DE69532808T2

DE69532808T2 - Tri-substituierte phenyl-derivate verwendbar als pde iv hemmer

Info

Publication number: DE69532808T2
Application number: DE1995632808
Authority: DE
Inventors: John Graham Northwood WARRELLOW; Peter Rikki High Wycombe ALEXANDER
Original assignee: Celltech R&D Ltd
Current assignee: UCB Celltech Ltd
Priority date: 1994-06-21
Filing date: 1995-06-21
Publication date: 2005-01-13
Anticipated expiration: 2015-06-22
Also published as: FI115302B; AU707472B2; NO965524L; CZ293311B6; NZ288294A; DK0770065T3; JPH10503173A; CZ373096A3; AU2746195A; ES2218548T3; FI965126A0; NO312672B1; FI965126A; HUT76803A; EP0770065B1; US6077854A; NO965524D0; US5786354A; EP0770065A1; SK282661B6

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Klasse tri-substituierter Phenylderivate, Verfahren für deren Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und deren Verwendung in der Medizin.
Viele Hormone und Neurotransmitter modulieren Gewebefunktion durch Erhöhung intrazellulärer Konzentrationen von 3',5'-cyclischem Adenosin-Monophosphat (cAMP). Die zellulären Konzentrationen von cAMP werden über Mechanismen reguliert, die Synthese und Abbau steuern. Die Synthese von cAMP wird durch Adenylcylase kontrolliert, die direkt durch Agenzien wie beispielsweise Forskolin oder indirekt durch die Bindung spezifischer Agonisten an Zelloberflächenrezeptoren, die an Adenylcyclase gebunden sind, aktiviert wird. Der Abbau von cAMP wird über eine Familie von Phosphodiesterase-(PDE)-Isoenzymen gesteuert, die auch den Abbau von 3',5'-cyclischem Guanosin-Monophosphat (cGMP) steuern. Bis zum gegenwärtigen Zeitpunkt wurden sieben Angehörige der Familie beschrieben (PDE I-VII), deren Verteilung von Gewebe zu Gewebe unterschiedlich ist. Dies legt nahe, dass spezifische Inhibitoren von PDE-Isoenzymen eine differentielle Erhöhung von cAMP in unterschiedlichen Geweben bewirken könnten [für Übersichtsartikel über Verteilung, Struktur, Funktion und Regulation von PDE siehe Beavo & Reifsnyder (1990) TIPS, 11: 150-155 und Nicholson et al. (1991) TIPS, 12: 19-27].
Es gibt klare Beweise dafür, dass eine Konzentrationserhöhung von cAMP in inflammatorischen Leukozyten zur Inhibierung ihrer Aktivierung führt. Weiterhin hat eine Konzentrationserhöhung von cAMP in glatten Muskelzellen der Luftröhre einen spasmolytischen Effekt. In diesen Geweben spielt PDE IV eine wesentliche Rolle bei der Hydrolyse von cAMP. Es kann daher erwartet werden, dass selektive Inhibitoren von PDE IV therapeutische Effekte bei inflammatorischen Krankheiten, wie beispielsweise Asthma, haben würden, indem sie sowohl anti-inflammatorische als auch bronchodilatorische Effekte bewirken.
Die Entwicklung von PDE IV-Inhibitoren wurde bisher mit mäßigem Erfolg angegangen, da viele der möglichen PDE IV-Inhibitoren, die synthetisiert wurden, mangelnde Wirksamkeit aufweisen und/oder mehr als eine Art von PDE-Isoenzym auf nicht-selektive Weise zu inhibieren vermochten. Angesichts der weit verbreiteten Rolle von cAMP in vivo ist das Fehlen einer selektiven Wirkung ein besonderes Problem, und selektive PDE IV-Inhibitoren mit einer inhibitorischen Wirkung auf PDE IV und geringer bzw. ohne Wirkung auf andere PDE-Isoenryme werden benötigt.
Wir haben nun eine neue Klasse tri-substituierter Phenylderviate gefunden, deren Vertreter wirksame Inhibitoren von PDE IV bei Konzentrationen sind, bei denen sie eine geringe oder keine inhibitorische Wirkung auf andere PDE-Isoenryme ausüben. Diese Verbindungen inhibieren das menschliche rekombinante PDE IV-Enzym und erhöhen auch cAMP in isolierten Leukozyten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind folglich von medizinischem Nutzen, besonders bei der Prophylaxe und Behandlung von Asthma.
Gemäß einem Aspekt der Erfindung stellen wir somit eine Verbindung der Formel (1)
bereit, worin:
R für eine C₁-C₆-Alkyl- oder C₃-C₈ Cycloalkylgruppe steht, die gegebenenfalls bis zu drei unter Halogenatomen, Hydroxylgruppen und C₁-C₆-Alkoxygruppen ausgewählte Substituenten trägt;
R^a für ein Wasserstoffatom oder eine C₁-C₆-Alkylgruppe steht, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist; und
Z für eine Gruppe (A) oder (B) steht,

worin einer der Reste R⁴ und R⁵ für eine Gruppe -Ar(Alk⁴)_r(O)_s(Alk⁵)_tAr' und der andere Rest für eine Gruppe -Ar oder, nur im Fall von R⁴, ein Wasserstoffatom steht, worin Ar und Ar' jeweils unter monocyclischen Arylgruppen ausgewählt sind, die gegebenenfalls ein oder mehrere unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählte Heteroatome enthalten und gegebenenfalls bis zu drei unter Halogenatomen, Alkyl, Halogenalkyl, Amino, substituiertem Amino, Nitro, -NHSO₂NH₂, -NHSO₂NHCH₃, -NHSO₂N(CH₃)₂, -NHCOCH₃, -NHC(O)NH₂, – NCH₃C(O)NH₂, -NHC(O)NHCH₃, -NHC(O)NHCH₂CH₃ und -NHC(O)N(CH₃)₂ ausgewählte Substituenten tragen; Alk⁴ und Alk⁵ jeweils für eine C₁-C₆-Alkylengruppe stehen, die gegebenenfalls bis zu drei unter Halogenatomen, Hydroxylgruppen und C₁-C₆-Alkoxygnrppen ausgewählte Substituenten trägt; und r, s und t jeweils unabhängig für 0 oder 1 stehen;
und die Salze, Solvate, Hydrate und N-Oxide davon.
Ersichtlich weisen bestimmte Verbindungen der Formel (1) ein oder mehrere chirale Zentren auf. Wenn ein oder mehrere chirale Zentren vorhanden sind, können Enantiomere oder Diastereomere auftreten, und die Erfindung soll sich auf alle solchen Enantionmere, Diastereomere und Mischungen davon, einschließlich Racemate erstrecken.
R^a kann zum Beispiel ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe wie beispielsweise eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- oder i-Propylgruppe sein. Gegebenenfalls vohandene Substituenten, die in R^a-Gruppen vorliegen können, umfassen ein oder mehrere Halogenatome, z.B. Fluor- oder Chloratome. Besondere R^a-Gruppen umfassen beispielsweise CH₂F-, CH₂CI-, CHF₂- CHCl₂, CF₃ oder CCl₃-Gruppen.
Wenn der Rest R in den Verbindungen der Formel (1) eine gegebenenfalls substituierte C₃-C₈-Cycloalkylgruppe ist, kann er eine Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexyl-Gruppe sein, wobei jede Cycloalkyl-Gruppe gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei unter Halogenatomen, z.B. Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatomen, Hydroxyl oder C₁-C₆-Alkoxy, z.B. C₁-C₃-Alkoxy wie beispielsweise Methoxy- oder Ethoxygruppen ausgewählten Substituenten substituiert ist.
Monocyclische Arylgruppen, die durch die Gruppe Ar oder Ar' in Verbindungen der Formel (1) dargestellt sind, umfassen beispielsweise gegebenenfalls substituierte C₆-C₁₂-Arylgruppen, beispielsweise gegebenenfalls substituierte Phenylgruppen.
Wenn die monocyclische Gruppe Ar oder Ar' ein oder mehrere Heteroatome umfasst, können Ar oder Ar' beispielsweise eine gegebenenfalls substituierte C₁-C₉-Heteroarylgruppe sein, die beispielsweise ein, zwei, drei oder vier unter Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatomen ausgewählte Heteroatome umfasst. Monocyclische Heteroarylgruppen umfassen beispielsweise fünf- oder sechsgliedrige Heteroarylgruppen, die ein, zwei, drei oder vier unter Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatomen ausgewählte Heteroatome umfassen.
Beispiele für durch Ar oder Ar' dargestellte Heteroarylgruppen umfassen Pynolyl, Furyl, Thienyl, Imidazolyl, N-Methylimidazolyl, N-Ethylimidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1,3,5-Triazinyl, 1,2,4-Triazinyl, 1,2,3-Triazinyl.
Die durch Ar oder Ar' dargestellten Heteroarylgruppen können in geeigneter Weise durch jedes Kohlenstoff- oder Heteroatom des Ringes an den Rest des Moleküls der Formel (1) angehängt sein. Wenn beispielsweise die Gruppe Ar oder Ar' eine Pyridylgruppe ist, kann sie folglich eine 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl- oder 4-Pyridytgruppe sein. Wenn sie eine Thienylgruppe ist, kann sie eine 2-Thienyl- oder 3-Thienylgruppe sein, und sie kann in ähnlicher Weise eine 2-Furyl- oder 3-Furylgruppe sein, wenn sie eine Furylgruppe ist.
Wenn in Verbindungen der Formel (1) die Ar- oder Ar'-Gruppe ein Stickstoff enthaltender Heterozyclus ist, kann es möglich sein, quaternäre Salze zu bilden, beispielsweise N-Alkyl-quarternäre Salze, und die Erfindung soll sich auf solche Salze erstrecken. Wenn beispielsweise die Gruppe Ar oder Ar' eine Pyridylgruppe ist, können somit Pyridiniumsalze gebildet werden, zum Beispiel N-Alkylpyridiniumsalze wie beispielsweise N-Methylpyridinium.
Die durch Ar oder Ar' in Verbindungen der Formel (1) dargestellten Aryl- oder Heteroarylgruppen können jede gegebenenfalls durch einen, zwei oder drei Substituenten gemäß Anspruch 1 substituiert sein.
Besonders brauchbare Substituenten auf den Gruppen Ar und Ar' umfassen Fluor-, Chlor-, Brom- und lodatome, oder C₁-C₆-Alkyl, z.B. Methyl oder Ethyl, Halo-C₁-C₆-Alkyl, z.B. Trifluormethyl, Amino(-NH₂), Amino-C₁-C₆-Alkyl, z.B. Aminomethyl oder Aminoethyl, C₁-C₆-Dialkylamino, z.B. Dimethylamino- oder Diethylamino, Nitro-, oder die Gruppen NHSO₂NH₂, -NHSO₂NHCH₃, -NHSO₂N(CH₃)₂, -NHCOCH₃, -NHCONH₂, -NCH₃CONH₂, -NHCONHCH₃, -NHCONHCH₂CH₃ und -NHCON(CH₃)₂.
Beim Vorliegen zweier oder mehrerer Substituenten müssen diese ersichtlich nicht notwendigerweise dieselben Atome und/oder Gruppen sein. Die Substituenten können an jedem Kohlenstoffatom des Ringes vorliegen, das von dem entfernt ist, welches an den Rest des Moleküls der Formel (1) angehängt ist. Somit kann beispielsweise in durch Ar oder Ar' dargestellten Phenylgruppen jeder Substituent an den 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-Positionen relativ zu dem Kohlenstoffatom des Rings vorliegen, das an den Rest des Moleküls angehängt ist.
Gegebenenfalls vorhandene Substituenten, die in Alk⁴- oder Alk⁵-Ketten vorliegen können, umfassen solche, die oben im Zusammenhang mit der Gruppe R beschrieben wurden.
Besondere Beispiele von Alk⁴ oder Alk⁵ umfassen gegebenenfalls substituiertes Methylen, Ethylen, Propylen und Butylen.
Besondere Beispiele für die Gruppe Ar(Alk⁴)_r(O)_s(Alk⁵)_tAr' umfassen die Gruppen -Alk⁴Ar', -OAr', -Alk⁴OAr' und -OAlk⁵Ar', insbesondere beispielsweise -CH₂Ar', -(CH₂)₂Ar', -(CH₂)₃Ar', -CH₂OCH₂Ar', -OAr', -CH₂OAr', -OCH₂Ar', -O(CH₂)₂Ar'.
Das Vorliegen bestimmter Substituenten in den Verbindungen der Formel (1) kann die Bildung von Salzen der Verbindungen ermöglichen. Geeignete Salze umfassen pharmazeutisch verträgliche Salze, beispielsweise aus anorganischen oder organischen Säuren abgeleitete Säureadditionssalze, und aus anorganischen und organischen Basen abgeleitete Salze.
Säureadditonssalze umfassen Hydrochloride, Hydrobromide, Hydroiodide, Alkylsulfonate, z.B. Methansulfonate, Ethansulfonate, oder Isothionate, Arylsulfonate, z.B. p-Toluolsulfonate, Besylate oder Napsylate, Phosphate, Sulfate, Hydrogensulfate, Azetate, Trifluorazetate, Propionate, Citrate, Maleate, Fumarate, Malonate, Succinate, Lactate, Oxalate, Tartrate und Benzoate.
Von anorganischen oder organischen Basen abgeleitete Salze umfassen Alkalimetallsalze wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze wie beispielsweise Magnesium- oder Kalziumsalze, und organische Aminsalze wie beispielsweise Morpholin, Piperidin, Dimethylamin- oder Diethylaminsalze.
Pro-Pharmaka von Verbindungen der Formel (1) umfassen solche Verbindungen, beispielsweise Ester, Alkohole oder Amine, die in vivo über metabolische Wege, z.B. über Hydrolyse, Reduktion, Oxidation oder Transesterifizierung, in Verbindungen der Formel (1) umgewandelt werden können.
