DE69433594T2

DE69433594T2 - Trisubstituierte phenyl-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als phosphodiesterase (typ iv) hemmstoffe

Info

Publication number: DE69433594T2
Application number: DE69433594T
Authority: DE
Inventors: John Graham Northwood WARRELLOW; Campbell Ewan Boyd; Peter Rikki ALEXANDER
Original assignee: Celltech R&D Ltd
Current assignee: UCB Celltech Ltd
Priority date: 1993-12-22
Filing date: 1994-12-21
Publication date: 2004-08-05
Anticipated expiration: 2014-12-22
Also published as: EP0738268B1; EP0738268A1; DE69433594D1; JPH09506893A; JP3806144B2; ATE260911T1; US5866593A; WO1995017399A1

Description

Diese Erfindung betrifft eine neue Reihe von tri-substituierten Phenylderivaten, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, welche diese enthalten und ihre Verwendung in der Medizin.
Viele Hormone und Neurotransmitter regulieren Gewebefunktion durch Erhöhung zellinterner Werte an Adenosin-3',5'-zyklischem Monophosphate (cAMP). Die zellulären cAMP-Werte werden durch Mechanismen, welche Synthese und Zersetzung kontrollieren, reguliert. Die Synthese von cAMP wird kontrolliert durch Adenylcyclase, welche direkt durch Mittel wie beispielsweise Forskolin oder indirekt durch die Bindung spezieller Agonisten an Zelloberflächenrezeptoren, die an Adenylcyclase gekoppelt sind, aktiviert werden kann. Die Zersetzung von cAMP wird durch eine Familie von Phosphodiesterase (PDE)-Isoenzymen kontrolliert, welche auch die Zersetzung von Guanosin-3',5'-zyklischem Monophosphat (cGMP) kontrollieren. Bisher wurden sieben Mitglieder der Familie beschrieben (PDE I-VII), deren Verteilung von Gewebe zu Gewebe variiert. Dies deutet darauf hin, dass spezielle Inhibitoren von PDE-Isoenzymen eine selektive Erhöhung von cAMP in verschiedenen Geweben erzielen könnten [für einen Überblick über PDE-Verteilung, Struktur, Funktion und Regulierung siehe Beavo & Reifsnyder (1990) TIPS, 11: 150– 155 und Nicholson et al. (1991) TIPS, 12: 19–27].
Es gibt klare Anhaltspunkte dafür, dass eine Erhöhung von cAMP in entzündlichen Leukozyten zur Inhibition ihrer Aktivierung führt. Außerdem hat eine Erhöhung von cAMP im Atemwegsglattmuskel eine spasmolytische Wirkung. In diesen Geweben spielt PDE IV eine Hauptrolle bei der Hydrolyse von cAMP. Es kann daher erwartet werden, dass selektive Inhibitoren von PDE IV therapeutische Wirkungen bei entzündlichen Erkrankungen wie beispielsweise Asthma aufweisen, indem sowohl anti-entzündliche als auch bronchodilatorische Wirkungen erreicht werden.
Die Gestaltung von PDE IV-Inhibitoren zeigte bisher insofern geringen Erfolg, als viele der potenziellen PDE IV-Inhibitoren, die synthetisiert wurden, keine Wirksamkeit aufwiesen und/oder auf eine nicht selektive Weise zur Inhibition von mehr als einem Typ von PDE-Isoenzymen in der Lage waren. Der Mangel an selektiver Wirkung war angesichts der weit verbreiteten Rolle von cAMP in vivo ein besonderes Problem, und was benötigt wird, sind wirksame selektive PDE IV-Inhibitoren mit einer hemmenden Wirkung gegen PDE IV und geringer oder keiner Wirkung gegen andere PDE-Isoenzyme.
WO-A-9414742 beschreibt eine neue Reihe von trisubstituierten Phenylderivaten der Formel (1)
wobei
Y ein Halogenatom oder eine -OR¹-Gruppe ist, in der R¹ eine ggf. substituierte Alkylgruppe ist;
X -O-, -S- oder -N(R⁸)- ist, worin R⁸ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe ist;
R² eine ggf. substituierte Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe ist;
R³ ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine -OR⁹-Gruppe ist, worin R⁹ ein Wasserstoffatom, eine ggf. substituierte Alkyl-, Alkenyl-, Akoxyalkyl- oder Alkanoylgruppe oder eine Formyl-, Carboxamido- oder Thiocarboxamidogruppe ist;
R⁴ und R⁵, die gleich oder unterschiedlich sein können, jeweils eine -(CH₂)_nAr-Gruppe sind, in der Ar eine monozyklische oder bizyklische Gruppe ist, die ggf. ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff enthält und n 0 oder eine ganze Zahl 1, 2 oder 3 ist;
R⁶ und R⁷ jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder ggf. eine substituierte Alkylgruppe sind; sowie deren Salze, Solvate, Hydrate und N-Oxide.
Eine reichliche Anzahl von Verbindungen, die einen weiten Bereich an Aryl- oder Aryl-enthaltenden R⁴- und R⁵-Gruppen beinhalten, wird dargestellt. Die Verbindungen sollen selektive und wirksame Inhibitoren von PDE IV sein, welche die menschlichen rekombinanten PDE IV-Enzyme hemmen und cAMP in isolierten Leukozyten erhöhen.
Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Reihe von Verbindungen der Formel (1), in welchen R⁴ eine Phenylgruppe ist, die mit einer ggf. Heteroatom-enthaltenden cycloaliphatischen Gruppe substituiert ist und R⁵ eine ggf. Heteroatom-enthaltende Arylgruppe ist. Es wurde gefunden, dass diese Verbindungen wirksame Inhibitoren von PDE IV sind, in Konzentrationen, bei denen sie geringe oder keine hemmende Wirkung auf andere PDE-Isoenzyme aufweisen; sie hemmen das menschliche rekombinante PDE IV-Enzym und erhöhen auch cAMP in isolierten Leukozyten. Die Verbindungen der Erfindung sind daher nützlich in der Medizin, insbesondere bei der Prophylaxe und Behandlung von Asthma.
Somit stellen wir entsprechend einem Aspekt der Erfindung eine Verbindung der obigen Formel (1) bereit,
wobei:
Y ein Halogenatom oder eine -OR¹-Gruppe ist, in der R¹ eine C_1-6-Alkylgruppe ist, die ggf. mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert ist;
X -O-, -S- oder -N(R⁸)- ist, worin R⁸ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkylgruppe ist;
R² entweder (i) eine C_1-6-Alkyl- oder C_2-6-Alkenylgruppe ist, ggf. substituiert mit 1 bis 3 Halogenatomen oder Hydroxyl- oder C_1-6-Alkoxygruppen oder (ii) eine C_3-8-Cycloalkyl oder C_3-8-Cycloalkenylgruppe ist, ggf. substituiert mit 1 bis 3 Halogenatomen oder Hydroxyl-, C_1-6-Alkyl- oder C_1-6-Alkoxygruppen;
R³ ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine OR⁹-Gruppe ist, worin R⁹ ein Wasserstoffatom, eine Formylgruppe, ein C_1-6-Alkyl-, C_2-6-Alkenyl-, C_1-3-Alkoxy-, C_1-3- Alkyl- oder C_1-6-Alkanoylgruppe oder eine Carboxamido- oder Thiocarboxamidogruppe CONR¹¹R¹² oder CSNR¹¹R¹² ist, worin R¹¹ und R¹² gleich oder unterschiedlich sind und Wasserstoffatome oder C_1-6-Alkylgruppen, Alkylreste beliebiger R⁹-Gruppen, ggf. substituiert mit 1 bis 3 Halogenatomen, Hydroxy- oder C_1-6-Alkoxygruppen, sind;
R⁴ eine Ar-Gruppe ist, worin. Ar eine Phenylgruppe ist, substituiert mit einer C_3-9-cycloaliphatischen Gruppe, die ggf. ein oder mehrere -O- oder -S-Atome oder -N(R⁸)-Gruppen enthält (wobei R⁸ wie oben definiert ist) und ggf. substituiert ist mit 1 bis 3 Halogenatomen oder Hydroxyl-, C_1-6-Alkyl- oder C_1-6-Alkoxygruppen;
R⁵ eine Ar'-Gruppe ist, worin Ar' eine monzyklische Arylgruppe ist, die ggf. ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatomen enthält und ggf. mit bis zu vier Substituenten R¹⁰ substituiert ist, ausgewählt aus Fluor-, Chlor-, Brom- und Iodatomen und C_1-6-Alkyl-, C_1-6-Alkyl-amino-, C_1-6-Hydroxyalkyl-, C_1-6-Alkylthiol-, C_1-6-Alkoxy-, C_5-7-Cycloalkoxy-, C_1-6-Halogenalkyl-, C_1-6-Alkylamino-, Amino-, C_1-6-Aminoalkyl-, Di(C_1-6-alkyl)amino-, Nitro-, Cyano-, Hydroxyl-, Formyl-, Carboxyl-, CO₂Alk²- (worin Alk² C_1-8-Alkyl, C_6-12-Aryl-C_1-8-Alkyl, C_6-12-Aryl, C₆-₁₂-Aryloxy-C_1-8-Alkyl, C_1-8-Akanoyloxy-C_1-8-Alkyl oder C_6-12-Aroyloxy-C_1-8-Alkyl ist), C_1-6-Alkanoyl-, Thiol-, C_1-6-Thioalkyl-, Sulfonyl-, C_1-6-Alkylsulfonyl-, Aminosulfonyl-, C_1-6-Alkylaminosulfonyl-, Di(C_1-6-Alkyl)aminosulfonyl-, Carboxamido-, C_1-6-Alkylaminocarbonyl-, Di(C_1-6-Alkyl)aminocarbonyl-, Sulfonyl-amino-, C_1-6-Alkylsulfonylamino-, Di(C_1-6-Alkyl)sulfonylamino-, Aminosulfonylamino-, C_1-6-Alkylaminosulfonylamino-, Di(C_1-6-Alkyl)aminosulfonylamino-, C_1-6-Alkanoyl-amino-, C_1-6-Alkanoylamino-C_1-6-Alkyl- und C_1-6-Alkoxycarbonylamino-Gruppen, oder worin zwei R¹⁰-Substituenten eine C_2-6-Alkylendioxygruppe bilden;
R⁶ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkylgruppe ist, die ggf. mit 1 bis 3 Halogenatomen, Hydroxyl- oder C_1-6-Alkoxygruppen substituiert ist; und
R⁷ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkylgruppe ist, die ggf. mit 1 bis 3 Halogenatomen, Hydroxyl- oder C_1-6-Alkoxygruppen substituiert ist;
und die Salze, Solvate, Hydrate und N-Oxide davon.
Es versteht sich, dass die Verbindungen der Formel (1) eine oder mehrere chirale Zentren aufweisen können, abhängig von der Natur der Gruppen R³, R⁵, R⁶ und R⁷.
Wenn ein oder mehrere chirale Zentren vorliegen, können Enantiomere oder Diastereomere existieren, und die Erfindung soll sich selbstverständlich auf alle solchen Enantiomere, Diastereomere und Mischungen davon einschließlich Racematen erstrecken.
In den Verbindungen der Formel (1) kann, wenn Y ein Halogenatom ist, dieses beispielsweise ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom sein.
Wenn Y in den Verbindungen der Formel (1) eine OR¹-Gruppe ist, kann die Alkylgruppe R¹ gerade oder verzweigt sein, beispielsweise eine C_1- ₃-Gruppe wie eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- oder i-Propylgruppe. Halogensubstituenten beinhalten Fluor- und Chloratome wie beispielsweise in CH₂F-, CH₂Cl-, CHF₂-, CHCl₂-, CF₃- oder CCl₃-Gruppen.
Alkylgruppen, dargestellt durch R², R⁶ oder R⁷ in den Verbindungen der Formel (1), beinhalten gerade und verzweigte Gruppen, z. B. C_1-3-Gruppen wie Methyl- oder Ethylgruppen. Die bis zu drei optionalen Substituenten werden ausgewählt aus Halogenatomen, z. B. Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatomen, Hydroxylgruppen und C_1-6-Alkoxygruppen, z. B. C_1-3-Alkoxygruppen wie Methoxy oder Ethoxy.
