhengig av hverandre en gruppe med formelen
hvor de stiplede linjer representerer eventuelle dobbeltbindinger;
n er 0 eller 1,
med den forutsetning at når n er 1, er A, B. D, E og G hver CR<5>; og
når n er 0 er G O eller S, og A, B og E er hver CR<5>;
hvor hver R<5> er uavhengig av hverandre er valgt fra hydrogen, (Ci-C6)alkyl, eventuelt substituert med én eller to grupper valgt fra (Ci-C6)alkoksy, hydroksy, perfluor(Ci-C6)alkyl, fenoksy-Ci-C4-alkyl, hvor fenylgruppen eventuelt er substituert med (Ci-C6)acyl, eller amino, halogen; amino, perfluor(CrC6)alkyl, (CrC6)alkyl-sulfinyl, d-C6alkylsulfonyl, aminosulfonyl, (Ci-C6)alkylaminosulfonyl, ((Ci-C6)-alkyl)2aminosulfonyl, (CrC6)alkyltio, (CrC6)alkoksy, imidazolyl, (C3-C6)cyklo-alkyl, tienyl, amid, furanyl; eller
R5 er en gruppe med formelen
hvor s er 0 til 6;
ter 0;
X er d-Ce-alkylen,
Y er hydrogen, (CrC6)alkyl; perfluoitCi-Cejalkyl, (C1-C6)alkoksy(Ci-C6)-alkyl eller NR9R<10>, hvor R<9> og R1<0> uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og (Ci-C6)alkyl; eller
R5 er en gruppe med formelen
hvor u er 0 eller 1; R<19> er hydrogen eller (Ci-C6)alkyl; R<20> er hydrogen, (CrC6)alkyl eller fényKCi-C6)alkyl; eller R<5> er en gruppe med formelen
hver a er O, berl, cer2, d er 1 og e er 0; eller
b er 0; d er 0 og summen av a + e + c er 3, 4 eller 5;
J og L er hver oksygen;
R<21> er hydrogen, hydroksy eller (CrC6)alkyl; og
R<22> er hydrogen;
eller hvor n er 1 og B og D begge er CR<5>, og hvor de to R<5->gruppene til sammen med de karbonatomer til hvilke de er knyttet, kan danne en gruppe med formelen
hvor de stiplede linjer representerer eventuelle dobbeltbindinger;
m er 0 eller 1; og
U og V er hver CR<5>R<6>, hvor R<5> og R6 er som definert ovenfor; og
W og T er CR<5>R<6>, nitrogen, NH eller N(C1-C6)alkyl;
eller når A og B, eller når E og G, begge er CR<5>, så kan de to R<5->gruppene sammen med de tilstøtende karbonatomer til hvilke de er knyttet, danne en (C5)-cykloalkylgruppe;
eller når n er 1, og D og E begge er CR<5>, så kan de to R<5->gruppene sammen med de tilstøtende karbonatomer til hvilke de er knyttet, danne en gruppe med formelen
hvor den stiplede linjen representerer en eventuell dobbeltbinding;
R<23> er hydrogen eller (Ci-C6)alkyl;
J er C eller SO;
K er oksygen, NR<24>, hvor R<24> er hydroksy eller hydroksy; og
under den forutsetning at R2 må være aromatisk.
Begrepet "alkyl" slik det brukes her, innbefatter hvis intet annet er angitt, mettede monovalente hydrokarbonradikaler med rette, grenete eller cykliske grupper eller kombinasjoner av disse.
Begrepet "alkoksy" slik det brukes her, innbefatter O-alkylgrupper hvor "alkyl" er som definert ovenfor.
Begrepet "aryl" slik det brukes her, innbefatter hvis intet annet er angitt, et organisk radikal avledet fra et aromatisk hydrokarbon ved fjerning av ett hydrogen-atom, for eksempel fenyl eller naftyl, eventuelt substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av fluor, klor, trifluormetyl, (Ci-C6)alkoksy, (C6-C4o)-aryloksy, trifluormetoksy, difluormetoksy og (Ci-C6)alkyl.
Foretrukne forbindelser med formel I innbefatter de hvor R<1> er en gruppe med formelen
hvor de stiplede linjer representerer eventuelle dobbeltbindinger; n er 1; A er CR<5>, hvor R<5> er halogen eller (CrCejalkyl; B er CR5, hvor R5 er hydrogen eller halogen; D er CR<5>, hvor R5 er hydrogen, halogen eller en gruppe med formelen
hvor s er 0;
terO;
Y er NH2;
E er CR<5>, hvor R5 er hydrogen eller halogen; og
G er CR<5>, hvor R5 er halogen eller (CrC6)alkyl;
eller når A og B, eller E og G, begge er CR<5>, så kan de to R<5->gruppene sammen med de tilstøtende karbonatomer til hvilke de er knyttet, danne en (C5)-cykloalkylgruppe.
Andre foretrukne forbindelser med formel I, innbefatter de hvor R<1> er en gruppe med formelen
formelen
hvor de stiplede linjer representerer dobbeltbindinger; n er 0 eller 1; A er CR5, hvor R<5> er hydrogen eller halogen; B og E er uavhengig av hverandre CR<5>, hvor R<5> er hydrogen, halogen, (CrC6)alkyl, eventuelt substituert med én eller to hydroksy; (C3-C7)cykloalkyl-aminosulfonyl, (Ci-C6)alkylaminosulfonyl, eller en gruppe med formelen
hvor s er 0;
t er 0; og
Y er hydrogen eller (Ci-Ce)alkyl;
eller R<5> er en gruppe med formelen
hvor a er 0 eller 1; b er 0 eller 1; c er 1 eller 2; d er 0 eller 1; e er 0 eller 1; J og L er hver oksygen; R<21> er hydrogen, hydroksy eller (CrC6)alkyl; og R<22> er hydrogen; eller R<5> er en gruppe med formelen
hvor u er 0 eller 1;
R<19> er (Ci-C6)alkyl; og
R<20> er hydrogen;
D er CR<5>, hvor R<5> er hydrogen, (Ci-C6)alkyl eller halogen;
G er oksygen, svovel eller CR<5>, hvor R<5> er hydrogen eller halogen;
eller når n er 1 og B og D begge er CR<5>, så kan de to R<5->gruppene sammen med de karbonatomer til hvilke de er knyttet, danne en gruppe med formelen
hvor de stiplede linjer representerer dobbeltbindinger;
m er 0;
T er nitrogen eller CR<5>, hvor R<5> er hydrogen;
U er CR<5>, hvor R<5> er hydrogen; og
W er nitrogen eller CR<5>, hvor R<5> er hydrogen;
hvor de stiplede linjer representerer eventuelle dobbeltbindinger.
Spesifikke foretrukne forbindelser med formel I innbefatter de følgende: 1-(4-klor-2,6-diisopropyl-fenyl)-3-[3-(1-hydroksy-1-metyl-etyl)-benzen-sulfonyljurea; 1-(1,2,3,5,6,7-heksahydro-s-indacen-4-yl)-3-[4-(1-hydroksy-1-metyl-etyl)-furan-2-sulfonyl]urea; 1-(1,2,3,5,6,7-heksahydro-4-aza-indacen-8-yl)-3-[4-(1-hydroksy-1-metyl-etyl)-furan-2-sulfonyl]urea; 1 -(1,2,3,5,6,7-heksahydro-s-indacen-4-y l)-3-[4-( 1 -hyd roksy-1 -mety l-ety I)-tiofen-2-sulfonyl]urea; 1-(4-[1.3]dioksolan-2-yl-furan-2-sulfonyl)-3-(1,2,3,5,6,7-heksahydro-heksahydro-s-indacen-4-yl)urea; 1 -(2,6-diisopropyl-fenyl)-3-[4-(1 -hydroksy-1 -metyl-etyl)-furan-2-sulfonyl]-urea; 1 -(2,6-diisopropyl-fenyl)-3-[4-(1 -hydroksy-1 -metyl-etyl)-tiofen-2-sulfonyl]-urea; 1-(4-acetyl-tiofen-2-sulfonyl)-3-(1,2,3,5,6,7-heksahydro-s-indacen-4-yl)urea; 1 -(1 H-benzoimidazol-5-sulfonyl)-3-( 1,2,3,5,6,7-heksahyd ro-s-indacen-4-yl)-urea; 1-(1,2,3,5,6,7-heksahydro-s-indacen-4-yl)-3-[4-(1-hydroksy-1-metyl-etyl)-tiofen-2-sulfonyl]urea; 1-(8-klor-1,2,3,5,6,7-heksahydro-s-indacen-4-yl)-3-[4-(1-hydroksy-1-metyl-etyl)-furan-2-sulfonyl]urea; 1-(4-acetyl-furan-2-sutfonyl)-3-(1,2,3,5,6,7-heksahydro-s-indacen-4-yl)urea; 1-(8-fluor-1,2,3,5,6,7-heksahydro-s-indacen-4-yl)-3-[4-(1-hydroksy-1-metyl-etyl)-furan-2-sulfonyl]urea; 1 -(4-fluor-2,6-diisopropyl-fenyl)-3-[3-(1 -hydroksy-1 -metyl-etyl)benzen-sulfonyl]urea; 1 -(6-fluor-1 H-benzoimidazol-5-sulfonyl)-3-(1,2,3,5,6,7-heksahydro-s-indacen-4-yl)urea;
1-(4-klor-2,6-diisopropyl-fenyl)-3-(1H-indol-6-sulfonyl)urea;
1-(4-klor-2,6-diisopropyl-fenyl)-3-(5-fluor-1H-indol-6-sulfonyl)urea;
1-[1,2,3,5,6,7-heksahydro-s-indacen-u-yl)-3-(1H-indol-6-sulfonyl)urea;
1-(5-fluor-1H-indol-6-sulfonyl)-3-(1,2,3,5,6,7-heksahydro-5-indacen-4-yl)-urea;
1-[4-klor-2,6-diisopropyl-fenyl]-3-[2-fluor-5-(2-metyl-(1,3)dioksolan-2-yl)-benzensulfonyl]urea;
3-[3-[4-klor-2,6-diisopropyl-fenyl]ureidosulfonyl]-N-metyl-benzensulfonamid;
1-[2-fIuor-5-(2-metyl-(1,3)dioksolan-2-yl)benzensulfonyl]-3-1,2,3,5,6,7-_ heksahydro-indacen-4-yl)urea; og
3-[3-(1,2,3,5,6,7-heksahydro-s-indacen-4-yl)ureidosulfonyl]-N-metyl-benzensulfonamid,
Foreliggende oppfinnelse vedrører også en forbindelse kjennetegnet ved 4-(1-hydroksy-1-metyl-etyl)-furan-2-sulfon-amid.
Foreliggende oppfinnelse angår også en farmasøytisk blanding for behandlingen av meningitt og salpingitt, septisk sjokk, spredd intravaskulær koagulering, og/eller sviktende respirasjonssystem hos voksne pasienter, akutt eller kronisk inflammasjon, artritt, kolangitt, kolitt, encefalitt, endokarditt, glomerulonefrit hepatitt, myokarditt, pankreatitt, perikarditt, reperfusjonsskade, vaskulitt, akutt og forsinket hypersensitivitet, avstøtning av transplanterte organer, og sykdommer som oppstår mellom det transplanterte organ og verten, autoimmune sykdommer som innbefatter type 1 diabetes mellitus og multippel sklerose, periodonatsykdommer, interstitial lungefibrose, cirrhose, systemisk sklerose, keloiddannelse, svulster som produserer IL-1 som en autokrin vekstfaktor, kacheksi, Alzheimers sykdom, perkusjonsskade, depresjon, aterosklerose (heri inngår kardiomyopati, myokarditt og hjertesvikt) og osteoporose i et pattedyr, og heri inngår et menneske, som innbefatter en administrering av en mengde av en forbindelse med formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som er effektiv ved slike behandlinger eller inhiberinger, og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Foreliggende oppfinnelse angår også anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av en tilstand valgt fra gruppen bestående av meningitt og salpingitt, septisk sjokk, spredd intra-vaskulær koagulering, og/eller sviktende respirasjonssystem hos voksne pasienter, akutt eller kronisk inflammasjon, artritt, kolangitt, kolitt, encefalitt, endokarditt, glomerulonefrit hepatitt, myokarditt, pankreatitt, perikarditt, reperfusjonsskade, vaskulitt, akutt og forsinket hypersensitivitet, avstøtning av transplanterte organer, og sykdommer som oppstår mellom det transplanterte organ og verten, autoimmune sykdommer som innbefatter type 1 diabetes mellitus og multippel sklerose, periodonat-sykdommer, interstitial lungefibrose, cirrhose, systemisk sklerose, keloiddannelse, svulster som produserer IL-1 som en autokrin vekstfaktor, kacheksi, Alzheimers sykdom, perkusjonsskade, depresjon, aterosklerose og osteoporose i et pattedyr, og heri inngår et menneske.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
De følgende reaksjonsskjemaer illustrerer fremstillingen av foreliggende oppfinnelse. Hvis intet annet er angitt, så er n, A, B, D, E og G i reaksjonsskjema-ene og den etterfølgende diskusjon, som definert ovenfor.
I reaksjon 1 i fremstilling A, blir forbindelsen med formel XII omdannet til den tilsvarende isocyanatforbindelsen med formel XI ved å omsette XII med trifosgen i nærvær av en base, som for eksempel trietylamin, diisopropyletylamin eller 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-en, og et aprotisk løsemiddel, så som tetrahydrofuran, benzen eller metylenklorid. Blandingen ble rørt og kokt under tilbakeløp i et tidsrom mellom 1 og 3 timer, fortrinnsvis ca. 2 timer.
I reaksjon 1 i fremstilling B, blir forbindelsen med formel XIV omdannet til den tilsvarende sulfonamidforbindelsen med formel XIII ved å tilsette et alkyllitium, så som n-butyl, sek-butyl eller tert-butyllitium, til en rørt løsning av XIV i et polart løsemiddel, så som tetrahydrofuran, ved en temperatur mellom ca. -70°C til ca. -85°C, fortrinnsvis ca. -78°C. Etter ca. 15 minutter, blir flytene svoveldioksid tilsatt reaksjonsblandingen, hvoretter denne blir rørt ved ca. -78°C i 5 minutter og så oppvarmet til romtemperatur i løpet av et tidsrom mellom ca. 1 og ca. 3 timer, fortrinnsvis ca. 2 timer. Blandingen blir så (a) konsentrert i vakuum og behandlet enten med et klorineringsmiddel, for eksempel N-klor-suksinimid i et polart løse-middel, så som metylenklorid, fulgt av en behandling med gassformet eller vandig ammoniakk, eller (b) behandlet med hydroksylamin o-sulfonsyre i vann i nærvær av en buffer, så som natriumacetat.
I reaksjon 1 i fremstilling C, blir forbindelsen med formel XVI omdannet til den tilsvarende sulfonamidforbindelsen med formel XV ved å tilsette en løsning av natriumnitrat i vann til en rørt løsning av XVI i en blanding av eddiksyre og saltsyre. Eddiksyre mettet med svovelsioksidgass blir så tilsatt, fulgt av kobber-klorid. Den fremstilte reaksjonsblanding blir rørt ved en temperatur mellom ca. -10°C og ca. 10°C, fortrinnsvis 0°C, i et tidsrom mellom ca. 1 time og ca. 3 timer, fortrinnsvis ca. 2 timer. Det resulterende sulfonylklorid blir så behandlet med gassformet eller vandig ammoniakk som bobles gjennom en løsning av sulfonylkloridet i et aprotisk løsemiddel,.for eksempel metylenklorid eller eter.
I fremstilling 1 i fremstilling D, blir forbindelsen med formel XVIII omdannet til den tilsvarende sulfonamidforbindelsen med formel XVII ved å omsette XVIII med klorsulfonsyre i et polart aprotisk løsemiddel, som kloroform, ved temperaturer mellom ca. -10°C og ca. 10°C, fortrinnsvis ca. 0°C. Den fremstilte reaksjons--blanding blir så oppvarmet til ca. 60°C. Etter et tidsrom på ca. 1,5 til ca. 2,5 timer, fortrinnsvis ca. 2 timer, blir reaksjonsblandingen igjen avkjølt til en temperatur på ca. 0°C og så helt over på is. Det resulterende sulfonylkloridet blir så behandlet med gassformet eller vandig ammoniakk som bobles gjennom en løsning av sulfonylkloridet i et aprotisk løsemiddel som metylenklorid eller eter.
I reaksjon 1 i reaksjonsskjema 1, blir isocyanatforbindelsen med formel X og sulfonamidforbindelsen med formel IX omdannet til den tilsvarende sulfonyl-ureaforbindelsen med formel VII, ved å omsette IX og X i nærvær av en base, for eksempel natriumhydrid, natriumhydroksid, trietylamin eller 1,8-diazabicyklo-[5.4.0]undek-7-en, og et polart løsemiddel, så som tetrahydrofuran, aceton eller dimetylformamid. Den fremstilte reaksjonsblanding blir oppvarmet og kokt under tilbakeløp i et tidsrom mellom ca. 10 timer og ca. 14 timer, fortrinnsvis ca. 12 timer.