Besonders brauchbare erfindungsgemäße Verbindungen umfassen pharmazeutisch verträgliche Salze, insbesondere pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
In den Verbindungen der Formel (1) ist die Gruppe R^a vorzugsweise eine Ethylgruppe oder insbesondere eine gegebenenfalls substituierte Methylgruppe. Besonders brauchbare Substituenten, die auf R^a-Gruppen vorliegen können, umfassen ein, zwei oder drei Fluor- oder Chloratome.
Die Gruppe R in diesen Verbindungen ist vorzugsweise eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkylgruppe, insbesondere eine gegebenenfalls substituierte Cyclopentylgruppe und ist insbesondere eine Cyclopentylgruppe.
Wenn in Verbindungen der Formel (1) R⁴ und/oder R⁵ eine substituierte Phenylgruppe umfassen, kann es sich beispielsweise um eine mono-, di- oder trisubstituierte Phenylgruppe handeln, bei der der Substituent ein Atom oder eine Gruppe R¹³ wie oben definiert ist. Wenn die R⁴- und/oder R⁵-Gruppe eine monosubstituierte Phenylgruppe umfasst, kann der Substituent in der 2-, oder vorzugsweise 3- oder insbesondere 4-Position relativ zu dem Kohlenstoffatom des Ringes, das an den Rest des Moleküls angehängt ist, vorliegen. Wenn die R⁴- und/oder R⁵-Gruppe eine disubstituierte Phenylgruppe umfasst, können die Substituenten in der 2,6-Position relativ zu dem Kohlenstoffatom des Rings vorliegen, das an den Rest des Moleküls angehängt ist.
Besonders brauchbare Substituenten, die auf Ar-Gruppen in R⁴ und R⁵ vorliegen können, insbesondere auf Phenylgruppen, umfassen Halogenatome oder Alkyl-, Haloalkyl-, Amino-, substituierte Amino-, Nitro-, NHSO₂NH₂-, NHSO₂NHCH₃-, NHSO₂N(CH₃)₂-, NHCOCH₃-, NHC(O)NH₂-, NCH₃C(O)NH₂-, NHC(O)NHCH₃-, NHC(O)NHCH₂CH₃- oder NHC(O)N(CH₃)₂Gruppen.
Wenn in Verbindungen der Formel (1) R⁴ und/oder R⁵ eine substituierte Pyridylgruppe umfasst, kann diese beispielsweise eine mono- oder disubstituierte Pyridylgruppe sein, beispielsweise eine mono- oder disubstituierte 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl, oder insbesondere 4-Pyridyl-Gruppe, die durch ein oder zwei Atome oder Gruppen wie oben definiert substituiert ist, insbesondere ein oder zwei Halogenatome wie beispielsweise Fluor- oder Chloratome, oder Methyl-, Methoxy-, Hydroxyl- oder Nitrogruppen. Besonders brauchbare Pyridylgruppen dieser Arten sind 3-monosubstituierte-4-Pyridyl- oder 3,5-disubstituierte-4-Pyridyl-, oder 2- oder 4-monosubstituierte-3-Pyridyl- oder 2,4-disubstituierte-3-Pyridylgruppen.
Die Gruppe Z ist im Allgemeinen in Verbindungen der Formeln (1) vorzugsweise eine Gruppe des Typs (A). R⁵ ist insbesondere eine gegebenenfalls substituierte Pyridylguppe, insbesondere eine 4-Pyridylgruppe. Besondere Beispiele von Ar(Alk⁴)_r(O)_s(Alk⁵)_tAr'-Gruppen umfassen -Ar-Ar, und -Ar-O-Ar. In diesen Gruppen kann Ar insbesondere eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe sein.
Gegebenenfalls vorliegende Substituenten umfassen beispielsweise Halogenatome, z.B. Chlor- oder Fuoratome, Alkylgruppen, z.B. Methyl, Haloalkyl-, z.B.
Trifluormethyl-, Amino-, substituierte Amino-, z.B. Methylamino-, Ethylamino-, Dimethylamino-, Nitro-, die Gruppen -NHSO₂NH₂, -NHSO₂NHCH₃, -NHSO₂N(CH₃)₂, – NHCOCH₃, -NHC(O)NH₂, -NCH₃C(O)NH₂, -NHC(O)NHCH₃, -NHC(O)NHCH₂CH₃ oder -NHC(O)N(CH₃)₂.
Besonders brauchbare erfindungsgemäße Verbindungen sind:

(±)-4-(2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-[4-(4-trifluormethylphenyl)phenylethyl]}pyridin;
(±)-4-[2-(4-Benzyloxyphenyl-2-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-ethyl] pyridin;
((±)-{2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl}-2-[4-(4-nitrophenyloxy)phenylethyl]}pyridin;
(E) und (Z) Isomere von 4-[2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)ethenyl]-3-(phenylethyl)pyridin;
(±)-4-[2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)ethyl]-3-(phenylethyl pyridin;
(±)-4-{2-[4-(4-Aminophenyloxy)phenyl]-2-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)ethyl}pyridin;
(±-4-{2-[4-(4-Acetamidophenyloxy)phenyl]-2-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)ethyl}pyridin;
(±)-4-{2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-[4-(4-N',N'-dimethylaminosulphonylaminophenyl)phenyloxy]ethyl}pyridin;
(±)-4-{2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-[4-(4-methylsulphonylaminophenyl)phenyloxy]ethyl}pyridin;
(±)-4-[2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(4'-methyl-4-biphenyl)ethylj-pyridin;
(±)-N-{3-[1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(4-pyridyl)ethyl]-phenylmethyl}- N'phenylharnstoff oder jedes Isomer oder die aufgetrennten Enantiomere und die Salze, Solvate, Hydrate, Pro-Pharmaka oder N-Oxide davon.

Erfindungsgemäße Verbindungen sind selektive und wirksame Inhibitoren von PDE IV. Die Fähigkeit diesbezügliche Wirksamkeit der Verbindungen kann auf einfache Weise durch die nachfolgend in den Beispielen beschriebenen Tests bestimmt werden.
Besondere Anwendungen der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen die Prophylaxe und Behandlung von Asthma, insbesondere Lungenentzündung in Verbindung mit Asthma, zystischer Fibrose oder die Behandlung entzündlicher Krankheiten der Atemwege, chronischer Bronchitis, eosinophilem Granulom, Psoriasis und anderer gutartiger und bösartiger proliferativer Hautkrankheiten, endotoxischem Schock, septischem Schock, ulzerativer Kolitis, Morbus Crohn, Reperfusionsverletzung des Myokards und Gehirns, entzündlicher Arthritis, chronischer Glomerulonephritis, atopischer Dermatitis, Urticaria, respiratorischem Distresssyndrom bei Erwachsenen, Diabetes insipidus, allergischer Rhinitis, allergischer Konjunktivitis, vernaler Konjunktivitis, Arterienrestenose und Arteriosklerose.
Erfindungsgemäße Verbindungen können auch neurogene Entzündung durch Erhöhung von cAMP in sensorischen Neuronen unterdrücken. Sie wirken daher bei entzündlichen Krankheiten, die mit Reizung und Schmerz verbunden sind, analgetisch, antitussiv und antihyperalgetisch.
Erfindungsgemäße Verbindungen können auch die cAMP-Konzentration in Lymphozyten erhöhen und dadurch unerwünschte Lymphozytenaktivierung in Immunsystem-bedingten Krankheiten wie rheumatoider Arthritis, ankyloser Spondylitis, Transplantatabstoßung und Transplantat-versus-Empfänger-Erkrankung unterdrücken.
Erfindungsgemäße Verbindungen können auch die Sekretion von Magensäure reduzieren und daher bei der Behandlung von Zuständen verwendet werden, die mit Hypersekretion verbunden sind.
Erfindungsgemäße Verbindungen können die Zytokinsynthese durch inflammatorische Zellen als Antwort auf Immun- oder infektionsstimulienmg unterdrücken. Sie sind daher brauchbar für die Behandlung von durch Bakterien, Pilze oder Viren induzierter Sepsis oder septischem Schock, bei denen Zytokine wie beispielsweise Tumornekrosefaktor (TNF) Schlüsselmediatoren sind. Erfindungsgemäße Verbindungen können auch durch Zytokine veursachte Entzündung und Pyrexia unterdrücken und sind daher brauchbar für die Behandlung von Entzündung und Zytokin-vermittelter chronischer Gewebedegeneration, die bei Krankheiten wie beispielsweise rheumatoider oder Osteoarthritis auftritt.
Die Überproduktion von Zytokinen wie beispielsweise TNF bei bakteriellen, Pilz- oder viralen Infektionen oder bei Krankheiten wie beispielsweise Krebs führt zur Kachexie und Muskelschwund. Erfindungsgemäße Verbindungen können diese Symptome lindem, was mit einer Erhöhung der Lebensqualität einhergeht.
Erfindungsgemäße Verbindungen können auch cAMP-Konzentrationen in bestimmten Gehirnbereichen erhöhen und dadurch Depressionen und Gedächtnisstörungen entgegenwirken.
Erfindungsgemäße Verbindungen können die Zellproliferation bei bestimmten Tumorzellen unterdrücken und daher verwendet werden, um Tumorwachstum und die Invasion in normale Gewebe zu verhindern.
Für die Prophylaxe oder Behandlung einer Krankheit können die erfindungsgemäßen Verbindungen als pharmazeutische Zusammensetzungen verabreicht werden, und gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung stellen wir eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die eine Verbindung der Formel (1) zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern, Exzipienten oder Verdünnungsmitteln umfasst.
Erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen können in einer Form vorliegen, die für orale, buccale, parenterale, nasale, topische oder rectale Verbareichung geeignet ist, oder in einer Form, die für Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation geeignet ist.
Für orale Verabreichung können die pharmazeutischen Zusammensetzungen in Form von beispielsweise Tabletten, Pastillen oder Kapseln vorliegen, die auf herkömmliche Weise mit pharmazeutisch akzeptablen Exzipienten wie beispielsweise Bindungsmitteln (z.B. prägelatinisierter Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylzellulose); Füllmitteln (z.B. Lactose, mikrokristalline Zellulose oder Kalziumhydrogenphosphat); Schmiermitteln (z.B. Magnesiumstereat, Talcum oder Kieselgel); Zerfallhilfsmitteln (z.B. Kartoffelstärke oder Natriumglykolat); oder Benetzungsmitteln (z.B. Natriumlaurylsulfat) hergestellt sind. Die Tabletten können über Verfahren, die dem Fachmann gut bekannt sind, beschichtet werden. Flüssige Zubereitungen für die orale Verabreichung können in Form von beispielsweise Lösungen, Sirupen oder Suspensionen vorliegen, oder sie können als Trockenprodukt zur Rekonstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vor der Verwendung angeboten werden. Solche flüssigen Zubereitungen können auf herkömmliche Weise mit pharmazeutisch verträglichen Zusatzstoffen wie beispielsweise Suspensionsmitteln, Emulsionsmitteln, nichtwässrigen Trägern und Konservierungsmitteln zubereitet werden. Die Zubereitungen können auch je nach Bedarf Puffersalze, Geschmacksstoffe, Farbstoffe und Süßungsmittel umfassen.
Zubereitungen für orale Verabreichungen können geeigneterweise so formuliert werden, dass sie zu einer kontrollierten Freisetzung der aktiven Verbindung führen.
Die Zusammensetzungen können für bukkale Verabreichung die Form von Tabletten oder Pastillen annehmen, die auf herkömmliche Weise formuliert wurden.
Die Verbindungen der Formeln (1) und (2) können für parenterale Verabreichung durch Injektion, z.B. Bolusinjektion oder Infusion, formuliert werden. Formulierungen für Injektionen können in der Form von Dosierungseinheiten angeboten werden, z.B. in Glasampullen oder Behältern für Mehrfachdosen, z.B. Glasfläschen. Die Zusammensetzungen für Injektionen können in Form von Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässrigen Trägern vorliegen, und können Formulierungsmittel wie beispielsweise Suspensions-, Stabilisierungs-, Konservierungs- und/oder Dispersionsmittel umfassen. Der aktive Bestandteil kann alternativ in Pulverform vorliegen, wobei vor der Verwendung eine Rekonstitution mit einem geeigneten Träger, z.B. sterilem, pyrogenfreiem Wasser vorgenommen wird.
Zusätzlich zu den oben beschriebenen Formulierungen können die Verbindungen der Formeln (1) und (2) auch als Depotzubereitungen formuliert werden. Solche langwirkenden Formulierungen können über Implantation oder intramuskuläre Injektion verabreicht werden.
Für nasale Verabreichung oder Verabreichung über Inhalation werden die Verbindungen für die erfindungsgemäße Verwendung praktischerweise in der Form einer Aerosolspray-Darreichung für Druckpackungen oder einen Zerstäuber bereitgestellt, wobei ein geeignetes Treibgas verwendet wird, z.B. Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder ein anderes geeignetes Gas oder eine geeignete Gasmischung.
Die Zusammensetzungen können, falls gewünscht, in einem Packungs- oder Spendergerät angeboten werden, das eine oder mehrere Einheitsdosierungsformen enthalten kann, welche den aktiven Bestandteil umfassen,. Dem Packungs- oder Spendergerät können Anweisungen für die Verabreichung beigefügt sein.