Alkenylgruppen, dargestellt durch R² in den Verbindungen der Formel (1), beinhalten gerade und verzweigte Gruppen wie beispielsweise Ethenyl, Propen-1-yl und 2-Methylpropen-1-yl. Die optionalen Substituenten sind wie oben, in Bezug auf Alkyl R²-, R⁶- und R⁷-Gruppen, beschrieben.
Cykloalkyl-R²-Gruppen beinhalten Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl. Cykloalkenyl-R²-Gruppen können beispielsweise ein oder zwei Doppelbindungen enthalten, wie z. B. in 2-Cyclobuten-1-yl-, 2-Cyclopenten-1-yl-, 3-Cyclopenten-1-yl-, 2,4-Cyclopentadien-1-yl-, 2-Cyclohexen-1-yl-, 3-Cyclohexen-1-yl-, 2,4-Cyclohexadien-1-yl- und 3,5-Cyclohexadien-1-yl-Gruppen. Die bis zu drei optionalen Substituenten werden ausgewählt aus Halogenatomen, z. B. Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatomen, geraden oder verzweigten C_1-6-Alkyl- (z. B. C_1-3-Alkyl wie Methyl oder Ethyl), Hydroxyl- und C_1-6-Alkoxy-(z. B. C_1-3-Alkoxy wie Methoxy oder Ethoxy)-Gruppen.
Alkylgruppen, dargestellt durch R⁸ in Verbindungen der Formel (1), können gerade oder verzweigt sein, z. B. wie in C_1-3-Alkylgruppen wie Methyl- oder Ethylgruppen. Somit kann es beispielsweise, wenn X in Verbindungen der Formel (1) eine -N(R⁸)-Gruppe ist, eine -N(CH₃)- oder -N(CH₂CH₃)-Gruppe sein. Alternativ kann X eine -NH-Gruppe sein.
Wenn R³ in Verbindungen der Formel (1) ein Halogenatom ist, kann es beispielsweise ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom sein.
Wenn R³ in Verbindungen der Formel (1) eine OR⁹-Gruppe ist, können Alkyl- und Alkenyl-R⁹-Gruppen gerade oder verzweigt sein, z. B. wie in C_1-3-Alkylgruppen wie Methyl oder Ethyl, und Alkenylgruppen wie Ethenyl oder 2-Propen-1-yl. Repräsentative Alkoxyalkylgruppen beinhalten Methoxymethyl-, Ethoxymethyl- und Ethoxyethylgruppen. Repräsentative Alkanoylgruppen beinhalten C_1-3-Alkanoylgruppen wie Acetyl. Alkylgruppen, dargestellt durch R¹¹ und R¹², können gerade oder verzweigt sein, z. B. wie in C_1-3-Alkylgruppen wie Methyl oder Ethyl. Die optionalen Substituenten, welche an Alkylresten der R⁹-Gruppen vorliegen können, sind wie oben in Bezug auf Alkyl-R²-, R⁶- und R⁷-Gruppen beschrieben.
Der cycloaliphatische Substituent an der Phenylgruppe in R⁴ in Verbindungen der Formel (1) ist eine ggf. substituierte C_3-9-cycloaliphatische Gruppe, z. B. eine C_3-9-Cycloalkyl- oder C_3-9-Cycloalkenylgruppe wie eine C_4-7-Cycloalkyl- oder C_4-7-Cycloalkenylgruppe, ggf. mit 1, 2, 3 oder mehreren Heteroatomen, ausgewählt aus Sauerstoff- und Schwefelatomen und -N(R⁸)-Gruppen. Bestimmte N(R⁸)-Gruppen beinhalten -NH- und -N(CH₃)-Gruppen.
Spezielle Beispiele solcher cycloaliphatischer Gruppen beinhalten Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, 2-Cyclobuten-1-yl, 2-Cyclopenten-1-yl, 3-Cyclopenten-1-yl, 2,4-Cyclopentadien-1-yl, 3,5-Cyclohexadien-1-yl, Pyrrolin (z. B. 2- oder 3-Pyrrolinyl), Pyrrolidinyl, Dioxolanyl (z. B. 1,3-Dioxolanyl), Imidazolinyl (z. B. 2-Imidazolinyl), Oxazolinyl (z. B. 2-Oxazolinyl), Imidazolidinyl, 2-Oxazolidinyl, Pyrazolinyl (z. B. 2-Pyrazolinyl), Pyrazolidinyl, Pyranyl (z. B. 2- oder 4-Pyranyl), Piperidinyl, 1,4-Dioxanyl, Morpholinyl, 1,4-Dithianyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, 1,3,5-Trithianyl, Oxazinyl (z. B. 2H-1,3-, 6H-1,3-, 6H-1,2-, 1,4-, 2H-1,2- oder 4H-1,4-Oxazinyl), Isoxazinyl (z. B. o- oder p-Isoxazinyl), Oxathiazinyl (z. B. 1,2,5- oder 1,2,6-Oxathiazinyl), oder Oxadiazinyl (z. B. 1,4,2-Oxadiazinyl oder 1,3,5-Oxadiazinyl).
Die optionalen Substituenten, die an solchen Gruppen vorhanden sein können, sind diejenigen, die oben in Bezug auf Alkyl-R²-Gruppen diskutiert wurden.
Es ist so zu verstehen, dass der cycloaliphatische Substituent an die Phenylgruppe entweder durch ein Ringkohlenstoffatom oder ein Heteroatom in der cycloaliphatischen Gruppe gebunden sein kann. Somit kann die cycloaliphatische Gruppe durch ein beliebiges Kohlenstoff- oder Heteroatom an jedes beliebige verfügbare Phenylkohlenstoffatom gebunden sein, insbesondere an das Kohlenstoffatom in der 4-Position relativ zu dem Phenylkohlenstoffatom, das an den Rest der Verbindung der Formel (1) gebunden ist.
Monozyklische Arylgruppen, dargestellt durch die R⁵-Gruppe Ar' in Verbindungen der Formel (1), beinhalten z. B. ggf. substituierte Phenylgruppen und ggf. substituierte Heteroarylgruppen, z. B. fünf- oder sechsgliednge Heteroarylgruppen, die ein, zwei, drei oder vier Heteroatome, ausgewählt aus Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffatomen, enthalten.
Beispiele für Heteroarylgruppen, dargestellt durch Ar', beinhalten Pyrrolyl, Furyl, Thienyl, Imidazolyl, N-Methylimidazolyl, N-Ethylimidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyndazinyl, Pyrazinyl, 1,3,5-Triazinyl, 1,2,4-Triazinyl, 1,2,3-Triazinyl und Tetrazolyl.
Eine Heteroarylgruppe, dargestellt durch Ar', kann an den Rest des Moleküls der Formel (1) über ein beliebiges passendes Ringkohlenstoff- oder Heteroatom gebunden sein. Somit kann sie beispielsweise, wenn die Gruppe eine Pyridylgruppe ist, eine 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl- oder 4-Pyridylgruppe sein. Wenn sie eine Thienylgruppe ist, kann sie eine 2-Thienyl- oder 3-Thienylgruppe sein und entsprechend kann sie, wenn sie eine Furylgruppe ist, eine 2-Furyl- oder 3-Furylgruppe sein.
Wenn in Verbindungen der Formel (1) die Ar'-Gruppe ein Stickstoff enthaltender Heterozyklus ist, kann es möglich sein, quartäre Salze zu bilden, z. B. quartäre N-Alkyl-Salze, und die Erfindung ist so zu verstehen, dass sie sich auf solche Salze erstreckt. Somit können beispielsweise, wenn die Gruppe Ar eine Pyridylgruppe ist, Pyridiniumsalze gebildet werden, beispielsweise N-Alkylpyridiniumsalze wie N-Methylpyndinium.
Wie oben angemerkt, kann Ar' ggf. substituiert sein mit bis zu vier R¹⁰-Substituenten ausgewählt aus Fluor-, Chlor-, Brom- und Iodatomen; C_1-6-Alkyl, z. B. Methyl oder Ethyl; C_1-6-Alkylamino, z. B. Methylamino oder Ethylamino; C_1-6-Hydroxyalkyl, z. B. Hydroxymethyl oder Hydroxyethyl; C_1-6-Alkylthiol, z. B. Methylthiol oder Ethylthiol; C_1-6-Alkoxy, z. B. Methoxy oder Ethoxy; C_5-7-Cycloalkoxy, z. B. Cyclopentyloxy; C_1-6-Halogenalkyl, z. B. Trifluormethyl; C_1-6-Alkylamino, z. B. Methylamino oder Ethylamino; Amino (-NH₂); C_1-6-Aminoalkyl, z. B. Aminomethyl oder Aminoethyl; Di(C_1-6-Alkyl) amino, z. B. Dimethylamino oder Diethylamino; Nitro; Cyano; Hydroxyl (-OH); Formyl [HC(O)-]; Carboxyl (-CO₂H); -CO₂Alk² [wobei Alk² eine C_1-8-Alkylgruppe ist wie beispielsweise eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, i-Butyl-, s-Butyl- oder t-Butylgruppe; eine C_6-12-Aryl-C_1-8-Alkylgruppe wie beispielsweise eine ggf. substituierte Benzyl-, Phenylethyl-, Phenylpropyl-, 1-Naphthylmethyl- oder 2-Naphthylmethylgruppe; eine C_6-12-Arylgruppe wie beispielsweise eine ggf. substituierte Phenyl-, 1-Napthyl- oder 2-Naphthylgruppe; eine C_6-12-Aryloxy-C_1-8-Alkylgruppe wie beispielsweise eine ggf. substituierte Phenyloxymethyl-, Phenyloxyethyl-, 1-Naphthyloxymethyl- oder 2-Naphthyloxymethylgruppe; eine ggf. substituierte C_1-8-Alkanoyloxy-C_1-8-Alkylgruppe wie beispielsweise eine Pivaloyl oxymethyl-, Propionyloxyethyl- oder Propionyloxypropylgruppe; oder eine C_6-12-Aryloxy-C_1-8-Alkylgruppe wie beispielsweise eine ggf. substituierte Benzoyloxyethyl- oder Benzoyloxypropylgruppe]; C_1-6-Alkanoyl, z. B. Acetyl; Thiol (-SH); C_1-6-Thioalkyl, z. B. Thiomethyl oder Thioethyl; Sulfonyl (-SO₃H); C_1-6-Alkylsulfonyl, z. B. Methylsulfonyl; Aminosulfonyl (-SO₂NH₂); C_1-6-Alkylaminosulfonyl, z. B. Methylaminosulfonyl oder Ethylaminosulfonyl; Di(C_1-6-Alkyl)aminosulfonyl, z. B. Dimethylaminosulfonyl oder Diethylaminosulfonyl; Carboxamido (-CONH₂); C_1-6-Alkylaminocarbonyl, z. B. Methylaminocarbonyl oder Ethylaminocarbonyl; Di(C_1-6-Alkyl)aminocarbonyl, z. B. Dimethylaminocarbonyl oder Diethylaminocarbonyl; Sulphonylamino (-NHSO₂H); C_1-6-Alkylsulfonylamino, z. B. Methylsulfonylamino oder Ethylsulfonylamino; Di(C_1-6-Alkyl)sulfonylamino, z. B. Dimethylsulfonylamino oder Diethylsulfonylamino; Aminosulfonylamino (-NHSO₂NH₂); C_1-6-Alkylaminosulfonylamino, z. B. Methylaminosulfonylamino oder Ethylaminosulfonylamino, Di(C_1- ₆-Alkyl)aminosulfonylamino, z. B. Dimethylaminosulfonylamino oder Diethylaminosulfonylamino; C_1-6-Alkanoylamino, z. B. Acetylamino; C_1-6-Alkanoylamino-C_1-6-Alkyl, z. B. Acetylaminomethyl; und C_1-6-Alkoxycarbonylamino, z. B. Methoxycarbonylamino-, Ethoxycarbonylamino- oder t-Butoxycarbonylaminogruppen.