Inhibering av ATP- indusert frigjøring av IL- 1 B
Mononukleære celler ble renset fra 100 ml blod isolert ved å bruke LSM (Organon Teknika). Det hepariniserte blodet (1,5 ml av 1000 enheter pr. ml heparin for injeksjon fra Apotheconis tilsatt hver 50 ml sprøyte) ble fortynnet med 20 ml medium (RMI 1640, 5% FBS, 1% pen/strep, 25 mM HEPES, pH 7,3). 30 ml av det fortynnede blodet ble lagt over 15 ml LSM (Organon Teknika) i et 50 ml konisk polypropylensentrifugerør. Rørene ble sentrifugert ved 1200 rpm i 30 minutter i en Sorvall-sentrifuge på en benk ved romtemperatur. De mononukleære cellene plassert ved interfasen mellom plasma og nevnte LSM, ble fjernet, fortynnet med medium til et sluttvolum på 50 ml, og oppsamlet ved sentrifugering som beskrevet ovenfor. Supernatanten ble kastet, og cellepelleten ble vasket to ganger med 50 ml medium. En 10 ul prøve av de suspenderte cellene ble tatt ut før andre vasking for telling, og basert på denne tellingen, ble de vaskede cellene fortynnet med medium til en sluttkonsentrasjon på 2,0 x 106 celler pr. ml.
0,1 ml av cellesuspensjonen ble tilsatt hver brønn på 96-brønnplater. Monocyttene ble hensatt for tilfesting i 2 timer, hvoretter ikke-tilfestede celler ble fjernet ved oppsuging, hvoretter de vaskede cellene ble vasket to ganger med 100 u,l f medium. 100 jxl medium ble tilsatt hver brønn, og cellene ble inkubert over natten ved 37°C i en 5% karbondioksidinkubator.
Den følgende dag ble 25 [ A 50 ng/ml LPS (i medium) tilsatt hver brønrvog cellene ble aktivert i 2 timer ved 37°C.
Prøveforbindelsene ble fortynnet med dimetylsulfoksid til en sluttkonsentrasjon på 10 mM. Fra denne lagerløsningen ble forbindelsene først fortynnet 1:50 (5 ^il av 10 mM lagerløsning + 245 u.l Chase-medium (RPM11640, 25 mM Hepes, pH 6,9, 1% FBS, 1% pen/strep, 10 ng/ml LPS og 5 mM natriumbikarbonat)). En ny fortynning ble fremstilt ved å tilsette 10 |^l av 200 u,M av prøveforbindelsen til 90 u.l Chase-medium, noe som ga en sluttkonsentrasjon på 20 u.M av prøveforbindelsen, og dimetylsulfosidkonsentrasjonen på dette punkt var 0,2%.
De LPS-aktiverte monocyttene ble vasket én gang med 100 ul Chase-medium, hvoretter 100 ^l Chase-medium (inneholdende 0,2% dimetylsulfoksid) ble tilsatt hver brønn. 0,011 ml av 20 u.M prøveforbindelsesløsningene ble tilsatt passende brønner, og monocyttene ble inkubert i 30 minutter ved 37°C. På dette punkt, ble det tilsatt 2 mM ATP ved å tilsette 12 ^l av en 20 mM lagerløsning (på forhånd justert til pH 7,2 med natirumhydroksid), og cellene ble inkubert i ytterligere 3 timer ved 37°C.
96-brønnsplatene ble sentrifugert i 10 minutter ved 2000 omdreininger pr. minutt i en Sorvall-sentrifuge for å fjerne celler og celleavfall. En 90 uJ porsjon av hver supernatant ble fjernet og overført til en 96-brønns rundbunnplate, og denne platen ble sentrifugert på nytt for å sikre at alt celleavfall var fjernet. 30 u.l av den resulterende supernatanten ble tilsatt en brønn på en IL-1 p- ELISA-plate som også inneholdt 70 \ i\ PBS, 1% FBS. ELISA-platen ble inkubert over natten ved 4°C. ELISA-prøven (R&D Systems) ble gjennomført ved å følge bruksanvisning-en.
Databeregninger og analyse:
Mengden av IL-ip-immunoreaktivitet i hver prøve med Chase-medium ble beregnet på følgende måte:
% kontroll = (X-B) / (TOT-B) x 100
hvor X = OD450 nm av prøveforbindelsesbrønnen B = OD450 for de rene reagensbrønnene i ELISA-prøven TOT = OD450 for celler som bare var behandlet med 0,2%
dimetylsulfoksid.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres ved hjelp av en rekke forskjellige doseringsformer, og generelt vil de terapeutisk effektive forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, i slike doseringsformer, være tilstede i konsentrasjonsnivåer som varierer fra ca. 5,0 til ca. 70 vekt-%.
For oral administrering, kan en anvende tabletter inneholdende forskjellige fortynningsstoffer så som mikrokrystallinsk cellulose, natriumcitrat, kalisum-karbonat, dikalsiumfosfat og glycin, sammen med forskjellige nedbrytningsmidler så som stivelse (og fortrinnsvis mais, potet eller tapiokastivelse), algininsyre og visse komplekse silikater, sammen med granuleringsbindemidler som polyvinyl-pyrrolidon, sukrose, gelatin og akasia. For fremstilling av tabletter, vil det dessuten være fordelaktig å bruke smøremidler så som magneisumstearat, natirumlaurylsulfat og talkum. Faste blandinger av tilsvarende type kan også brukes som fyllstoffer i gelatinkapsler; og tilsetningsstoffer i denne sammenheng bør også innbefatte laktose eller melkesukker så vel som høymolekylære poly-etylenglykoler. Når vandige suspensjoner og/eller safter er ønskelig for oral administrering, så kan den aktive bestanddelen kombineres eller blandes med forskjellige søtnings- eller smaksstoffer, fargestoffer eller pigmenter, og hvis det er ønskelig, så kan en tilsette emulgerings- og/eller suspenderingsmidler sammen med fortynningsmidler som vann, etanol, polypropylenglykol, glycerin og kombinasjoner av disse.
For parenteral administrering (intramuskulært, intraperitonealt, subkutanøst eller intravenøst), vil en vanligvis fremstille en steril injiserbar løsning av den aktive bestanddelen. I denne sammenheng kan en anvende løsninger av den terapeutiske forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse, enten i sesam eller jord-nøttolje eller i en vandig polypropylenglykol. De vandige løsningene kan hensikts-messig justeres og bufres, fortrinnsvis til en pH som ikke overstiger 8, hvis dette er nødvendig, og det flytende fortynningsmiddelet bør først gjøres isotonisk. Disse vandige løsningene er godt egnet for intravenøs injeksjon. De oljeaktige løsning-ene er egnet for intraartikulær, intramuskulær og subkutanøs injeksjon. Fremstillingen av alle disse løsningene under sterile betingelser, kan lett utføres ved å følge standard farmasøytisk praksis slik denne er kjent fra den farmasøytiske_ industri.
Den foreliggende oppfinnelse er illustrert ved de følgende eksempler som ikke er begrenset til de detaljer som der er beskrevet.
FREMSTILLING A
3- Tert- butvlsulfamovl- benzen$ ulfonvlklorid
En løsning av 1,46 g (20 mmol) t-butylamin og 2,02 g (20 mmol) trietylamin i tetrahydrofuran, ble dråpevis tilsatt en løsning av 5,5 g (20 mmol) 1,3-benzen-disulfonylklorid i tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer, hvoretter løsemiddelet ble fjernet i vakuum. Resten ble renset på silikagel og eluert med metylenklorid, noe som ga 3,86 g av tittelforbindelsen som en olje.
FREMSTILLING B
Benzen- 1. 3- disulfonsyre- tert- butvlamid- metvlamid
5 ml av en 33% løsning av metylamin i etanol, ble tilsatt en løsning av 1,8 g (7 mmol) 3-tert-butylsulfamoyl-benzensulfonylklorid i etylacetat. Blandingen ble så rørt i 2 timer. Etylacetatlaget ble utskilt og konsentrert i vakuum. Resten ble renset på silikagel og eluert med 5% metanol i diklormetan, noe som ga 1,32 g av tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff.
FREMSTILLING C
Benzen- 1, 3- disulfonsvre- tert- butvl- amid- dimetylamid Dimetylamingass ble boblet i 3 minutter gjennom en løsning av 1,8 g (7 mmol) 3-tert-butylsulfamoyl-benzensulfonylklorid i etylacetat. Vann ble tilsatt, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Etylacetatlaget ble utskilt, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum til et fast stoff som ble gnidd med heksan/isopropyleter, og dette ga 1,59 g av tittelforbindelsen, smp. 100-102°C.
FREMSTILLING D
Benzen- 1. 3- disulfonsvre- amid- tert- butylamid
20 ml konsentrert ammoniumhydroksid ble tilsatt en løsning av 1 g (3,2 mmol) 3-tert-butylsulfamoyl-benzensulfonylklorid i etylacetat. Blandingen ble så kraftig rørt i 8 timer. Etylacetatlaget ble utskilt og deretter tørket over magnesiumsulfat i vakuum, noe som ga 320 mg av tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff, smp. 151-154°C.
FREMSTILLING E
Benzen- 1, 3- disulfonsvre- tert- butvl- amid- cvklopropylamid
En blanding av 5 ml cyklopropylamin og 10 ml vann ble tilsatt en løsning av 1 g (3,9 mmol) 3-tert-butylsulfamoyl-benzensulfonylklorid i etylacetat. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Etylacetatlaget ble utskilt, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum til en olje som ble utkrystallisert fra isopropyleter, og dette ga 839 mg av tittelforbindelsen som en fast stoff.
FREMSTILLING F
Benzen- 1. 3- disulfonsvre- tetr- butvlamid- cvklobutylamid
Ved å bruke samme fremgangsmåte som beskrevet i fremstilling E, ble 4 ml cyklobutylamin tilsatt 1 g (3,9 mmol) 3-tert-butylsulfamoyl-benzensulfonylklorid, og dette ga 813 mg av tittelforbindelsen.
FREMSTILLING G
Benzen- 1. 3- disulfonsvre- amid- metvlamid
En løsning av 1,3 g (4,3 mmol) benzen-1,3-disulfonsyre-tert-butylamid-metylamid i 15 ml trifluoreddisyre inneholdende 1 dråpe anisol, ble rørt ved romtemperatur i 12 timer. Trifluoreddiksyren ble fordampet i vakuum, og resten ble gnidd med metylenklorid, noe som ga 330 mg av tittelforbindelsen, smp. 124-126°C.
Tittelforbindelsene i fremstillingene H-J, ble fremstilt ved en analog fremgangsmåte til det som er beskrevet i fremstilling G, ved å bruke de angitte utgangsforbindelser.
FREMSTILLING H
Benzen- 1. 3- disulfonsvre- amid- dimetvlamid Benzen-1,3-disulfonsyre-tert-butylamid-dimetylamid, smp. 166-167°C.
FREMSTILLING I
Benzen- 1, 3- disulfonsyre- amid- cvklopropylamid Benzen-1,3-disulfonsyre-tert-butylamid-cyklopropylamid, smp. 120-121°C.
FREMSTILLING J
Benzen- 1. 3- disulfonsvre- amid- cvklobutvlamid Benzen-1,3-disulfonsyre-tetr-butylamid-cyklobutylamid, smp. 128-130°C.
FREMSTILLING K
3- Metvlsulfanvl- benzensiilfonamid
En løsning av 1,6 M n-butyllitium (12,5 ml, 20 mmol) i heksan, ble tilsatt en løsning av m-bromtioanisol (4,06 g, 20 mmol). Den fremstilte blandingen ble rørt ved -78°C i 3 timer. Svoveldioksid ble så boblet gjennom løsningen inntil denne var sur. Blandingen ble så hensatt for oppvarming til romtemperatur over natten. En løsning av N-klorsuksinimid (2,4 g, 78 mmol) i metylenklorid, ble tilsatt og etter røring i 1 time ved romtemperatur, ble tetrahydrofuran fordampet. Resten ble utrørt i metylenklorid og filtrert. Filtratet ble blandet med konsentrert ammoniumhydroksid og rørt ved romtemperatur i 1 time. Metylenklorid laget ble så tørket og fordampet. Resten ble gnidd med metylenklorid, og dette ga 1,5 g av tittelforbindelsen, smp. 126-127°C.
FREMSTILLING L
3- Metansulftnvl- benzensulfonamid
En blanding av 3-metylsulfanyl-benzensulfonamid (406 mg, 2 mmol) og N-klorsuksinimid (268 mg, 2 mmol) i metanol, ble rørt ved romtemperatur i 8 timer. Metanolen ble fordampet, og resten ble utrørt i metylenklorid og filtrert. Filtratet ble fordampet, og dette ga 250 mg av tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff.
FREMSTILLING M
3- Metansulfonvl- benzensulfonamid
Til en løsning av 3-metylsulfanyl-benzensulfonamid (500 mg, 2,5 mmol) i aceton, ble tilsatt en vandig løsning av OXONE (3,2 g, 5 mmol). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 12 timer, hvoretter den ble fordampet til tørrhet i vakuum. Resten ble gnidd med aceton og filtrert. Filtratet ble fordampet og dette ga 460 mg av tittelforbindelsen. -
FREMSTILLING N
1 -( 3- Bromfenvl)- cyklobutanol
En løsning av 1,3-dibrom-benzen (2,36 g, 10 mmol) i tetrahydrofuran ved -78°C, ble tilsatt en 1,6 M løsning av n-butyllitium (6,3 ml, 10 mmol) i heksan, og blandingen ble rørt i 4 timer. Cyklobutanon (700 mg, 10 mmol) ble tilsatt i én porsjon. Etter røring i 2 timer ved -78°C, ble reaksjonen stoppet med 2 N saltsyre. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur, fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatlaget ble tørket og fordampet, noe som 2,5 g råprodukt som ble renset på silikagel ved eluering med 50% metylenklorid i heksan, noe som ga 1,5 g av tittelforbindelsen.
FREMSTILLING O
3-( 1- Hvdroksv- cvklobutvl)- benzensulfonamid
En 1,6 M løsning av n-butyllitium (8 ml, 12,8 mmol) i heksan, ble tilsatt en løsning av 1-(3-brom-fenyl)cyklobutanol (1,44 g, 6,4 mmol) i tetrahydrofuran ved
-78°C. Etter 30 minutter ble reaksjonsblandingen hensatt for oppvarming til 0°C. Svoveldioksid ble boblet inn i reaksjonsblandingen, og denne ble rørt i ytterligere 30 minutter. Tetrahydrofuran ble fordampet, og det ble så tilsatt en vandig løsning av natriumacetat (4,1 g, 50 mmol) og hydroksylamin-sulfonsyre (1,85 g, 16 mmol). Etter røring ved romtemperatur i 2 timer, ble blandingen surgjort med 2 N saltsyre og så ekstrahert med etylacetat. Etylacetatlaget ble tørket over natriumsulfat og
fordampet. Resten ble renset på silikagel med diklormetan/eter, og dette ga 70 mg av tittelforbindelsen.
FREMSTILLING P
1 -( 3- Bromfenvl)- cvklopentanol
Ved å bruke samme fremgangsmåte som beskrevet under fremstilling N, og ved å starte med 2,36 g 1,2-dibrombenzen, 6,3 ml 1,6 M n-butyllitium og 840 mg cyklopentanon, ble det fremstilt 1,56 g 1-(3-bromfenyl)-cyklopentanol som en-olje.
FREMSTILLING Q
1-( 3- Hvdroksv- cvklopentvl)- 6- benzensulfonamid
Ved å bruke samme fremgangsmåte som beskrevet i fremstilling O, ble det fra 1,5 g 1-(3-bromfenyl)cyklopentanol, 7,9 ml 1,6 M n-butyllitium, 1,85 g hydroksylamin-O-sulfonsyre og 4,1 g NaOAc, fremstilt 220 mg 3-(1-hydroksy-cyklopentyl)benzensulfonamid som et hvitt fast stoff fra diklormetan, smp. 146-148°C.
FREMSTILLING R
1 -( 3- Bromfenvl) cvkloheksanol
Ved å bruke samme fremgangsmåte som beskrevet i fremstilling N, ble det fra 20 g (85 mmol) 1,3-dibrombenzen, 53 ml 1,6 M n-butyllitium i heksan og 8,3 g cykloheksanon, fremstilt 4,9 g 1-(3-bromfenyl)cykloheksanol som et hvitt fast stoff.
FREMSTILLING S
3-( 1 - Hvdroksv- cvkloheksvObenzensurfonamid
En 1,6 M løsning av n-butyllitium (12,35 ml, 19,8 mmol) i heksan, ble tilsatt en løsning av 1-(3-bromfenyl)cykloheksanol (2,4 g, 9,4 mmol) i tetrahydrofuran ved -78°C. Reaksjonsblandingen ble rørt i 1 time, hvoretter svoveldioksid ble boblet inn i løsningen inntil den var så sur at den fuktet et pH-papir. Reaksjonsblandingen ble hensatt for oppvarming til romtemperatur i løpet av 12 timer. N-Klorsuksinimid (1,38 g, 10,3 mmol) ble løst i diklormetan og så tilsatt, hvoretter blandingen ble rørt i 2 timer. Tetrahydrofuran ble fordampet, og resten ble utrørt i metylenklorid og filtrert. Filtratet ble fordampet, og dette ga 2,1 g 3-(1-hydroksy-cykloheksyl)benzensulfonylklorid som en brun olje. Denne ble løst i metylenklorid og dråpevis tilsatt 20 ml flytende ammoniakk. Ammoniakken ble fordampet, og resten ble renset på silikagel med diklormetan/metanol, og dette ga 250 mg av tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff.