Die Menge der für die Prophylaxe oder Behandlung eines bestimmten inflammatorischen Zustands erforderlichen erfindungsgemäßen Verbindung wird in Abhängigkeit von der gewählten Verbindung und dem Zustand des zu behandelnden Patienten variieren. Im Allgemeinen werden jedoch tägliche Dosierungen von etwa 100 ng/kg bis 100 mg/kg, z.B. etwa 0,01 mg/kg bis 40 mg/kg Körpergewicht bei oraler und bukkaler Verabreichung, von etwa 10 ng/kg bis 50 mg/kg Körpergewicht für parenterale Verabreichung und etwa 0,05 mg bis etwa 1000 mg, z.B. etwa 0,5 mg bis etwa 1000 mg für nasale Verabreichung oder Verabreichung über Inhalation oder Insufflation reichen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können gemäß den folgenden Verfahren hergestellt werden. Bei Verwendung in den unten aufgeführten Formeln sollen die Symbole W, L, Z, X, R', R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ und R¹¹ ene Gruppen darstellen, die vorstehend im Zusammenhang mit Formel (1) von WO 95/35281, sofern nichts anderes angegeben wird. In den unten beschriebenen Reaktionen kann es erforderlich sein, reaktive funktionale Gruppen, beispielsweise Hydroxy-, Amino-, Thio- oder Garboxygruppen zu schützen, wenn diese im Endprodukt vorliegen sollen, um deren ungewünschte Teilnahme an den Reaktionen zu vermeiden. Herkömmliche Schutzgruppen können in Übereinstimmung mit Standardpraktiken verwendet werden siehe beispielsweise Green, T. W. in „Protective Groups in Organic Synthesis" John Wiley and Sons, 1981].
Es gilt zu beachten, dass der experimentelle Teil Ausführungsformen erfasst, die aus dem Schutzbereich der Ansprüche fallen.
Somit können gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (1), wobei L eine-G(R¹¹)=(C(R¹)(R²-Gruppe, R¹¹ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R³, falls vorhanden, ein Wasserstoffatom ist, durch Kopplung einer Verbindung der Formel (3)
mit einem Olefinierungsmittel hergestellt werden, wobei R¹¹ ein Rest wie oben beschrieben ist.
Besondere Beispiele für Olefinierungsmittel umfassen Phosphoniumsalze wie beispielsweise Verbindungen (R¹)(R²)CHP(D)₃Hal, wobei Hal ein Halogenatom ist, beispielsweise ein Bromatom, und D eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe ist, z.B. eine Methyl- oder Aryl-, insbesondere eine Phenylgruppe; Phosphorane (R¹)(R²)C=P(D)₃; Phosphonate (DO)₂P(O)CH(R¹)(R²); oder Silanderivate, beispielweise Verbindungen der Formel (D)₃SiC(R¹)(R²), z.B. Trialkylsilane wie beispielsweise (CH₃)₃SiC(R¹)(R²).
Basen zur Verwendung in der oben genannten Reaktion umfassen Organometallbasen, zum Beispiel eine Organolithiumverbindung wie beispielsweise ein Alkyllithium, z.B. n-Butyllithium, ein Hydrid, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydrid, oder ein Alkoxid, wie beispielsweise Natriumalkoxid, z.B. Natriummethoxid.
Die Reaktion kann in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden, zum Beispiel einem polaren aprotischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Alkylsulfoxid, z.B. Methylsulfoxid, einem Amid wie beispielsweise N,N-Dimethylformamid oder Hexamethylphosphortriamid; einem nicht-polaren Lösungsmittel, beispielsweise einem Ether, z.B. Tetrahydrofuran oder Diethylether, oder einem aromatischen Lösungsmittel wie beispielsweise Benzol, Toluol oder Xylol; oder einem polaren protischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Alkohol, zum Beispiel Ethanol. Die Reaktion wird vorzugsweise bei niedriger Temperatur durchgeführt, beispielsweise etwa –78°C bis etwa Raumtemperatur.
Die in dieser Reaktion verwendeten Olefinierungsmittel sind entweder bekannte Verbindungen oder können aus bekannten Ausgangsmaterialien unter Verwendung von Reagentien und Bedingungen hergestellt werden, die den für die Herstellung bekannter Verbindung verwendeten ähneln. Ein Phosphoran kann beispielsweise in situ durch Reaktion eines Phosphoniumsalzes mit einer Base des oben beschriebenen Typs hergestellt werden. Als weiteres Beispiel kann ein Phosphonat durch Umsetzen eines Halogenids (R¹)(R²)CHHaI mit einem Phosphit (DO)₃P so wie in der Arbuzov-Reaktion beschrieben hergestellt werden. Silanderivate können durch Reaktion eines Halosilans (D)₃SiHal mit einer Base, beispielsweise Lithiumdiisopropylamid, in einem Lösungsmittel, beispielweise einem Ether, zum Beispiel einem zyklischen Ether, z.B. Tetrahydrofuran, bei niedriger Temperatur z.B. etwa –10°C hergestellt werden.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung können Verbindungen der Formel (1), bei denen L eine Gruppe -C(R¹¹)=CH(R¹) und R¹ eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkynylgruppe ist, ebenfalls durch Reaktion eines Zwischenprodukts der Formel (3) mit einem organometallischen Reagenz, und anschließender Dehydratation des entsprechenden Alkohols, hergestellt werden.
Beispiele organometallischer Reagentien umfassen Organolithium R¹Li- oder Organomagnesium R¹MgHal-Reagentien. Die Reaktion mit dem organometallischen Reagenz kann in einem Lösungsmittel wie beispielsweise einem Ether, beispielsweise Diethylether oder zum Beispiel einem cyclischen Ether wie beispielsweise Tetrahydrofuran, bei niedriger Temperatur, zum Beispiel –10°C bis Raumtemperatur, durchgeführt werden. Die Dehydratation kann unter Verwendung einer Säure, zum Beispiel einer organischen Säure wie beispielsweise p-Toluolsulfonsäure oder Trifluoressigsäure, in Gegenwart einer Base, beispielsweise einem Amin, z.B. Triethylamin, durchgeführt werden.
Zwischenprodukte der Formel (3), bei denen R¹¹eine Methylgruppe ist, können durch Umsetzen eines Zwischenprodukts der Formel (3), bei denen R¹¹ ein Wasserstoffatom ist, mit einem organometallischen Reagenz, beispielsweise Methyllithium oder CH₃MgHal, unter Verwendung der gerade beschriebenen Bedingungen, und anschließender Oxidation des resultierenden Alkohols unter Verwendung eines Oxidationsmittels, z.B. Mangandioxid, hergestellt werden.
Zwischenprodukte der Formel (3), bei denen R¹¹ein Wasserstoffatom ist, können durch Entschützen eines geschützten Aldehyds der Formel (4)
wobei P eine geschützte Aldehydgruppe, z.B. eine Dioxanylgruppe ist, unter Verwendung von Säurehydrolyse, z.B. durch Reaktion mit Trifluoressigsäure oder p-Toluolsulfonsäure in Gegenwart eines Lösungsmittels, z.B. Aceton, oder einer Mischung von Lösungsmittel, z.B. Chloroform und Wasser, hergestellt werden.
Zwischenprodukte der Formel (4), bei denen Z eine Gruppe (A) ist, in der R³ eine Hydroxylgruppe ist, können durch Umsetzen eines Ketons der Formel (5)
mit einem Reagenz R⁵CHR⁶R⁷ unter Verwendung einer Base, beispielsweise einer organometallischen Base, zum Beispiel einem Organolithium-Reagenz, z.B, n-Butyllithium, in einem Lösungsmittel, beispielsweise einem Ether, z.B. Tetrahydrofuran, bei etwa –70°C bis Raumtemperatur hergestellt werden.
Zwischenprodukte der Formel (5) können durch Oxidation eines Alkohols der Formel (6)
unter Verwendung eines Oxidationsmittels, beispielsweise Mangan-(IV)-Oxid in einem Lösungsmittel, beispielsweise Dichlormethan, bei Raumtemperatur hergestellt werden.
Zwischenprodukte der Formel (6) können durch Umsetzen eines Halides der unten beschriebenen Formel (8) mit einem Aldehyd R⁴CHO in Gegenwart einer Base, beispielsweise n-Butyllithium, in einem Lösungsmittel, z.B.Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von etwa –70°C bis Raumtemperatur hergestellt werden.
Zwischenprodukte der Formel (4), bei denen Z eine Gruppe (A) ist, in der R3 ein Wasserstoffatom ist, können durch Hydrogenierung eines Zwischenprodukts der Formel (4), bei der Z eine Gruppe (B) ist, unter Verwendung der nachstehend beschriebenen Reagentien und Bedingungen für die Hydrogenierung einer Verbindung der Formel (1), wobei L eine C(R¹¹)=C(R¹)(R²)-Gruppe ist, hergestellt werden, wobei eine Verbindung der Formel (1) erhalten wird, wobei L eine CH(R¹¹)- CH(R¹)(R²)-Gruppe ist.
Zwischenprodukte der Formel (4), bei denen Z die Gruppe (B) ist, können hergestellt werden durch Dehydratisieren eines Zwischenprodukts der Formel (4), bei der Z die Gruppe (A) ist und R³ eine Hydroxylgruppe ist, unter Verwendung einer Säure, z.B. Trifluoressigsäure, in Gegenwart einer Base, beispielsweise einem Amin, z.B.
Triethylamin, in einem Lösungsmittel, beispielsweise Dichlormethan, bei einer niedrigen Temperatur, z.B. etwa –10°C.
Zwischenprodukte der Formel (4), bei denen Z eine Gruppe (B) ist, können hergestellt werden durch Kondensieren eines Zwischenprodukts der Formel (7)
wobei
(a) W^a eine C(O)R⁴-Gruppe, mit einer Verbindung R⁵CH₂R⁶, ist; oder wobei
(b) W^a eine CH₂R⁴-Gruppe mit einem Aldehyd oder Keton R⁵COR⁶ ist; oder wobei
(c) W^a eine C(O)R⁴-Gruppe mit einem Silanderivat (Alk^a)₃SiCH(R⁵)(R⁶) ist, wobei
Alk^a eine Alkylgruppe ist; wobei die Reaktion in jedem Fall in Gegenwart einer Base oder einer Säure in einem geeigneten Lösungsmittel erfolgt.
Basen zur Verwendung in diesen Reaktionen umfassen anorganische Basen, beispielsweise Alkali- und Erdalkalimetallbasen, z.B. Hydroxide, beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid; Alkoxide, zum Beispiel Natriumethoxid, organische Basen, zum Beispiel Amine wie beispielsweise Piperidin; und Organolithiumbasen, beispielsweise Alkyllithium, z.B. n-Butyllithiumbasen. Geeignete Lösungsmittel umfassen Alkohole wie beispielsweise Ethanol, oder Ether wie beispielsweise Tetrahydrofuran. Säuren zur Verwendung in den Reaktionen umfassen organische Säuren, z.B. Carbonsäuren wie beispielsweise Essigsäure.
Die Reaktionen können in Abhängigkeit von der Art der Ausgangssubstanzen bei jeder geeigneten Temperatur durchgeführt werden, beispielsweise von etwa –78°C bis Umgebungstemperatur oder bis zur Rückflusstemperatur.
Im Allgemeinen können die Base, Säure, das Lösungsmittel und die Reaktionsbedingungen in Abhängigkeit von der Art der Ausgangsstofe aus einem Bereich bekannter Alternativen für Reaktionen dieser Art ausgewählt werden.
In Silanderivaten der Formel (Alk^a)₃SiCH(R⁵)(R⁶) kann Alk^a zum Beispiel eine C₁-C₆-Alkylgruppe sein, beispielsweise eine Methylgruppe. Derivate dieser Art können zum Beispiel durch Umsetzen einer Verbindung R⁵-CH₂-R⁸ mit einem Silanderivat, beispielsweise einem Chlortrialkylsilan, z.B. Chlortrimethylsilan, in Gegenwart einer Base, z.B. Lithiumdiisopropylamid, in einem Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, bei einer niedrigen Temperatur, z.B. etwa –10°C hergestellt werden.
Die Ausgangsstoffe R⁵COR⁸ und R⁵CH₂R⁶ sind entweder bekannte Verbindungen oder können aus bekannten Ausgangsstoffen über Verfahren, die denen für die Herstellung der bekannten Verbindungen verwendeten analog sind, hergestellt werden.
Zwischenprodukte der Formel (7), wobei W^a eine C(O)R⁴-Gruppe ist, können durch Umsetzen eines Aldehyds der Formel (7), bei dem –W^a eine CHO-Gruppe ist, mit einem organometallischen Reagenz in einem Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, bei niedriger Temperatur, z.B. etwa 10°C, und anschließender Oxidation des resultierenden Alkohols mit einem Oxidationsmittel, beispielsweise Mangandioxid, in einem Lösungsmittel, z.B. Dichlormethan, hergestellt werden.
Zwischenprodukte der Formel (7), bei denen -W^a -CHO ist, können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (8)
wobei Hal ein Halogenatom ist, z.B. ein Bromatom, mit einem organometallischen Reagenz, beispielsweise n-Butyllithium, in einem Lösungsmittel, beispielsweise einem Amid, z.B. Dimethylformamid, bei einer niedrigen Temperatur, z.B. unter –60°C, hergestellt werden.
Zwischenprodukte der Formel (8) können durch Schützen eines Aldehyds oder Ketons der Formel (9)
wobei Hal ein Halogenatom ist, z.B. ein Bromatom, mit einer Aldehyd- oder Ketonschutzgruppe, hergestellt werden, zum Beispiel unter Verwendung eines geeigneten Diols, z.B. 1,3-Propandiol, in Gegenwart eines Säurekatalysators, z.B. 4-Toluolsulfonsäure, in einem Lösungsmittel, beispielsweise einem aromatischen Lösungsmittel, z.B. Toluol, bei einer erhöhten Temperatur wie beispielsweise der Rückflusstemperatur.
Im Allgemeinen kann diese Reaktion verwendet werden, wenn es erwünscht ist, einen Aldehyd in irgendeinem hierin beschriebenen Zwischenprodukt zu schützen.
Zwischenprodukte der Formel (9) sind entweder bekannte Verbindungen oder können in ähnlicher Weise wie die bekannten Verbindungen hergestellt werden.
In einem anderen erfindungsgemäßen Verfahren können Verbindungen der Formel (1), wobei Z eine Gruppe (B) ist, durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (10)
mit einem Phosphonatester (R'O)(OR")P(O)CH(R⁵)(R⁶) [wobei R' und R", die gleich oder unterschiedlich sein können, eine Alkyl- oder Aralkylgruppe ist] in Gegenwart einer Base in einem geeigneten Lösungsmittel hergestellt werden.