Wenn benötigt, können zwei R¹⁰-Substituenten miteinander verbunden sein unter Bildung einer C_2-6-Alkylendioxygruppe wie beispielsweise Ethylendioxy.
Es ist so zu verstehen, dass wenn zwei oder mehr R¹⁰-Substituenten vorhanden sind, diese nicht notwendigerweise dieselben Atome und/oder Gruppen sein müssen. Die R¹⁰-Substituenten können an beliebigen Ringkohlenstoffatomen vorhanden sein, außer dem an den Rest des Moleküls der Formel (1) gebundenen. Somit kann beispielsweise in Phenylgruppen, die durch Ar' repräsentiert werden, ein beliebiger Substituent in den 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-Positionen relativ zu dem Ringkohlenstoffatom, das an den Rest des Moleküls gebunden ist, vorhanden sein.
In den Verbindungen der Formel (1) kann, wenn eine Estergruppe vorhanden ist, beispielsweise eine -CO₂Alk²-Gruppe, dies vorteilhafterweise ein metabolisch labiler Ester sein.
Die Anwesenheit von gewissen Substituenten in den Verbindungen der Formel (1) kann ermöglichen, dass Salze der Verbindungen gebildet werden. Geeignete Salze beinhalten pharmazeutisch annehmbare Salze, beispielsweise Säureaddukt-Salze, abgeleitet von anorganischen oder organischen Säuren, und Salze, abgeleitet von anorganischen und organischen Basen.
Säureadduktsalze beinhalten Hydrochloride, Hydrobromide, Hydroiodide, Alkylsulfonate (z. B. Methansulfonate, Ethansulfonate oder Isethionate), Arylsulfonate (z. B. p-Toluolsulfonate, Besylate oder Napsylate), Phosphate, Sulfate, Hydrogensulfate, Acetate, Trifluoracetate, Propionate, Citrate, Maleate, Fumarate, Malonate, Succinate, Laktate, Oxalate, Tartrate und Benzoate.
Von anorganischen oder organischen Basen abgeleitete Salze beinhalten Alkalimetallsalze wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze wie beispielsweise Magnesium- oder Kalziumsalze, und Salze organischer Amine wie beispielsweise Morpholin-, Pipendin-, Dimethylamin- oder Diethylaminsalze.
Besonders nützliche Salze von Verbindungen gemäß der Erfindung beinhalten pharmazeutisch annehmbare Salze, besonders pharmazeutisch annehmbare Säureadduktsalze.
In den Verbindungen der Formel (1) ist die Gruppe Y bevorzugt eine -OR¹-Gruppe, besonders worin R¹ eine ggf. halogenierte Ethylgruppe oder besonders eine ggf. halogenierte Methylgruppe ist. Besonders nützliche Halogensubstituenten, die an R¹-Gruppen vorhanden sein können, beinhalten ein, zwei oder drei Fluor- oder Chloratome. Die Gruppe X in Verbindungen der Formel (1) ist bevorzugt -O-.
Eine besonders nützliche Gruppe von Verbindungen der Formel (1) besitzt die Formel (2):
in der R² eine ggf. substituierte Cycloalkylgruppe ist; R³, R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ wie oben für Formel (1) definiert sind; und die Salze, Solvate, Hydrate und N-Oxide davon. In Verbindungen der Formeln (1) oder (2) ist R² bevorzugt eine ggf. substituierte Methyl- oder Cyclopentylgruppe. Insbesondere ist R² bevorzugt eine Cyclopentylgruppe.
Die Gruppe R³ in Verbindungen der Formel (1) oder (2) ist bevorzugt eine Hydroxylgruppe oder insbesondere ein Wasserstoffatom.
In Verbindungen der Formel (1) oder (2) ist die Gruppe R⁶ bevorzugt eine Methylgruppe oder insbesondere ein Wasserstoffatom.
Die Gruppe R⁷ in Verbindungen der Formel (1) oder (2) ist bevorzugt eine Methylgruppe oder insbesondere ein Wasserstoffatom.
Bevorzugt sind R⁶ und R⁷ in Verbindungen der Formel (1) oder (2) jeweils Methylgruppen. Außerdem bevorzugt ist eines von R⁶ oder R⁷ eine Methylgruppe und das andere ein Wasserstoffatom. Im Allgemeinen sind jedoch R⁶ und R⁷ bevorzugt beide Wasserstoffatome.
Insbesondere nützliche R⁵-Gruppen in Verbindungen der Formel (1) oder (2) beinhalten jene, in welchen Ar' eine fünf- oder sechsgliedrige Stickstoff enthaltende Heteroarylgruppe ist. Somit kann R⁵ in einem bevorzugten Beispiel eine sechsgliedrige Stickstoff enthaltende Heteroarylgruppe sein, z. B. eine ggf. R¹⁰-substituierte Pyridyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl- oder Pyrazinylgruppe. Besondere Beispiele beinhalten ggf. R¹⁰-substituiertes 2-Pyridyl, 3-Pyridyl oder, insbesondere 4-Pyridyl, 3-Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 5-Pyridazinyl, 2-Pyrimidinyl, 4-Pyrimidinyl, 5- Pyrimidinyl, 2-Pyrazinyl oder 3-Pyrazinyl. Besondere fünfgliedrige Stickstoff enthaltende Heteroarylgruppen beinhalten ggf. R¹⁰-substituierte Imidazolyl-, z. B. 5-Imidazolylgruppen.
Eine besonders nützliche Gruppe von Verbindungen der Formeln (1) oder (2) ist eine, worin R⁵ eine Pyridyl-, insbesondere eine 2-, 3- oder insbesondere 4-Pyridylgruppe ist oder eine mono-R¹⁰-substituierte Pyridyl- oder bevorzugt eine di-R¹⁰-substituierte Pyridylgruppe, d. h. eine mono- oder disubstituierte 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl- oder insbesondere 4-Pyridylgruppe ist, substituiert mit einem oder zwei Atomen oder Gruppen R¹⁰ wie oben definiert, insbesondere mit einem oder zwei Halogenatomen wie beispielweise Fluor- oder Chloratomen, oder Methyl-, Methoxy-, Hydroxyl- oder Nitrogruppen. Besonders nützliche Pyndylgruppen von dieser Art sind 2- oder 4-monosubstituierte 3-Pyridyl-, 2,4-disubstituierte 3-Pyridyl- und insbesondere 3-monosubstituierte 4-Pyridyl- und 3,5-disubstituierte 4-Pyridylgruppen.
Im Allgemeinen ist in Verbindungen der Formel (1) oder (2) die Gruppe R⁴ bevorzugt eine Phenylgruppe, die in der 2-, 3- oder insbesondere 4-Position relativ zu dem Kohlenstoffatom, das an den Rest der Verbindung der Formel (1) oder (2) gebunden ist, mit einer ggf. substituierten C_3-7-Cycloalkyl- oder C_3-7-Cycloalkenylgruppe, die ggf. 1, 2, 3 oder mehr Heteroatome enthält, ausgewählt aus Sauerstoff und Schwefelatomen und N(R⁸)-Gruppen, substituiert ist. Besondere Beispiele für solche Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppen beinhalten Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, 2-Cyclopenten-1-yl-, Pyrrolidinyl-, Dioxolanyl-, Imidazolinyl-, Oxazolinyl-, Pyranyl-, Piperidinyl-, 1,4-Dioxanyl-, Morpholinyl-, Thiomorpholinyl- und Piperazinylgruppen. In einer weiteren Gruppe von Verbindungen dieser Art kann die Phenylgruppe zusätzlich mit ein oder zwei Chlor- oder Fluoratomen oder Methyl-, Methoxy-, Tnfluormethyl-, Hydroxyl-, Formyl- oder Carboxylgruppen substituiert sein.
Eine besonders nützliche Gruppe von Verbindungen gemäß der Erfindung besitzt die Formel (2), wobei R³, R⁶ und R⁷ jeweils Wasserstoffatome sind und R², R⁴ und R⁵ wie oben für Formel (1) definiert sind; und die Salze, Solvate, Hydrate und N-Oxide davon. Verbindungen von dieser Art, in denen R² eine Cycloalkyl- oder substituierte Cycloalkylgruppe, besonders eine substituierte Cyclopentyl- oder insbesondere eine Cyclopentylgruppe ist, sind besonders nützlich. In dieser Gruppe von Verbindungen ist R⁵ bevorzugt eine sechsgliedrige Stickstoff enthaltende monozyklische Heteroarylgruppe, besonders eine Pyridyl- oder substituierte Pyridylgruppe, insbesondere eine 4-Pyridyl- oder substituierte 4-Pyridylgruppe.
Besonders nützliche Verbindungen gemäß der Erfindung beinhalten:
(±)-4-{2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-[4-(4,4-dimethyl-2-oxazolinyl)phenyl]-2-hydroxyethyl}pyndin;
(±)-4-{2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-[4-(4,4-dimethyl-2-oxazolinyl)phenyl]ethyl}pyridin;
die einzelnen Enantiomere davon;
und die Salze, Solvate, Hydrate und N-Oxide davon.
Verbindungen gemäß der Erfindung sind selektive und wirksame PDE IV-Inhibitoren. Die Fähigkeit der Verbindungen, auf diese Weise zu wirken, kann auf einfache Weise durch die in den Beispielen später hierin beschriebenen Tests bestimmt werden.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung sind somit von besonderer Nützlichkeit bei der Prophylaxe und Behandlung menschlicher Krankheiten, bei denen eine unerwünschte entzündliche Reaktion oder Muskelspasmus (z. B. Blasen- oder Speiseröhrenglattmuskel-Spasmus) vorliegt und bei welchen die Erhöhung an cAMP-Werten vermutlich der Entzündung vorbeugt oder sie lindert und die Muskeln entspannt.
Bestimmte Verwendungen, für welche die Verbindungen der Erfindung genutzt werden können, beinhalten die Prophylaxe und Behandlung von Asthma, besonders Lungenentzündung im Zusammenhang mit Asthma oder die Behandlung von entzündlichen Atemwegserkrankungen, chronische Bronchitis, eosinophile Granuloma, Psoriasis und andere gutartige und bösartige proliferative Hautkrankheiten, endotoxischer Schock, septischer Schock, Colitis ulcerosa, Crohn- Erkrankung, Reperfusionserkrankung des Myokardiums und Gehirns, entzündliche Arthntis, chronische Glomerulonephritis, atopische Dermatitis, Urtikana, Atemnotsyndrom des Erwachsenen, Diabetes insipidus, allergische Rhinitis, allergische Konjunktivitis, Konjunktivitis vernalis, Artenen-Restenose und Atherosklerose.
Verbindungen der Erfindung unterdrücken außerdem neurogene Entzündung durch Erhöhung von cAMP in Sinnesneuronen. Sie sind daher analgetisch, antitussiv und anti-hyperalgetisch bei entzündlichen Erkrankungen im Zusammenhang mit Reizung und Schmerz.
Verbindungen gemäß der Erfindung können auch cAMP in Lymphozyten erhöhen und dadurch unennrünschte lymphozytische Aktivierung bei Immunerkrankungen wie beispielsweise rheumatoider Arthritis, Spondylarthntis ankylopoetica, Transplantatsabstoßung und Transplantat-Wirts-Erkrankung unterdrücken.
Es wurde außerdem gefunden, dass Verbindungen gemäß der Erfindung gastritische Säuresekretion reduzieren und daher verwendet werden können, um Erkrankungen im Zusammenhang mit Hypersekretion zu behandeln.
Verbindungen der Erfindung unterdrücken Zytokinsynthese durch entzündliche Zellen bei der Antwort auf Immun- oder Infektionsstimulation. Sie sind daher nützlich bei der Behandlung von bakteneller, Pilz- oder viral induzierter Sepsis und septischem Schock, bei welchen Zytokine wie beispielsweise Tumornekrosefaktor (TNF) Schlüsselmediatoren sind. Verbindungen der Erfindung unterdrücken auch Entzündung und Pyrexie aufgrund von Zytokinen und sind daher nützlich bei der Behandlung von Entzündung und durch Zytokine vermittelte chronische Gewebedegeneration, die bei Erkrankungen wie beispielsweise rheumatoider oder Osteoarthritis auftreten.