Tittelforbindelsene i fremstillingene T-V, ble fremstilt ved en fremgangsmåte som er analog til den som er beskrevet under fremstilling K, ved å bruke de angitte utgangsforbindelser.
FREMSTILLING T
3-( 2- Metyl- f1. 31dioksolan- 2- vl) benzensulfonamid 2-(3-Bromfenyl)-2-metyl-[1,3]dioksolan, smp. 96-98°C.
FREMSTILLING U
3-[ 1. 31Dioksolan- 2- vl- benzensulfonamid 2-(3-Bromfenyl)-[1,3]dioksolan, smp. 55-58°C.
FREMSTILLING V
2- Fluor- 5-( 2- Metvl- ri. 31dioksolan- 2- vl) benzensulfonamid 2-[3-Brom-4-fluorfenyl]-2-metyl-[1,3]dioksolan, smp. 149-150°C.
FREMSTILLING W
f2- r4- Brom- 2- nitro- fenvnvinvndimetvlamin
En løsning av 27 g (0,125 mol) 4-brom-1-metyl-2-nitrobenzen og 1 ml (0,31 mmol) N,N-dimetylformamiddimetylacetal i 120 ml DMF, ble holdt på 80°C i 2 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen helt over i vann og ekstrahert med etylacetat. Den ble så tørket over natriumsulfat og fordampet, noe som ga 36 g av tittelforbindelsen som et purpurfarget fast stoff.
FREMSTILLING X
Eddiksvre- 2-( 4- Brom- 2- nitro- fenvl) etvliden- hydrazid
En løsning av 36 g urent [2-[4-brom-2-nitrofenyl)vinyl]dimetylamin i 75 ml dimetylformamid, ble avkjølt til 0°C. En løsning av 26 g semikarbazidhydroklorid i 200 ml vann, ble så tilsatt. 20 ml konsentrert saltsyre ble tilsatt, og den resulterende løsning ble hensatt for oppvarming til romtemperatur. Et lyst brunt bunnfall ble frafiltrert, vasket med vann og tørket.
FREMSTILLING Y
6- Brom- 1H- indol
En løsning av 375 g jern(ll)sulfat-heptahydrat i 7 ml vann, ble tilsatt en - suspensjon av 35 g urent eddiksyre-[2-(4-brom-2-nitrofenyl)etyliden-hydrazid i 300 ml konsentrert ammoniumhydroksid. Blandingen ble mekanisk rørt og kokt under tilbakeløp i 4 timer, så avkjølt og filtrert. Bunnfallet ble flere ganger gnidd med varm etylacetat. De samlede etylacetatlagene ble tørket og fordamept, noe som ga 18 g av tittelforbindelsen.
FREMSTILLING Z
1 H- lndol- 6- sulfonsvreamid
En suspensjon av 3,5 g (0,03 mol) av 35% KH i mineralolje i eter ved 0°C, ble dråpevis tilsatt en løsning av 6,0 g (0,03 mol) 6-brom-1H-indol. Etter røring i 1 time, ble den lyse gule løsningen avkjølt til -78°C. 36,5 ml (0,06 mol) av en 1,7 M løsning av t-butyllitium i pentan, ble så dråpevis tilsatt. Etter røring i 1 time ved -78°C, ble S02 (gass) boblet inn i løsningen i løpet av 5 minutter. Reaksjonsblandingen ble hensatt for oppvarming til romtemperatur over natten. En løsning av 4,1 g (0,03 mol) N-klorsuksinimid ble tilsatt i én porsjon. Etter røring i 1 time, ble reaksjonsblandingen filtrert for å fjerne suksinimid, og filtratet ble fordampet til et gult fast stoff. Dette ble løst i tetrahydrofuran og tilsatt 20 ml flytende ammoniakk. Reaksjonsblandinen ble så hensatt for oppvarming til romtemperatur. Resten ble løst i etylacetat, vasket med vann, tørket og fordampet, noe som ga 1,4 g av tittelforbindelsen.
FREMSTILLING AA
5- Fluor- 2. 3- dihvdro- 1 H- indol
En løsning av 6,8 g (0,05 mol) 5-fluor-1 H-indol i 50 ml eter, ble avkjølt til 0°C under nitrogen. 507 ml av en 0,15 M løsning av sinkborhydrid i eter, ble så dråpevis tilsatt. Reaksjonsblandingen ble så rørt i 48 timer, hvoretter reaksjonen ble stoppet med fortynnet saltsyre. pH ble justert til 8,0 med fortynnet natriumhydroksid. Eterlaget ble utskilt, tørket og fordampet, noe som ga 7 g av tittelforbindelsen.
FREMSTILLING BB
1-( 5- Fluor- 2, 3- dihvdro- indol- v-) etanon
Acetylklorid (3 ml) ble dråpevis tilsatt en løsning av 7 g urent 5-fluor-2,3-dihydro-1 H-indol og 3 ml trietylamin i 100 ml metylenklorid ved 0°C. Etter 2 timer ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann. Metylenkloridlaget ble utskilt, tørket og fordampet, noe som ga 7,3 g av et råprodukt som ble renset på silikagel ved eluering med heksan/etylacetat, og dette ga 3,3 g av tittelforbindelsen.
FREMSTILLING CC
1- Acetvl- 5- fluor- 2. 3- dihvdro- 1H- indol- 6- sulfonsvreamid Klorsulfonsyre (35 ml) ble avkjølt til 0°C under nitrogen. 3 g (0,016 mol) 1-(5-fluor-2,3-dihydro-indol-yl)etanon ble tilsatt i porsjoner. Reaksjonsblandingen ble holdt på 50 °C i 3 timer, ble så avkjølt og helt over på is. Det resulterende hvite bunnfall ble frafiltrert og løst i metylenklorid. En løsning av konsentrert ammoniumhydroksid ble tilsatt, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Flyktige forbindelser ble fordampet i vakuum, og fortynnet saltsyre ble tilsatt. Bunnfallet ble frafiltrert og vasket med vann, noe som ga 3,6 g av tittelforbindelsen.
FREMSTILLING DD
5- Fluor- 2, 3- dihvdro- 1H- indol- 6- sulfonsvreamid
En blanding av 3,6 g 1-acetyl-5-fluor-2,3-dihydro-1H-indol-6-sulfonsyreamid og 30 ml 2 N natriumhydroksid ble holdt på 100°C i 3 timer. Reaksonsblandingen ble avkjølt, og pH ble justert til 7,0 med eddiksyre. Det resulterende bunnfall ble frafiltrert, og dette ga 3,0 g av tittelforbindelsen.
FREMSTILLING EE
5- Fluor- 1H- indol- 6- sulvonsyreamid
En blanding av 3 g mangandioksid og 3 g 5-fluor-2,3-dihydro-1H-indol-6-sulfonsyreamid i 30 ml dioksan, ble holdt på 50°C over natten. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og filtratet ble fordampet, og dette ga et råprodukt som ble renset på silikagel ved eluering med metylenklorid/etylacetat, og dette ga 1,1 g av tittelforbindelsen, smp. 181-182°C.
FREMSTILLING FF
2-( 3- Bromfenvl) propan- 2- ol
En rørt løsning av metylmagnesiumbromid (60 ml av en 3,0 M løsning i dietyleter) ved 0°C, ble dråpevis tilsatt en løsning av 3-bromacetofenon (29,8 g) i 75 ml dietyleter. Så snart tilsetningen var avsluttet, ble blandingen rørt i 30 minutter og så helt over i vann. Den vandige fasen ble surgjort med 1 M saltsyre og ekstrahert med tre porsjoner dietyleter. De samlede eterlag ble vasket med mettet natriumbikarbonat og så konsentrert, noe som ga 30,4 g av tittelforbindelsen.
<1>H NMR 6 7,72 (br s, 1), 7,49 (d, 1, J=7,8), 7,37 (d, 1, J=7,9), 7,25 (dd, 1, J=7,8, 7,9), 4,19 (s, 1H), 1,50 (brs, 6).
FREMSTILLING GG
2-( 3- Aminosulfonvlfenyl) propan- 2- ol
En rørt løsning av 2-(3-bromfenyl)propan-2-ol (30 g) i tetrahydrofuran (1,5 liter), ble ved -78°C tilsattmetyllitium (110 ml av en 1,4 M løsning i dietyleter).
Løsningen ble rørt ved -78°C i 15 minutter og så tilsatt butyllitium (61 ml av en 2,5 M løsning i heksan). Løsningen ble så rørt i 15 minutter ved -78°C, og det var på dette tidspunkt dannet en suspensjon. Denne ble tilsatt ca. 5 ekv. flytende svoveldioksid i én porsjon. Suspensjonen ble rørt ved -78°C i 5 minutter, så oppvarmet til romtemperatur og rørt i ytterligere 2 timer. Den ble så konsentrert i vakuum, og dette ga et gult fast stoff som ble løst i 418 ml vann. 190 g natriumacetat og 47,3 g hydroksylamin-O-sulfonsyre ble tilsatt den vandige løsningen, og denne ble så rørt over natten. Den ble så ekstrahert med etylacetat, og den organiske fasen ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Rensing ved flashkromatografi (2:1 etylacetat/heksan), ga 27 g av tittelforbindelsen, smp. 107,2-108,2°C.
FREMSTILLING HH
4- Klor- 2, 6- diisopropylanilin
En rørt løsning av 47 g 2,6-diisopropylanilin i 886 ml N,N-dimetylformamid, ble tilsatt 37,3 g N-klorsuksinimid, og blandingen ble rørt over natten. Den resulterende mørke røde løsningen ble helt over i 12 liter vann og ekstrahert med dietyleter. De samlede eterekstrakter ble vasket med vann og saltløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Den resulterende mørke røde oljen ble renset ved filtrering gjennom silikagel, og ble så eluert med 6:1-blanding av heksan og metylenklorid, og dette ga 32 g av tittelforbindelsen.
<1>H NMR 6 7,02 (s, 2), 3,71 (br s, 2), 2,91 (qq, 2, J=6,9 Hz), 1,27 (d, 6, J=6,9 Hz), 1,27 (d, 6, J=6,9 Hz).
FREMSTILLING II
4- Klor- 2. 6- diisopropylfenvlisocvanat
En rørt løsning av 32 g 4-klor-2,6-diisopropylanilin og 7,8 ml trietylamin i 505 ml tetrahydrofuran, ble tilsatt 14,9 g trifosfen. Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 2 timer med røring. Tetrahydrofuran ble så fjernet i vakuum, og den resulterende oljen ble løst i pentan og filtrert gjennom silikagel, noe som ga 33,3 g av produktet.
<1>H NMR 8 7,18 (s, 2), 3,22 (qq, 2, J=7,1 Hz), 1,25 (d, 6, J=7,1 Hz), 1,25 (d, 6, J=7,1 Hz).
FREMSTILLING JJ
2- f3-[ rf( 4- Klor- 2. 6- diisopropylfenvlamino) amino) karbonvnaminol-sulfonvllfenvllpropan- 2- ol
En rørt løsning av 26,5 g 2-(3-aminosulfonylfenyl)propan-2-ol i tetrahydrofuran, ble tilsatt natriumhydrid (5,2 g av en 60% dispersjon i mineralolje) i flere porsjoner. Så snart hydrogenutviklingen var stoppet opp, ble det i én porsjon tilsatt 30,8 g 4-klor-2,6-diisopropylfenylisocyanat, og den resulterende blanding ble kokt under tilbakeløp i 12 timer. Den ble så avkjølt til romtemperatur og konsentrert i vakuum. Det resulterende skummet ble løst i vann, gjort basisk med 1 N natriumhydroksid og ekstrahert med to porsjoner av en 1:1-blanding av eter og heksan. Det vandige laget ble surgjort med 1 N saltsyre, og det resulterende hvite faste stoff ble frafiltrert, vasket med vann og tørket. Dette ga 50 g av et hvitt fast stoff som ble omkrystallisert fra våt etylacetat/heksan, og dette ga tittelforbindelsen, smp. 160,5-162,0°C.
FREMSTILLING KK
5- Nitroisoftalovlklorid
En rørt løsning av 10 g 5-nitroisoftalsyre i 943 ml metylenklorid, ble tilsatt 12,3 ml oksalylklorid og 1 dråpe N,N-dimetylformamid. Reaksjonsblandingen ble så rørt ved romtemperatur over natten. Fjerning av løsemiddelet i vakuum, ga 10,63 g av tittelforbindelsen.
1H NMR 6 9,17 (s, 2), 9,07 (s, 1).
FREMSTILLING LL
3, 5- Diacetvlnitrobenzen
2,27 g magnesiumspon ble rørt i 12 ml etanol og 1 dråpe karbontetraklorid. Så snart hydrogenutviklingen var avsluttet, ble det tilsatt 15,18 g dietylmalonat i 30 ml dietyleter, og blandingen ble kokt under tilbakeløp inntil alt magnesium var forbrukt. 10 g 5-nitroisoftaloylklorid i 29 ml tetrahydrofuran ble tilsatt blandingen, og koking under tilbakeløp ble fortsatt i ytterligere 16 timer. Blandingen ble avkjølt på et isbad og surgjort med 10% svovelsyre. Den vandige fasen ble ekstrahert med etylacetat, og den organiske fasen ble konsentrert i vakuum. Den oljeaktige resten ble løst i 72 ml eddiksyre og 14 ml vann og så tilsatt 4 ml svovelsyre. Blandingen ble kraftig kokt under tilbakeløp i 12 timer og så avkjølt på et isbad. Den ble så nøytralisert med 3 M natriumhydroksid og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum, noe som ga 7,54 g av tittelforbindelsen.
<1>H NMR 6 8,90 (s, 2), 8,86 (s, 1), 2,78 (s, 6).
FREMSTILLING MM
3. 5- Diacetvlanilin
En rørt løsning av 32,87 g tinn(ll)kloriddihydrat i 93 ml konsentrert saltsyre, ble ved 50°C tilsatt 7,54 g 3,5-diacetylnitrobenzen. Varmekilden ble umiddelbart fjernet, og det utviklet seg en eksotermisk reaksjon. Blandingen ble rørt i 5
minutter, avkjølt på et isbad og nøytralisert med en mettet kaliumkarbonatløsning. Den vandige fase ble ekstrahert med flere porsjoner etylacetat, ble så tørket over vannfritt natriumsuflat og konsentrert i vakuum, noe som ga 3,01 g av tittelforbindelsen.
<1>H NMR 8 7,77 (s, 1), 7,48 (s, 2), 5,16 (br s, 2), 2,55 (s, 6).
FREMSTILLING NN
3, 5- Diacetvlbenzensulfonamicl
En rørt løsning av 3,00 g 3,5-diace<y>tlanilin i en blanding av 17 ml eddiksyre og 5,7 ml saltsyre, ble tilsatt en løsning av 1,27 g natriumnitrat i 2,1 ml vann. Løsningen ble rørt i 20 minutter. 14 ml eddiksyre ble mettet med svoveldioksid-gass, og denne blandingen ble tilsatt reaksjonsblandingen, fulgt av 0,63 g kobber-klorid. Det utviklet seg en betydelig mengde skum. Reaksjonsblandingen ble rørt i 1 time, fortynnet med vann og ekstrahert med tre porsjoner etylacetat. De samlede etylacetatekstraktene ble vasket med vann og konsentrert. Den resulterende oljen ble løst i dietyleter, og ammoniakkgass ble boblet gjennom løsningen. Den resulterende suspensjon ble filtrert, og det faste stoff løst i aceton og filtrert for å fjerne ammoniumklorid. Fjerning av aceton i vakuum, ga 1,48 g av tittelforbindelsen, smp. 179,2-180,7°C.
FREMSTILLING 00
1- f3- f[ r( 4- Klor- 2, 6- diisopropylfenvlamino) karbonvllamino1-sulfonvn- 5- acetylfenvlletan- 1- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i fremgangsmåte A, fra 0,35 g 3,5-diacetylbenzensulfonamid, 0,37 g 4-klor-2,6-diisopropylfenylisocyanat, natriumhydrid (0,06 g av en 50% dispersjon i mineralolje) i 4 ml tetrahydrofuran. Dette ga 0,28 g av tittelforbindelsen, smp. 201,9-203,4°C.
FREMSTILLING PP
3- Klor- 1 - indan- 5- vl- propan- 1 - on
En rørt løsning av 300 g indan og 323 g 3-klorpropionylklorid i 2 liter metylenklorid, ble ved 0°C tilsatt 376 g aluminiumklorid i løpet av 3 timer. Etter at tilsetningen var avsluttet, ble kjølebadet fjernet, og blandingen ble oppvarmet til romtemperatur og rørt inntil hydrogenkloridutviklingen var stoppet. Reaksjonen ble avsluttet ved å helle blandingen over 3,5 kg is og 700 ml konsentrert saltsyre. Lagene ble skilt, og den vandige fasen ble ekstrahert med metylenklorid. De samlede metylenkloridlagene ble vasket med vann, mettet natriumbikarbonat-løsning og med en saltløsning. Den organiske fasen ble tørket med vannfritt natirumsulfat og konsentrert i vakuum. Resten ble omkrystallisert fra heksan, noe som ga 282 g av et gult fast stoff, smp. 63,5-65,1 °C.