Geeignete Basen umfassen organometallische Basen wie beispielsweise Organolithium, z.B. n-Buthyllithium, Alkoxide, zum Beispiel Alkalimetallalkoxide wie beispielsweise Natriumethoxid oder Natriummethoxid und ein Hydrid, wie beispielsweise Kaliumhydrid oder Natriumhydrid. Lösungsmittel umfassen Ether, z.B. Diethylether oder cyclische Ether wie beispielsweise Tetrahydrofuran, und Alkohol, z.B. Methanol oder Ethanol.
Die in dieser Reaktion verwendeten Phosphonatderivate sind entweder bekannte Verbindungen oder können durch Umsetzen eines Phosphits P(OR')₂(OR") mit einer Verbindung R⁵CHR⁶Hal [wobei Hal ein Halogenatom ist, zum Beispiel ein Bromatom] unter Verwendung herkömmlicher Verfahren hergestellt werden.
Zwischenprodukte der Formel (10), wobei R⁴ so ist, wie für Verbindungen der Formel (1) beschrieben, aber kein Wasserstoffatom ist, können hergestellt werden durch die Reaktion der entsprechenden Verbindung, wobei R⁴ ein Wasserstoffatom ist, mit einem organometallischen Reagenz, und anschließender Oxidation, wie es vorstehend für die Herstellung von Zwischenprodukten der Formel (7), wobei W^a eine -C(O)R⁴-Gruppe ist, beschrieben wurde.
Zwischenprodukte der Formel (10), wobei R⁴ ein Wasserstoffatom ist, können durch Umsetzen eines Halogenids der Formel (11)
wobei Hal ein Halogenatom ist, z.B. ein Brom- oder Chloratom, mit einem organometallischen Reagenz unter Verwendung der gleichen Reagentien und Bedingungen, wie sie oben für die Herstellung von Zwischenprodukten der Formel (7) beschrieben, wobei W^a -CHO ist, aus Zwischenprodukten der Formel (8) hergestellt werden.
Zwischenprodukte der Formel (11), bei denen L eine C(R¹¹)=C(R¹)(R²)^-Gruppe ist, können durch Koppeln einer Verbindung der Formel (9) mit einem Phosphoniumsalz (R¹)(R²)CHP(D)₃Hal wie oben für die Herstellung von Verbindungen der Formel (1) aus einem Zwischenprodukt der Formel (3) beschrieben hergestellt werden.
Zwischenprodukte der Formel (11), bei denen L eine XR-Gruppe ist, können durch Alkylierung einer entsprechenden Verbindung, bei der L -XH ist, unter Verwendung einer Verbindung RHal (wobei Hal eine Halogenatom ist) in Gegenwart einer Base in einem Lösungsmittel wie beispielsweise Dimethylformamid bei Umgebungstemperatur oder darüber, z.B. etwa 40°C bis 50°C hergestellt werden. Zwischenprodukte der Formel (11), bei denen L -XH ist, sind entweder bekannte Verbindungen oder können aus bekannten Ausgangsstoffen unter Verwendung herkömmlicher Verfahren hergestellt werden, zum Beispiel durch Oxidation aus dem entsprechenden Aldehyd, wenn X -O- ist.
In einem weiteren erfindungsgemäßen Verfahren kann eine Verbindung der Formel (1), in der einer oder beide von R⁴ und R⁵ eine (CH₂)_tAr(L¹)_nAr'-Gruppe ist, durch Kopplung einer Verbindung der Formel (12)
[wobei Z' die für Z in Formel (1) angegebene Beduetung hat, wobei jedoch einer oder beide der Reste R⁴ und R⁵ eine Gruppe (CH₂)_tArE ist, wobei E eine Borsäure – B(OH)₂ oder ein Zinn-Reagenz Sn(R¹⁵)₃ ist, wobei R¹⁵ eine Alkylgruppe ist, zum Beispiel eine Methylgruppe], mit einem Reagenz Ar'(L¹)_nL², wobei L², eine Abgangsgruppe ist, in Gegenwart eines Komplexmetallkatalysators hergestellt werden.
Besondere Abgangsgruppen L² umfassen zum Beispiel Halogenatome, z.B. Brom-, Iod- oder Chloratome und ein Alkylsulfonat, beispielsweise Trifluormethansulfonat. Besondere Zinnreagentien umfassen beispielsweise solche Verbindungen, bei denen R¹⁵ in der Formel Sn(R¹⁵)₃ eine Methylgruppe ist.
Geeignete Katalysatoren umfassen Schwermetallkatalysatoren, zum Beispiel Palladiumkatalysatoren, beispielsweise Tetrakis(triphenylphosphin)palladium. Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden, zum Beispiel einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie beispielsweise Toluol oder Benzol, oder einem Ether, wie beispielsweise Dimethoxyethan oder Dioxan, falls erforderlich in Gegenwart einer Base, z.B. eines Alkalicarbonats wie beispielsweise Natriumcarbonat, und bei einer erhöhten Temperatur, z.B. der Rückflusstemperatur. Im Allgemeinen können der Metalllkatalysator und die Reaktionsbedingungen in Abhängigkeit der Art der Verbindung der Formel (12) und/oder der Verbindung von Ar'(L¹)_nL² aus einem Bereich bekannter Alternativen für Reaktionen dieser Art ausgewählt werden [siehe beispielsweise Miyura, N of al, Synth. Comm. (1981), 11, 513; Thompson W. J. und Gaudino, J. J. Org. Chem, (1984), 49, 5237 und Sharp, M.J. et al. Tetrahedron Lett. (1987), 28 5093].
Zwischenprodukte Ar'(L¹)_nL² sind entweder bekannte Verbindungen oder können aus bekannten Ausgangsstoffen durch Verfahren hergestellt werden, die den für die Herstellung der bekannten Verbindungen verwendeten Verfahren analog sind. Wenn es zum Beispiel erwünscht ist, eine Verbindung Ar'(L¹)_nL² zu erhalten, wobei L² ein Halogenatom wie beispielsweise ein Brom- oder Chloratom ist, und diese Verbindung nicht einfach erhältlich ist, kann somit eine solche Verbindung durch Diazotisierung des entsprechenden Amins unter Verwendung beispielsweise eines Nitrits wie beispielsweise Natriumnitrit in einer wässrigen Säure bei einer niedrigen Temperatur, und anschließender Reaktion mit einem geeigneten Kupfer (I) Halogenid in einer wässrigen Säure hergestellt werden.
Zwischenprodukte der Formel (12) können durch Halogen-Metall-Austausch mit einer Base wie beispielsweise n-Butyl- oder t-Butyllithium und anschließender Reaktion mit einem Borat wie beispielsweise Triisopropylborat oder einem Zinnreagenz (R¹⁵)₃SnHal, wobei R wie oben beschrieben und Hal ein Halogenatom ist, beispielsweise ein Chloratom, gegebenenfalls bei einer niedrigen Temperatur, z.B. etwa –70°C, in einem Lösungsmittel wie beispielsweise Tetrahydrofuran hergestellt werden.
In einem anderen Beispiel eines erfindungsgemäßen Verfahrens kann eine Verbindung der Formel (1), bei der einer oder beide der Reste R⁴ und R⁵ eine Gruppe (CH₂)_tArL¹Ar' ist, in der L¹ -X^a(Alk⁵)_t- ist, durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (12), in der Z' die für Z in Formel (1) angegebene Bedeutung hat, wobei jedoch einer oder beide der Reste R⁴ und R⁵ eine Gruppe (CH₂)_tArX^aH, mit einem Reagenz Ar'(Alk⁵)_tL², wobei L² eine Abgangsgruppe ist, wie oben beschrieben hergestellt werden.
Die Reaktion kann in Gegenwart einer Base, zum Beispiel Triethylamin oder Kaliumtert-Butoxid, in einem Lösungsmittel wie beispielsweise Dichlormethan oder Tetrahydrofuran bei einer geeigneten Temperatur, z.B. Raumtemperatur, durchgeführt werden.
In einem weiteren Aspekt der Erfindung können Verbindungen der Formel (1), bei denen L eine Gruppe CH(R¹)(R²) ist, wobei R² eine -CO₂R⁸- oder -CONR⁹R¹⁰-Gruppe ist, hergestellt werden durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (13)
wobei Hal ein Halogenatom ist, beispielsweise ein Chlor- oder Bromatom, mit einem Diazoalkan CH(R¹)N₂ und anschließender Reaktion mit R₈OH oder R⁹R¹⁰NH in Gegenwart von Silberoxid oder einem Silbersalz, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base.
Zwischenprodukte der Formel (13) können unter Verwendung eines Oxidationsmittels, beispielsweise Permanganat oder Chromsäure, durch Oxidation eines Zwischenprodukts der Formel (3), in der R¹¹ ein Wasserstoffatom ist, hergestellt werden, wobei die entsprechende Carbonsäure erhalten wird, die dann mit einem Halogenidreagenz wie beispielsweise Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid oder Phosphorpentabromid umgesetzt wird.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung kann eine Verbindung der Formel (1), in der L eine Gruppe -XR, R³ eine Hydroxylgruppe und R⁷ ein Wasserstoffatom ist, durch Reaktion eines Zwischenprodukts der Formel (10) mit einem organometallischen Reagenz R⁵R⁶CHM, bei dem M ein Metallatom ist, hergestellt werden.
Metallatome, für die M steht, umfassen zum Beispiel ein Lithiumatom.
Die Reaktion kann in einem Lösungsmittel wie beispielsweise einem Ether, z.B. einem cyclischen Ether wie beispielsweise Tetrahydrofuran, bei einer niedrigen Temperatur, z.B. etwa –70°C bis Umgebungstemperatur durchgeführt werden. Diese Reaktion ist besonders geeignet für die Herstellung von Verbindungen der Formel (1), in der R⁵ eine elektronendefiziente Gruppe wie beispielsweise eine 2- oder 4-Pyridylgruppe ist.
In einem weiteren erfindungsgemäßen Verfahren können Verbindungen der Formel (1), in denen W =N- und R⁷ eine Hydroxylgruppe ist, durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (14)
oder dessen N-Oxids mit einem Reagenz R⁵C(O)R⁶ unter Verwendung der für die Herstellung einer Verbindung der Formel (1) hier beschriebenen Bedingungen aus einem Zwischenprodukt der Formel (10) hergestellt werden.
N-Oxide der Verbindungen der Formel (14) können hergestellt werden durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (14) mit einem Wasserstoffperoxid oder einer Peroxisäure, z.B. Peressigsäure, Peroximonophtalsäure, Trifluoressigsäure oder Methachlorperbenzoesäure in Carbonsäurelösung, z.B. Essigsäure, einem halogenierten Lösungsmittel, z.B. Dichlormethan oder einem Ether wie beispielsweise Tetrahydrofuran. Es sollte klar sein, dass in diesem Fall die Verbindung der Formel (1) als deren n-Oxid erhalten würde.
Die Reagentien R⁵C(O)R⁶ sind bekannte Verbindungen oder können auf eine der Herstellung der bekannten Verbindungen ähnliche Weise hergestellt werden.
Zwischenprodukte der Formel (14) können durch Umsetzen eines Halogenids der Formel (15)
in der Hal ein Halogenatom ist, z.B. ein Brom-, Chlor- oder lodatom, mit einer Verbindung RXH, in der X -O-, -S- oder -NH- ist, in Gegenwart einer Base hergestellt werden.
In dieser Reaktion verwendete Basen umfassen Hydride, beispielsweise Natriumhydrid, oder eine organometallische Base, beispielsweise Butyllithitium in einem Lösungsmittel, beispielsweise einem Amid, zum Beispiel Dimethylformamid, bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis darüber, z.B. 80°C.
Zwischenverbindungen der Formel (15) können durch Umsetzen des kommerziell erhältlichen Amins der Formel (16)
mit Salpetriger Säure (die in situ durch Umsetzung von Natriumnitrid mit einer Säure, zum Beispiel Schwefelsäure oder Bromwasserstoffsäure hergestellt wird) hergestellt werden, wobei das Diazoniumsalz erzeugt wird. Dieses kann wiederum mit einer Halogensäure, z.B. Bromwasserstoff-, Salz- oder Jodwasserstoffsäure umgesetzt werden, falls erforderlich in Gegenwart des entsprechenden Kupfer(1)Halogenids (CuBr oder Cul) oder Halogens, z.B. Br₂, Cl₂ oder I₂.
Verbindungen der Formel (1) können durch gegenseitige Umwandlung einer anderen Verbindung der Formel (1) hergestellt werden. Beispielsweise kann eine Verbindung der Formel (1), bei der L eine -CH₂-CH(R¹)(R²)-Gruppe ist, durch Hydrogenierung einer Verbindung der Formel (1), bei der L eine -CH=C(R¹)(R²) Gruppe ist, hergestellt werden. Die Hydrogenierung kann zum Beispiel unter Verwendung von Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt werden. Geeignete Katalysatoren umfassen Metalle wie beispielsweise Platin oder Palladium, die gegebenenfalls auf einem inerten Träger wie beispielsweise Kohlenstoff oder Kalziumcarbonat aufgetragen sind; Nickel, z.B. Raney-Nickel, oder Rhodium. Die Reaktion kann in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden, zum Beispiel einem Alkohol wie beispielsweise Methanol oder Ethanol, einem Ether wie beispielsweise Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder einem Ester wie beispielsweise Ethyiacetat, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, zum Beispiel einer tertiären organischen Base wie beispielsweise Triethylamin, bei beispielsweise Umgebungstemperatur.