Überproduktion von Zytokinen wie TNF bei bakteriellen, Pilz- oder viralen Infektionen oder bei Erkrankungen wie Krebs führt zu Kachexie und Muskelschwäche.
Verbindungen der Erfindung lindern diese Symptome mit einer daraus folgenden Verbesserung der Lebensqualität.
Verbindungen der Erfindung erhöhen cAMP in bestimmten Bereichen des Gehirns und wirken dadurch Depression und Gedächtnisschäden entgegen.
Verbindungen der Erfindung unterdrücken Zellwucherung in bestimmten Tumorzellen und können daher verwendet werden, um Tumorwachstum und Ausbreitung auf normales Gewebe zu verhindern.
Für die Prophylaxe oder Behandlung von Erkrankungen können die Verbindungen gemäß der Erfindung als pharmazeutische Zusammensetzungen verabreicht werden, und gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung stellen wir eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, welche eine Verbindung der Formel (1) zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern, Arzneistoffträgern oder Verdünnern umfasst.
Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß der Erfindung können eine Form annehmen, die geeignet ist für orale, bukkale, parenterale, nasale, topische oder rektale Verabreichung, oder eine Form, die geeignet ist zur Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation.
Für orale Verabreichung können die pharmazeutischen Zusammensetzungen die Form von beispielsweise Tabletten, Pastillen oder Kapseln annehmen, hergestellt auf herkömmliche Weise mit pharmazeutisch annehmbaren Arzneistoffträgern wie beispielsweise Bindemitteln (z. B. vorgelierte Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylzellulose); Füllmitteln (z. B. Laktose, mikrokristalline Zellulose oder Kalziumhydrogenphosphat); Gleitmitteln (z. B. Magnesiumstearat, Talk oder Kieselsäure); Trennungsmitteln (z. B. Kartoffelstärke oder Natriumglykolat); oder Benetzungsmitteln (z. B. Natriumlaurylsulfat), hergestellt werden. Die Tabletten können durch im Stand der Technik wohlbekannte Verfahren beschichtet werden. Flüssige Zusammensetzungen für orale Verabreichung können die Form von beispielsweise Lösungen, Sirups oder Suspensionen annehmen, oder sie können als ein trockenes Produkt überreicht werden, das mit Wasser oder anderen geeigneten Vehikeln vor der Verwendung konstituiert wird. Solche flüssigen Zusammensetzungen können auf herkömmliche Weise mit pharmazeutisch annehmbaren Zusätzen wie beispielsweise Suspendiermitteln, Emulgiermitteln, nicht wässrigen Vehikeln und Konservierungsmitteln, hergestellt werden. Die Zubereitungen können je nach Bedarf auch Puffersalze, Geschmacks-, Färbe- und Süßstoffe enthalten.
Zubereitungen für orale Verabreichung können geeignetennreise so formuliert sein, dass sie eine kontrollierte Freisetzung des Wirkstoffs bieten.
Für bukkale Verabreichung können die Zusammensetzungen die Form von Tabletten oder Pastillen annehmen, die auf herkömmliche Weise formuliert sind.
Die Verbindungen der Formel (1) können für parenterale Verabreichung durch Injektion, z. B. durch Bolusinjektion oder Infusion formuliert sein. Formulierungen zur Injektion können in Dosierungseinheitsform angeboten werden, z. B. in Glasampullen oder Multidosisbehältern, z. B. Glasfläschchen. Die Zusammensetzungen zur Injektion können solche Formen annehmen wie beispielsweise Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässrigen Vehikeln und können Formulierungsmittel wie beispielsweise Suspensions-, Stabilisierungs-, Konservierungs- und/oder Dispersionsmittel enthalten. Alternativ kann der Wirkstoff in Pulverform vorliegen, zur Konstitution mit einem geeigneten Vehikel, z. B. sterilem pyrogenfreiem Wasser.
Zusätzlich zu den oben beschriebenen Formulierungen können die Verbindungen der Formel (1) auch als eine Depotrubereitung formuliert sein. Solche langzeitwirksamen Formulierungen können durch Implantation oder durch intramuskuläre Injektion verabreicht werden.
Für nasale Verabreichung oder Verabreichung durch Inhalation werden die Verbindungen zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung günstigerweise in Form einer Aerosolsprayvorlage für Druckpackungen oder eines Verneblers bereitgestellt, unter Verwendung eines geeigneten Treibmittels, z. B. Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder einem anderen geeigneten Gas oder einer Mischung von Gasen.
Die Zusammensetzungen können, wenn gewünscht, in einer Packungs- oder Spendervorrichtung angeboten werden, welche eine oder mehrere Dosierungseinheitsformen beinhalten kann, die den Wirkstoff enthalten. Der Packungs- oder Spendervorrichtung können Anweisungen für die Verabreichung beigefügt werden.
Die Menge einer Verbindung der Erfindung, die für die Prophylaxe oder Behandlung einer bestimmten entzündlichen Erkrankung benötigt wird, wird abhängig von der gewählten Verbindung und dem Zustand des Patienten, der behandelt werden soll, variieren. Im Allgemeinen jedoch können tägliche Dosierungen von ungefähr 100 ng/kg bis 100 mg/kg, z. B. ungefähr 0,01 mg/kg bis 40 mg/kg Körpergewicht für orale und bukkale Verabreichung, von ungefähr 10 ng/kg bis 50 mg/kg Körpergewicht für parenterale Verabreichung und ungefähr 0,05 mg bis ungefähr 1000 mg, z. B. ungefähr 0,5 mg bis ungefähr 1000 mg für nasale Verabreichung oder Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation, variieren.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung können mit den folgenden Verfahren hergestellt werden. Die Symbole Y, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ und X sind, wenn sie in den folgenden Formeln verwendet werden, so zu verstehen, dass sie wenn nicht anders angegeben jene Gruppen darstellen, welche oben in Bezug auf Formel (1) beschrieben wurden. In den unten beschriebenen Reaktionen kann es notwendig sein, reaktive funktionelle Gruppen wie beispielsweise Hydroxy-, Amino-, Thio- oder Carboxygruppen zu schützen, wenn diese in dem Endprodukt verlangt sind, um ihre unerwünschte Teilnahme an den Reaktionen zu verhindern. Herkömmliche Schutzgruppen können entsprechend üblicher Praxis verwendet werden [siehe z. B. Green, T. W. in "Protective Groups in Organic Synthesis" John Wiley and Sons, 1981.] Es ist möglich, dass das Entschützen den letzten Schritt der Synthese von Verbindungen der Formel (1) bildet.
Verbindungen der Formel (1), in denen R³ und R⁷ jeweils ein Wasserstoffatom sind, können hergestellt werden durch Hydrierung einer Verbindung der Formel (3):
Die Hydrierung kann unter Verwendung von beispielsweise Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt werden. Geeignete Katalysatoren beinhalten Metalle wie beispielsweise Platin oder Palladium, ggf. aufgebracht auf einem inerten Träger wie beispielsweise Kohle oder Calciumcarbonat; Nickel z. B. Raney-Nickel oder Rhodium. Die Reaktion kann in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise einem Alkohol wie Methanol oder Ethanol, einem Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan oder einem Ester wie Ethylacetat, ggf. in Gegenwart einer Base beispielsweise einer tertiären organischen Base wie Triethylamin bei z. B. Umgebungstemperatur, durchgeführt werden.
Alternativ kann die Reaktion durch Wasserstoffübertragung unter Verwendung eines organischen Wasserstoffdonors und eines Übertragungsmittels durchgeführt werden. Geeignete Wasserstoffdonoren beinhalten beispielsweise Säuren wie Methansäure, Formiate, z. B. Ammoniumformiat, Alkohole wie beispielsweise Benzylalkohol oder Ethylenglykol, Hydrazin und Cycloalkene wie Cyclohexen oder Cyclohexadien. Das Übertragungsmittel kann beispielsweise ein Übergangsmetall, z. B. Palladium oder Platin, ggf. aufgebracht auf einem inerten Träger wie oben erläutert, Nickel, z. B. Raney-Nickel, Ruthenium, z. B. Tris(triphenylphosphin)rutheniumchlorid oder Kupfer sein. Die Reaktion kann im Allgemeinen bei Umgebungstemperatur oder erhöhter Temperatur durchgeführt werden, ggf. in der Gegenwart eines Lösungsmittels, z. B. eines Alkohols wie Ethanol oder einer Säure wie Essigsäure.
Intermediate der Formel (3) können hergestellt werden unter Verwendung eines Homer-Wadsworth-Emmons-Ansatzes, durch Reaktion eines Ketons der Formel (6) [später hierin beschrieben] mit einem Phosphonat R⁵CH₂PO(OAlk)₂, in dem Alk eine C_1-4-Alkylgruppe wie beispielsweise eine Methylgruppe ist, in Gegenwart einer Base wie beispielsweise Natriumhydrid. Die Phosphonate zur Verwendung in dieser Reaktion können mit herkömmlichen Verfahren hergestellt werden, beispielsweise durch Reaktion einer Verbindung R⁵CH₂L, in der L eine Abgangsgruppe wie beispielsweise ein Chloratom ist, mit einem Phosphin P(OAlk)₃.
In einem anderen Verfahren zur Herstellung von Intermediaten der Formel (3) kann ein Alken der Formel (4):
in einer Heck-Reaktion mit einer von einer Verbindung R⁵Hal abgeleiteten Organopalladium-Verbindung [in der Hal ein Halogenatom wie beispielsweise ein Bromatom ist] und einem Palladiumsalz wie beispielsweise Palladiumacetat in Gegenwart eines Phosphins wie beispielsweise Tri-o-tolylphosphin und einer Base wie beispielsweise Triethylamin, bei erhöhter Temperatur und Druck, gekoppelt werden.
Intermediäre Alkene der Formel (4) können durch Reaktion eines entsprechenden Ketons der Formel (6) [später hierin beschrieben] unter Verwendung einer Wittig-Reaktion mit einem Phosphoniumsalz wie Methyltriphenylphosphoniumbromid in Gegenwart einer Base wie n-Butyllithium und einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran bei beispielsweise 0°C bis Umgebungstemperatur, erhalten werden.
Intermediate der Formel (3) können auch durch Dehydratisierung eines Alkohols der Formel (5):
unter Verwendung einer Säure- oder Basen-katalysierten Eliminierung hergestellt werden.
Geeignete Säuren beinhalten beispielsweise Phosphor- oder Sulfonsäuren, z. B. 4-Toluolsulfonsäure. Die Reaktion kann in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden, beispielsweise einem Kohlenwasserstoff wie Toluol, bei erhöhter Temperatur, beispielsweise der Rückflusstemperatur. Basen-katalysierte Eliminierung kann unter Verwendung von beispielsweise Trifluoressigsäureanhydrid in Gegenwart einer organischen Base wie beispielsweise Triethylamin bei einer niedrigen Temperatur, z. B. von ungefähr 0°C bis Umgebungstemperatur, in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan oder Tetrahydrofuran, durchgeführt werden.
Unter gewissen Umständen können die verwendeten Reaktionsbedingungen auch die Gruppe R² in dem Ausgangsstoff der Formel (4) abspalten unter Bildung eines Intermediats der Formel (3), wobei R² ein Wasserstoffatom ist. Solche Verbindungen können durch Reaktion mit einem Halogenid R²Hal (wobei Hal ein Halogenatom wie beispielsweise ein Brom- oder Chloratom ist) in die gewünschte Verbindung der Formel (3) überführt werden, wie später hierin für die Herstellung von Verbindungen der Formel (1) aus den entsprechenden Verbindungen, in denen R² ein Wasserstoffatom ist, beschrieben.
Es ist so zu verstehen, dass die Alkohole der Formel (5) Verbindungen der Erfindung sind, in welchen die Gruppe R³ eine Hydroxylgruppe ist. Somit kann entsprechend einem weiteren Aspekt der Erfindung eine Verbindung der Formel (1), worin R³ eine Hydroxylgruppe und R⁷ ein Wasserstoffatom ist, hergestellt werden, durch Reaktion eines Ketons der Formel (6):
mit einem metallorganischen Reagenz R⁵R⁶CHZ, wobei Z ein Metallatom ist.