FREMSTILLING QQ
3. 5. 6. 7- Tetrahvdro- 2H- s- indacen- 1- on
550 ml konsentrert svovelsyre ble dråpevis i løpet av 2 timer, tilsatt 137 g 3-klor-1-indan-5-yl-propan-1-on. Den resulterende tykke svarte løsningen ble holdt på 90°C inntil hydrogenkloridutviklingen var avsluttet (vanligvis 1 til 4 timer). Blandingen ble så avkjølt til romtemperatur og helt over på 5 kg is. Den resulterende suspensjon ble rørt over natten og filtrert. Det faste stoff ble vasket med vann, inntil vannet var klart gjennom et filter. Det blekbrune faste stoff ble så tørket i vakuum og omkrystallisert fra heksan, noe som ga 90 g av tittelforbindelsen, smp. 72,4-74,8°C.
FREMSTILLING RR
1, 2, 3, 5. 6, 7- Heksahvdro- s- indacen
En blanding av 90 g 3,5,6,7-tetrahydro-2H-s-indacen-1-on, 1 liter etanol, 1-2 g 10% palladium på karbon og 50 ml konsentrert saltsyre, ble hydrogener! i et Parr-apparat ved romtemperatur inntil hydrogenopptaket var avsluttet. Blandingen ble så filtrert gjennom en kake av celitt. Denne ble vasket med 1 I dietyleter. Filtratet ble fortynnet med vann, og den organiske fasen ble utskilt. Den vandige fasen ble ekstrahert med 1 liter eter, og de samlede eterekstrakter ble vasket med vann, mettet natriumbikarbonatløsning og med saltløsning. Eterekstraktene ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Det resulterende blek-gule faste stoff ble omkrystallisert fra metanol, noe som ga 61 g av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller, smp. 56,6-58,5°C.
FREMSTILLING SS
1-( 1, 2. 3. 5. 6. 7- Heksahydro- s- indacen- 4- vl) etanon
En rørt løsning av 30 g 1,2,3,5,6,7-heksahydro-s-indacen og 14,2 ml aeetyl-klorid i 120 ml benzen, ble ved 0°C tilsatt 30 g aluminiumklorid i løpet av 1 time. Kjølebadet ble fjernet, og løsningen ble oppvarmet til romtemperatur og rørt i 4 timer. Den dyprøde blandingen ble så helt over i en blanding av 270 g is og 50 ml konsentrert saltsyre. Lagene ble skilt, og den vandige fasen ble ekstrahert med dietyleter. De samlede organiske faser ble så vasket med mettet natriumbi-karbonatløsning og saltløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert i vakuum, noe som ga et orange fast stoff som ble omkrystallisert fra heksan, og dette ga 34 g av tittelforbindelsen, smp. 69,1-76,1°C.
FREMSTILLING TT
1-( 1. 2. 3. 5, 6, 7- Heksahvdro- s- indacen- 4- vl) etanonoksid
En blanding av 33 g 1-(1,2,3,5,6,7-heksahydro-s-indacen-4-yl)etanon, 250 ml etanol, 58,5 g hyroksylaminhydroklorid og 80 ml pyridin, ble kokt under tilbake-løp i 12 timer. Blandingen ble så avkjølt til romtemperatur og konsentrert i vakuum. Resten ble behandlet med 500 ml vann og ekstrahert med kloroform-metanol. Den organiske fasen ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert i vakuum, noe som ga 32 g av tittelforbindelsen som en blanding av E og Z-isomerer, smp. 178,6-182,3°C.
FREMSTILLING UU
N-( 1, 2, 3, 5, 6, 7- Heksahvdro- s- indacen- 4- yl) acetamid
En blanding av 85 g 1-(1,2,3,5,6,7-heksahydro-s-indacen-4-yl)etanonoksim i 270 ml trifluoreddiksyre, ble dråpevis tilsatt en rørt og kokende løsning av 90 ml trifluoreddiksyre i løpet av 30 minutter. Den resulterende purpurfargede løsning ble så kokt under tilbakeløp i 1 time. Den ble deretter avkjølt til romtemperatur, og trifluoreddiksyren ble fjernet i vakuum. Det resulterende mørke faste stoff ble gnidd med etylacetat/heksaner, og dette ga 83 g av et grått fast stoff som ble brukt videre uten ytterligere rensing, smp. 257,4-259,1°C.
FREMSTILLING W
1, 2, 3, 5. 6. 7- Heksahvdro- s- indacen- 4- vlamin
En suspensjon av 110 g N-(1,2,3,5,6,7-heksahydro-s-indacen-4-yl)acetamid i YY ml 25% svovelsyre, ble behandlet med tilstrekkelig etanol til å fremstille en løsning (ca. YY ml). Den resulterende løsning ble kokt under tilbakeløp i 2 døgn. Den ble så behandlet med trekull ved koking under tilbakeløp, filtrert varm og avkjølt til 0°C. Løsningen ble så forsiktig nøytralisert med 20% natriumhydroksid-løsning. Den resulterende suspensjon ble filtrert og vasket med vann, inntil filtratet var nøytralt. Det lysebrune faste stoff ble så isolert og tørket i vakuum, noe som ga 80 g av tittelforbindelsen, smp. 94,5-96,6°C, og ble så brukt uten ytterligere rensing. Hvis det er nødvendig, kan tittelforbindelsen omkrystalliseres fra metanol, noe som gir et hvitt fast stoff.
FREMSTILLING WW
1. 2. 3. 5. 6. 7- Heksahvdro- s- indacen
En rørt løsning av 77 g 1,2,3,5,6,7-heksahydro-s-indacen-4-ylamin i 1,5 liter tetrahydrofuran og 68,3 ml trietylamin, ble tilsatt 43,9 g trifosgen i én porsjon. Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 30 minutter og så avkjølt til romtemperatur. Tetrahydrofuran ble fjernet under redusert trykk, og resten ble løst i pentan og filtrert gjennom en kake av silikagel. Fjerning av pentan i vakuum, ga 80 g av et hvitt fast stoff, smp. 35,0-36,2°C.
FREMSTILLING XX
3-( 1 - Hydroksy- 1 - metvDetvlfuran
En rørt løsning av 24,97 ml metylmagnesiumbromid (3 M løsning i dietyleter) ble ved 0°C tilsatt 4,82 ml etyl-3-furoat i dietyleter. Blandingen ble forsiktig oppvarmet ved hjelp av et varmt vannbad i 30 minutter. Blandingen ble deretter helt over i isvann, forsiktig surgjort ved å bruke en bufret løsning og så ekstrahert med dietyleter. Eterekstraktene ble slått sammen, vasket med saltløsning, tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Det tertiære alkoholfuran ble så renset ved å bruke flashkolonnekromatografi med en 6:1-blanding av heksan og etylacetat. Innvinning: 2,89 g (64%).
<1>H NMR (400 MHz, aceton-d6) 5 1,45 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 3,89 (br s, 1H), 6,45 (br s, 1H), 7,41 (br s, 1H), 7,42 (br s, 1H).
FREMSTILLING YY
2- Aminosulfonvl- 3- n- hvdroksv- 1- metvDetvlfuran
En rørt blanding av 2,89 g av tertiær alkoholfuran i THF, ble ved -78°C tilsatt 17,19 ml metyllitium (1,4 M løsning i dietyleter), hvoretter det 5 minutter senere ble tilsatt 18,51 ml sek-butyllitium (1,3 M løsning i cykloheksaner). Blandingen ble rørt ved -78°C i 40 minutter og så tilsatt 5,02 ml flytende S02. Temperaturen ble holdt på -78°C i 5 minutter, hvoretter blandingen ble oppvarmet ved romtemperatur under røring i løpet av 2 timer. THF ble fjernet i vakuum, og litiumsulfinatet ble løst i 76,4 ml vann, fulgt av en tilsetning av 7,78 g hydroksylamin-o-sulfonsyre og 31 g natriumacetat. Denne blandingen ble rørt ved romtemperatur over natten og så ekstrahert med etylacetat. Etylacetatekstraktene ble slått sammen, vasket med saltløsning, tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Sulfonamidet ble renset ved flashkolonnekromatografi ved hjelp av en 2:1-blanding av heksan og etylacetat. Innvinning: 1,91 g (41%), smp. 110,1-111,6°C.
FREMSTILLING ZZ
3-( 1- Hvdroksv- 1- metvl) etvltiofen
En rørt løsning av 3,17 ml metylmagnesiumbromid (3 M løsning i dietyleter) ble ved 0°C tilsatt 1 g 3-acetyltiofen i dietyleter. Blandingen ble rørt i 30 minutter under oppvarming til romtemperatur. Blandingen ble deretter helt over på isvann, surgjort og ekstrahert med dietyleter. Eterekstraktene ble slått sammen, vasket med saltløsning, tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Innvinning: 800 mg (71%).
<1>H NMR (400 MHz, aceton-d6) 6 1,50 (s, 6h), 4,00 (br s, 1H), 7,15 (dd, 1H, J=1,4, 5), 7,23 (m, 1H), 7,33 (dd, 1H, J=3,1, 5).
FREMSTILLING AAA
2- Aminosulfonvl- 3- 81- hydroksv- 1- metvl) etvltiofen
En rørt blanding av 800 mg av tertiær alkoholtiofen i THF, ble ved -78°C tilsatt 4,22 ml metyllitium (1,4 M løsning i dietyleter) og 5 minutter senere 4,55 ml sek-butyllitium (1,3 M løsning i cykloheksaner). Blandingen ble rørt ved -78°C i 40 minutter og så tilsatt 1,23 ml flytende S02. Temperaturen ble holdt på -78°C i 5 minutter, og blandingen ble så oppvarmet til romtemperatur med røring i løpet av 2 timer. THF ble fjernet i vakuum, og litiumsulfinatet ble løst i 19 ml vann og tilsatt 1,9 g hydroksylamin-o-sulfonsyre og 7,66 g natriumacetat. Blandingen ble rørt ved romtemperatur over natten og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatekstraktene ble slått sammen, vasket med saltløsning, tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Sulfonamidet ble renset ved flashkolonnekromatografi med 2:1 heksan/etylacetat som elueringsmiddel. Innvinning: 600 mg (48%), smp. 114,3-115,1°C.
EKSEMPEL 1 1 -( 4- Klor- 2. 6- diisopropvl- fenvh- 3- f3-( 1 - hvdroksv- 1 - metvletvn- benzensulfonvllurea En rørt løsning av 26,5 g 2-(3-aminosulfonylfenyl)propan-2-ol i tetrahydrofuran, ble tilsatt 5,2 g natriumhydrid (en 60% dispersjon i mineralolje) i flere porsjoner. Så snart hydrogenutviklingen var stoppet opp, ble det i én porsjon tilsatt 30,8 g 4-klor-2,6-diisopropylfenylisocyanat, og den resulterende blanding ble kokt under tilbakeløp i 12 timer. Den ble så avkjølt til romtemperatur og konsentrert i vakuum. Det resulterende skummet ble løst i vann, ble så gjort basisk med 1 N natriumhydroksid og ekstrahert med to porsjoner av en 1:1-blanding av eter og heksan. Det vandige laget ble surgjort med 1 N saltsyre, og det resulterende hvite faste stoffet ble frafiltrert, vasket med vann og tørket. Dette ga 50 g av et hvitt fast stoff som ble omkrystallisert fra våt etylacetat/heksan, og dette ga tittelforbindelsen, smp. 160,5-162,0°C.
Tittelforbindelsene i eksemplene 2-130 ble fremstilt ved en fremgangsmåte som er analog til den som er beskrevet i eksempel 1, ved å anvende de angitte reagenser.
EKSEMPEL 2
1-( 4- Klor- 2. 6- diisopropvl- fenvl)- 3- f3-( 1- hvdroksvcvklopentvl) benzensulfonvnurea 3-1-Hydroksycyklopentyl-benzensulfonamid; 4-klor-2,6-diisopropyl-fenyl-isocyanat, smp. 155°C.
EKSEMPEL 3
1-( 4- Klor- 2. 6- diisopropvl- fenvl)- 3- r3- metvlsulfamoyl- benzensulfonvl1urea 3-Metylsulfamoyl-benzensulfonamid; 4-klor-2,6-diisopropyl-fenyl-isocyanat, smp. 125-128°C.
EKSEMPEL 4
1-( 4- Klor- 2. 6- diisopropvl- fenyl)- 3- f3- dimetvlsulfamovl- benzensulfonvnurea 3-Dimetylsulfamoyl-benzensulfonamid; 4-klor-2,6-diisopropyl-fenyl-isocyanat, smp. 101-106°C.
EKSEMPEL 5
1-( 4- Klor- 2. 6- diisopropvl- fenvl)- 3- r3- cvklopropylsulfamovl- benzensulfonvllurea 3-Cyklopropylsulfamoyl-benzensulfonamid; 4-klor-2,6-diisopropyl-fenyl-isocyanat, smp. 170-174°C.
EKSEMPEL 6
1-( 4- Klor- 2. 6- diisopropyl- fenvl)- 3- f3- cvklobutvlsulfamovl- benzensulfonvnurea 3-Cyklobutylsulfamoyl-benzensulfonamid; 4-klor-2,6-diisopropyl-fenyl-isocyanat, smp. 140-143°C.
EKSEMPEL 7
1-( 4- Klor- 2. 6- diisopropvl- fenvl)- 3- r3- metvlsulfanvl- benzensulfonvnurea
3-Metylsulfanyl-benzensulfonamid; 4-klor-2,6-diisopropyl-fenyl-isocyanat, smp. 125-126°C.
EKSEMPEL 8
1-( 4- Klor- 2. 6- diisopropvl- fenvl)- 3- f3- metansulfinvl- benzensulfonvnurea
3-Metylsulfinyl-benzensulfonamid; 4-klor-2,6-diisopropyl-fenyl-isocyanat, smp. 226-227°C.
EKSEMPEL 9
1-( 4- Klor- 2. 6- diisopropvl- fenvl)- 3- f3- metansulfonyl- benzensulfonvnurea 3-Metylsulfonyl-benzensulfonamid; 4-klor-2,6-diisopropyl-fenyl-isocyanat, smp. °C.
EKSEMPEL 10
1-( 4- Klor- 2. 6- diisopropvl- fenvl)- 3- f3- n- hvdroksvcvklobutvl)- benzensulfonvnurea 3-1-Hydroksycyklobutyl-benzensulfonamid; 4-klor-2,6-diisopropyl-fenyl-isocyanat, smp. 155-157°C.
EKSEMPEL 11
1-( 4- Klor- 2. 6- diisopropvl- fenvl)- 3- f3-( 1- hvdroksvcvklopentvh- benzensulfonvnurea 3-1-Hydroksycyklopentyl-benzensulfonamid; 4-klor-2,6-diisopropyl-fenyl-isocyanat, smp. 155°C.
EKSEMPEL 12
1-( 4- Klor- 2. 6- diisopropvl- fenvl)- 3- r3-( 1- hvdroksvcvkloheksvl)- benzensulfonvnurea 3-1-Hydroksycykloheksyl-benzensulfonamid; 4-klor-2,6-diisopropyl-fenyl-isocyanat, smp. 172-176°C.
EKSEMPEL 13
1-( 4- Klor- 2. 6- diisopropvl- fenvl)- 3-[ 3-( 2- metvl- n, 3ldioksolan- 2- vl-benzensulfonvllurea
3-(2-Metyl-[1,3]dioksolan-2-yl)-benzensulfonamid; 4-klor-2,6-diisopropyl-fenyl-isocyanat, smp. 155-175°C.
EKSEMPEL 4
1-( 4- Klor- 2. 6- diisopropvl- fenvl)- 3- f3- f1. 3ldioksolan- 2- vl- benzensulfonvnurea 3-([1,3]Dioksolan-2-yl)-benzensulfonamid; 4-klor-2,6-diisopropyl-fenyl-isocyanat, smp. 145-147°C.
EKSEMPEL 15
1-( 4- Klor- 2. 6<liisopropvl- fenvlV3-( 2- lfuor- 5-( 2- metvl- ri. 3ldioksolan- 2- vl)-benzensulfonvllurea
3-(2-Fluor-5-(2-metyl-[1,3]dioksolan-2-yl)-benzensulfonamid; 4-klor-2,6-diisopropyl-fenyl-isocyanat, smp. 168-170°C.
EKSEMPEL 16
1 - r2- Fluor- 5-( 2- metvl- M . 3- dioksolan- 2- vl)- benzensulfonvll- 3-( 1. 2. 3. 5. 6. 7-heksahvdro- 5- indacen- 4- vl) urea
EKSEMPEL 17
1-( 4- Klor- 2. 6- diisopropvl- fenyl)- 3- f1H- indol- 6- sulfonvnurea 3-(1-H-lndol-6-sulfonamid)-benzensulfonamid; 4-klor-2,6-diisopropyl-fenyl-isocyanat, smp. 220-221 °C.
EKSEMPEL 18
1-( 1. 2. 3. 5. 6 J- Heksahvdro- 5- indacen- 4- vn- 3- f1H- indol- 6- sulfonvl1urea
EKSEMPEL 19
1-( 4- Klor- 2. 6- diisopropvl- fenvl)- 3-( 5- fluor- 1H- indol- 6- sulfonyl1urea 3-(5-Fluor-1H-indol-6-sulfonamid)-benzensulfonamid; 4-klor-2,6-diisopropyl-fenyl-isocyanat, smp. 226-227°C.