Die Reaktion kann alternativ durch Transferhydrogenierung unter Verwendung eines organischen Wasserstoftdonators und eines Transfermittels erreicht werden. Geeignete Wasserstoftdonatoren umfassen zum Beispiel Säuren, beispielsweise Ameisensäure, Formiate, z.B. Ammoniumformiat, Alkohole, wie beispielsweise Benzylalkohol oder Ethylenglycol, Hydrazin, und Cycloalkene wie beispielsweise Cyclohexen oder Cyclohexadien. Das Transfermittel kann zum Beispiel ein Übergangsmetall sein, zum Beispiel Palladium oder Platin, das wie oben besprochen gegebenenfalls auf einem inerten Träger abgeschieden sein kann, Nickel, z.B. Raney-Nickel, Ruthenium, z.B. Tris-(Triphenylphosphin)Rutheniumchlorid oder Kupfer. Die Reaktion kann im Allgemeinen bei Umgebungs- oder erhöhter Temperatur durchgeführt werden, gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittel, zum Beispiel eines Alkohols wie beispielsweise Ethanol, oder einer Säure wie beispielsweise Essigsäure.
Dieselben Nydrogenierungs- oder Transferhydrogenierungsreagentien und Bedingungen können verwendet werden, um auch (a) Verbindungen der Formel (1), bei denen L eine -XR-Gruppe und Z eine Gruppe (B) ist, in Verbindung mit der Formel (1), bei denen L eine -XR-Gruppe und Z eine Gruppe (A) ist, wobei R³ und R⁷ jeweils ein Wasserstoffatom sind; und (b) Verbindungen der Formel (1), in denen eine NO₂-Gruppe als Substituent auf einer Ar und Ar'-Gruppe vorliegt, in Verbindungen der Formel (1), bei denen eine NH₂-Gruppe als ein Substituent auf einer Ar- oder Ar'-Gruppe vorliegt, ineinander umzuwandeln.
Als weiteres Beispiel eines Verfahrens gegenseitiger Umwandlung können Verbindungen der Formel (1), in denen Z eine Gruppe (A) ist, bei der R⁷ eine OR^c-Gruppe ist, wobei R^c eine Alkyl- oder Alkenylgruppe ist, durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (1), in der Z eine Gruppe (A) ist, in der R⁷ eine -ON-Gruppe ist, mit einem Reagenz R^c-OH in Gegenwart einer Säure, beispielsweise Schwefelsäure, hergestellt werden.
In einem weiteren Beispiel für ein Verfahren, bei dem Verbindungen der Formel (1) ineinander umgewandelt werden, können Verbindungen der Formel (1), in denen Z eine Gruppe (A) ist, wobei R⁷ eine OR^c-Gruppe ist, wobei R^c eine Carboxamido- oder Thiocarboxamidogruppe ist, durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (1), in der Z eine Gruppe (A) ist, wobei R⁷ eine -OH-Gnippe ist, mit einem Isocyanat R^cN=C=O oder einem Isothiocyanat R^cN=C=S in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise Natriumhydrid, in einem Lösungsmittel wie beispielsweise Tetrahydrofuran hergestellt werden. Die Verbindungen R^cN=C=O und R^cN=C=S sind bekannte Verbindungen oder können unter Verwendung von Reagentien und Bedingungen, die für die Herstellung der bekannten Verbindungen verwendet werden, hergestellt werden. Wenn R^cN=C=S nicht erhältlich ist, kann eine Verbindung der Formel (1), bei der R^c eine Thiocarboxamido-Gruppe ist, durch gegenseitige Umwandlung einer Verbindung der Formel (1), bei der R^c eine Carboxamido-Gruppe ist, unter Verwendung eines Thiationsreagenz, wie beispielsweise Lawesson's Reagenz [2,4-bis(4-Methoxyphenyl)-1,3,2,4-dithiadiphosphetan-2,4-disulfid] in einem aromatischen Lösungsmittel wie beispielsweise Xylol oder Toluol hergestellt werden.
In einem noch weiteren Bespiel für ein Verfahren, bei dem Verbindungen der Formel (1) ineinander umgewandelt werden, kann eine Verbindung der Formel (1), bei der Z eine Gruppe (A) ist, in der R³ ein Fluoratom ist, durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (1), in der Z eine Gruppe (A) ist, in der R³ eine Hydroxylgruppe ist, mit einem fluorierenden Reagenz wie beispielsweise Diethylaminoschwefeltrifluorid (DAST), in einem Lösungsmittel, zum Beispiel einem chlorinierten Lösungsmittel, z.B. Dichlormethan, bei niedriger Temperatur, z.B. 0°C, hergestellt werden.
In einem noch weiteren Beispiel für ein Verfahren, bei dem Verbindungen der Formel (1) ineinander umgewandelt werden, kann eine Verbindung der Formel (1), bei der Z eine Gruppe (A) ist, bei der R³ eine Alkylgruppe ist, durch Alkylierung einer Verbindung der Formel (1), bei der Z eine Gruppe (A) und R³ ein Wasserstoffatom ist, mit einem Reagenz R³L¹ unter Verwendung einer Base, zum Beispiel n-Butyllithium oder Lithiumdiisoproylamid hergestellt werden. Bei diesem Verfahren ist R4 in der Ausgangssubstanz vorzugsweise eine Elektronen ziehende Gruppe.
Eine Verbindung der Formel (1), bei der L eine Gruppe -CH(R¹)(R²) ist, kann auch durch Umwandlung einer Verbindung der Formel (1), bei der L eine -CH(R¹)CO₂H-Gruppe ist, hergestellt werden. Zum Beispiel kann eine Verbindung der Formel (1), bei der L eine Gruppe -CH(R¹)CONR⁹R¹⁰ ist, durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (1), bei der L eine Gruppe -CH(R¹)CO₂H (oder ein aktives Derivat davon, wie beispielsweise -CH(R¹)C(O)Hal-Gruppe) ist, mit einem Amin R⁹R¹⁰NH unter Verwendung von Standardbedingungen hergestellt werden.
In einem weiteren Beispiel für ein Verfahren, bei dem Verbindungen der Formel (1) ineinander umgewandelt werden, kann eine Verbindung der Formel (1), in der L eine Gruppe-CH(R¹)(R²) ist, wobei R² eine Nitrilgruppe ist, durch (a) Dehydrogenieren der entsprechenden Verbindung nach Formel (1), bei der L eine Gruppe – CH(R1)CH₂NH₂ ist, unter Verwendung von beispielsweise Nickelperoxid; oder (b) durch Umsetzen des entsprechenden Aldehyds [erhalten durch Reduktion einer Verbindung der Formel (1), bei der L eine Gruppe -CH(R¹)CO₂H ist] unter Verwendung von (i) Li in McNH₂ oder NH₃, und nachfolgend Pyridiniumchlorchromat; oder (ii) Boran-Me₂S und nachfolgend Pyridiniumchlorchromat mit Hydroxylaminhydrochlorid in einem Lösungsmittel, beispielsweise einem Amin, zum Beispiel einem aromatischen Amin, z.B. Pyridin, und anschließende Behandlung mit einer Säure, beispielsweise Ameisensäure oder Salzsäure, hergestellt werden.
Gemäß einem weiteren Verfahren, bei dem Verbindungen der Formel (1) ineinander umgewandelt werden, kann eine Verbindung der Formel (1), bei der Z die Gruppe (B) ist, durch Dehydratisierung einer entsprechenden Verbindung der Formel (1 ), bei der Z eine Gruppe (A) ist, wobei R3 oder R7 eine Hydroxylgruppe ist, unter Verwendung einer säure- oder basenkatalysierten Eliminierung hergestellt werden.
Geeignete Säuren umfassen zum Beispiel Phosphor- oder Sulfonsäuren, z.B. 4-Toluolsulfonsäure. Die Reaktion kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, zum Beispiel einem Kohlenwasserstoff wie beispielsweise Toluol, bei einer erhöhten Temperatur, zum Beispiel der Rückflusstemperatur, durchgeführt werden. Basenkatalysierte Eliminierung kann unter Verwendung von beispielsweise Trifluoressigsäureanhydrid in Gegenwart einer organischen Base wie beispielsweise Triethylamin bei niedriger Temperatur, z.B. etwa 0°C bis Umgebungstemperatur, in einem Lösungsmitel wie beispielsweise Dichlormethan oder Tetrahydrofuran durchgeführt werden.
In einem noch weiteren Beispiel für ein Verfahren, bei dem Verbindungen der Formel (1) ineinander umgewandelt werden, kann eine Verbindung der Formel (1), in der Ar oder Ar' durch eine Amidogruppe, z.B. eine Acetaminogruppe, oder durch eine Alkylaminosulfonylaminogruppe, z.B. eine Dimethylaminosulfonylaminogruppe substituiert ist, durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (1), bei der Ar oder Ar' durch eine Aminogruppe substituiert ist, unter Verwendung eines Anhydrids, z.B. Essigsäureanhydrid, oder eines Sulfamoylhalids, z.B. Dimethylsulfamoylchlorid, in einem Lösungsmittel, z.B. einem Amin wie beispielsweise Pyridin, bei Raumtemperatur hergestellt werden.
In einem noch weiteren Bespiel für ein Verfahren gegenseitiger Umwandlung kann eine Verbindung der Formel (1), bei der Ar oder Ar' durch eine Alkysulfonylaminogruppe, z.B. eine Methylsulfonylaminogruppe substituiert ist, durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (1), bei der Ar oder Ar' durch eine Aminogruppe mit einem Alkylsulfonylhalid, z.B. Methansulfonylchlorid, subsitutiert ist, in Gegenwart einer Base, z.B. einem tertiären Amin wie beispielsweise Triethylamin oder N-Methylmorpholin, in einem Lösungsmittel, z.B. einem halogenierten Lösungsmittel wie beispielsweise Dichlormethan, hergestellt werden.
N-Oxide von Verbindungen der Formel (1) können zum Beispiel durch Oxidation der entsprechenden Stickstoffbase unter Verwendung eines Oxidationsmittels wie beispielsweise Wasserstoffperoxid in Gegenwartt einer Säure wie beispielsweise Essigsäure bei einer erhöhten Temperatur, zum Beispiel etwa 70°C bis 80°C oder alternativ durch Reaktion mit einer Persäure wie beispielsweise Peressigsäure in einem Lösungsmittel, z.B. Dichlormethan, bei Umgebungstemperatur hergestellt werden.
Salze von Verbindungen der Formel (1) können durch Reaktion einer Verbindung der Formel (1) mit einer geeigneten Säure oder Base in einem geeigneten Lösungsmittel oder einer Mischung von Lösungsmitteln, z.B. einem organischen Lösungsmittel wie beispielsweise einem Ether, z.B. Diethylether, oder einem Alkohol, z.B. Ethanol, unter Verwendung herkömmlicher Verfahren hergestellt werden.
Wenn es erwönscht ist, ein bestimmtes Enantiomer einer Verbindung der Formel (1) zu erhalten, kann dieses aus einem entsprechenden Gemisch von Enantiomeren unter Verwendung jedes geeigneten herkömmlichen Verfahrens zur Trennung von Enantiomeren hergestellt werden.
Somit können zum Beispiel diastereomere Derivate, z.B. Salze, durch Reaktion eines Enantiomerengemisches der Formel (1), z.B. eines Racemats, und einer geeigneten chiralen Verbindung, z.B. einer chiralen Säure oder Base, hergestellt werden.
Geeignete chirale Säuren umfassen zum Beispiel Weinsäure und andere Tartrate wie beispielsweise Dibenzoyltartrate und Ditoluyltartrate, Sulfonate wie beispielsweise Kampfersulfonate, Mandelsäure und andere Mandelate und Phospate wie beispielsweise 1,1'-Binaphthalin-2,2'-Diylhydrogenphosphat. Die Diastereomere können dann auf jede geeignete Weise, zum Beispiel durch Kristallisierung, getrennt und das gewünschte Enantiomer gewonnen werden, z.B. durch Behandlung mit einer Säure oder Base für den Fall, dass das Diastereomer ein Salz ist.
In einem weiteren Auftrennungsverfahren kann ein Racemat der Formel (1) unter Verwendung von chiraler Hochleistungsflüssigkeitschromatographie getrennt werden. Falls gewünscht kann alternativ ein bestimmtes Enantiomer unter Verwendung eines geeigneten chiralen Zwischenprodukts in einem der oben beschriebenen Verfahren erhalten werden.
Die nachfolgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung. In den Beispielen werden die folgenden Abkürzungen verwendet: DME – Ethylenglykoldimethylether; THF – Tetrahydrofuran; CH₂Cl₂ – Dichlormethan; Et₂O – Diethylether; EtOH – Ethanol; RT – Raumtemperatur; DMF – N, N-Dimethylformamid; EtOAc – Ethylacetat; DMPU – 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1 H)pyrimidinon; BuLi – Butyllithium.
ZWISCHENPRODUKT 1
5-Brom-2-methoxyphenol
Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde wie in der internationalen Patentschrift Nr. WO 93/10118 beschrieben hergestellt.
ZWISCHENPRODUKT 2
4-Brom-2-cyclopenthyloxianosol
Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde wie in der internationalen Patentschrift Nr. WO 94/10118 beschrieben hergestellt.
ZWISCHENPRODUKT 3
(4-Bromphenyl)(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)keton
Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde wie in der intemationalen Patentschrift Nr. WO 94/14742 beschrieben hergestellt.
ZWISCHENPRODUKT 4
(4-[2-(4-Bromphenyl)-2-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-hydroxyethyl]pyridin
Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde wie in der internationalen Patentschrift Nr. WO 94/14742 beschrieben hergestellt.
ZWISCHENPRODUKT 5
(E)- und (Z)-Isomere von 4-[2-(4-Bromphenyl)-2-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl]ethenyl]pyridin
Die in der Überschrift angeqebene Verbindung wurde wie in der internationalen Patentschrift Nr. WO 94/14742 beschrieben hergestellt. ZWISCHENPRODUKT 6 Acylsultam(1)
Das Sultam wurde wie in unserer internationalen Patentanmeldung Nr. PCT/GB94/02799 beschrieben synthetisiert.
ZWISCHENPRODUKT 7
(1 R.5S)-N[(3R)-3-(4-Benzyloxyphenyl]-3(3-cyclopentyloxy-4-methoxyahenyl 2-(4-pyridyl)propanoyl]-10,10-dimethyl-3-thia-4-azatricyclo[5,2,1,0^1,5] decan-3,3-dioxid
Man gab eine Lösung von 4-Brombenzyloxibenzol (22,3g, 84,9 mmol, 2,2 Äquiv.) in THF (100ml) zu Magnesiumspänen (2,448, 101,9mmol, 2,6 Äquiv.) in THF (10 ml), welche 1,2-Dibromethan enthielt (2 Tropfen), und die Mischung wurde 0,5h bis zum Rückfluss erhitzt. Man gab die abgekühlte Lösung tropfenweise bei –40°C zu einer Lösung von Zwischenprodukt 6 (20,68g, 38,6mmol) in THF-Et₂O (1 :5; 600ml) und ließ die Mischung sich über 4h bis auf –10°C erwärmen. Eine Ammoniumchloridlösung (10%; 150ml) und EtOAc (300ml) wurden zugegeben und die organische Schicht abgetrennt und mit weiteren Anteilen EtOAc (3×100ml) vereinigt. Der Extrakt wurde getrocknet (MgSO₄) und in vacuo konzentriert und der gelbe Rückstand aus EtOH umkristallisiert, wobei die in der Überschrift angegebene Verbindung (17,93g) als ein blassgelber Feststoff erhalten wurde. δ_H (CDCI₃) 0,69 (3H, s, MeCMe), 0,87 (3H, s, MeCMe), 1,15-1,35 (2H, br m), 1,4-1,5 (1H, br m), 1,5-2,0 (12H, br m), 3,31 (1 H, d, J 13,8Hz, CHSO₂), 3,44 (1 H, d, J 13,8Hz, CHSO₂), 3,65-3,75 (1 H, m, NCH), 4,51 (1 H, d, J 11,5Hz, CHCHO), 4,58 (1 H, br m, OCH), 4,95-5,1 (3H, m, OCH₂ + CHCHCO), 6,55-6,65 (3H, m, C₆H₃), 6,86 (2H, ca. d, J 8,7Hz, 2xArH ortho bis Benzyloxy, 7,25-7,45 (9H, m C₆H₅ + Pyridin H₃, H₅ + 2xArH meta bis Benzyloxy), und 8,37 (2H, dd, J 4,5, 1,5Hz, Pyridin H₂, N₆).
ZWISCHENPRODUKT 8
(R)-4-[2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]pyridin
Eine Mischung der Verbindung aus Beispiel 3 (9,35g, 19,5mmol), Cyclohexadien (25ml, 195mmol) und 10% Pd/C (1,0g) in EtOH (300 ml) wurde für 2 Stunden bis zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Celite^® filtriert und das Filtrat und die Waschlösungen in vacuo konzentriert, wobei sich die in der Überschrift angegebene Verbindung (7,6g) als weißer Schaum ergab; 6_H (CDCI₃) 1,4-1,9 (1 H, br m, (CH₂)₄, 3,2-3,35 (2H, m, CHCH₂), 3,79 (3H, s, OMe), 4,05 (1 H, ca. t, J ca. 7,8Hz CHCH₂), 4,65 (1 H br m, OCH), 6,6-6,8 (5H, m C₆H₃ + 2xArH ortho bis OH), 6,9-7,0 (4H, m, Pyridin H₃, H₅ + 2xArH meta bis OH) und 8,36 (2H, ca. d, J ca. 4,5Hz Pyridin H₂, H₆).
ZWISCHENPRODUKT 9
4-Methyl-3-Pyridincarboxaldehyd
Man gabn-BuLi (1,6M in Hexanen) (2,2mmol, 1,37ml) bei -78°C tropfenweise zu einer gerührten Lösung von N,N,N'-Trimethylethylendiamin (2,4mmol, 0,2458) in THF. Eine Lösung aus 3-Pyridincarboxaldehyd (2mmol, 0,214g) in THF wurde zugegeben und die Mischung 15 min gerührt, bevor ein weiterer Teil n-BuLi (1,6M in Hexanen) (4mmol, 2,5ml) zugegeben wurde. Nach 2-stündigem Rühren bei –70°C gab man Jodmethan zu, rührte die Mischung 30 min bei RT, goß sie dann in wässrige NaCl-Lösung, extrahierte zweimal mit Et₂O, trocknete (MgSO₄), filtrierte und konzentrierte in vacuo. Der Rückstand wurde einer Chromatographie (SiO₂; Et₂O) unterzogen, wobei sich die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein Öl ergab.
ZWISCHENPRODUKT 10
(4-Methyl-3-phenylethenyl)pyridin
Benzyltriphenylphosphoniumbromid (Gemisch mit Natriumamid) (99mo1, 4,968) wurde in THF bei RT gelöst und 30 min gerührt. Man erhielt eine rote Lösung. Man gab in THF gelöstes Zwischenprodukt 9 (8,3mmol, 1g) hinzu, rührte die Reaktionsmischung 16h und goss sie dann in wässrige NaHCO₃-Lösung, extrahierte zweimal mit CH₂Cl₂, trocknete (MSO₄), filtrierte und konzentrierte in vacuo. Der Rückstand wurde einer Chromatographie (SiO₂;Et₂O) unterzogen, wobei sich die in der Überschrift angegebene Verbindung (1,5g) als eine ölige Verbindung ergab.
ZWISCHENPRODUKT 11
(4-Methyl-3-phenylethyl)pyridin
Eine gerührte Lösung von Zwischenprodukt 10 (1,8g) in EtOH wurde unter Verwendung von H₂-Pd/C 16 h hydrogeniert. Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde als ein Öl erhalten.
ZWISCHENPRODUKT 12
3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzaldehyd
Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde wie in der internationalen Patentschrift Nr. W094/20455 beschrieben, hergestellt.
ZWISCHENPRODUKT 13
2-Brom-4-methylpyridin
Zu einer wässrigen Lösung aus 48% HBr (56,55ml, 520,64mmol), wurde langsam 2-Amino-4-methylpyridin (10g, 92,47mmol) bei einer Temperatur von unter-5°C zugegeben. Während die Temperatur bei unter 0°C gehalten wurde, gab man dann tropfenweise Brom (14ml, 274mmol) zu, worauf man vorsichtig eine Lösung aus Natriumnitrit (17,5g, 254mmol) in Wasser (20ml) zugab, um die Temperatur unter 5°C zu halten. Nach 1-stündigem Rühren wurde eine Lösung aus NaOH (37g, 940mmol) in H₂O (50ml) bei einer Temperatur von weniger als 25°C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde mit Et₂O extrahiert (3x75ml), die vereinigte Schicht wurde gewaschen (Lauge), getrocknet (MgSO₄) und dann bis zur Trockne evaporiert, wobei man ein Rohöl erhielt. Flashchromatographie (SiO₂;Hexan/Et₂O, 50:50) lieferte die in der Überschrift angegebene Verbindung (10,28) ein gelbes Öl. δ_H., (CDCl₃) 2,45 (3H, s, ArCH₃), 7,00 (1 H, d, Pyridin H₃), 7,25 (1 H, s, Pyridin H₃) und 8,15 (1 H, d, Pyridin H₆)m/z 172M+1),174(M+1).
ZWISCHENPRODUKT 14
2-Cyclopentyloxy-4-methylpyridin
Man gab einer kalten (0°C) Suspension von Natriumhydrid (2g, 50mmol) in DMF (20ml) tropfenweise Cyclopentanol (4,99ml, 55mmol) zu, ließ die Lösung sich auf RT erwärmen und rührte 1 hr. Zwischenprodukt 13 (8,6g, 49,67mmol) wurde tropfenweise zugegeben und das Reaktionsgemisch 2hr auf 80°C erhitzt. Nach Abkühlung gab man H₂O (100ml) zu, extrahierte das Gemisch in Et₂O (3x100ml), wusch (Lauge), trocknete (MgSO₄) und verdampfte dann bis zur Trockne, wobei ein orangefarbenes Öl erhalten wurde. Chromatographie (SiO₂;Hexan/Et₂O, 50:50) lieferte die in der Überschrift angegebene Verbindung (7,5g) als ein orangefarbenes Öl. m/z 179 (M + 1). δ_H (CDCl₃) 1,5-2,0 (8H, m, CH₂)₄), 2,25 (3H, s, CH₃), 5,35 (1 H, m, OCH), 6,45 (1 H, s, Pyridin H₂), 6,65 (1 H, d, Pyridin H₅) und 7,96 (1 H, d, Pyridin H₆).
BEISPIEL 1
a) (E)- und (Z)-Isomere von 4-{2-3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-[4-(4-trifluormethylphenyl)phenyl]ethenyl}pyridin
Man ließ eine Mischung aus Zwischenprodukt 5 (500mg, 1,1 mmol) und Tetrakis (triphenylphosphin)palladium in DME (20ml) 0,5h bei RT rühren. Natriumcarbonatlösung (2M; 1,5ml, 3,0mmol) und 4-Trifluormethylphenylboronsäure (190mg, 1,0mmol) wurden zugegeben und das Reaktionsgemisch 18h bis zum Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, zwischen Wasser (10ml) und EtOAc (20ml) partitioniert, und die organische Schicht abgetrennt und mit weiteren Teilen EtOAc (2x10ml) vereinigt. Der Extrakt wurde mit Lauge (15ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und in vaeuo konzentriert, wobei ein blassbraunes Öl erhalten wurde. Der Rückstand wurde einer Chromatographie unterzogen (SiO₂; EtOAc-Hexan, 1:1), wobei sich die in der Überschrift genannte Verbindung (410mg) als ein farbloses Öl ergab. δ_H (CDCl₃) 1,5-2,0 (8H, br m, CH₂)₄), 3,86 und 3,89 (3H, s, OMe), 4,57 und 4,70 (1 H, br m, OCH), 6,6-7,8 (14H, m, 2xC₆H₄ + C₆H₃ + Pyridin H₃, H₅+ C=CH) und 8,3-8,45 (2H, m, Pyridin H₂, H₆).
Die nachfolgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie die Verbindung von Beispiel 1a) hergestellt.
b) (E)- und (Z)-Isomere von 4-[2-3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl-2-(4'-methyl-4-biphenyl)ethenyl]pyridin
Aus Zwischenprodukt 5 (0,40g, 0,89mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0,051g, 0,045mmol) in DME (20ml), Natriumcarbonatlösung (2M, 1,49ml, 2,7mmol) und 4-Methylbenzolboronsäure (0,1151g, 0,846mmol). Chromatographie (SiO₂; EtOAc-Hexan, 1:1) lieferte die in der Überschrift angegebene Verbindung (0,3118). δ_H (CDCl₃) 1,25 (1 H, t), 1,5-1,75 (6H, m), 1,85 (2H, s), 2,4 (3H,s), 3,95 (3H, s), 6,4-6,9 (5H, m), 7,2-7,3 (3H, m), 7,5 (1 H, m), 7,55–7,6 (3H, m) und 8,4 (2H, m).
BEISPIEL 2
a) (±)-4-{2-3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(4-(4-trifluormethylphenyl)phenylethlyl}pyridinformiat
Eine Gemisch der Verbindung aus Beispiel 1 (380mg) und 10% Pd/C (50mg) in Ameisensäure (5ml) und EtOH (35ml) wurde 3h bis zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Celite^® filtriert und in vacuo konzentriert, wobei man ein gelbes Öl erhielt, das einer Chromatographie unterzogen wurde (SiO₂; EtOAc-Hexan, 1:1 ), welche die in der Überschrift angeaebene Verbindung (190mg) als blassgelben Feststoff lieferte. δ_H (CDCl₃)1,5-195 (8H, br m, (CH₂)₄), 3,57 (2H, d, J 7,9Hz, CHCH₂), 3,80 (3H, s, OMe), 4,24 (1 H, t, J 7,9Hz, CHCH₂), 4,68 (1 H, br m OCH), 6,65-6,75 (2H, m, 2xArH meta bis OMe), 6,78 (1 H, d, J 8,1 Hz, ArH ortho bis OMe), 7,29 (2H, d, J 8,2Hz, 2xArH meta bis CF₃), 7,41 (2H, d, J 5,6Hz, Pyridin H₃,H₅), 7,53 (2H, d, 2xArH ortho bis CF₃), 7,63 (2H, d, J 8,8Hz, 2xArH von C₆H₄CF₃), 7,67 (2H, d, J 8,8Hz, 2xArH von C₆H₄CF₃), und 8,62 (2H, br d, J ca. 5Hz, Pyridin H₂,H₆); m/z (EI) 517 (M⁺, 8%), 426 (15), 425 (48), 358 (20), 357 (100), 296 (22) und 69 (28).
Die folgende Verbindung wurde auf eine ähnliche Weise wie die Verbindung von Beispiel 2a) hergestellt.
b) (±)-4-[2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(4'-methyl-4-biphenyl)ethyl)piyridin
Aus der Verbindung aus Beispiel 1 b) (0,311 g, 0,673mmol) in 10% Ameisensäure in EtON (35ml) und 10% Pd/C. Aufreinigung über HPLC (60-80% Acetonitril-Wasser) lieferte die in der Überschrift angegebene Verbindung (0,23g). δ_H (MeOH)1,5-1,75 (9H, m), 2,3 (3H, s), 3,3 (2H, dd), 3,5 (3H, d), 3,65 (3H, s), 4,3 (1 H, t), 6,8 (3H, d), 7,2 (2H, d), 7,3 (2H, d), 7,35 (2H, d), 7,45 (2H, d) und 8,5 (2H, m). m/z (ES⁺) 464,2 (M+H⁺).