Durch Z dargestellte Metallatome beinhalten beispielsweise ein Lithiumatom.
Die Reaktion kann in einem Lösungsmittel wie beispielsweise einem Ether, z. B. einem zyklischen Ether, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, bei einer niedrigen Temperatur, z. B. ungefähr –70°C bis Umgebungstemperatur, durchgeführt werden. Diese Reaktion ist besonders geeignet für die Herstellung von Verbindungen der Formel (1), worin R⁵ eine Elektronenmangelgruppe wie beispielsweise eine 2- oder 4-Pyridylgruppe ist.
Reagenzien R⁵R⁶CHZ sind entweder bekannte Verbindungen oder können bevorzugt in situ während des obigen Verfahrens hergestellt werden, durch Reaktion einer Verbindung AlkCH₂Z [worin Alk eine Alkylgruppe wie beispielsweise eine n-Propylgruppe ist] mit einer Verbindung R⁵R⁶CH₂, wenn nötig in Gegenwart einer Base wie beispielsweise einem Amin, z. B. Diisopropylamin, unter Verwendung der oben erwähnten Bedingungen.
Ketone der Formel (6) können durch Oxidation eines entsprechenden Alkohols der Formel (7):
unter Verwendung eines Oxidationsmittels wie beispielsweise Mangandioxid in einem Lösungsmittel wie beispielsweise Dichlormethan bei Raumtemperatur hergestellt werden.
Alternativ können Ketone der Formel (6) durch Reaktion eines Halogenids der Formel (8):
[worin Hal ein Halogenatom wie beispielsweise ein Brom- oder Chloratom ist] hergestellt werden durch Halogen-Metall-Austausch mit einer Base wie n-Butyllithium, gefolgt von Reaktion mit einem Nitril R⁴CN, einem Säurechlorid R⁴COCl oder einem Ester R⁴CO₂Alk (worin Alk eine Alkylgruppe, z. B. eine Methylgruppe ist), in einem Lösungsmittel wie beispielsweise Tetrahydrofuran bei einer niedrigen Temperatur, z. B. ungefähr –70°C und darauffolgender Behandlung mit einer Säure wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure bei z. B. –20°C bis Umgebungstemperatur.
Alkohole der Formel (7) können durch Reaktion eines Aldehyds der Formel (9):
mit einer metallorganischen Verbindung wie beispielsweise einer Organolithiumverbindung R⁴Li oder einem Grignard-Reagenz R⁴MgBr, in einem Lösungsmittel wie beispielsweise Tetrahydrofuran, bei einer niedrigen Temperatur, z. B. ungefähr –55°C bis 0°C, hergestellt werden.
Aldehyde der Formel (9) können hergestellt werden durch Alkylierung einer entsprechenden Verbindung der Formel (10):
unter Verwendung einer Verbindung R²Hal [worin Hal wie vorher definiert ist] unter Verwendung der Reagenzien und Bedingungen, die später hierin für die Alkylierung von Intermediaten der Formel (18) beschrieben werden.
Intermediate der Formel (10) sind entweder bekannte Verbindungen oder können ausgehend von bekannten Ausgangsstoffen mit analogen Verfahren, zu denen die für die Herstellung der bekannten Verbindungen verwendet werden, hergestellt werden.
Halogenide der Formel (8) können durch Alkylierung einer Verbindung der Formel (11):
unter Verwendung der oben in Bezug auf die Alkylierung von Aldehyden der Formel (10) erläuterten Reagenzien und Bedingungen hergestellt werden.
Halogenide der Formel (11), worin X -O- ist, können durch Oxidation eines Aldehyds der Formel (12):
unter Verwendung eines Oxidationsmittels wie beispielsweise 3-Chlorperoxybenzoesäure in einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie beispielsweise Chloroform bei einer Temperatur von etwa 0°C bis Raumtemperatur hergestellt werden.
Aldehyde der Formel (12) und Halogenide der Formel (11), worin X -S- oder -N(R⁸)- ist, sind entweder bekannte Verbindungen oder können aus bekannten Ausgangsstoffen mit analogen Verfahren, zu denen die für die Herstellung der bekannten Verbindungen verwendet werden, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (1 ), worin R³, R⁶ und R⁷ jeweils ein Wasserstoffatom sind, können durch Decarboxylierung einer Säure der Formel (13):
hergestellt werden. Die Reaktion kann durchgeführt werden durch Behandlung der Verbindung der Formel (13) mit einer Base, beispielsweise einer anorganischen Base wie einem Hydroxid, z. B. Natriumhydroxid in einem Lösungsmittel wie beispielsweise einem Alkohol, z. B. Ethanol, bei einer erhöhten Temperatur, z. B. der Rückflusstemperatur, gefolgt von Ansäuern der Reaktionsmischung auf einen pH-Wert von ungefähr pH 4 bis ungefähr pH 6 unter Verwendung einer Säure wie beispielsweise einer anorganischen Säure, z. B. Chlorwasserstoffsäure, bei einer erhöhten Temperatur, z. B. der Rückflusstemperatur.
Wenn benötigt, kann die Säure der Formel (13) in situ aus dem entsprechenden Ester oder Nitril unter Verwendung der obigen Reaktionsbedingungen oder durch anfängliche Behandlung mit einer Säure, gebildet werden.
Intermediate der Formel (13) können hergestellt werden durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (14):
[worin R¹⁴ ein Ester einer Säure -CO₂H (z. B. ein Alkylester wie ein Ethylester) oder eine CN-Gruppe ist],
mit einem Grignard-Reagenz R⁴MgBr in Gegenwart eines Komplexierungsmittels, z. B. einem Kupfer(I)bromid-Dimethylsulfidkomplex, oder einem Kupfer(I)chlorid mit einer Organolithiumverbindung, z. B. R⁴Li, in einem Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran, bei niedriger Temperatur, z. B. ungefähr –40°C, gefolgt von Behandlung mit einer Base oder einer Säure unter Bildung der Säure der Formel (13), worin R¹⁴ -CO₂H ist. Die Grignard- und die Lithiumreagenzien sind entweder bekannte Verbindungen oder können auf eine ähnliche Weise hergestellt werden, wie zur Synthese der bekannten Verbindungen verwendet.
Verbindungen der Formel (14) können durch Umsetzen eines Aldehyds der Formel (9) mit einem Ester oder Nitril R⁵CH₂R¹⁴ in einem sauren Lösungsmittel, wie beispielsweise Essigsäure, bei einer erhöhten Temperatur, beispielsweise der Rückflusstemperatur, in Gegenwart einer Base wie beispielsweise Ammoniumacetat, erhalten werden.
Verbindungen der Formel (1), worin R³, R⁶ und R⁷ jeweils ein Wasserstoffatom sind und R⁵ eine Heteroarylgruppe ist, können im Allgemeinen hergestellt werden durch Zyklisierung einer Verbindung der Formel (15):
worin R eine Carboxylsäure [-CO₂H]-Gruppe oder ein reaktives Derivat davon ist; oder ein Nitril [-CN] oder ein Iminsalz, mit einem bifunktionalen Reagenz W¹R^5aW² und wenn nötig einer Verbindung R^5bW³ [worin W¹, W² und W³, welche identisch oder unterschiedlich sein können, jeweils eine reaktive funktionelle Gruppe oder ein geschütztes Derivat davon sind; und R^5a und R^5b solche Verbindungen der Heteroarylgruppe R⁵ sind, dass, wenn sie zusammen mit W¹, W² und W³ zu der Gruppe R in Verbindungen der Formel (15) gegeben werden, die resultierende Gruppe -RW¹R^5aW² oder -RW¹R^5aW²R^5bW³ die Heteroarylgruppe R⁵ bildet].
Reaktive Derivate von Carboxylsäuren zur Verwendung in dieser Reaktion beinhalten Säurehalogenide (z. B. Säurechloride), Amide einschließlich Thioamide, oder Ester einschließlich Thioester. Iminsalze beinhalten beispielsweise Salze der Formel [z. B. -C(OAlk)=NH₂ ⁺A^–, wobei Alk eine C_1-4-Alkylgruppe und A^– ein Gegenion, z. B. ein Chloridion ist].
In dieser allgemeinen Reaktion kann die durch W¹, W² oder W³ dargestellte reaktive funktionelle Gruppe jedes beliebige geeignete Kohlenstoff-, Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoffnukleophil sein. Besondere Beispiele beinhalten einfache Nukleophile wie beispielsweise Carbanionen [z. B. durch die Kopplung einer Alkylgruppe mit einer metallorganischen Verbindung gebildet], Amino-, Thiol- und Hydroxylgruppen.
Im Allgemeinen wird die Zyklisierungsreaktion zunächst in einem Lösungsmittel, beispielsweise einem inerten Lösungsmittel wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z. B. Dichlormethan, einem Ether, z. B. einem zyklischen Ether wie Tetrahydrofuran oder einem Kohlenwasserstoff, z. B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Toluol, bei von einer niedrigen Temperatur, z. B. ungefähr –70 °C, bis ungefähr der Rückflusstemperatur, wenn nötig in Gegenwart einer Base oder eines Thioxylierungsmittels, z. B. Lawesson's Reagenz, gefolgt von, wenn nötig, Erhitzen auf eine erhöhte Temperatur, z. B. auf Rückflusstemperatur, durchgeführt werden.
In einem Beispiel dieses Zyklisierungsverfahrens kann eine Verbindung der Formel (15), worin R ein Säurehalogenid wie oben beschrieben ist, mit einer Verbindung W¹R^5aW², welche ein Monoalkylmalonat, z. B. Ethylhydrogenmalonat ist, umgesetzt werden, gefolgt von Reaktion mit einer Verbindung R^5bW³, welche Hydrazin ist, unter Bildung einer Verbindung der Formel (1), worin R³, R⁶ und R⁷ jeweils ein Wasserstoffatom sind und R⁵ eine 5-Hydroxypyrazolylgruppe ist.
In einer Variation des Zyklisierungsverfahrens kann das Halogenid der Formel (15) mit einer Verbindung W¹R^5aW², welche BrMg(CH₂)₃[-O(CH₂)₂O-] ist, zur Reaktion gebracht werden, gefolgt von Reaktion in einer sauren Lösung mit einer Verbindung R^5bW³, welche Methylamin ist, unter Bildung einer Verbindung der Formel (1), worin R³, R⁶ und R⁷ jeweils ein Wasserstoffatom sind und R⁵ eine N-Methylpyrrol-Gruppe ist.
In einem weiteren Beispiel des Zyklisierungsverfahrens kann das Halogenid der Formel (15) mit einer Verbindung W¹R^5aW², welche H₂NNHCSNH₂ ist, in einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie beispielsweise Toluol, bei einer erhöhten Temperatur, z. B. ungefähr 150°C, umgesetzt werden, gefolgt von Behandlung mit einer Base, z. B. einer anorganischen Base wie Natriumbicarbonat, unter Bildung einer Verbindung der Formel (1), worin R³, R⁶ und R⁷ jeweils ein Wasserstoffatom sind und R⁵ eine 1,2,4-Triazolyl-5-thiolatgruppe ist.
Wirksame Derivate der Säuren der Formel (15) und andere Verbindungen der Formel (15), worin R ein Nitril- oder ein Iminsalz ist, können aus den entsprechenden Säuren [worin R -CO₂H ist] hergestellt werden, unter Verwendung herkömmlicher Verfahren zur Umwandlung von Carboxylsäuren in solche Verbindungen, beispielsweise wie in den Beispielen später hierin beschrieben.
Säuren der Formel (15) [worin R -CO₂H ist] können hergestellt werden durch Hydrolisieren eines Diesters der Formel (16):
worin Alk eine C_1-4-Alkylgruppe, z. B. eine Ethylgruppe ist, mit einer Base, z. B. Natriumhydroxid, in einem Lösungsmittel, z. B. Dioxan, bei einer erhöhten Temperatur, z. B. der Rückflusstemperatur, gefolgt von Ansäuerung bei einer erhöhten Temperatur.