EKSEMPEL 20
1- r5- Fluor- 1H- indol- 6- sulfonvn- 3-( 1. 2. 3. 5. 6, 7- heksahvdro- 5- indacen- 4- vl) urea
EKSEMPEL 21
1 -( 4- Klor- 2. 6- diisopropyl- fenvl)- 3- f3-( 1 - hvdroksv- etvl)- 5- trifluormetvl-benzensulfonyllurea
3-(1-Hydroksy-etyl)-5-trifluormetyl-benzensulfonamid; 4-klor-2,6-diisopropyl-fenyl-isocyanat, smp. 168,9-170,0°C.
EKSEMPEL 22
1-( 3- Acetvl- 5- trifluo>Tnetvl- benzensulfonvl)- 3-( 4- klor- 2. 6- diisopropvl- fenvl) urea 3-Acetyl-5-trifluormetyl-benzensulfonamid; 4-klor-2,6-diisopropyl-fenyl-isocyanat, smp. 157,4-158,9°C.
EKSEMPEL 23
1-( 4- Klor- 2. 6- diisopropyl- fenvl)- 3- f3-( 1- hvdroksv- etvn- 4- metvl- benzensulfonvnurea
3-(1-Hydroksy-etyl)-4-metyl-benzensulfonamid; 4-klor-2,6-diisopropyl-fenyl-isocyanat, smp. 155,2-158,2°C.
EKSEMPEL 24
1-( 3- Acetvl- 4- metvl- benzensulfonyl)- 3-( 4- klor- 2. 6- diisopropvl- fenvl) urea 3-Acetyl-4-metyl-benzensulfonamid; 4-klor-2,6-diisopropyl-fenyl-isocyanat, smp. 152,5-154,6°C.
EKSEMPEL 25
1- r3. 5- Bis-( 1- hvdroksv- etvl)- benzensulfonvn- 3-( 4- klor- 2. 6- diisopropvl- fenvnura 3,5-Bis-(1-hydroksy-etyl)-benzensulfonamid; 4-klor-2,6-diisopropyl-fenyl-isocyanat, smp. 175,3-176,8°C.
EKSEMPEL 26
1 -( 4- Klor- 2. 6- diisopropvl- fenvD- 3- r3-( 1 - hvdroksv- etvl)- 5- iod- benzensulfonvnurea 3-(1-Hydroksy-etyl)-5-jod-benzensulfonamid; 4-klor-2,6-diisopropyl-fenyl-isocyanat, smp. 184,4-186,6°C. EKSEMPEL 27 1-( 3- Acetvl- 5- iod- benzensulfonvl)- 3-( 4- klor- 2. 6- diisopropvl- fenvl) ura 3-Acetyl-5-jod-benzensulfonamid; 4-klor-2,6-diisopropyl-fenyl-isocyanat, smp. 187,6-188,9°C. EKSEMPEL 28 1-( 4- Klor- 2. 6- diisoDropvl- fenvl)- 3- f4- fluor- 3-( 1- hvdroksv- etvl)- benzensulfonvnurea 4-Fluor-3-(1-hydroksy-etyl)-benzensulfonamid; 4-klor-2,6-diisopropyl-fenyl-isocyanat, smp. 149,7-151,8°C. EKSEMPEL 29 1-( 3- Acetvl- 4- fluor- benzensulfonvl)- 3-( 4- klor- 2, 6- diisopropyl- fenvl) ura 3- Acetyl-4-fluor-benzensulfonamid; 4-klor-2,6-diisopropyl-fenyl-isocyanat, smp. 171,8-173,4°C. EKSEMPEL 30 1-( 4- Acetvl- tiofen- 2- sulfonvl)- 3-( 4- klor- 2. 6- diisopropvl- fenvl) urea 4- Acetyl-tiofen-2-sulfonamid; 4-klor-2,6-diisopropyl-fenyl-isocyanat, smp. 169,7-171,8°C. EKSEMPEL 31 1-( 4- Klor- 2. 6- diisopropvl- fenvl)- 3- f4-( 1- hvdroksv- etvl)- tiofen- 2- sulfonvllurea 4-(1-Hydroksy-etyl)-tiofen-2-sulfonamid; 4-klor-2,6-diisopropyl-fenyl-isocyanat, smp. 164,5-166,6°C. EKSEMPEL 32 1-( 4- Klor- 2. 6- diisopropvl- fenvl)- 3- r3- 2- hvdroksvimino- propyl- benzensulfonvnurea 3-(2-Hydroksyimino-propyl)-benzensulfonyl; 4-klor-2,6-diisopropyl-fenyl-isocyanat, smp. 153,8-156,7°C. EKSEMPEL 33 1-( 4- Klor- 2. 6- diisopropvl- fenvl)- 3- f3- 2- hvdroksv- propyl)- benzensulfonvllurea 3-(2-Hydroksy-propyl)-benzensulfonamid; 4-klor-2,6-diisopropyl-fenyl-isocyanat, smp. 148,7-149,9°C. EKSEMPEL 34 1-( 4- Klor- 2. 6- diisoDropvl- fenvl)- 3- f3-( 2- okso- proDvn- benzensulfonvnurea 3-(2-Okso-propyl)-benzensulfonamid; 4-klor-2,6-diisopropyl-fenyl-isocyanat, smp. 154,8-156,6°C. EKSEMPEL 35 1-( 2. 6- Diisopropyl- fenvl)- 3- f3- propionvl- benzensutfonvl) urea 3-Propionyl-benzensulfonamid; 2,6-diisopropyl-fenylisocyanat, smp. 151,7-152,8°C. EKSEMPEL 36 1-( 3- Acetvl- 4- metoksv- benzensurfonvh- 3-( 4- klor- 2. 6- diisopropvl- fenvl) urea 3-Acetyl-4-metoksy-benzensulfonamid; 4-klor-2,6-diisopropyl-fenyl-isocyanat, smp. 214,2-215,1 °C. EKSEMPEL 37 1-( 4- Klor- 2. 6- diisopropyl- fenvl)- 3- r3- dimetvlsulfamovl- benzensulfonvnurea 3-(1-Hydroksy-etyl)-4-metoksy-benzensurfonamid; 4-klor-2,6-diisopropyl-fenyl-isocyanat, smp. 164,9-166,1 °C. EKSEMPEL 38 1 -( 4- Klor- 2. 6- diisopropyl- fenvl)- 3- f 3-( 1 - hvdroksv- propvD- benzensulfonvllurea 3-(1-Hydroksy-propyl)-benzensulfonamid; 4-klor-2,6-diisopropyl-fenyl-isocyanat, smp. 218,4-220,3°C. EKSEMPEL 39 1-( 4- Klor- 2. 6- diisopropyl- fenvl)- 3-( 3- propionvl- benzensulfonvl) urea 3-Propionyl-benzensurfonamid; 4-klor-2,6-diisopropyl-fenyl-isocyanat, smp. 149,1-152,2°C. EKSEMPEL 40 1-( 4- Klor- 2. 6- diisopropyl- fenvl)- 3- f3- 1- hvdroksv- etvl)- benzensulfonvnurea 3-(1-Hydroksy-etyl)-benzensulfonamid; 4-klor-2,6-diisopropyl-fenyl-isocyanat, smp. 151,8-154,3°C. EKSEMPEL 41 1-( 5- Acetvl- 2- metoksv- benzensulfonvl)- 3-( 4- brom- 2, 6- diisopropyl- fenvl) urea 5-Acetyl-2-metoksy-benzensulfonamid; 4-brom-2,6-diisopropyl-fenyl-isocyanat, smp. 185,1-186,5°C. EKSEMPEL 42 1-( 5- Acetvl- 2- metoksv- benzensulfonvl)- 3-( 2. 6- diisopropvl- fenyl) urea 5- Acetyl-2-metoksy-benzensulfonamid; 2,6-diisopropyl-fenyl-isocyanat, smp. 199,7-201,3°C. EKSEMPEL 43 1-( 3- Acetvl- benzensulfonvl)- 3-( 4- klor- 2, 6- diisopropyl- fenvl) urea 3-Acetyl-benzensulfonamid; 4-klor-2,6-diisopropyl-fenyl-isocyanat, smp. 163,1-165,6°C. EKSEMPEL 44 1-( 4- Klor- 2, 6- diisopropvl- fenyl)- 3- r3-( 1- hvdroksvimino- etvl)- benzensulfonvnurea 3-(1-Hydroksyimino-etyl)-benzensulfonamid; 4-klor-2,6-diisopropyl-fenyl-isocyanat, smp. 158,4-160,0°C. EKSEMPEL 45 1 -( 4- Brom- 2. 6- diisopropyl- fenvl)- 3-( 6- metvl- 1. 1 - diokso- 1 - tiokroman- 7- sulfonvl) urea 6- Metyl-1,1 -diokso-1 -tiokroman-7-sulfonamid; 4-brom-2,6-diisopropyl-fenyl-isocyanat, smp. 250,4-251,9°C. EKSEMPEL 46 1-( 2. 6- Diisopropvl- fenvl)- 3-( 6- metvl- 1. 1 - diokso- 1 - tiokroman- 7- sulfonvl) urea 6-Metyl-1,1-diokso-1-tiokroman-7-sulfonamid; 2,6-diisopropyl-fenyl-isocyanat, smp. 242,7-245,2°C. EKSEMPEL 47 1 -( 2. 6- Diisopropvl- fenvl)- 3- r3-( 1 - hvdroksv- etvl)- benzensurfonvl1urea 3-(1-Hydroksy-etyl)-benzensulfonamid; 2,6-diisopropyl-fenyl-isocyanat, smp. 122,6-124,0°C. EKSEMPEL 48 1 -( 4- Brom- 2. 6- diisopropvl- fenvl)- 3- r3-( 1 - hvdroksv- eWIVbenzensulfonvllurea 3-(1-Hydroksy-etyl)-benzensurfonamid; 4-brom-2,6-diisopropyl-fenyl-isocyanat, smp. 142,5-144,8°C. EKSEMPEL 49 1-( 3- Acetvl- benzensulfonvl)- 3-( 4- brom- 2. 6- diisopropvl- fenvl) urea 3-Acetyl-benzensulfonamid; 4-brom-2,6-diisopropyl-fenyl-isocyanat, smp. 231,4-233,6°C. EKSEMPEL 50 1-( 3- Acetvl- 4- hvdroksv- benzensulfonvl)- 3-( 2. 6- diisopropvl- fenvl) urea 3-Acetyl-4-hydroksy-benzensulfonamid; 2,6-diisopropyl-fenyl-isocyanat, smp. 196,6-198,0°C. EKSEMPEL 51 1-( 3- Acetvl- 4- metoksv- benzensurfonvh- 3-( 2. 6- diisopropvl- fenvl) urea 3-Acetyl-4-metoksy-benzensulfonamid; 2,6-diisopropyl-fenyl-isocyanat, smp. 203,4-205,7°C. EKSEMPEL 52 1-( 3- Acetvl- benzensulfonvl)- 3-( 2- sek- butvl- 6- etvl- fenvl) urea 3-Acetyl-benzensulfonamid; 2-sek-butyl-6-etyl-fenyl-isocyanat, smp. 136,3-138,9°C. EKSEMPEL 53 1-( 3- Acetyl- benzensulfonvl)- 3-( 2- isopropvl- 6- metvl- fenyl) urea 3-Acetyl-benzensulfonamid; 2-isopropyl-6-metyl-fenyl-isocyanat, smp. 136,8-138,9°C. EKSEMPEL 54 1-( 3- Acetvl- benzensulfonvl)- 3-( 2- tert- butyl- 6- metvl- fenvl) urea 3-Acetyl-benzensulfonamid; 2-tert-buty-6-metyl-fenyl-isocyanat, smp. 155,4-157,7°C. EKSEMPEL 55 1-( 3- Acetvl- benzensulfonvl)- 3-( 2- etvl- 6- isopropyl- fenvl) urea 3-Acetyl-benzensulfonamid; 2-etyl-6-isopropyl-fenyl-isocyanat, smp. 127,1-128,5°C. EKSEMPEL 56 1-( 3- Acetvl- benzensulfonvl)- 3-( 2. 6- diisopropyl- fenvl) urea 3-Acetyl-benzensulfonamid; 2,6-diisopropyl-fenyl-isocyanat, smp. 151,6-153,5°C. EKSEMPEL 57 1-( 4- Acetvl- 2. 6- diisopropvl- fenvl)- 3-( 3, 5- diacetvl- benzensulfonvnurea 3,5-Diacetyl-benzensulfonamid; 4-acetyl-2,6-diisopropyl-fenyl-isocyanat, smp. 154,0-156,4°C. EKSEMPEL 58 4- f3-( 3. 5- Diacetvl- benzensutfonvl)- ureido1- 3. 5- diisopropvl- benzamid 3,5-Diacetyl-benzensulfonamid; 4-isocyanato-3,5-diisopropyl-benzamid, smp. 198,5-199,8°C. EKSEMPEL 59 1-( 4- Klor- 2, 6- diisopropvl- fenvl)- 3- f3-( 2. 2. 2- trifluor- 1- hvdroksv- etvDbenzensulfonvllurea 3-(2,2,2-Trifluor-1-hydroksy-etyl)-benzensulfonamid; 4-klor-2,6-diisopropyl-fenyl-isocyanat, smp. 129,6-131,5°C. EKSEMPEL 60 1-( 4- Klor- 2. 6- diisopropvl- fnvl)- 3-( 3- trifluoracetvl- benzensurfonvl) urea 3-Trifluoracetyl-benzensulfonamid; 4-klor-2,6-diisopropyl-fenyl-isocyanat, smp. 88,4-89,1°C. EKSEMPEL 61 1 -( 4- Klor- 2. 6- diisopropvl- fenvl)- 3- f3-( 1 - hvdroksv- 2- metoksv- etvl)- benzensulfonvllurea 3-(1-Hydroksy-2-metoksy-etyl)-benzensulfonamid; 4-klor-2,6-diisopropyl-fenyl-isocyanat, smp. 108,7-109,2°C. EKSEMPEL 62 1-( 4- Klor- 2. 6- diisopropyl- fenvl)- 3-( 3- metoksvacetvl- benzensulfonvl) urea 3-Metoksyacetyl-benzensulfonamid; 4-klor-2,6-diisopropyl-fenyl-isocyanat, smp. 121,2-122,1°C. EKSEMPEL 63 4- r3- r3-( 1- Hvdroksv- etvl)- benzensulfonvnureidol- 3. 5- diisopropvl- benzamid 3-(1-Hydroksy-etyl)-benzensulfonamid; 4-isocyanato-3,5-diisopropyl-benzamid, smp. 204,6-205,9°C. EKSEMPEL 64 1-( 4- Cvano- 2. 6- diisopropvl- fenvl)- 3- r3-( 1- hvdroksv- etvl)- ben2ensulfonvl1urea 3-(1-Hydroksy-etyl)-benzensulfonamid; 4-cyano-2,6-diisopropyl-fenyl-isocynat, smp. 191,3-194,0°C. EKSEMPEL 65 1-( 4- Klor- 2. 6- diisopropvl- fenvl9- 3- r3- n- hvdroksv- 2- metvl- propyDbenzensurfonyllurea 3-(1-Hydroksy-2-metyl-propyl)-benzensulfonamid; 4-klor-2,6-diisopropyl-fenyl-isocyanat, smp. 152,3-153,0°C. EKSEMPEL 66 1-( 4- Klor- 2. 6- diisopropyl- fenvl)- 3-( 3- isobutvrvl- benzensurfonvl) urea 3-lsobutyryl-benzensulfonamid; 4-klor-2,6-diisopropyl-fenyl-isocyanat, smp. 170,2-171,4°C. EKSEMPEL 67 1-( 2. 6- Diisopropvl- 4- tiofenvl- 3- vl- fenvl)- 3- f3-( 1- hvdroksv- etvh- benzensulfonvnurea 3-(1-Hydroksy-etyl)-benzensulfonamid; 2,6-diisopropyl-4-tiofen-3-yl-fenyl-isocyanat, smp. 137,0-139,4°C. EKSEMPEL 68 1 -( 2, 6- Diisopropyl- 4- tiofen- 2- vl- fenvD- 3-[ 3-( 1 - hdvroksv- etvO- benzensulfonvnurea 3-(1-Hydroksy-etyl)-benzensulfonamid; 2,6-diisopropyl-4-tiofen-2-yl-fenyl-isocyant, smp. 98,4-99,9°C. EKSEMPEL 69 l- O. S- Diisopropvl- bifenvM- vD- S- fS- d- hvdroksv- etvDbenzensulfonvnurea 3-(1-Hydroksy-etyl9-benzensulfonamid; 4-isocyanato-3,5-diisopropyl-bifenyl, smp. 127,4-128,6°C. EKSEMPEL 70 1-( 4- Klor- 2. 