BEISPIEL 3
(R)-4-[2-(4-Benzyloxyphenyl)-2-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) ethyl)pyridin
n-BuLi (1,6M-Lösung in Hexan) (27ml, 43,0mmol, 1,5 Äquiv.) wurde tropfenweise einer Lösung von Ethanthiol (10,6ml, 14,3mmol, 5 Äquiv.) in THF (300ml) bei ca. –10°C zugegeben. Nach 0,5h gab man tropfenweise eine Lösung von Zwischenprodukt 7 (20,6g, 28,7mmol) in THF (200ml) zu und ließ das Reaktionsgemisch 12,5h bei RT rühren. Wasser (10ml) wurde zugegeben und das Lösungsmittel in vacuo entfernt. Der übrigbleibende Schaum wurde in EtOH (100 ml) und wässrigem Natriumhydroxid) (2M; 200ml) gelöst und die Mischung 1 h bis zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf ca. 50°C abgekühlt und mit konzentrierter Salzsäure (37ml) behandelt, bis ein pH von 5 erreicht wurde, und dann 0,75h bis zum Rückfluss erhitzt. Die organischen Lösungsmittel wurden in vacuo entfernt und der Rückstand zwischen wässriger NaOH-Lösung (1,0M; 400ml) und Et₂O (400ml) partitioniert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit weiteren Volumina Et₂O (3x100ml) vereinigt und der Extrakt mit wässriger NaOH-Lösung (1,0M; 2x100ml) gewaschen, dann getrocknet (MgSO₄) und in vacuo konzentriert. Der übrigbleibende blassgelbe gummiartige Rückstand wurde einer Chromatographie unterzogen (SiO₂; Hexan-Et₂O, 7:3 bis 100% Et₂O), wobei sich die in der Überschrift genannte Verbindung (9,35g) als weißer Feststoff ergab (gefunden: C, 79,76; H, 6,98; N, 2,62. C₃₂H₃₃NO₃ erfordert C, 79,63; H, 7,11; N, 3,00%); δ_H (CDCl₃) 1,5-2,1 (8H, br m, (CH₂)₄), 3,27 (2H, d, J 7,8 Hz, CHCH₂), 3,79 (3H, s OMe), 4,09 (1 H, t, J 7,8Hz, CHCH₂), 4,63 (1 H, br, m, OCH), 5,02 (2H, s, OCH₂), 6,64 (1 H, d, J 2,0Hz, ArH ortho bis cyclopentyloxy), 6,67 (1 H, dd, J, 8,2, 2,0HZ, ArH para bis cyclopentyloxy), 6,74 (1 H, d, J 8,2Hz, ArH ortho bis OMe), 6,87 (2H, ca. d, J ca. 8,6Hz, 2xArH ortho bis benzyloxy), 6,91 (2H, ca d, J ca 4,5Hz, Pyridin H₃H₅), 7,08 (2H, ca. d, J ca. 8,6 Hz, 2xArH meta bis benzyloxy), 7,3-7,5 (5H, m, C₆H₅) und 8,38 (2H, dd, J 4,5, 1,5Hz, Pyridin H₂, H₆)
BEISPIEL 4
(R)-4-(2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-[4-(4-nitrophenyloxy) phenyl)ethyl}pyridin
Kalium-tert.-Butoxid (258mg, 2,19mmol) wurde einer Lösung von Zwischenprodukt 8 (710mg, 1,83mmol) in DMF (25ml) und DMPU (10ml) zugegeben und das Gemisch bei RT gerührt. Nach 0,5h wurde 4-Bromnitrobenzol (553mg, 274mmol) zugegeben und die Lösung über Nacht bei RT gerührt. Wasser (100ml) und wässrige Natriumhydroxidlösung (2M; 20ml) wurden zugegeben und das Gemisch mit Et₂O (3x150ml) extrahiert. Das Gemisch wurde mit wässriger Natriumhydroxidlösung (1 M; 2x30ml), Wasser (2x100ml) und Lauge (100ml) gewaschen, dann getrocknet (MgSO₄) und in vacuo konzentriert. Der gelbe Rückstand wurde einer Chromatographie unterzogen (SiO₂ Et₂O), wobei sich die in der Überschrift angegebene Verbindung (739mg) als blassgelber Feststoftergab; δ_H (CDCl_s)1,5-1,9 (8H, br m (CH₂)₄), 3,32 /2H, d, J 7,9Hz, CHCH₂), 3,81 (3H, s, OMe), 4,18 (1 H, t, J 7,9Hz, CHCH₂), 4,67 (1 H, br m, OCH), 6,66 (1 H, d, J 2,OHz, ArH ortho bis cyclopentyloxy), 6,71 (1 H, dd, J 8,2, 2,OHz, ArH para bis cyclopentyloxy), 6,77 (1 H, d, J 8,2Hz, ArH ortho bis OMe), 6,9-7,05 (6H, m CHCH₆Ha + Pyridin H₃, H₅), 7,2-7,3 (2H, m, ArH meta bis NO₂), 8,15-8,25 (2H, m ArH ortho bis NO₂) und 8,42 (2H, dd, J 4,5, 1,6Hz, Pyridin H₂, H₆).
BEISPIEL 5
(E)- und (Z)-Isomere von 4-(2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)ethenyl)]-3-(phenylethyl)pyridin
Eine katalytische Menge Tosylsäure wurde einer Lösung der Verbindung von Beispiel 10a) (1,8g, 4,32mmol) in Toluol (150ml) zugegeben und das Gemisch in einer Dean Stark-Ausrüstung 8h bis zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, in wässrige NaHCO₃-Lösung gegossen und zweimal mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄), filtriert und dann in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde einer Chromatographie unterzogen, wobei die in der Überschrift angegebene Verbindung (1,3g) als gelber Feststoff anfiel. Smp. 78-80°C (Gefunden C, 81,44; H, 7,35; N, 3,62. C₂₇H₂₉NO₂ erfordert C, 81,17; H, 7,32; N, 3,51%). δ_H (CDCl₃)1,6-2,0 (8H, br m, (CH₂)₄, 2,9-3,1 (4H,m, Ar (CH)₂)₂, 3,81 (3H, s, OCH₃), 4,85 (1H, s, OCH), 6,9-7,4 (9H, m ArH und CH=CH), 7,37 (1 H, d, J 8Hz, ArH), 8,37 (1 H, s, H₂ Pyridin) und 8,42 (1 H, d J 5Hz, H₆-Pyridin).
BEISPIEL 6
4-[2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)ethenyl]-3-(phenylethyl)pyridin
Die Verbindung von Beispiel 5 (800mg, 2mmol) wurde unter Verwendung der Reagenzien und Bedingungen hydrogeniert, die beschrieben wurden, um Zwischenprodukt 11 aus Zwischenprodukt 10 zu erhalten. Aufreinigung über Chromatograpie (Si₂O; Et₂O) lieferte die in der Überschrift angegebene Verbindung (605mg) als eine farblose gummiartige Substanz. (Gefunden C, 80,82; N, 7,77; N, 3,54, C₂₇N₃₁NO₂ erfordert C, 80,76; H, 7,78; N 3,49%). δ_H (CDCl₃) 1,5-1,9 (8H, m, (CH)₂), 3,27-3,29 (8H, m Alkyl H), 3,81 (3H, s OCH₃), 4,67 (1 H, m, OCH), 6,59 (1 H, br s, ArH), 6,65 (1 H, d, J 7Hz, ArH), 6,78 (1 H, d, J 7Hz, ArH), 7,03 (1 H, d, J 5Hz, H₅ Pyridin), 7,1-7,4 (5H, m, C₆H₅), und 8,3-8,4 (2H, m, H₂, H₆ Pyridin.
BEISPIEL 7
4-{2-(S)-4[-(4-Aminophenyloxy)phenyl)-2-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)ethyl]pyridindihydrochlorid
Eine gerührte Lösung der Verbindung aus Beispiel 4 (800mg, 1,46mmol) in EtOH (100ml) wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre 24h bei RT mit 10% Pd/C (100mg) hydrogeniert. Das Reaktionsgemisch wurde durch Celite^® filtriert und das Filtrat in vacuo konzentriert, wodurch eine gelbbraune glasartige Substanz geliefert wurde, das zwischen wässrigem 1 M NaOH und EtOAc partitioniert wurde. Die vereinigte organische Phase wurde getrocknet (Na₂SO₄) und dann in vacuo konzentriert, wodurch 1 öliger Feststoff erhalten wurde. Chromatographie (SiO₂; EtOAc-Et₂O, 1:1) lieferte die freie Base der in der Überschrift angegebenen Verbindung (384,9mg) als einen beinahe weißen Feststoff. δ_H (CDCl₃)1,50-1,90 (8H, br m), 3,27 (2H, d, J 7,9Hz), 3,79 (3H, s), 4,10 (1 H, t, J 7,9Hz), 4,65 (1 H, br m), 6,63-6,69 (4M, m), 6,75 (1 H, d, J 8,2Hz), 6,80-6,85 (4H, m), 6,93 (2H, dd, J 4,5, 1,5Hz), 7,09 (2H, dd, J 6,5, 2,0Hz), und 8,38 (2H, dd, J 7,4, 1,5Hz)
Die freie Base (384,9mg), 0,801mmol) in Et₂O (50ml) wurde mit 1,0M HCl in Et₂O (1,76m1) bei RT behandelt. Das resultierende ölige Präzipitat wurde durch Zugabe von EtOH aufgelöst und das Lösungsmittel in vacuo entfernt. Der Rückstand wurde in Et₂O suspendiert und das Lösungsmittel in vacuo entfernt, wodurch ein äußerst schwach gelbbraun gefärbter Feststoff erhalten wurde. Umkristallisierung (THF-EtOH)lieferte die im Titel angegebene Verbindung als einen äußerst schwach gelbbraun gefärbten, hochhygroskopischen Feststoff. δ_H (CD₃OD)1,5-1,9 (8H, m), 3,72 (2H, m (Überlappung)), 3,76 (3H,s), 4,46 (1 H, t, J 8,2Hz), 4,75 (1 H, m), 6,81 81 H, s), 6,84 (1 H, s), 6,85 (1 H, s), 6,97 (2H, dd, J 6,6, 2,0Hz), 7,06 (2H, dd, J 6,75), 2,3Hz), 7,30-7,40 (4H, m), 7,87 (2H, d, J 6,6Hz) und 8,634 (2H, d, J 6,45Hz), m/z (El⁺) 480 (M⁺).
BEISPIEL 8
a) 4-{2-(S)-4[-(4-Acetamidophenyloxy)phenyl]-2-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)ethyl}pyridinhydrochlorid
Man erhitzte eine Lösung der freien Base der Verbindung von Beispiel 7 (322 mg, 0,67 mmol) in Pyridin (10ml) mit Essigsäureanydrid (126 µl) und rührte das Gemisch 24h bei RT. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, der Rückstand zweimal mit Toluol azeotrop getrennt und zwischen wässrigem NaOH (pH 13) und EtOAc partitioniert. Die wässrige Schicht wurde mit EtOAc weiter extrahiert und die vereinigte organische Schicht getrocknet (Na₂SO₄), dann in vacuo konzentriert, wodurch sich ein gebrochen-weißer glasartiger Feststoff ergab. Chromatographie (SiO₂; EtOAc) ergab die freie Base die in der Überschrift angegebene Verbindung (303,6mg) als gebrochen-weißen glasigen Feststoff.
Die Verbindung der freien Base (303,6mg) in EtOH-Et₂O (30ml; 1:2) mit 1,0M HCl in Et₂O (0,62ml) wie für die Verbindung von Beispiel 7 beschrieben und anschließend Umkristallisierung (THF-Et₂O) lieferte die in der Überschrift angegebene Verbindung als einen gebrochen-weißen, amorphen Feststoff (hochhygroskopisch). δ_H (CD₃OD) 1,50-1,90 (8H, br m), 2,11 (3H, s), 3,67 (2H, d, J 8,3Hz), 3,76 (3H, s), 4,40 (1H, t, J 8,3Hz), 4,73 (1 H, br m), 6,79 (1 H, s), 6,83 (1 H, s), 6,84 (1 H, s), 6,85-6,95 (4H, m), 7,28 (2H, d, (fine split), J 8,5Hz), 7,50 (2H, dd, J 6,9, 2,3Hz), 7,80 (2H, d, J 6,4Hz) und 8,60 (2H, d, J 5,9Hz).
Die nachfolgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie die Verbindung von Beispiel 8a) hergestellt.
b) 4-{2-(S)-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphnyl)-2-[4-(4-N'N'-dimethylaminosulphonylaminophenyl)phenyloxy]ethyl]pyridylhydrochlorid
Aus der Verbindung von Beispiel 7 (250mg, 0,52mmol) in Pyridin (15ml) und Dimethylsulphamoylchlorid (112 µl, 1,04mmol). Chromatographie (SiO₂; EtOAc-Et₂O, 1:2) ergab die freie Base der in der Überschrift angegebenen Verbindung (188,1mg) als einen gebrochen-weißen Feststoff. δ_H (CDCl₃) 1,50-1,90 (8H, br m), 2,84 (6H, s), 3,29 (2H, t, J 7,9Hz), 3,80 (3H, s), 4,13 (1 H, t, J 7,9Hz), 4,66 (1 H, br m), 6,68 (1 H, dd, J 8,2, 2,0Hz), 6,76 (1H, d, J 8,2Hz), 6,80-6,95 (6H, m), 7,14 (2H, d, J 8,6Hz), 7,16 (2H, d, J 8,9Hz und 8,40 (2H, d, J 6,0Hz).
Die Behandlung der freien Base (259,1 mg, 0,44mmol) in EtOH-Et₂O (40m1, 1:1) mit wässriger 1,0M HCl in Et₂O (0,5ml) und nachfolgend Umkristallisierung (THF-Et₂O) lieferte die in der Überschrift angegebene Verbindung als einen hochhygroskopischen, gebrochen-weißen Feststoff, m/z (ES⁺ M⁺+H 558. δ_H (CD₃OD) 1,50-1,90 (8H, br m), 2,77 (6H,s), 3,38 (2H, d, J 8,1 Hz), 3,76 (3H,s), 4,26 (1 H, t, J 8,1 Hz), 4,70 (1 N, m), 6,74 (1 H, d, J 1,9Hz), 6,75-6,89 (6H, m), 7,10-7,30 (6H, m) und 8,29 (2H, dd, J 6, 1,5Hz).
BEISPIEL 9
4-{2(S)-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-[4-4-methylsulphonylaminophenyl)phenyloxy]ethyl]pyridinhydrochlorid
Eine Lösung der freien Base der Verbindung aus Beispiel 7 (0,3667g, 0,6mmol) und N-Methylmorpholin (264µl, 0,24mmol) in wasserfreiem CH₂CL₂ (15ml) wurde mit Methansulfonylchlorid (93µl, 1,2mmol) erhitzt und das Gemisch 24h bei RT gerührt. Das Rohgemisch wurde zwischen Wasser und EtOAc partitioniert und die wässrige Schicht mit EtOC weiter extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit wässrigem 0,5M NaOH und Lauge gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und dann in vacuo konzentriert, wodurch ein schwach brauner glasartiger Stoff erhalten wurde. Chromatographie (SiO₂; EtOAc-Et₂O, 2:1) lieferte die freie Base der in der Überschrift angegebenen Verbinduna (230mg) als einen gebrochen-weißen glasigen Feststoff. δ_H (CDCl₃) 1,50-1,90 (8H, br m), 2,98 (3H,s), 3,29 (2H, d, J 7,9Hz), 3,80 (3H,s), 4,14 (1 H, t, J 7,9Hz), 4,68 (1 H, m), 6,65 (1 H,d, J 2,0Hz), 6,68 (1 H, dd, J 8,2, 2,0Hz), 6,77 (1 H, d, J 8,2Hz), 6,8-7,0 (6H, m), 7.15 (2H, d, J 8,6Hz), 7,20 (2H, d, J 8,9Hz), und 8,40 (2N, d, J 4,5, 1,5Hz)
Das Salz wurde unter Verwendung des Verfahrens erhalten, das für die Verbindung von Beispiel 7 beschrieben wurde. Aus einer Lösung der freien Base (224,8mg, 0,4024mmol) in Et₂O-EtOH (40ml, 3:1) und wässriger 1,0M HCl in Et₂O (0,44ml). Chromatographie SiO₂; CH₂Cl₂-5% McOH) lieferte ein farblose glasartige Substanz, die umkristallisiert wurde (THF-Et₂O), wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein sehr hygroskopischer, gebrochen-weißer Feststoff erhalten wurde. m/z (El⁺) 550 (M⁺).
BEISPIEL 10
a) (±)4-[2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-hydroxyethyl]-3-phenylethylpyridin
n-BuLi (1,6M in Hexanen) (8,03mmol), 5,02ml) wurde tropfenweise einer Lösung von Zwischenprodukt 11 (1,45g, 7,3mmol) in THF zugegeben und das Gemisch 30 min gerührt, bevor eine Lösung von Zwischenprodukt 12 (1,77g, 8,03mmol) in THF zugegeben wurde. Man ließ das Gemisch 30 Minuten bei –78°C rühren, sich auf RT erwärmen, goss es in wässrige NaHCO₃-Lösung, extrahierte zweimal mit CH₂Cl₂, trocknete (MgSO₄), filtrierte und konzentrierte in vacuo. Der Rückstand wurde einer Chromatographie unterzogen (SiO₂; EtOC), wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung (2,3g) als ein gebrochen-weißer Feststoff erhalten wurde.
Die nachfolgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie die Verbindung von Beispiel 10a) hergestellt.
b) [2-(3-Cyclopentyloxy-pyrid-4-yl)-1-pyrid-4-yl)ethanol
Aus Zwischenprodukt 14 (1g, 5,61mmol) in THF (10ml) unter N₂, n-BuLi (1,6M) (3,5ml) Pyridin-4-carboxaldehyd (534µl, 5,61 mmol). Chromatographie (SiO₂; EtO₂) lieferte die in der Überschrift angegebene Verbindung (550mg) als gelbes Öl. δH (CDCl₃)1,5-2,0 (8H, m, (CH₂)₄), 2,9 (2H, m, CH₂-CHOH), 4,93 (1H, t, CHOH), 5,37 (1 H, m OCH), 6,51 (1 H, s, Pyridin H'₃), 6,65 (1 H, d, Pyridin H'₅), 7,24 (2H, d, Pyridin H₃, N₅), 8,2 (1 N, d, Pyridin H'₅), und 8,51 (2H, d, Pyridin H₂, H₆).
Die Aktivität und Selektivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde in den nachfolgenden Tests gezeigt. In diesen Tests steht die Abkürzung FMLP für das Peptid N-formyl-Met-Leu-Phe.
1. Isoliertes Enzym
Die Wirksamkeit und Selektivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde unter Verwendung bestimmter PDE-Isoenzyme wie folgt bestimmt:

i. PDE I, Hasenherz
ii. PDE II, Hasenherz
iii. PDE III, Hasenherz, Jurkat-Zellen
iv. PDE IV, HL60-Zellen, Hasenhirn, Hasenniere und menschliches rekombinantes PDE IV
v. PDE V, Hasenlunge, Meerschweinchenlunge

Ein für menschliches PDE IV kodierendes Gen wurde aus menschlichen Monozyten kloniert (Livi, of al., 1990, Molecular and Cellular Biology, 10, 2678). Wir haben unter Verwendung ähnlicher Methoden menschliche PDE-IV-Gene aus einer Anzahl verschiedener Quellen, einschließlich Eosinophiler, Neutrophiler, Lymphozyten, Monozyten, Gehirn und neuronalen Geweben kloniert. Diese Gene wurden unter Verwendung eines induzierbaren Vektors in Hefe transfektiert, und verschiedene rekombinante Proteine wurden exprimiert, welche die biochemischen Eigenschaften von PDE IV aufweisen (Beavo and Reifsnyder, 1990, TIPS, 11. 150). Diese rekombinanten Enzyme, insbesondere das rekombinante PDE IV aus menschlichen Eosinophilen, wurden als Grundlage für ein Screening nach wirksamen, selektiven PDE IV-Inhibitoren verwendet.
Die Enzyme wurden bis zur Isoenzym-Homogenität unter Verwendung standardmäßiger chromatographischer Verfahren aufgereinigt.
Die Phosphodiesterase-Aktivität wurde folgendermaßen getestet. Die Reaktion wurde in 150μl eines Standardgemisches durchgeführt, das (als Endkonzentrationen) enthielt: 50mM 2-[[Tris(hydroxymethyl)methyl]amino]-1-ethansulfonsäure (TES) -NaOH-Puffer (pH 7,5), 10mM MgCl₂, 0,1 μM[³H]-cAMP und Träger oder verschiedene Konzentrationen der Testverbindungen. Die Reaktion wurde durch Zugabe von Enzym gestartet und zwischen 5 bis 30 Minuten bei 30°C durchgeführt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 50μl 2% Trifluoressigsäure beendet, die [¹⁴C]-5'AMP zur Bestimmung der Produktausbeute enthielt. Ein Aliquot der Probe wurde dann auf eine Säule aus neutraler Tonerde aufgetragen und das [³H]-cAMP mit 10ml 0,1 TES-NaON-Puffer (pH8) eluiert. Das [³H]-5'AMP-Produkt wurde mit 2ml 2M NaOH in ein Szintillationsgefäß eluiert, das 10 ml eines Szintillationscocktails enthielt. Die Ausbeute an [³H]-5'AMP wurde unter Verwendung des [¹⁴C]-5'AMP bestimmt, und alle Essays wurden im linearen Bereich der Reaktion durchgeführt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wie zum Beispiel die Verbindungen der hier genannten Beispiele bewirken eine konzentratronsabhängige Inhibierung von rekombinantem PDE IV bei 0,1 –1000nM, wobei sie wenig oder keine Aktivität gegen PDE I, II, III oder V bei Konzentrationen bis zu 100μM aufweisen.
2. Die Anreicherung von cAMP in Leukozyten
Die Wirkung von erfindungsgemäßen Verbindungen auf intrazelluläre cAMP wurde unter Verwendung menschlicher Neutrophiler oder Eosinophiler aus dem Meerschweinchen untersucht. Menschliche Neutrophile wurden von peripherem Blut abgetrennt, mit Dihydrocytochalasin B und der Testverbindung 10 min inkubiert und dann mit FMLP stimuliert. Eosinophile aus dem Meerschweinchen wurden durch peritoneale Lavage von Tieren geerntet, die zuvor mit intraperitonealen Injektionen von Humanserum behandelt worden waren. Eosinophile wurden von dem peritonealen Exsudat abgetrennt und mit Isoprenalin und der Testverbindung inkubiert. Bei beiden Zelltypen wurden die Suspensionen am Ende der Inkubation zentrifugiert, die Zellpellets wurden in Puffer resuspendiert und vor der Messung von cAMP mittels spezifischem Radioimmunoessay (DuPont) 10 min gekocht.
Die wirksamsten Verbindungen der Beispiele induzierten eine konzentrationsabhängige Anreicherung von cAMP in Neutrophilen und/oder Eosinophilen bei Konzentrationen von 0,1 nM bis 1 µM.
3. Hemmung der Leukozytenfunktion
Erfindungsgemäße Verbindungen wurden auf ihre Wirkungen hinsichtlich der Bildung von Superoxid, der Chemotaxis und der Adhäsion von Neutrophilen und Eosinophilen untersucht. Isolierte Leukozyten wurden nur für die Superoxidbildung mit Dihydrocytochalasin B und der Testverbindung inkubiert, bevor sie mit FMLP stimuliert wurden. Die wirksamsten Verbindungen der Beispiel bewirkten eine konzentrationsabhängige Inhibition der Superoxidbildung, Chemotaxis und Adhäsion bei Konzentrationen von 0,1 nM bis 1 µM.
Lipopolysaccharid-(LPS)-induzierte Synthese von Tumornekrosefaktor (TNF) durch menschliche periphere Blutmonocyten (PBM) wird durch die Verbindungen der Beispiele bei Konzentrationen von 0,01 nM bis 10µM inhibiert.
4. Nachteilige Wirkungen
Im Allgemeinen wiesen die erfindungsgemäßen Verbindungen in unseren Tests keine toxischen Wirkungen auf, wenn sie Tieren in Dosen verabreicht wurden, die pharmakologische Wirkung aufwiesen.

Claims

Verbindung der Formel (1)
worin R für eine C₁-C₆-Alkyl- oder C₃-C₈ Cycloalkylgruppe steht, die gegebenenfalls bis zu drei unter Halogenatomen, Hydroxylgruppen und C₁-C₆-Alkoxygruppen ausgewählte Substituenten trägt; R^a für ein Wasserstoffatom oder eine C₁-C₆-Alkylgruppe steht, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist; und Z für eine Gruppe (A) oder (B) steht,
worin einer der Reste R⁴ und R⁵ für eine Gruppe -Ar(Alk⁴)_r(O)_s(Alk⁵)_tAr' und der andere Rest für eine Gruppe -Ar oder, nur im Fall von R⁴, ein Wasserstoff atom steht, worin Ar und Ar' jeweils unter monocyclischen Arylgruppen ausgewählt sind, die gegebenenfalls ein oder mehrere unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählte Heteroatome enthalten und gegebenenfalls bis zu drei unter Halogenatomen, Alkyl, Halogenalkyl, Amino, substituiertem Amino, Nitro, -NHSO₂NH₂, -NHSO₂NHCH₃, -NHSO₂N(CH₃)₂, -NHCOCH₃, -HC(O)NH₂, -NCH₃C(O)NH₂,-NHC(O)NHCH₃, -NHC(O)NHCH₂CH₃ und -NHC(O)N(CH₃ )₂ ausgewählte Substituenten tragen; Alk⁴ und Alk⁵ jeweils für eine C₁-C₆- Alkylengruppe stehen, die gegebenenfalls bis zu drei unter Halogenatomen, Hydroxylgruppen und C₁-C₆-Alkoxygruppen ausgewählte Substituenten trägt; und r, s und t jeweils unabhängig für 0 oder 1 stehen; und die Salze, Solvate, Hydrate und N-Oxide davon.
Verbindung nach Anspruch 1, worin Z für den Rest (A) steht, R⁴für einen Rest -Ar(Alk⁴)_r(O)_s(Alk⁵)_tAr' steht, worin Ar und Ar' für gegebenenfalls substituierte Phenylgruppen stehen und R⁵für eine gegebenenfalls substituierte Pyridylgruppe steht.
Verbindung nach Anspruch 2, wonn R⁵ für eine gegebenenfalls substituierte 4-Pyridylgruppe steht.
Verbindung nach Anspruch 1, worin Z für den Rest (B) steht und R⁴ für ein Wasserstoffatom steht.
Verbindung nach Anspruch 1 der Formel (±)-4-{2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-[4-(4-trifluormethylphenyl)phenylethyl]}pyridin; (±)-4-[2-(4-Benzyloxyphenyl-2-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-ethyl]pyridin; (±)4-{2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(4-(4-nitrophenyloxy)phenylethyl]}pyridin; (E) und (Z) Isomere von 4-[2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)ethenyl]-3-(phenylethyl)pyridin; (±)-4-[2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)ethyl]-3-(phenylethyl)pyridin; (±)-4-{2-[4-(4-Aminophenyloxy)phenyl]-2-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)ethyl}pyridin; (±)-4-{2-[4-(4-Acetamidophenyloxy)phenyl]-2-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)ethyl}pyridin; (±)-4-{2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-[4-(4-N',N'-dimethylaminosulphonylaminophenyl)phenyloxy]ethyl}pyridin; (±)-4-{2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-[4-(4-methylsulphonylaminophenyl)phenyloxy]ethyl}pyridin; (±)-4-[2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(4'-methyl-4-biphenyl)ethyl]pyridin; und die einzelnen Isomere, aufgetrennten Enantiomere, Salze, Solvate, Hydrate und N-Oxide davon.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche und einen oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Träger, Exzipienten oder Verdünnungsmittel.