Diester der Formel (16) können durch Umsetzen eines Diesters der Formel (17):
mit einem metallorganischen Reagenz wie beispielsweise einem Grignard-Reagenz unter Verwendung der oben für die Herstellung von Alkoholen der Formel (1) beschriebenen Bedingungen hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (1) können auch durch Alkylierung von Verbindungen der Formel (18):
unter Verwendung eines Reagenz R²L, worin L eine Abgangsgruppe ist, hergestellt werden.
Durch L dargestellte Abgangsgruppen beinhalten Halogenatome wie Iod- oder Chlor- oder Bromatome oder Sulfonyloxygruppen wie beispielsweise Arylsulfonyloxygruppen, z. B. p-Toluolsulfonyloxy.
Die Alkylierungsreaktion kann in Gegenwart einer Base, z. B. einer anorganischen Base wie einem Carbonat, z. B. Cäsium- oder Kaliumcarbonat, einem Alkoxid, z. B. Kalium-t-butoxid, oder einem Hydrid, z. B. Natriumhydrid, in einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel wie beispielsweise einem Amid, z. B. einem substituierten Amid wie Dimethylformamid oder einem Ether, z. B. einem zyklischen Ether wie Tetrahydrofuran, bei Umgebungstemperatur oder höher, z. B. ungefähr 40°C bis 50° C, durchgeführt werden.
Intermediate der Formel (18) können aus der entsprechenden geschützten Verbindung der Formel (19):
worin X¹ eine geschützte Hydroxy-, Thio- oder Aminogruppe ist, unter Verwendung herkömmlicher Verfahren [siehe Green, T. W. ibid, erhalten werden. Somit kann beispielsweise, wenn X eine t-Butyldimethylsilyloxy-Gruppe ist, die erforderliche Hydroxylgruppe durch Behandlung des geschützten Intermediats mit Tetrabutylammoniumfluorid erhalten werden. Das geschützte Intermediat der Formel (18) kann auf eine analoge Weise hergestellt werden wie Verbindungen der Formel (1), unter Verwendung der hierin beschriebenen Reaktionen und entsprechender geschützter Intermediate.
Verbindungen der Formel (17) können durch Kondensieren eines Aldehyds der Formel (9) mit einem Malonat, z. B. Diethylmalonat, wenn nötig, in Gegenwart von Katalysatoren, z. B. Piperidin und Essigsäure, in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Toluol, bei erhöhter Temperatur, z. B. der Rückflusstemperatur, hergestellt werden.
Der zykloaliphatische Substituent an der Gruppe Ar kann zu einem beliebigen Punkt während der Synthese von Verbindungen der Formel (1) eingeführt werden. Beispielsweise kann eine Verbindung der Formel (1), worin Ar mit einer 1,3-Dioxolanyl-, 1,3-Dithian-, 1,3-Dithiolan- oder 1,3-Oxathiolangruppe substituiert ist, aus dem entsprechenden Aldehyd oder Keton hergestellt werden durch Reaktion mit Ethylenglykol oder einer HS(CH₂)_nSH- oder HS(CH₂)₂OH-Gruppe, unter Verwendung von Standardbedingungen.
Verbindungen der Formel (1) können auch durch Umwandlung von anderen Verbindungen der Formel (1) hergestellt werden. So kann beispielsweise eine durch R⁵ wiedergegebene Gruppe in Verbindungen der Formel (1) an den Aryl- oder Heteroarylresten substituiert werden mit beliebigen der Gruppen R¹⁰ durch eine entsprechende Substitutionsreaktion unter Verwendung der entsprechenden unsubstituierten Verbindung der Formel (1) und eines Nukleophils oder Elektrophils, welches R¹⁰ enthält.
In einem anderen Beispiel eines Umwandlungsverfahrens kann eine Verbindung der Formel (1), worin die Aryl- oder Heteroarylgruppe in R⁵ einen -CH₂NH₂-Substituenten enthält, durch Reduktion einer entsprechenden Verbindung, in der R⁵ eine Nitrilgruppe enthält, beispielsweise unter Verwendung eines Metallhydrid-Komplexes wie Lithiumaluminiumhydrid, in einem Lösungsmittel wie beispielsweise einem Ether, z. B. Diethylether, hergestellt werden.
In einem weiteren Beispiel kann eine Verbindung der Formel (1), worin die Aryl- oder Heteroarylgruppe in R⁵ einen Alkanoylamino- oder Alkanoylaminoalkyl-Substituenten enthält, hergestellt werden durch Acylierung einer entsprechenden Verbindung, in der R⁵ eine NH₂- oder Alkylaminogruppe enthält, durch Umsetzung mit einem Acylhalogenid in Gegenwart einer Base wie beispielsweise einem tertiären Amin, z. B. Triethylamin, in einem Lösungsmittel wie beispielsweise Dichlormethan.
In einem noch weiteren Beispiel eines Umwandlungsverfahrens können Verbindungen der Formel (1), worin R⁵ mit einem Ester [CO₂Alk₂], z. B. einem Ethanolat, substituiert ist, durch Veresterung einer entsprechenden Verbindung, in der R⁵ eine Carboxylsäure enthält, unter Verwendung eines Säurehalogenids wie beispielsweise eines Säurechlorids, z. B. Acetylchlond, in einem Alkohol wie beispielsweise Ethanol bei einer erhöhten Temperatur wie beispielsweise der Rückflusstemperatur, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (1), worin R⁵ mit einer Carboxylsäure substituiert ist, können aus der entsprechenden Verbindung, in der R⁵ eine Formylgruppe enthält, durch Oxidation mit einem Oxidationsmittel, z. B. Kaliumpermanganat, in einem Lösungsmittel wie einem Alkohol, z. B. tert-Butanol, bei Umgebungstemperatur hergestellt werden.
In einer weiteren Umwandlungsreaktion können Verbindungen der Formel (1), worin R⁵ mit einer Aminoalkylgruppe, wie Dimethylaminomethyl substituiert ist, durch reduktive Aminierung einer entsprechenden Verbindung, in der R⁵ eine Formylgruppe enthält, unter Verwendung eines Amins, z. B. Dimethylamin, in Gegenwart eines Reduktionsmittels, z. B. Natriumcyanoborhydrid, wenn nötig in Gegenwart eines Katalysators, z. B. ethanolischer HCl, in einem Lösungsmittel wie einem Alkohol, z. B. Methanol, bei Umgebungstemperatur hergestellt werden.
In einem weiteren Beispiel einer Umwandlungsreaktion kann eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ mit einer Formylgruppe substituiert ist, zu dem entsprechenden Alkohol reduziert werden, z. B. worin R⁵ eine Hydroxymethylgruppe enthält, unter Verwendung eines Reduktionsmittels, z. B. Natriumborhydrid in einem Lösungsmittel wie einem Alkohol, z. B. Ethanol, bei einer Temperatur von ungefähr 20°C bis Umgebungstemperatur. Der resultierende Alkohol kann dann in das entsprechende Alkoxyderivat umgewandelt werden, z. B. Methoxymethyl, durch Reaktion mit einem Alkylhalogenid oder Alkylsulfonat, unter Verwendung der Verfahren und Reagenzien, die oben für die Alkylierung von Intermediaten der Formel (18) beschrieben wurden.
In einem weiteren Beispiel eines Umwandlungsverfahrens können Verbindungen der Formel (1), worin R⁵ eine Aminocarbonylgruppe (-NHCOR¹¹) enthält, hergestellt werden durch Reaktion der entsprechenden Verbindung, in der R⁵ eine NH₂-Gruppe enthält, durch Reaktion mit einem Chlorformiat wie beispielsweise Isobutylchlorformiat oder Ethylchlorformiat in Gegenwart einer Base wie beispielsweise einem Amin, z. B. Triethylamin oder N-Methylmorpholin, in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan, oder in einer Mischung von Lösungsmitteln, z. B. Tetrahydrofuran und Dimethylformamid bei einer Temperatur von etwa –20°C bis Raumtemperatur.
In einem weiteren Beispiel eines Umwandlungsverfahrens können Verbindungen der Formel (1), worin R⁷ eine Alkylgruppe ist, hergestellt werden durch Umwandlung einer Verbindung der Formel (1), worin R⁷ ein Wasserstoffatom ist, durch Reaktion mit einer Verbindung R⁷L, worin L eine Abgangsgruppe ist, beispielsweise ein Halogenatom wie Chlor, in der Gegenwart einer Base, beispielsweise Lithiumdiisopropylamid, in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, bei niedriger Temperatur wie beispielsweise 0°C.
Verbindungen der Formel (1), worin R³ eine OR⁹-Gruppe ist, in der R⁹ eine Alkyl-, Alkoxyalkyl-, Formyl- oder Alkanoylgruppe ist, können in einem weiteren Beispiel eines Umwandlungsverfahrens hergestellt werden, durch Reaktion einer Verbindung der Formel (1), worin R³ eine -OH-Gruppe ist, mit einer Verbindung R⁹L (in der R⁹ wie eben definiert ist und L eine wie oben definierte Abgangsgruppe ist), in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan oder Tetrahydrofuran in Gegenwart einer Base, beispielsweise Triethylamin oder Kalium-tert-butoxid, bei Raumtemperatur.
In einem weiteren Umwandlungsverfahren können Verbindungen der Formel (1), worin R⁹ eine Carboxamido (-CONHR¹¹)- oder eine Thiocarboxamido (-CSNHR¹¹)-Gruppe ist, hergestellt werden durch Reaktion einer Verbindung der Formel (1), worin R³ eine Hydroxylgruppe ist mit einem Isocyanat R¹¹NCO oder einem Isothiocyanat R¹¹NCS, in einem Lösungsmittel, beispielsweise Chloroform, in der Gegenwart einer Base, beispielsweise Diisopropylethylamin, bei Umgebungstemperatur. Das Isocyanat R¹¹NCO und Isothiocyanat R¹¹NCS sind bekannte Verbindungen oder können auf eine herkömmliche Weise hergestellt werden.
In einem weiteren Beispiel kann eine Verbindung der Formel (1), worin R⁹ eine CONR¹¹R¹²-Gruppe ist, durch Reaktion einer Verbindung der Formel (1), worin R⁹ eine CONHR¹¹-Gruppe ist, mit einem Reagenz R¹²L (worin L eine wie oben beschriebene Abgangsgruppe ist) in Gegenwart einer Base, beispielsweise Natriumhydrid, in einem Lösungsmittel wie beispielsweise Tetrahydrofuran, bei niedriger Temperatur, beispielsweise 0°C, hergestellt werden.
In einem weiteren Beispiel kann ein Isothiocyanat der Formel (1), worin R⁹ CSNR¹¹R¹² ist, durch Reaktion einer Verbindung der Formel (1), worin R⁹ eine (CONR¹¹R¹²)-Gruppe ist, mit einem Thioxylierungsreagenz, beispielsweise Lawesson's Reagenz, in einem wasserfreien Lösungsmittel, beispielsweise Toluol, bei erhöhter Temperatur wie beispielsweise der Rückflusstemperatur, hergestellt werden.
N-Oxide von Verbindungen der Formel (1) können beispielsweise durch Oxidation der entsprechenden Stickstoffbase unter Verwendung eines Oxdiationsmittels wie beispielsweise Wasserstoffperoxid in Gegenwart einer Säure wie beispielsweise Essigsäure, bei einer erhöhten Temperatur, beispielsweise ungefähr 70°C bis 80°C oder alternativ durch Reaktion mit einer Persäure wie beispielsweise Peressigsäure in einem Lösungsmittel, z. B. Dichlormethan, bei Umgebungstemperatur, hergestellt werden.
Salze von Verbindungen der Formel (1) können durch Reaktion einer Verbindung der Formel (1) mit einer entsprechenden Säure oder Base in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. einem organischen Lösungsmittel wie beispielsweise einem Ether, unter Verwendung herkömmlicher Verfahren hergestellt werden.