6- diisopropyl- fenvl)- 3-( 8- hvdroksv- 5. 6. 7. 8- tetrahvdro- naftalen- 2- sulfonvDurea 8-Hydroksy-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-sulfonamid; 4-klor-2,6-diisopropyl-fenyl-isocyanat, smp. 136,8-138,2°C. EKSEMPEL 71 1-( 4- Klor- 2. 6- diisopropvl- fenvl)- 3-( 8- okso- 5. 6. 7. 8- tetrahvdro- naftalen- 2- sulfonvQurea 8-Okso-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-sulfonamid; 4-klor-2,6-diisopropyl-fenyl-isocyanat, smp. 180,0-182,4°C. EKSEMPEL 72 1-( 4- Klor- 2. 6- diisopropyl- fenvl)- 3-( 8- hvdroksvimino- 5. 6. 7. 8- tetrahvdro- naftalen- sulfonvOurea 8-Hydroksyimino-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-sulfonamid; 4-klor-2,6-diisopropyl-fenyl-isocyanat, smp. 162,5-164,2°C. EKSEMPEL 73 1-( 4- Brom- 2. 6- diisopropvl- fenvl)- 3-( 8- hvdroksv- 5. 6. 7. 8- tetrahvdro- naftalen- sulfonvDurea 8-Hydroksy-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-sulfonamid; 4-brom-2,6-diisopropyl-fenyl-isocyanat, smp. 164,0-165,8°C. EKSEMPEL 74 1-( 2, 6- Diisopropvl- fenvl)- 3-( 8- hvdroksv- 5, 6. 7. 8- tetrahvdro- naftalen- 2- sulfonvl) urea 8-Hydroksy-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-sulfonamid; 2,6-diisopropyl-fenyl-isocyanat, smp. 120,0-122,6°C. EKSEMPEL75 1-( 2, 6- Diisopropvl- fenvl)- 3-( 8- hvdro sulfonvDurea 8-Hydroksyimino-5,6J,8-tetrahydro-naftalen-2-sulfonamid; 2,6-diisopropyl-fenyl-isocyanat, smp. 139,2-140,0°C. EKSEMPEL 76 1-( 4- Brom- 2. 6- diisopropyl- fenvl)- 3-( 8- hvdroksvimino- 5. 6. 7. 8- tetrahvdro- naftalen- 2- sulfonvl) urea 8-Hydroksyimino-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-sulfonamid; 4-brom-2,6-diisopropyl-fenyl-isocyanat, smp. 168,6-169,2°C. EKSEMPEL 77 1-( 4- Brom- 2. 6- diisopropyl- fenvl)- 3-( 8- okso- 5. 6. 7. 8- tetrahvdro- naftalen- 2- sulfonvDurea 8-Okso-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-sulfonamid; 4-brom-2,6-diisopropyl-fenyl-isocyanat, smp. 208,0-208,8°C. EKSEMPEL 78 1-( 2, 6- Diisopropvl- fenvl)- 3-( 8- okso- 5. 6. 7. 8- tetrahvdro- naftalen- 2- sulfonvl) urea 8-Okso-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-sulfonamid; 2,6-diisopropyl-fenyl-isocyanat, smp. 197,4-198,0°C. EKSEMPEL 79 3- f3-( 4- Brom- 2. 6- diisopropyl- fenvl)- ureidosulfonvllbenzamid 3-Sulfonamido-benzamid, 4-brom-2,6-diisopropyl-fenyl-isocyanat, smp. 180,0-180,6°C. EKSEMPEL 80 1 -( 4- Klor- 2. 6- diisopropvl- fenvn- 3-[ 3-( 1, 2- dihvdroksv- etvl) benzensulfonvnurea 3-(1,2-Dihydroksy-etyl)-benzensurfonamid; 4-klor-2,6-diisopropyl-fenyl-isocyanat, smp. 169,7-171,2°C. EKSEMPEL 81 3- f3-( 2. 6- Diisopropvl- fenvl) ureidosulfonvllbenzamid 3-Sulfonamido-benzamid; 2,6-diisopropyl-fenyl-isocyanat, smp. 182,3-184,1. EKSEMPEL 82 3- r3-( 4- Brom- 2. 6- diisopropvl- fenvl) ureidosulfonvll- N- metvl- benzamid 3-Sulfonamido-N-metyl-benzamid; 4-brom-2,6-diisopropyl-fenyl-isocyanat, smp. 243,3-245,1 °C. EKSEMPEL 83 3- f3-( 2. 6- Diisopropyl- fenvn- ureidosulfonvn- N- metvl- benzamid 3-Sulfonamido-N-metyl-benzamid; 2,6-diisopropyl-fenyl-isocyanat, smp. 236,2-237,2°C. EKSEMPEL 84 1-( 5- Acetvl- 2- brom- benzensulfonvl)- 3-( 4- brom- 2. 6- diisopropvl- fenvl) urea 5-Acetyl-2-brom-benzensulfonamid; 4-brom-2,6-diisopropyl-fenyl-isocyanat, smp. 177,2-179,1°C. EKSEMPEL 85 1- f2- Klor- 5- n- hvdroksv- etvO- benzensulfonvn- 3-( 2. 6- diisopropvl- fenvl) urea 2-Klor-5-(1-hydroksy-etyl)-benzensulfonamid; 2,6-diisopropyl-fenyl-isocyanat, smp. 154,0-156,0°C. EKSEMPEL 86 1- f2- Klor- 5-( 1- hvdroksv- etvl)- benzensulfonvn- 3-( 4- brom- 2. 6- diisopropvl- fenvl) urea 2-Klor-5-(1-hydroksy-etyl)-benzensulfonamid; 4-brom-2,6-diisopropyl-fenyl-isocyanat, smp. 144,3-146,2°C. EKSEMPEL 87 1- r2- Klor- 5-( 1- hvdroksvimino- etvl)- benzensulfonvl1- 3-( 2. 6- diisopropvl- fenvl) urea 2-Klor-5-(1-hydroksyimino-etyl)-benzensulfonamid; 2,6-diisopropyl-fenyl-isocyanat, smp. 156,6-158,0°C. EKSEMPEL 88 1- f2- Klor- 5-( 1- hvdroksvimino- etvl)- benzensulfonvl1- 3-( 4- brom- 2. 6- diisopropyl-fenvDurea 2- Klor-5-(1-hydroksyimino-etyl)-benzensulfonamid; 4-brom-2,6-diisopropyl-fenyl-isocyanat, smp. 185,0-186,2°C. EKSEMPEL 89 1-( 5- Acetvl- 2- klor- benzensulfonyl)- 3-( 2, 6- diisopropvl- fenvl) urea 5-Acetyl-2-klor-benzensulfonamid; 2,6-diisopropyl-fenyl-isocyanat, smp. 180,7-182,3°C. EKSEMPEL 90 1-( 5- Acetvl- 2- klor- benzensulfonvl)- 3-( 4- brom- 2, 6- diisopropvl- fenyl) urea 5-Acetyl-2-klor-benzensulfonamid; 4-brom-2,6-diisopropyl-fenyl-isocyanat, smp. 175,2-176,5°C. EKSEMPEL 91 3-[ 3-( 2, 6- Diisopropyl- fenvl)- ureidosulfonvn- N, N- dimetvl- benzamid 3- Sulfonamino-N,N-dimetyl-benzamid; 2,6-diisopropyl-fenyl-isocyanat, smp. 211,8-212,6°C. EKSEMPEL 92 S- fS^- Brom^. e- diisopropyl- fenvD- ureidosulfonvll- N. N- dimetvl- benzamid 3-Sulfonamido-N,N-dimetyl-benzamid; 4-brom-2,6-diisopropyl-fenyl-isocyanat, smp. 225,7-227,6°C. EKSEMPEL 93 1-( 2. 6- Diisopropvl- fenvl)- 3-( 3- formvl- benzensulfonvl) urea 3-Forrnyl-benzensurfonamid; 2,6-diisopropyl-fenyl-isocyanat, smp. 108,3-109,0°C. EKSEMPEL 94 1-( 2. 6- Diisopropvl( hvdroksvimino- metvl)- benzensulfonvl) urea 3-(Hydroksyimino-metyl)-benzensulfonamid; 2,6-diisopropyl-fenyl-isocyanat, smp. 107,0-108,1°C. EKSEMPEL 95 1 -( 2. 6- Diisopropvl- fenvl)- 3- f3-( 1 - metoksvimino- etvl)- benzensulfonvnurea 3-(1-Metoksyimino-etyl)-benzensurfonamid; 2,6-diisopropyl-fenyl-isocyanat, smp. 164,9-165,9°C. EKSEMPEL 96 1- f3-( 1- Benzvloksvimino- etvl)- benzensulfonvll- 3-( 2. 6- diisopropvl- fenvl) urea 3-(1-Benzyloksyimino-etyl)-benzensulfonamid; 2,6-diisopropyl-fenyl-isocyanat, smp. 136,5-139,0°C. EKSEMPEL 97 1 -( 2. 6- Diisopropyl- fenvl)- 3- r3-( 1 - etoksvimino- etvO- benzensulfonvDurea 3-(1-Etoksyimino-etyl)-benzensulfonamid; 2,6-diisopropyl-fenyl-isocyanat, smp. 156,9-158,4°C. EKSEMPEL 98 ( 1-( 3- f3-( 2. 6- Diisopropvl- fenvl)- ureidosulfonvl1- fenvlVetvlidenaminooksv) eddiksvre 3-Sulfonamido-fenyl-(1-etylidenaminooksy)eddiksyre; 2,6-diisopropyl-fenyl-isocyanat, smp. 107,1-107,7°C. EKSEMPEL 99 1-( 2, 6- Diisopropvl- fenvl)- 3- f3- n- hvdroksvimino- etvl)- benzensulfonvl1urea 3-(1-Hydroksyimino-etyl)-benzensulfonamid; 2,6-diisopropyl-fenyl-isocyanat, smp. 131,0-132,6°C. EKSEMPEL 100 1-( 2, 6- Diisopropvl- fenvl)- 3-( 3- metansulfonyl- benzensulfonvl) urea 3-Metansulfonyl-benzensulfonamid; 2,6-diisopropyl-fenyl-isocyanat, smp. 99,5-100,6°C. EKSEMPEL 101 1-( 2. 6- Diisopropvl- fenvl)- 3-( 3- metansulfinvl- benzensulfonvl) urea 3-Metansulfinyl-benzensulfonamid; 2,6-diisopropyl-fenyl-isocyanat, smp. 217,4-221,0°C. EKSEMPEL 102 3-[ 3-( 2, 6- Diisopropyl- fenvl)- ureidosulfonvn- benzensulfonamid 3-Sulfonamido-benzensulfonamid; 2,6-diisopropyl-fenyl-isocyanat, smp. 131,4-133,5°C. EKSEMPEL 103 1-( 4- Brom- 2, 6- diisopropyl- fenvl)- 3-( 3- formvl- benzensulfonvl) urea 3-Formyl-benzensulfonamid; 4-brom-2,6-diisopropyl-fenyl-isocyanat, smp. 127,2-128,6°C. EKSEMPEL 104 1- r3-( 2- Acetvl- fenoksvmetvl)- benzensulfonvn- 3-( 2, 6- diisopropyl- fenvl) urea 3-(2-Acetyl-fenoksymetyl)-benzensulfonamid; 2,6-diisopropyl-fenyl-isocyanat, smp. 124,2-125°C. EKSEMPEL 105 1- f3- n- Amino- etvl)- benzensulfonvn- 3-( 2. 6- diisopropvl- fenvnureahvdroklorid 3-(1-Amino-etyl)-benzensulfonamid-hyroklorid; 2,6-diisopropyl-fenyl-isocyanat, smp. 210,6-212,9°C. EKSEMPEL 106 1-( 2. 6- Diisopropvl- fenvl)- 3-( 3- furan- 2- vl- benzensulfonvl) urea 3- Furan-2-yl-benzensulfonamid; 2,6-diisopropyl-fenyl-isocyanat, smp. 196,6-198,0°C. EKSEMPEL 107 1-( 2. 6- Diisopropyl- fenvl)- 3-( 4- furan- 2- vl- benzensulfonvl) urea 4- Furan-2-yl-benzensulfonamid; 2,6-diisopropyl-fenyl-isocyanat, smp. 201,5-202,7°C. EKSEMPEL 108 1 -( 1. 2. 3. 5. 6. 7- Heksahvdro- s- indacen- 4- vl)- 3- r4-( 1- hvdroksvimino- etvl)- tiofen- 2- sulfonvllurea 4-(1-Hydroksyimino-etyl)-tiofen-2-sulfonamid; 4-isocyanato-1,2,3,5,6,7-heksahydro-s-indacen, smp. 261,8-266,1°C. EKSEMPEL 109 1-( 4- Acetvl- tiofen- 2- sulfonvl)- 3-( 1. 2. 3. 5. 6. 7- heksahvdro- s- indacen- 4- vnurea 4-Acetyl-tiofen-2-sulfonamid; 4-isocyanato-1,2,3,5,6,7-heksahydro-s-indacen, smp. 270,2-272,3°C. EKSEMPEL110 1-( 1. 2, 3. 5. 6. 7- Heksahvdro- s- indacen- 4- vh- 3- r5-( 1- hvdrksv- 1- metvl- etvl)- tiofen- 3- sulfonvllurea 5-(1-Hydroksy-1-metyl-etyl)-tiofen-3-sulfonamid; 4-isocyanato-1,2,3,5,6,7- heksahydro-s-indacen, smp. 149,5-154,8°C. EKSEMPEL 111 1-( 2. 6- Diisopropvl- fenvl)- 3- f4-( 1- hvdroksv- 1- metvl- etvl) tiofen- 2- sulfonvl1urea 4-(1-Hydroksy-1-metyl-etyl)-tiofen-2-sulfonamid; 2,6-diisopropyl-fenyl-isocyanat, smp. 124,6-127,4°C. 5 EKSEMPEL 112 1-( 2, 6- Diisopropvl- fenvl)- 3- F4-( 1- hvdroksv- 1- metvl- etyl) furan- 2- sulfonvnurea 4-(1-Hydroksy-1-metyl-etyl)furan-2-sulfonamid; 2,6-diisopropyl-fenyl-isocyanat, smp. 121,3-126,4°C. 10 EKSEMPEL 113 1 -( 1. 2. 3. 5. 6. 7- Heksahvdro- s- indacen- 4- vn- 3- f4-( 1 - hyd roksv- 1 - metvl- etvh-tiofen- 2- sulfonvl] urea 4-(1 -Hydroksy-1 -metyl-etyl)-tiofen-2-sulfonamid; 4-isocyanato-1,2,3,4,5,6-15 heksahydro-s-indacen, smp. 133,1-134,0°C. EKSEMPEL 114 1-( 1. 2. 3. 5. 6. 7- Heksahvdro- s- indacen- 4- vl)- 3- f4-( 1- hvdroksv- metvl- etvl)-furan- 2- sulfonyllurea 20 4-(1-Hydroksy-1-metyl-etyl)furan-2-sulfonamid; 4-isocyanato-1,2,3,5,6,7-heksahydro-s-indacen, smp. 153,8-154,4°C.
EKSEMPEL 115
1-( 8- Klor- 1, 2. 3. 5. 6. 7- heksahvdro- s- indacen- 4- vl)- 3- r4- n- hvdroksv- metvl- etvl)-25 furan- 2- sulfonyllurea
4-(1-Hydroksy-1-metyl-etyl)-furan-2-sulfonamid; 4-klor-8-isocyanato-1,2,3,5,6,7-heksahydro-s-indacen, smp. 163,7°C (dekomponering)
EKSEMPEL 116
30 1-( 4- Formvl- furan- 2- sulfonvl)- 3-( 1. 2. 3. 5. 6. 7- heksahvdro- s- indacen- 4- vl) urea 4-Formyl-furan-2-sulfonamid; 4-isocyanato-1,2,3,5,6,7-heksahydro-s- - indacen, smp. 281,3-284,1°C. EKSEMPEL 117 1-( 1. 2. 3. 5. 6 J- Heksahvdro- s- indacen- 4- vl)- 3-( 4- hvdroksvmetvl- tiofen- 2- sulfonvhurea 4-Hydroksymetyl-tiofen-2-sulfonamid; 4-isocyanato-1,2,3,5,6,7-heksahydro-s-indacen, smp. 273,9-275,8°C. EKSEMPEL 118 1-( 4- Formvl- tiofen- 2- sulfonvlV3-( 1. 2. 3. 5. 6. 7- heksahvdro- s- indacen- 4- vnurea 4-Formyl-tiofen-2-sulfonamid; 4-isocyanato-1,2,3,5,6,7-heksahydro-s-indacen, smp. 146,3-148,9°C. EKSEMPEL 119 1-( 4- Klor- 2. 6- diisopropvl- fenvl)- 3- f4-( 1- hvdroksvimino- etvl)- tiofen- 2- sulfonvllurea 4- (1-Hydroksyimino-etyl)-tiofen-2-sulfonamid; 4-klor-2,6-diisopropyl-fenyl-isocyanat, smp. 184,7-187,8°C. EKSEMPEL 120 1-( 4- Klor- 2. 6- diisopropvl- fenvh- 3- f5-( 1- hvdroksv- 1- metvl- etvl)- furan- 2- sulfonvnurea 5- (1-Hydroksy-1-metyl-etyl)-furan-2-sulfonamid; 4-klor-2,6-diisopropyl-fenyl-isocyanat, smp. 116,0-117,9°C. EKSEMPEL 121 1-( 4- Klor- 2. 6- diisopropvl- fenvn- 3- r4-( 1- hvdroksv- 1- metvl- etvl)- furan- 2- sulfonvnurea 4-(1-Hydroksy-1-metyl-etyl)-furan-2-sulfonamid; 4-klor-2,6-diisopropyl-fenyl-isocyanat, smp. 127,4-129,2°C. EKSEMPEL 122 1-( 4- Klor- 2. 6- diisopropyl- fenvl)- 3- r4-( 1- hvdroksv- 1- metvl- etvl)- tiofen- 2- sulfonvllurea 4-(1-Hydroksy-1-metyl-etyl)-tiofen-2-sulfonamid; 4-klor-2,6-diisopropyl-fenyl-isocyanat, smp. 131,2-133,6°C. EKSEMPEL 123 1-( 4- Klor- 2. 6- diisopropyl- fenvl)- 3- r5-( 1- hvdroksv- 1- metvl- etvl)- tiofen- 2- sulfonyllurea, natriumsalt 5-(1-Hydroksy-1-metyl-etyl)-tiofen-2-sulfonamid; 4-klor-2,6-diisopropyl-fenyl-isocyanat, smp. 270,3-271,9°C. EKSEMPEL 124 1-( 4-[ 1, 31Dioksolan- 2- vl- tiofen- 2- sulfonvl)- 3-( 1. 2, 3, 5. 6. 7- heksahvdro- s- indacen- 4- vl) urea 4-[1,3]Dioksolan-2-yl-tiofen-2-sulfonamid; 4-isocyanato-1,2,3,5,6,7-heksahydro-s-indacen, smp. 224,7-226,6°C. EKSEMPEL 125 1-( 4- ri. 31Dioksolan- 2- vl- furan- 2- sulfonvl)- 3-( 1, 2, 3. 5. 6. 7- heksahvdro- s- indacen- 4- vl) urea 4-[1,3]Dioksolan-2-yl-furan-2-sulfonamid; 4-isocyanato-1,2,3,5,6,7-heksahydro-s-indacen, smp. 183,5°C (dekomponering). EKSEMPEL 126 1- f3-( 4, 5- Dihvdro- 1H- imidazol- 2- vl)- benzensulfonvn- 3-( 1. 2. 3. 5. 6. 7- heksahvdro- s- indacen- 4- vl) urea 3-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)-benzensulfonamid; 4-isocyanato-1,2,3,5,6,7-heksahydro-s-indacen, smp. 241,0°C (dekomponering). EKSEMPEL 127 1-( 1H- Benzoimidazol- 5- sulfonvl)- 3- ri. 2. 3, 5, 6. 7- heksahvdro- s- indacen- 4- vl) urea 1 H-Benzoimidazol-5-sulfonamid; 4-isocyanato-1,2,3,5,6,7-heksahydro-s-indacen, smp. 239,0°C (dekomponering). EKSEMPEL 128 1-( 1. 2. 3. 5. 6 J- Heksahvdro- s- indacen- 4- vl)- 3- f3- M- hvdroksvimino- etvDbenzensulfonvllurea 3-(1-Hydroksyimino-etyl)-benzensulfonamid; 4-isocyanato-1,2,3,5,6,7-heksahydro-s-indacen, smp. 249,8°C (dekomponering). EKSEMPEL 129 1-( 4- Klor- 2. 6- diisopropvl- fenvl)- 3- f3- tert- butvlsulfamovl- benzensulfonvnurea Benzen-1,3-disulfonsyreamid-tert-butyl-amid; 5-klor-2-isocyanato-1,3-diisopropyl-benzen. EKSEMPEL 130 1-( 4- Klor- 2. 6- diisopropvl- fenvl)- 3- f3- sulfamovl- benzensulfonvl1urea Ved å bruke samme fremgangsmåte som angitt i fremstilling G, ble det fra 200 mg (0,38 mmol) 1-(4-klor-2,6-diisopropyl-fenyl)-3-[3-tert-butylsulfamoyl-benzensurfonyl]urea fremstilt 92 mg av tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff, smp. 172-177°C.

Claims (7)

1. Forbindelse, karakterisert ved formelen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor R1 og R<2> er uavhengig av hverandre en gruppe med formelen hvor de stiplede linjer representerer eventuelle dobbeltbindinger; n er 0 eller 1, med den forutsetning at når n er 1, er A, B. D, E og G hver CR<5>; og når n er 0 er G O eller S, og A, B og E er hver CR<5>; hvor hver R5 er uavhengig av hverandre er valgt fra hydrogen, (Ci-C6)alkyl, eventuelt substituert med én eller to grupper valgt fra (Ci-C6)alkoksy, hydroksy, perfluor(Ci-C6)alkyl, fenoksy-Ci-C4-alkyl, hvor fenylgruppen eventuelt er substituert med (Ci-C6)acyl, eller amino, halogen; amino, perfluor(Ci-C6)alkyl, (Ci-C6)alkyl-sulfinyl, CrC6alkylsulfonyl, aminosulfonyl, (Ci-C6)alkylaminosulfonyl, ((Ci-C6)-alkyl)2aminosulfonyl, (Ci-C6)alkyltio, (Ci-C6)alkoksy, imidazolyl, (C3-C6)cyklo-alkyl, tienyl, amid, furanyl; eller R<5> er en gruppe med formelen hvor s er 0 til 6; terO; X er d-Ce-alkylen, Y er hydrogen, (Ci-C6)alkyl; perfluor(Ci-C6)alkyl, (Ci-C6)alkoksy(Ci-C6)-alkyl eller NR<9>R<10>, hvor R<9> og R<10> uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og (d-C6)alkyl; eller R<5> er en gruppe med formelen hvor u er 0 eller 1; R<19> er hydrogen eller (Ci-C6)alkyl; R<20> er hydrogen, (Ci-Ce)alkyl eller fenyl-(CrC6)alkyl; eller R<5> er en gruppe med formelen hver aerO, berl, cer2, d er 1 og e er 0; eller b er 0; d er 0 og summen av a + e + c er 3, 4 eller 5; J og L er hver oksygen; R<21> er hydrogen, hydroksy eller (Ci-C6)alkyl; og R<22> er hydrogen; eller hvor n er 1 og B og D begge er CR<5>, og hvor de to R<5->gruppene til sammen med de karbonatomer til hvilke de er knyttet, kan danne en gruppe med formelen hvor de stiplede linjer representerer eventuelle dobbeltbindinger; m er 0 eller 1; og U og V er hver CR5R<6>, hvor R5 og R<6> er som definert ovenfor; og W og T er CR<5>R<6>, nitrogen, NH eller N(Ci-C6)alkyl; eller når A og B, eller når E og G, begge er CR<5>, så kan de to R<5->gruppene sammen med de tilstøtende karbonatomer til hvilke de er knyttet, danne en (C5)-cykloalkylgruppe; eller når n er 1, og D og E begge er CR<5>, så kan de to R<5->gruppene sammen med de tilstøtende karbonatomer til hvilke de er knyttet, danne en gruppe med formelen hvor den stiplede linjen representerer en eventuell dobbeltbinding; R<23> er hydrogen eller (Ci-C6)alkyl; J er C eller SO; K er oksygen, NR<24>, hvor R<24> er hydroksy eller hydroksy; og under den forutsetning at R<2> må være aromatisk.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R2 er en gruppe med formelen hvor de stiplede linjer representerer eventuelle dobbeltbindinger; n er 1; A er CR<5>, hvor R5 er halogen eller (CrC6)alkyl; B er CR<5>, hvor R5 er hydrogen eller halogen; D er CR<5>, hvor R<5> er hydrogen, halogen eller en gruppe med formelen hvor s er 0; terO; Y er NH2; E er CR5, hvor R<5> er hydrogen eller halogen; og G er CR<5>, hvor R<5> er halogen eller (CrC6)alkyl; eller når A og B, eller E og G, begge er CR<5>, så kan de to R<5->gruppene sammen med de tilstøtende karbonatomer til hvilke de er knyttet, danne en (C5)-cykloalkylgruppe.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1> er en gruppe med formelen hvor de stiplede linjer representerer dobbeltbindinger; n er 0 eller 1; A er CR<5>, hvor R5 er hydrogen eller halogen; B og E er uavhengig av hverandre CR<5>, hvor R<5> er hydrogen, halogen, (CrC6)alkyl, eventuelt substituert med én eller to hydroksy; (C3-C7)cykloalkyl-aminosulfonyl, (Ci-C6)alkylaminosulfonyl, eller en gruppe med formelen hvor s er 0; t er 0; og Y er hydrogen eller (CrC6)alkyl; eller R<5> er en gruppe med formelen hvor a er 0 eller 1; b er 0 eller 1; c er 1 eller 2; d er 0 eller 1; e er 0 eller 1; J og L er hver oksygen; R<21> er hydrogen, hydroksy eller (CrC6)alkyl; og R<22> er hydrogen; eller R5 er en gruppe med formelen hvor u er 0 eller 1; R<19> er (Ci-C6)alkyl; og R<20> er hydrogen; D er CR<5>, hvor R<5> er hydrogen, (Ci-C6)alkyl eller halogen; G er oksygen, svovel eller CR<5>, hvor R<5> er hydrogen eller halogen; eller når n er 1 og B og D begge er CR<5>, så kan de to R<5->gruppene sammen med de karbonatomer til hvilke de er knyttet, danne en gruppe med formelen hvor de stiplede linjer representerer dobbeltbindinger; m er 0; T er nitrogen eller CR<5>, hvor R5 er hydrogen; U er CR<5>, hvor R5 er hydrogen; og W er nitrogen eller CR<5>, hvor R<5> er hydrogen; hvor de stiplede linjer representerer eventuelle dobbeltbindinger;
4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er valgt fra gruppen bestående av: 1-(4-klor-2,6-diisopropyl-fenyl)-3-[3-(1-hydroksy-1-metyl-etyl)-benzen-sulfonyljurea; 1-(1,2,3,5,6,7-heksahydro-s-indacen-4-yl)-3-[4-(1-hydroksy-1-metyl-etyl)-furan-2-sulfonyl]urea; 1 -(1,2,3,5,6,7-heksahydro-4-aza-indacen-8-yl)-3-[4-(1 -hydroksy-1 -metyl-etyl)-furan-2-sulfonyl]urea; 1 -(1,2,3,5,6,7-heksahydro-s-indacen-4-yl)-3-[4-(1 -hydroksy-1 -metyl-etyl)-tiofen-2-sulfonyl]urea; 1-(4-[1,3]dioksolan-2-yl-furan-2-sulfonyl)-3-(1,2,3,5,6,7-heksahydro-heksahydro-s-indacen-4-yl)urea; 1 -(2,6-diisopropyl-fenyl)-3-[4-(1 -hydroksy-1 -metyl-etyl)-furan-2-sulfonyl]-urea; 1 -(2,6-diisopropyl-fenyl)-3-[4-(1 -hydroksy-1 -metyl-etyl)-tiofen-2-sulfonyl]-urea; 1-(4-acetyl-tiofen-2-sulfonyl)-3-(1,2,3,5,6,7-heksahydro-s-indacen-4-yl)urea; 1-(1H-benzoimidazol-5-sulfonyl)-3-(1,2,3,5,6J-heksahydro-s-indacen-4-y urea; 1 -(1,2,3,5,6,7-heksahydro-s-indacen-4-yl)-3-[4-(1 -hydroksy-1 -metyl-etyl)-tiofen-2-sulfonyl]urea; 1-(8-klor-1,2,3,5,6,7-heksahydro-s-indacen-4-yl)-3-[4-(1-hydroksy-1-metyl-etyl)-furan-2-sulfonyl]urea; 1-(4-acetyl-furan-2-sulfonyl)-3-(1,2,3,5,6,7-heksahydro-s-indacen-4-yl)urea; 1-(8-fluor-1,2,3,5,6,7-heksahydro-s-indacen-4-yl)-3-[4-(1-hydroksy-1-metyl-etyl)-furan-2-sulfonyl]urea; 1-(4-fluor-2,6-diisopropyl-fenyl)-3-[3-(1-hydroksy-1-metyl-etyl)benzen-sulfonyl]urea; 1 -(6-fluor-1 H-benzoimidazol-5-sulfonyl)-3-(1,2,3,5,6,7-heksahydro-s-indacen-4-yl)urea; 1 -(4-klor-2,6-diisopropyl-fenyl)-3-(1 H-indol-6-sulfonyl)urea; 1-(4-klor-2,6-diisopropyl-fenyl)-3-(5-fluor-1H-indol-6-sulfonyl)urea; 1 -[1,2,3,5,6,7-heksahydro-s-indacen-u-yl)-3-(1 H-indol-6-sulfonyl)urea; 1 -(5-fluor-1 H-indol-6-sulfonyl)-3-(1,2,3,5,6,7-heksahydro-5-indacen-4-yl)-urea; 1-[4-klor-2,6-diisopropyl-fenyl]-3-[2-fluor-5-(2-metyl-(1,3)dioksolan-2-yl)-benzensulfonyl]urea; 3-[3-[4-klor-2,6-diisopropyl-fenyl]ureidosulfonyl]-N-metyl-benzensulfonamid; 1 -[2_-fluor-5-(2-metyl-(1,3)dioksolan-2-yl)benzensulfonyl]-3-1,2,3,5,6,7-heksahydro-indacen-4-yl)urea; og 3-[3-(1,2,3,5,6,7-heksahydro-s-indacen-4-yl)ureidosulfonyl]-N-metyl-benzensulfonamid.
5. Farmasøytisk blanding for behandling av meningitt og salpingitt, septisk sjokk, spredd intravaskulær koagulering, og/eller sviktende respirasjonssystem hos voksne pasienter, akutt eller kronisk inflammasjon, artritt, kolangitt, kolitt, encefalitt, endokarditt, glomerulonefrit hepatitt, myokarditt, pankreatitt, perikarditt, reperfusjonsskade, vaskulitt, akutt og forsinket hypersensitivitet, avstøtning av transplanterte organer, og sykdommer som oppstår mellom det transplanterte organ og verten, autoimmune sykdommer som innbefatter type 1 diabetes mellitus og multippel sklerose, periodonatsykdommer, interstitial lungefibrose, cirrhose, systemisk sklerose, keloiddannelse, svulster som produserer IL-1 som en autokrin vekstfaktor, kacheksi, Alzheimers sykdom, perkusjonsskade, depresjon, aterosklerose og osteoporose i et pattedyr, og heri inngår et menneske, karakterisert ved at den består av en forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som er effektiv ved slike behandlinger eller inhibering, og en farmasøytisk akseptabel bærer.
6. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av en tilstand valgt fra gruppen bestående av meningitt og salpingitt, septisk sjokk, spredd intra-vaskulær koagulering, og/eller sviktende respirasjonssystem hos voksne pasienter, akutt eller kronisk inflammasjon, artritt, kolangitt, kolitt, encefalitt, endokarditt, glomerulonefrit hepatitt, myokarditt, pankreatitt, perikarditt, reperfusjonsskade, vaskulitt, akutt og forsinket hypersensitivitet, avstøtning av transplanterte organer, og sykdommer som oppstår mellom det transplanterte organ og verten, autoimmune sykdommer som innbefatter type 1 diabetes mellitus og multippel sklerose, periodonat-sykdommer, interstitial lungefibrose, cirrhose, systemisk sklerose, keloiddannelse, svulster som produserer IL-1 som en autokrin vekstfaktor, kacheksi, Alzheimers sykdom, perkusjonsskade, depresjon, aterosklerose og osteoporose i et pattedyr, og heri inngår et menneske,
7. Forbindelse, karakterisert ved at den er 4-(1 -hydroksy-1 -metyl-etyl)-furan-2-sulfon-amid.
NO19993658A 1997-01-29 1999-07-28 Sulfonylurea-derivater, anvendelse derav samt farmasöytisk blanding NO313279B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3697997P 1997-01-29 1997-01-29
PCT/IB1997/001603 WO1998032733A1 (en) 1997-01-29 1997-12-29 Sulfonyl urea derivatives and their use in the control of interleukin-1 activity

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO993658D0 NO993658D0 (no) 1999-07-28
NO993658L NO993658L (no) 1999-09-28
NO313279B1 true NO313279B1 (no) 2002-09-09

Family

ID=21891776

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19993658A NO313279B1 (no) 1997-01-29 1999-07-28 Sulfonylurea-derivater, anvendelse derav samt farmasöytisk blanding

Country Status (40)

Country Link
US (2) US6166064A (no)
EP (1) EP0964849B1 (no)
JP (1) JP3573757B2 (no)
KR (1) KR100324058B1 (no)
CN (1) CN1127479C (no)
AP (1) AP929A (no)
AR (1) AR011093A1 (no)
AT (2) ATE270285T1 (no)
AU (1) AU723895B2 (no)
BG (1) BG103597A (no)
BR (1) BR9714328A (no)
CA (1) CA2279186C (no)
CO (1) CO4920230A1 (no)
CZ (1) CZ293173B6 (no)
DE (2) DE69722663T2 (no)
DK (2) DK1270565T3 (no)
DZ (1) DZ2407A1 (no)
EA (1) EA001803B1 (no)
ES (2) ES2198598T3 (no)
HR (1) HRP980045B1 (no)
HU (1) HUP0000567A3 (no)
ID (1) ID22223A (no)
IL (1) IL130855A0 (no)
IS (1) IS5099A (no)
MA (1) MA26468A1 (no)
NO (1) NO313279B1 (no)
NZ (1) NZ336248A (no)
OA (1) OA11079A (no)
PA (1) PA8444701A1 (no)
PE (1) PE57898A1 (no)
PL (1) PL335052A1 (no)
PT (2) PT964849E (no)
SK (1) SK283679B6 (no)
TN (1) TNSN98017A1 (no)
TR (1) TR199901816T2 (no)
TW (1) TW515788B (no)
UY (1) UY24861A1 (no)
WO (1) WO1998032733A1 (no)
YU (1) YU33799A (no)
ZA (1) ZA98685B (no)

Families Citing this family (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6022984A (en) * 1998-07-27 2000-02-08 Pfizer Inc. Efficient synthesis of furan sulfonamide compounds useful in the synthesis of new IL-1 inhibitors
EP1526383A3 (en) * 1998-08-31 2005-11-16 Pfizer Products Inc. Diarylsulfonylurea binding proteins
IT1303249B1 (it) * 1998-10-23 2000-11-06 Dompe Spa Alcune n-(2-aril-propionil)-solfonammidi e preparazionifarmaceutiche che le contengono.