Wenn es notwendig ist, ein bestimmtes Enantiomer einer Verbindung der Formel (1) zu erhalten, kann dies aus einer entsprechenden Mischung der Enantiomere unter Verwendung beliebiger geeigneter herkömmlicher Verfahren zur Trennung von Enantiomeren hergestellt werden.
So können beispielsweise diastereomere Derivate, z. B. Salze, durch Reaktion einer Mischung von Enantiomeren der Formel (1), z. B. einem Racemat, und einer entsprechenden chiralen Verbindung, z. B. einer chiralen Säure oder Base, hergestellt werden. Geeignete chirale Säuren beinhalten beispielsweise Weinsäure und andere Tartrate wie beispielsweise Dibenzoyltartrate und Ditoluolyltartrate, Sulfonate wie beispielsweise Kampfersulfonate, Mandelsäure und andere Mandelate und Phosphate wie beispielsweise 1,1'-Binaphthalin-2,2-diyl-hydrogenphosphat. Die Diastereomere können dann durch beliebige herkömmliche Mittel, beispielsweise durch Kristallisation, getrennt werden und das gewünschte Enantiomer kann zurückgewonnen werden, z. B. durch Behandlung mit einer Säure oder Base, wenn das Diastereomer ein Salz ist.
In einem weiteren Trennungsverfahren kann ein Racemat der Formel (1) unter Verwendung chiraler Hochleistungsflüssigchromatographie getrennt werden. Alternativ kann, wenn erforderlich, ein bestimmtes Enantiomer unter Verwendung eines entsprechenden chiralen Intermediates in einem der oben beschriebenen Verfahren erhalten werden.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung. Es werden die folgenden Abkürzungen verwendet: DMF-Dimethylformamid; THF-Tetrahydrofuran; DME-Dimethoxyethan; EtOAc-Ethylacetat; Et₂O-Diethylether; Et₃N-Triethylamin; BuLi-Butyllithium; LDA-Lithiumdiisopropylamid; EtOH-Ethanol; RT-Raumtemperatur.
Alle ¹H-NMR-Spektren wurden, wenn nicht anders angegeben, bei 300 MHz erhalten.
INTERMEDIAT 1
3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzaldehyd
Cs₂CO₃ (214 g, 0,66 mol) wurde zu einer Mischung von 3-Hydroxy-4-methoxybenzaldehyd (100 g, 0,66 mol) und Cyclopentylbromid (98 g, 0,66 mol) in wasserfreiem DMF (500 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei RT für 16 h gerührt, dann mit einer weiteren Portion an Cyclopentylbromid (98 g, 0,66 mol) und Cs₂CO₃ (214 g, 0,66 mol) behandelt. Nach weiteren 6 h bei RT wurde die Mischung filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde in CH₂Cl₂ (300 ml) gelöst und mit NaOH-Lösung (10%; 2 × 150 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄), im Vakuum konzentriert und destilliert (150°C, 10^–2 mbar), um die Titelverbindung (130 g) als ein viskoses farbloses Öl zu gewinnen. δ_H (CDCl₃) 1,5–2,0 (8H, br m, CH ₂)₄), 3,87 (3H, s, OMe), 4,80 (1H, br m, OCHCH₂), 6,90 (1H, d, J 8,7 Hz, ArH ortho zu OMe), 7,30–7,45 (2H, m 2 × ArH, meta zu OMe) und 9,77 (1H, s, ArCHO).
INTERMEDIAT 2
[4-(4,4-Dimethyl-2-oxazolinyl)phenyl-3'-cyclopentyloxy-4'-methoxyphenyl)keton
Eine Lösung von 2-(4-Bromphenyl)-4,4-dimethyloxazolin (A. J. Meyers, D. L. Temple, D. Haidukewych und E. D. Milhelich J. Org. Chem., 39, 2787, 1974) (53,25 g, 0,21 mol) in THF (200 ml) wurde tropfenweise zu Magnesiaspänen (6,0 g, 0,25 g Atome) gegeben. Die Reaktion wurde für 2 h bei RT gerührt, dann wurde eine Lösung des Intermediats 1 (46,0 g, 0,21 mol) in THF (200 ml) tropfenweise zugegeben. Die Reaktion wurde 16 h gerührt, dann für 1 h unter Rückfluss erhitzt, auf RT gekühlt und mit NH₄Cl-Lösung (200 ml) gequencht. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase mit EtOAc (2 × 250 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung (250 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), dann im Vakuum konzentriert unter Bildung eines orangenen Öls. Das rohe Öl wurde in CH₂Cl₂ (350 ml) gelöst und mit Magnesiumdioxid (137 g, 1,58 mol) behandelt, dann für 72 h heftig gerührt. Die Mischung wurde durch Celite^® filtriert und der Rest mit CH₂Cl₂ (300 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert und der Rest mit Et₂O trituriert unter Bildung der Titelverbindung (59,4 g) als ein cremefarbenes amorphes Pulver, Smp. 159°C. δ_H (CDCl₃) 1,41 (6H, s, CMe ₂), 1,5–2,1 (8H, m, (CH ₂) ₄), 3,92 (3H, s, OMe), 4,15 (2H, s, Oxazolin CH ₂), 4,84 (1H, m, OCH), 6,89 (1H, d, J 8,4 Hz, ArH ortho zu OMe), 7,35 (1H, dd, J 2,0, 8,4 Hz, ArH para zu OMe), 7,43 (1H, d, J 2,0 Hz, ArH ortho zu Cyclopentyloxy), 7,78 (2H, d, J 8,5 Hz, ArH) und 8,03 (2H, d, J 8,5 Hz, ArH); ν_max (CDCl₃) 1648 und 1271 cm^–1; m/z (ESI) 394 (M⁺ + 1, 100%).
INTERMEDIAT 3
(E)- und (Z)-Isomere von 4-{2-(3-Cyclogentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-[4-(4,4-dimethyl-2-oxazolinyl)phenyl]ethenyl}pyridin
Trifluoressigsäureanhydrid (2,47 g, 1,66 ml, 11,8 mmol) wurde tropfenweise zu einer gekühlten (Eisbad) Lösung der Verbindung aus Beispiel 1 (4,75 g, 9,8 mmol) in CH₂Cl₂ (50 ml) gegeben. Die dunkel orangene Lösung wurde tropfenweise mit Triethylamin (0,99 g, 1,36 ml, 11,8 mmol) behandelt und die Reaktion wurde für 16 h bei RT gerührt, dann mit 10%-iger Na₂CO₃-Lösung (25 ml) gequencht. Die Mischung wurde mit CH₂Cl₂ (2 × 50 ml) extrahiert und das Extrakt wurde getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum konzentriert unter Bildung eines gelblichen schaumigen Feststoffs. Ein kleiner Teil (100 mg) wurde chromatographiert (SiO₂, EtOAc), um die Titelverbindung (68 mg) als einen gelben Schaum zu ergeben. δ_H (CDCl₃) 1,39, 1,41 (6H, s, CMe ₂), 1,5–1,95 (8H, m, (CH ₂)₄), 3,85, 3,88 (3H, s, OMe), 4,11, 4,14 (2H, s, Oxazolin CH ₂), 4,55, 4,69 (1H, m, OCH), 6,6–6,7 (1H, m, ArH), 6,8–6,85 (3H, m, ArH), 6,91 (1H, d, J 6,2 Hz, Pyridin H ₃, H ₅), 7,23, 7,38 (2H, d, J 8,2 Hz, ArH), 7,9–8,0 (2H, m, ArH) und 8,3–8,45 (2H, m, Pyridin H ₂, H ₆); ν_max (CDCl₃) 1735, 1646, 1597 und 1318 cm^–1; m/z (ESI) 469 (M⁺, 100%).
BEISPIEL 1
(±)-4-{2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-[4-(4,4-dimethyl-2-oxazolinyl)phenyl]-2-hydroxyethyl}pyridin
n-BuLi (1,6 M Lösung in Hexan; 10,3 ml, 16,4 mmol) wurde tropfenweise zu 4-Methylpyridin (1,45 g, 1,52 ml, 15,6 mmol) in THF (50 ml) bei –70°C gegeben. Nach 0,5 h wurde eine Lösung von Intermediat 2 (5,82 g, 14,9 mol) in THF (200 ml) über eine Kanüle zugegeben. Die Reaktion wurde für 2 h bei –70°C gerührt, auf RT erwärmen gelassen, dann mit Kochsalzlösung (50 ml) gequencht. Die Mischung wurde mit CH₂Cl₂ (2 × 50 ml) extrahiert und die organische Phase getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum konzentriert unter Bildung eines zähflüssigen gelben Feststoffs. Triturieren mit Et₂O ergab die Titelverbindung (6,61 g) als einen cremefarbenen Feststoff. δ_H (CDCl₃) 1,37 (6H, s, CMe), 1,55–1,8 (8H, m, (CH ₂)₄), 2,7 (1H, br s, OH), 3,56 (2H, br s, CH ₂ Pyridin), 3,82 (3H, s, OMe), 4,10 (2H, s, Oxazolin CH ₂), 4,63 (1H, m, OCH), 6,75–6,9 (5H, m, ArH), 7,37 (2H, d, J 8,6 Hz, Pyridin H ₃, H ₅), 7,85 (2H, d, J 7,3 Hz, ArH ortho zu Oxazolin) und 8,29 (2H, br s, Pyridin H ₂, H ₆); ν_max (CDCl₃) 3603, 1649, 1512 und 1257 cm^–1; m/z (ESI) 487 (M⁺ + 1, 100%) und 394 (61).
BEISPIEL 2
(±)-4-{2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-[4-(4,4-dimethyl-2-oxazolinyl)phenyl]ethyl}pyridin
Eine Lösung des Intermediats 3 (0,27 g, 0,56 mmol) in Methanol (15 ml) wurde mit Ammoniumformiat (0,70 g, 11,2 mmol) und 10% Palladium auf Kohle (25 mg) behandelt und für 6 h unter Rückfluss erhitzt. Eine weitere Portion Ammoniumformiat (0,70 g, 11,2 mmol) wurde zugegeben und die Reaktion wurde für weitere 14 h unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktion wurde auf RT gekühlt und der Katalysator durch Filtration durch einen Celite^®-Stopfen entfernt. Konzentrieren des Filtrats unter Vakuum ergab einen weißen schaumigen Feststoff, der durch Flash-Säulenchromatographie (Eluieren mit EtOAc) gereinigt wurde, um die Titelverbindung als einen farblosen Gummi (180 mg) zu ergeben. δ_H (CD₃OD) 1,59 (6H, s, Me), 1,62–1,88 (8H, m), 3,75 (3H, s, OMe), 3,78–3,84 (2H, m, CH ₂) 4,64 (1H, t, J 8,2 Hz), 4,77 (2H, m), 6,84 (3H, m), 7,68 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,90 (2H, d, J 6,6 Hz), 8,01 (2H, d, J 8,4 Hz), 8,64 (2H, d, J 6,5 Hz). m/z 489 (M⁺ + H₂O, 38%), 4,71 (M⁺, 100), 378 (70), 245 (26).
FORMULIERUNGSBEISPIELE
Die Verbindungen der Erfindung können für pharmazeutische Verwendung zu einer Vielzahl von Formen formuliert werden, unter Verwendung beliebiger geeigneter Arzneistoffträger. So können beispielsweise für orale Verwendung die Verbindungen der Erfindung wie beispielsweise die Verbindungen aus den Beispielen als eine feste Dosierungsform formuliert werden, durch Mischen einer entsprechenden Menge der Verbindung (beispielsweise 50 mg) mit Maisstärke (50–99% w/w), wasserfreiem kolloidalen Kieselgel (0–10% w/w) und organischer oder anorganischer Säure (bis zu 1% w/w), um Kapseln einer entsprechenden Größe zu füllen, z. B. weiße undurchsichtige harte Gelatinekapseln der Größe 3. Wenn gewünscht, kann dieselbe Mischung zu Tabletten gepresst werden.
Die Wirksamkeit und Selektivität von Verbindungen gemäß der Erfindung wurde in den folgenden Tests nachgewiesen. In diesen Tests bedeutet die Abkürzung FMLP das Peptid N-Formyl-met-leu-phe.
ISOLIERTES ENZYM
Die Wirksamkeit und Selektivität der Verbindungen der Erfindung wurde unter Verwendung folgender unterschiedlicher PDE-Isoenzyme ermittelt:

i. PDE I, Hasenherz
ii. PDE II, Hasenherz
iii: PDE III, Hasenherz, Jurkatzellen
iv: PDE IV, HL60-Zellen, Hasenhirn, Hasenniere und menschliches rekombinantes PDE IV
v. PDE V, Hasenlunge, Guineaschweinelunge

Ein das menschische PDE IV codierendes Gen wurde aus menschlichen Monozyten geklont (Livi, et al., 1990, Molecular and Cellular Biology, 10, 2678). Unter Verwendung ähnlicher Verfahren haben wir menschliche PDE IV-Gene aus einer Anzahl von Quellen, beinhaltend Eosinophile, Neutrophile, Lymphozyten, Monozyten, Gehirn- und neuronale Gewebe, geklont. Diese Gene wurden in Hefe transfiziert unter Verwendung eines Induktionsvektors und es wurden verschiedene rekombinante Proteine exprimiert, welche die biochemischen Kennzeichen von PDE IV (Beavo and Reifsnyder, 1990, TIPS, 11. 150) aufweisen. Diese rekombinanten Enzyme, insbesondere das rekombinante PDE IV des menschlichen Eosinophils, wurden als Basis für ein Screening nach wirksamen, selektiven PDE IV-Inhibitoren verwendet.
Die Enzyme wurden unter Verwendung von Standard Chromatographie-Verfahren zu Isoenzym-Homogenität gereinigt.
Phosphodiesterase-Aktivität wurde wie folgt untersucht. Die Reaktion wurde in 150 μl Standardmischung durchgeführt, welche enthält (Endkonzentrationen): 50 mM 2-[[tris(Hydroxymethyl)methyl]amino]-1-ethan-sulfonsäure (TES)-NaOH-Puffer (pH 7,5), 10 mM MgCl₂, 0,1 μM [³H]-cAMP und Vehikel oder verschiedene Konzentrationen der Testverbindungen. Die Reaktion wurde durch Zugabe von Enzym initiiert und bei 30°C für zwischen 5 und 30 min durchgeführt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 50 μl 2%-iger Trifluoressigsäure, welche [¹⁴C]-5'AMP enthielt, beendet, um die Ausbeute des Produkts zu bestimmen. Ein Aliquot der Probe wurde dann auf eine Säule von neutralem Aluminiumoxid aufgetragen und das [³H]-cAMP mit 10 ml 0,1 TES-NaOH-Puffer (pH 8) eluiert. Das [³H]-5'AMP-Produkt wurde mit 2 ml 2 M NaOH in ein Szintillationsgläschen eluiert, das 10 ml Szintillationsmischung enthielt. Ausbeute an [³H]-5'AMP wurde unter Verwendung von [¹⁴C]-5'AMP bestimmt und alle Untersuchungen wurden im linearen Bereich der Reaktion durchgeführt.
Verbindungen gemäß der Erfindung, wie beispielsweise Verbindungen aus den Beispielen hierin, verursachen eine konzentrationsabhängige Inhibition von rekombinantem PDE IV bei 0,1 bis 1000 nM mit geringer oder keiner Wirkung gegen PDE I, II, III oder V bei Konzentrationen von bis zu 100 μM.
2. Die Erhöhung von cAMP in Leukozyten
Die Wirkung von Verbindungen der Erfindung auf intrazelluläre cAMP wurde unter Verwendung menschlicher Neutrophile oder Guineaschweine-Eosinophile untersucht. Menschliche Neutrophile wurden aus peripheralem Blut abgetrennt, mit Dihydrocytochalasin B und der Testverbindung für 10 min inkubiert und dann durch FMLP stimuliert. Guineaschweine-Eosinophile wurden durch peritoneale Spülung von Tieren, die vorher mit intraperitonealen Injektionen des menschlichen Serums behandelt worden waren, gewonnen. Eosinophile wurden aus dem peritonealen Exsudat abgetrennt und mit Isoprenalin und der Testverbindung inkubiert. Bei beiden Zellarten wurden Suspensionen am Ende der Inkubation zentrifugiert, die Zellpellets wurden in Puffer wieder aufgelöst und für 10 min gekocht, bevor cAMP durch ein spezielles Radioimmunoassay (DuPont) gemessen wurde.
Die wirkungsvollsten Verbindungen gemäß den Beispielen induzierten eine konzentrationsabhängige Erhöhung von cAMP in Neutrophilen und/oder Eosinophilen bei Konzentrationen von 0,1 nm bis 1 μM.
3. Unterdrückung der Leukozytenfunktion
Isolierte Leukozyten wurden vor der Stimulierung mit FMLP mit Dihydrocytochalasin B nur zur Superoxidbildung und der Testverbindung inkubiert. Die wirkungsvollsten Verbindungen aus den Beispielen verursachten eine konzentrationsabhängige Inhibition der Superoxidbildung, Chemotaxis und Adhäsion bei Konzentrationen von 0,1 nm bis 1 μM.
Lipopolysaccharid (LPS)-induzierte Synthese von Tumornekrosefaktor (TNF) durch menschliche periphale Blutmonozyten (PBM) wird durch die Verbindungen aus den Beispielen bei Konzentrationen von 0,01 nm bis 10 μM inhibiert.
4. Nebenwirkungen
Im Allgemeinen wiesen in unseren Tests die Verbindungen der Erfindung keine merklichen toxischen Wirkungen auf, wenn sie Tieren in pharmakologisch wirksamen Dosen verabreicht wurden.

Claims

Eine Verbindung der Formel (1)
worin: Y ein Halogenatom oder eine -OR¹ Gruppe ist, wobei R¹ eine C_1-6-Alkylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen, ist; X -O-, -S- oder -N(R⁸)- ist, wobei R⁸ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkylgruppe ist; R² entweder (i) eine C_1-6Alkyl- oder C_2-6Alkenylgruppe ist, gegebenenfalls substituiert mit 1–3 Halogenatomen oder Hydroxyl- oder C_1-6Alkoxygruppen oder (ii) eine C_3-8Cycloalkyl- oder C_3-8Cycloalkenylgruppe ist, gegebenenfalls substituiert mit 1–3 Halogenatomen oder Hydroxyl-, C_1-6Alkyl- oder C_1-6Alkoxygruppen; R³ ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine -OR⁹ Gruppe ist, wobei R⁹ ein Wasserstoffatom, eine Formylgruppe, eine C_1-6Alkyl-, C_2-6Alkenyl-, C_1-3Alkoxy-C_1-3Alkyl- oder C_1-6Alkanoylgruppe, oder eine Carboxamid- oder Thiocarboxamid-Gruppe CONR¹¹R¹² oder CSNR¹¹R¹² ist, wobei R¹¹ und R¹² gleich oder unterschiedlich sind und Wasserstoffatome oder C_1-6Alkylgruppen, Alkylanteile von beliebigen R⁹ Gruppen die gegebenenfalls substituiert sind mit 1–3 Halogenatomen, Hydroxyl oder C_1-6Alkoxygruppen, sind; R⁴ eine Ar Gruppe ist, wobei Ar eine mit einer C_3- ₉cycloaliphatischen Gruppe substituierte Phenylgruppe ist, die gegebenenfalls ein oder mehrere -O- oder -S-Atome oder -N(R⁸)-Gruppen enthält (wobei R⁸ wie oben definiert ist), und gegebenenfalls mit 1–3 Halogenatomen oder Hydroxyl-, C_1-6Alkyl- oder C_1-6Alkoxygruppen substituiert ist; R⁵ eine Ar' Gruppe ist, wobei Ar' eine monozyklische Arylgruppe ist, die gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoffatomen enthält, und gegebenenfalls substituiert ist mit bis zu vier Substituenten R¹⁰ ausgewählt aus Fluor-, Chlor-, Brom- und Iodatomen und C_1-6Alkyl-, C_1-6Alkylamino-, C_1-6Hydroxyalkyl-, C_1-6Alkylthiol-, C_1-6Alkoxy-, C_5-7 C_1-6Aminoalkyl-, Di(C_1-6 alkyl)amino-, Nitro-, Cyano-, Hydroxyl-, Formyl-, Carboxyl-, -CO₂Alk₂ (wobei Alk₂ C_1-8 Alkyl, C_6-12Aryl-C_1-8alkyl, C_6-12Aryl, C_6-12Aryloxy-C_1-8alkyl, C_1-8Alkanoyloxy-C_1-8alkyl oder C_6-12Aroyloxy-C_1-8alkyl ist), C_1-6Alkanoyl-, Thiol-, C_1-6Thioalkyl-, Sulphonyl-, C_1-6Alkylsulphonyl-, Aminosulphonyl-, C_1-6Alkylaminosulphonyl-, Di-(C_1-6Alkyl) aminosulphonyl-, Carboxamido-, C_1-6Alkylaminocarbonyl-, Di-(C_1-6Alkyl) aminocarbonyl-, Sulphonylamino-, C_1-6Alkylsulphonylamino-, Di-(C_1-6Alkyl) sulphonylamino-, Aminosulphonylamino-, C_1-6Alkylaminosulphonylamino-, Di-(C_1-6 Alkyl)aminosulphonylamino-, C_1-6Alkanoylamino-, C_1-6Alkanoylamino-C_1-6alkyl- und C_1-6Alkoxycarbonylamino-Gruppen oder worin zwei R¹⁰ Substituenten eine C_2-6 Alkylendioxygruppe bilden; R⁶ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6Alkylgruppe ist, die gegebenenfalls mit 1–3 Halogenatomen, Hydroxyl- oder C_1-6Alkoxygruppen substituiert ist; und R⁷ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6Alkylgruppe ist, die gegebenenfalls mit 1–3 Halogenatomen, Hydroxyl- oder C_1-6Alkoxygruppen substituiert ist; und die Salze, Solvate, Hydrate und N-Oxide davon.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei Y eine -OR¹ Gruppe ist.
Verbindung nach Anspruch 2, wobei R¹ eine gegebenenfalls halogenierte gerade oder verzweigte C_1-3Alkylgruppe ist.
Verbindung nach Anspruch 3, wobei R¹ eine -CH₃ Gruppe ist.
Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei X -O- ist.
Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R² eine Cyclopentylgruppe ist.
Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R³ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe ist.
Verbindung nach Anspruch 7, wobei R³ ein Wasserstoffatom ist.
Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R⁶ und R⁷ jeweils Wasserstoffatome sind.
Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei Ar' eine fünf- oder sechsgliedrige Heteroarylgruppe ist, die Stickstoff enthält.
Verbindung nach Anspruch 10, wobei Ar' eine gegebenenfalls mit R¹⁰ substituierte Imidazolyl-, Pyridinyl-, Pyridazinyl, Pyrimidinyl- oder Pyrazinylgruppe ist.
Verbindung nach Anspruch 11, wobei Ar' eine 2-, 3- oder 4-Pyridylgruppe oder eine 3,5-Di-(R¹⁰)substituierte oder 3-Mono-(R¹⁰)substituierte 4-Pyridylgruppe ist.
Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Phenylgruppe von Ar substituiert ist mit einer gegebenenfalls Halogen-, Hydroxyl-, C_1-6Alkyl- oder C_1-6Alkoxy-substituierten Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, 2-Cyclopenten-1-yl-, Pyrrolidinyl-, Dioxolanyl-, Imidazolinyl-, Oxazolinyl-, Pyranyl-, Piperidinyl-, 1,4-Dioxanyl-, Morpholinyl-, Thiomorpholinyl- oder Piperazinylgruppe.
Verbindung nach Anspruch 1, welche (±)-4-{2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-[4-(4,4-dimethyl-2-oxazolinyl)phenyl]-2-hydroxyethyl}pyridin oder (±)-4-{2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-[4-(4,4-dimethyl-2-oxazolinyl)phenyl]ethyl} pyridin oder ein aufgelöstes Enantiomer, Salz, Solvat, Hydrat oder N-Oxid davon ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern, Bindemitteln oder Verdünnungsmitteln.