JP2003509378A (ja) * 1999-09-14 2003-03-11 ファイザー・プロダクツ・インク ＩＬ−１ｒａとＩＬ−１プロセシング・放出阻害化合物の併用療法
US6808902B1 (en) 1999-11-12 2004-10-26 Amgen Inc. Process for correction of a disulfide misfold in IL-1Ra Fc fusion molecules
CA2369967A1 (en) * 2001-02-12 2002-08-12 Joseph Anthony Cornicelli Methods of treating nuclear factor-kappa b mediated diseases and disorders
SG173211A1 (en) 2001-06-26 2011-08-29 Amgen Inc Antibodies to opgl
CA2459454A1 (en) 2001-09-14 2003-03-27 Bayer Pharmaceuticals Corporation Benzofuran and dihydrobenzofuran derivatives useful as beta-3 adrenoreceptor agonists
WO2003045400A1 (en) * 2001-11-30 2003-06-05 Pfizer Products Inc. Combination of an il-1/18 inhibitor with a tnf inhibitor for the treatment of inflammation
US20030131370A1 (en) * 2001-12-14 2003-07-10 Pfizer Inc. Disruption of the glutathione S-transferase-Omega-1 gene
AU2003245989A1 (en) 2002-07-09 2004-01-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh And Co. Kg Pharmaceutical compositions of anticholinergics and p38 kinase inhibitors in the treatment of respiratory diseases
ES2449578T3 (es) 2002-09-06 2014-03-20 Amgen Inc. Anticuerpo monoclonal anti-IL-1R1 humano terapéutico
WO2004031777A1 (en) * 2002-10-03 2004-04-15 Pfizer Products Inc. Use of gst-omega-2 as a therapeutic target
CL2004002015A1 (es) 2003-08-06 2005-05-13 Senomyx Inc Derivados de amida, productos que las contienen, utiles para modificar el sabor de alimentos y medicamentos.
WO2005090295A2 (en) * 2004-03-23 2005-09-29 Dompe' Pha.R.Ma S.P.A. 2-phenylpropionic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US20060045953A1 (en) * 2004-08-06 2006-03-02 Catherine Tachdjian Aromatic amides and ureas and their uses as sweet and/or umami flavor modifiers, tastants and taste enhancers
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
AU2006210513C1 (en) 2005-02-04 2012-10-25 Senomyx, Inc. Compounds comprising linked heteroaryl moieties and their use as novel umami flavor modifiers, tastants and taste enhancers for comestible compositions
WO2006090932A1 (ja) * 2005-02-28 2006-08-31 Eisai R & D Managemant Co., Ltd. スルホンアミド化合物の代理マーカー
US7208526B2 (en) * 2005-05-20 2007-04-24 Hoffmann-La Roche Inc. Styrylsulfonamides
TW200715993A (en) 2005-06-15 2007-05-01 Senomyx Inc Bis-aromatic amides and their uses as sweet flavor modifiers, tastants, and taste enhancers
WO2007124152A2 (en) 2006-04-21 2007-11-01 Senomyx, Inc. Comestible compositions comprising high potency savory flavorants, and processes for producing them
EP1992344A1 (en) 2007-05-18 2008-11-19 Institut Curie P38 alpha as a therapeutic target in pathologies linked to FGFR3 mutation
US7973051B2 (en) * 2007-11-30 2011-07-05 Hoffman-La Roche Inc. Aminothiazoles as FBPase inhibitors for diabetes
WO2014078568A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
WO2016025637A1 (en) 2014-08-12 2016-02-18 Loyola University Of Chicago Indoline sulfonamide inhibitors of dape and ndm-1 and use of the same
MA56473A (fr) 2015-02-16 2022-05-11 The Provost Fellows Found Scholars And The Other Members Of Board Of The College Of The Holy & Undiv Sulfonylurées, composés apparentés, et leur utilisation
US10688077B2 (en) * 2015-02-26 2020-06-23 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Inflammasome activation in myelodysplastic syndromes
FR3046933B1 (fr) 2016-01-25 2018-03-02 Galderma Research & Development Inhibiteurs nlrp3 pour le traitement des pathologies cutanees inflammatoires
AU2017219204A1 (en) 2016-02-16 2018-08-23 The Provost, Fellows, Foundation Scholars, And The Other Members Of Board, Of The College Of The Holy And Undivided Trinity Of Queen Elizabeth Near Dublin Sulfonylureas and related compounds and use of same
MA44734A (fr) * 2016-04-18 2021-05-19 Novartis Ag Composés et compositions destinés au traitement d'états associés à une activité de nlrp
EP3445756B1 (en) 2016-04-18 2022-07-06 Novartis AG Compounds and compositions for treating conditions associated with nlrp activity
EP3272739A1 (en) * 2016-07-20 2018-01-24 NodThera Limited Sulfonyl urea derivatives and their use in the control of interleukin-1 activity
US20220267260A1 (en) * 2016-11-29 2022-08-25 Epizyme, Inc. Compounds containing a sulfonic group as kat inhibitors
MY197636A (en) 2017-01-23 2023-06-29 Genentech Inc Chemical compounds as inhibitors of interleukin-1 activity
US11840543B2 (en) 2017-05-24 2023-12-12 The University Of Queensland Compounds and uses
US11236045B2 (en) 2017-06-09 2022-02-01 Cadila Healthcare Limited Substituted sulfoximine compounds
WO2019008029A1 (en) 2017-07-07 2019-01-10 Inflazome Limited SULFONYLURATES AND SULFONYLTHIOURES AS INHIBITORS OF NLRP3
RS62910B1 (sr) 2017-07-07 2022-03-31 Inflazome Ltd Nova jedinjenja sulfonamid karboksamida
MX2020000911A (es) 2017-07-24 2020-09-10 Novartis Ag Star Compuestos y composiciones para tratar afecciones asociadas con la actividad nlrp.
US11542255B2 (en) 2017-08-15 2023-01-03 Inflazome Limited Sulfonylureas and sulfonylthioureas as NLRP3 inhibitors
US11926600B2 (en) 2017-08-15 2024-03-12 Inflazome Limited Sulfonylureas and sulfonylthioureas as NLRP3 inhibitors
JP2020531448A (ja) 2017-08-15 2020-11-05 インフレイゾーム リミテッド 新規なスルホンアミドカルボキサミド化合物
MA49903A (fr) 2017-08-15 2020-06-24 Inflazome Ltd Sulfonylureés et sulfonylthioureés en tant qu'inhibiteurs de nlrp3
EP3668840A1 (en) 2017-08-15 2020-06-24 Inflazome Limited Novel sulfonamide carboxamide compounds
WO2019043610A1 (en) 2017-08-31 2019-03-07 Cadila Healthcare Limited NEW SUBSTITUTED SULFONYLUREA DERIVATIVES
EP3692020A1 (en) 2017-10-03 2020-08-12 Inflazome Limited Novel compounds
WO2019079119A1 (en) 2017-10-17 2019-04-25 IFM Tre, Inc. SULFONAMIDES AND ASSOCIATED COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF PATHOLOGICAL CONDITIONS ASSOCIATED WITH NLRP ACTIVITY
GB201721185D0 (en) 2017-12-18 2018-01-31 Nodthera Ltd Sulphonyl urea derivatives
CN108299256B (zh) * 2018-01-09 2019-09-10 武汉大学 一类2,3,4-三羟基苯磺酰胺衍生物及其制备方法和应用
WO2019166628A1 (en) 2018-03-02 2019-09-06 Inflazome Limited Novel compounds
WO2019166627A1 (en) 2018-03-02 2019-09-06 Inflazome Limited Novel compounds
EP3759077A1 (en) 2018-03-02 2021-01-06 Inflazome Limited Novel compounds
WO2019166632A1 (en) 2018-03-02 2019-09-06 Inflazome Limited Novel compounds
JP2021529187A (ja) 2018-07-03 2021-10-28 ノバルティス アーゲー Ｎｌｒｐモジュレータ
CA3104199A1 (en) 2018-07-20 2020-01-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Sulfonylurea compounds as inhibitors of interleukin-1 activity
US20210236599A1 (en) 2018-08-13 2021-08-05 Iltoo Pharma Combination of interleukin-2 with an interleukin 1 inhibitor, conjugates and therapeutic uses thereof
JP2022505525A (ja) 2018-10-24 2022-01-14 ノバルティス アーゲー Ｎｌｒｐ活性に関連する状態を治療するための化合物及び組成物
EA202191968A1 (ru) 2019-01-14 2021-11-16 Кадила Хелзкэр Лимитед Новые замещенные производные сульфонилмочевины
WO2020254697A1 (en) 2019-06-21 2020-12-24 Ac Immune Sa Fused 1,2 thiazoles and 1,2 thiazines which act as nl3p3 modulators
JP2022548869A (ja) * 2019-09-12 2022-11-22 カディラ・ヘルスケア・リミテッド 新規な置換スルホキシミン誘導体
EP4166541A1 (en) * 2020-06-11 2023-04-19 Medshine Discovery Inc. Dimethylsulfoximine derivative
KR20230028425A (ko) 2020-06-19 2023-02-28 에이씨 이뮨 에스에이 Nlrp3 인플라마좀 경로를 조절하는 디하이드로옥사졸 및 티오우레아 또는 우레아 유도체
WO2022022646A1 (zh) * 2020-07-29 2022-02-03 南京明德新药研发有限公司 含硒五元杂芳环化合物
EP4208459A1 (en) 2020-09-04 2023-07-12 Nodthera Limited Sulphamoyl urea derivatives containing alkyl-oxacycloalkyl moiety and uses thereof
ES2948511A1 (es) * 2021-09-08 2023-09-13 Fundacion Para La Investigacion Biomedica Del Hospital Univ De La Princesa Derivados de n-sulfonilureas y su uso terapeutico
WO2023098612A1 (zh) * 2021-12-03 2023-06-08 南京明德新药研发有限公司 二甲基亚磺酰亚胺衍生物的盐型及晶型
WO2023118521A1 (en) 2021-12-22 2023-06-29 Ac Immune Sa Dihydro-oxazol derivative compounds
WO2023156311A1 (en) * 2022-02-15 2023-08-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Processes for the preparation of 1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacene derivatives
WO2023222565A1 (en) 2022-05-16 2023-11-23 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods for assessing the exhaustion of hematopoietic stems cells induced by chronic inflammation
US20240034735A1 (en) 2022-07-14 2024-02-01 Ac Immune Sa Novel compounds
US20240101563A1 (en) 2022-07-28 2024-03-28 Ac Immune Sa Novel compounds

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4586950A (en) * 1982-05-31 1986-05-06 E. I. Du Pont De Nemours & Company Novel phenyl-substituted sulfonamides
US4780125A (en) * 1982-09-01 1988-10-25 Ciba-Geigy Corporation N-phenylsulfonyl-N'-triazinylureas
DE3927369A1 (de) * 1989-08-19 1991-02-21 Bayer Ag Substituierte n-(chinolin-2-yl-methoxy)benzyl-sulfonyl-harnstoffe
US5064851A (en) * 1990-07-24 1991-11-12 Pfizer Inc. 3-(1-substituted-pyrazoyl)-2-oxindole derivatives, compositions and use
US5254589A (en) * 1991-10-15 1993-10-19 Warner-Lambert Company Sulfonyl urea and carbamate ACAT inhibitors
DE4344957A1 (de) * 1993-12-30 1995-07-06 Hoechst Ag Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Herstellungsverfahren und Verwendungsmöglichkeiten pharmazeutischer Präparate auf Basis dieser Verbindungen
CN1038679C (zh) * 1994-12-07 1998-06-10 南开大学 磺酰脲类化合物及其除草用途
HU226462B1 (en) * 1995-02-17 2008-12-29 Hoechst Ag Substituted benzol-sulfonyl-ureas and -thioureas, process for producing them, pharmaceutical compositions containing them, and their use
WO1998044799A1 (en) * 1997-04-10 1998-10-15 Eli Lilly And Company Diarylsulfonylureas for use in treating secretory diarrhea

Also Published As

Publication number Publication date
DE69722663T2 (de) 2004-04-29
AU723895B2 (en) 2000-09-07
YU33799A (sh) 2002-03-18
US6433009B1 (en) 2002-08-13
EA001803B1 (ru) 2001-08-27
BR9714328A (pt) 2000-03-21
ATE270285T1 (de) 2004-07-15
CA2279186C (en) 2004-02-24
PE57898A1 (es) 1999-06-11
PL335052A1 (en) 2000-03-27
TR199901816T2 (xx) 1999-11-22
CA2279186A1 (en) 1998-07-30
ID22223A (id) 1999-09-16
SK283679B6 (sk) 2003-11-04
CO4920230A1 (es) 2000-05-29
AU5234098A (en) 1998-08-18
AP9801190A0 (en) 1998-03-31
TNSN98017A1 (fr) 2005-03-15
ES2222426T3 (es) 2005-02-01
DE69722663D1 (de) 2003-07-10
TW515788B (en) 2003-01-01
JP2000511200A (ja) 2000-08-29
NO993658L (no) 1999-09-28
IS5099A (is) 1999-06-29
WO1998032733A1 (en) 1998-07-30
DE69729762T2 (de) 2005-07-14
ES2198598T3 (es) 2004-02-01
AR011093A1 (es) 2000-08-02
UY24861A1 (es) 2000-09-29
CN1245490A (zh) 2000-02-23
EA199900603A1 (ru) 2000-02-28
KR20000070541A (ko) 2000-11-25
CN1127479C (zh) 2003-11-12
DZ2407A1 (fr) 2003-01-04
MA26468A1 (fr) 2004-12-20
PA8444701A1 (es) 2000-05-24
SK98299A3 (en) 2001-10-08
DE69729762D1 (de) 2004-08-05
DK0964849T3 (da) 2003-08-25
ATE242208T1 (de) 2003-06-15
JP3573757B2 (ja) 2004-10-06
HUP0000567A3 (en) 2002-10-28
EP0964849A1 (en) 1999-12-22
US6166064A (en) 2000-12-26
DK1270565T3 (da) 2004-10-04
HRP980045A2 (en) 1999-06-30
ZA98685B (en) 1999-07-29
AP929A (en) 2001-01-18
NO993658D0 (no) 1999-07-28
OA11079A (en) 2002-03-14
CZ293173B6 (cs) 2004-02-18
NZ336248A (en) 2000-10-27
PT1270565E (pt) 2004-09-30
HRP980045B1 (en) 2002-10-31
HUP0000567A2 (hu) 2000-10-28
EP0964849B1 (en) 2003-06-04
KR100324058B1 (ko) 2002-02-16
BG103597A (bg) 2000-02-29
CZ257599A3 (cs) 2000-09-13
PT964849E (pt) 2003-08-29
IL130855A0 (en) 2001-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO313279B1 (no) Sulfonylurea-derivater, anvendelse derav samt farmasöytisk blanding
US7858658B2 (en) Fluoro- and trifluoroalkyl-containing heterocyclic sulfonamide inhibitors of beta amyloid production and derivatives thereof
US3426067A (en) Benzenesulfonyl ureas and process for their manufacture
KR20030017611A (ko) 중성 엔도펩티다제 억제제로서 시클로펜틸-치환된글루타르아미드 유도체
US20090221711A1 (en) Trifluoromethyl-containing phenylsulfonamide beta amyloid inhibitors
JP2018516938A (ja) ＲＯＲガンマ（ＲＯＲγ）モジュレーター
EP0369391A3 (en) N-substituted amides
US6835738B1 (en) Phenylalanine enamide derivatives
EP0343911A2 (en) Cycloalkyl-substituted glutaramide diuretic agents
MXPA04009234A (es) Agente preventivo o terapeutico para enfermedades renales.
US6872719B1 (en) Phenylalanine enamide derivatives
US6759428B2 (en) Indole nitriles
EP1270565A1 (en) 4-Substituted furan-2-sulfonamide and its use in the preparation of sulfonyl urea derivatives
MXPA99007030A (en) Sulfonyl urea derivatives and their use in the control of interleukin-1 activity
US6632826B1 (en) Carbocyclic HIV protease inhibitors
NO315160B1 (no) Substituerte tiofenylsulfonylureaer og -tioureaer, fremgangsmåte for fremstilling av disse, deres anvendelse for fremstilling av etmedikament eller diagnostikum samt medikament inneholdende disse

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees