DE602004007808T2

DE602004007808T2 - Neue gamma-sekretase-inhibitoren

Info

Publication number: DE602004007808T2
Application number: DE602004007808T
Authority: DE
Inventors: Michela Bettati; Amanda Louise Boase; Ian Churcher; Tamara Ladduwahetty; Kevin John Merchant; Abdul Quddus
Original assignee: Merck Sharp and Dohme Ltd
Current assignee: Organon Pharma UK Ltd
Priority date: 2003-08-05
Filing date: 2004-07-29
Publication date: 2008-04-17
Anticipated expiration: 2024-07-30
Also published as: GB0318447D0; CA2534057A1; AU2004263353B2; EP1658272A1; WO2005014553A1; AU2004263353A1; US7452899B2; EP1658272B1; JP4714686B2; JP2007501206A; US20060189666A1; ES2289537T3; DE602004007808D1; CN1832927A; CN100475792C; ATE368031T1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Klasse von Verbindungen, deren Salze, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten, Verfahren für deren Herstellung und ihre Verwendung bei der Therapie des menschlichen Körpers. Insbesondere betrifft die Erfindung neue Sulfonamid- und Sulfamidderivate, welche die Verarbeitung von APP durch γ-Sekretase inhibieren und somit bei der Behandlung oder Prävention von Alzheimer-Krankheit geeignet sind.
Alzheimer-Krankheit (AD) ist die häufigste Form von Demenz. Obwohl sie hauptsächlich eine Erkrankung von älteren Menschen ist, die bis zu 10% der Menschen mit einem Alter von über 65 befällt, befällt AD auch eine bedeutende Zahl von jüngeren Patienten mit einer genetischen Veranlagung. Sie ist eine neurodegenerative Störung, die klinisch durch einen fortschreitenden Gedächtnisverlust und Verlust der Wahrnehmungsfunktion gekennzeichnet ist und pathologisch durch die Ablagerung extrazellulärer proteinhaltiger Plaques in den kortikalen und assoziativen Gehirnregionen des Erkrankten gekennzeichnet ist. Diese Plaques enthalten hauptsächlich fibrilläre Aggregate aus β-Amyloidpeptid (Aβ). Die Rolle von Sekretasen, einschließlich der putativen γ-Sekretase, bei der Verarbeitung von Amyloid-Vorläuferprotein (APP) zur Bildung von Aβ ist in der Literatur gut dokumentiert und wird z.B. in der WO 01/70677 zusammengefasst.
In der Literatur finden sich relativ wenige Berichte über Verbindungen mit inhibitorischer Wirkung gegenüber γ-Sekretase, gemessen in auf Zellen basierenden Tests. Diese werden in der WO 01/70677 zusammengefasst. Viele der relevanten Verbindungen sind Peptide oder Peptidderivate.
Die WO 01/70677 und die WO 02/36555 offenbaren sulfonamido- bzw. sulfamidosubstituierte verbrückte Bicycloalkylderivate, von denen angenommen wird, dass sie bei der Behandlung von Alzheimer-Krankheit von Nutzen sind, darin werden jedoch keine Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung offenbart oder vorgeschlagen.
Die vorliegende Erfindung stellt eine neue Klasse von verbrückten Bicycloalkylsulfonamid- und -sulfamidderivaten zur Verfügung, welche eine besonders starke Inhibierung der Verarbeitung von APP durch die putative γ-Sekretase aufweisen und somit bei der Behandlung oder Prävention von AD geeignet sind.
Gemäß der Erfindung wird eine Verbindung der Formel 1:
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz zur Verfügung gestellt,
wobei n 0 oder 1 ist,
X einen 5- oder 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring vervollständigt, der die Gruppe Ar als einen Substituenten und, wenn n 1 ist, auch die Gruppe R⁵ als einen Substituenten trägt,
R⁵ eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 1–5 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls mit bis zu 3 Halogenatomen substituiert ist,
Ar Phenyl oder 6-gliedriges Heteroaryl bedeutet, wobei jedes davon 0–3 Substituenten trägt, unabhängig ausgewählt aus Halogen, CF₃, CHF₂, CH₂F, NO₂, CN, OCF₃, C_1-6-Alkyl und C_1-6-Alkoxy,
Y eine Bindung oder NR³ bedeutet,
R¹ H bedeutet oder, wenn Y NR³ bedeutet, R¹ und R³ zusammen -CH₂- bedeuten können,
R² eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 1–10 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls mit bis zu 3 Halogenatomen substituiert ist, oder Heteroaryl mit 5 oder 6 Ringatomen, das gegebenenfalls bis zu 3 Substituenten trägt, unabhängig ausgewählt aus Halogen, CF₃, CHF₂, CH₂F, NO₂, CN, OCF₃, C_1-6-Alkyl und C_1-6-Alkoxy, bedeutet, oder wenn Y NR³ bedeutet, R² und R³ zusammen einen heterocyclischen Ring mit bis zu 6 Gliedern vervollständigen können, der gegebenenfalls bis zu 3 Substituenten trägt, unabhängig ausgewählt aus Halogen, CF₃, CHF₂, CH₂F, NO₂, CN, OCF₃, C_1-6-Alkyl und C_1-6-Alkoxy,
R³ H oder C_1-4-Alkyl bedeutet, oder zusammen mit R¹ -CH₂- bedeutet, oder zusammen mit R² einen wie oben definierten heterocyclischen Ring vervollständigt, und
R⁴ Halogen oder C_1-4-Alkyl bedeutet.
In Formel I sind die Gruppe R⁴ und der vinylische Rest, welcher X und Ar enthält, an gegenüberliegende Enden der Ring-Doppelbindung geknüpft, und es wird den Fachleuten klar sein, dass dies zu den Verbindungen der Formel I führt, die in zwei enantiomeren Formen existieren, welche durch die Formeln Ia und Ib dargestellt sind:
wobei X, Y, Ar und R¹-R⁴ die gleichen Bedeutungen wie zuvor besitzen.
Es muss hervorgehoben werden, dass die Erfindung für jede Verbindung gemäß Formel I beide enantiomeren Formen umfasst, entweder als homochirale Verbindungen oder als Mischungen aus Enantiomeren in einem beliebigen Verhältnis.
Wenn eine Variable mehr als ein Mal in Formel I oder in einem Substituenten davon auftritt, sind die einzelnen Vorkommen dieser Variabel unabhängig voneinander, sofern nichts anderes angegeben ist.
So wie hierin verwendet, bedeutet der Ausdruck "Kohlenwasserstoffgruppe, die Gruppen, die ausschließlich aus Kohlenstoff- und Wasserstoffatomen bestehen. Solche Gruppen können gerade, verzweigte oder cyclische Strukturen umfassen, einzeln oder in beliebiger Kombination, die mit der angegebenen maximalen Anzahl von Kohlenstoffatomen übereinstimmt, und können gesättigt oder ungesättigt sein, einschließlich aromatisch, wenn die angegebene maximale Anzahl an Kohlenstoffatomen es erlaubt.
So wie hierin verwendet, bedeutet der Ausdruck "C_1-x-Alkyl", wobei x eine ganze Zahl größer als 1 ist, geradkettige und verzweigte Alkylgruppen, bei denen die Anzahl an Kohlenstoffatombestandteilen im Bereich von 1 bis x liegt. Spezielle Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl und t-Butyl. Abgeleitete Ausdrücke, wie z.B. "C_2-6-Alkenyl", "Hydroxy-C_1-6-alkyl", "Heteroaryl-C_1-6-alkyl", "C_2-6-Alkinyl" und "C_1-6-Alkoxy", sollen auf analoge Weise aufgefasst werden. Geeigneterweise beträgt die Anzahl an Kohlenstoffatomen in solchen Gruppen nicht mehr als 6.
Der Ausdruck "C_3-6-Cycloalkyl", so wie er hierin verwendet wird, bedeutet nichtaromatische monocyclische Kohlenwasserstoff-Ringsysteme, die 3 bis 6 Ringatome enthalten. Beispiele sind u.a. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cyclohexenyl.
Der Ausdruck "Cycloalkylalkyl", so wie er hierin verwendet wird, umfasst Gruppen, wie z.B. Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl und Cyclohexylmethyl.
Die Bezeichnung "Halogen", so wie sie hierin verwendet wird, umfasst Fluor, Chlor, Brom und Iod, wobei Fluor und Chlor bevorzugt sind.
Zur Verwendung in der Medizin können die Verbindungen der Formel I in Form pharmazeutisch annehmbarer Salze vorliegen. Andere Salze können jedoch bei der Herstellung der Verbindungen der Formel I oder ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze geeignet sein. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen dieser Erfindung sind u.a. Säureadditionssalze, die zum Beispiel durch Vermischen einer Lösung der Verbindung gemäß der Erfindung mit einer Lösung einer pharmazeutisch annehmbaren Säure, wie z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Succinsäure, Essigsäure, Benzoesäure, Oxalsäure, Citronensäure, Weinsäure, Kohlensäure oder Phosphorsäure, gebildet werden können. Alternativ kann, wenn die Verbindung der Erfindung einen sauren Rest trägt, ein pharmazeutisch annehmbares Salz durch Neutralisation des genannten sauren Rests mit einer geeigneten Base gebildet werden. Beispiele für so gebildete pharmazeutisch annehmbare Salze sind u.a. Alkalimetallsalze, wie z.B. Natrium- oder Kaliumsalze; Ammoniumsalze; Erdalkalimetallsalze, wie z.B. Calcium- oder Magnesiumsalze; und Salze, die mit geeigneten organischen Basen gebildet werden, wie z.B. Aminsalze (einschließlich Pyridiniumsalze) und quaternäre Ammoniumsalze.
Wenn die Verbindungen gemäß der Erfindung wenigstens ein Asymmetriezentrum besitzen, können sie dementsprechend als Enantiomere existieren. Wenn die Verbindungen gemäß der Erfindung zwei oder mehrere Asymmetriezentren besitzen, können sie zusätzlich als Diastereomere existieren. Es ist zu verstehen, dass alle solchen Isomere und Mischungen davon in beliebigen Anteilen vom Umfang der vorliegenden Erfindung umfasst sind.
Bei den Verbindungen der Formel I vervollständigt X einen 5- oder 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring, der die Ar-Gruppe als einen Substituenten und gegebenenfalls die Gruppe R⁵ als einen Substituenten trägt. Durch X vervollständigte fünfgliedrige Ringe umfassen vorzugsweise wenigstens ein Heteroatom, ausgewählt aus O, N und S, zusätzlich zum in Formel I gezeigten Stickstoffatom. Geeignete fünfgliedrige Ringe sind u.a. Pyrazol, Oxazol, Isoxazol, Thiazol, Isothiazol, Imidazol, Triazol, Oxadiazol und Thiadiazol, wobei Pyrazol, Oxazol, Thiazol, Imidazol und 1,2,4-Triazol bevorzugt sind. Geeignete 6-gliedrige Ringe sind u.a. Pyridin, Pyrimidin und Pyrazin, wobei Pyridin bevorzugt ist.
Der optionale Substituent R⁵ ist eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 1–5 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls mit bis zu 3 Halogenatomen substituiert ist und somit cyclische oder acyclische Kohlenwasserstoffreste oder Kombinationen davon umfassen kann, gesättigt oder ungesättigt, mit bis zu maximal 5 Kohlenstoffatomen insgesamt. Die durch R⁵ dargestellte Kohlenwasserstoffgruppe ist vorzugsweise unsubstituiert oder substituiert mit bis zu 3 Fluoratomen. Beispiele sind u.a. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl, t-Butyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl und Allyl. Bevorzugte Beispiele sind u.a. Methyl, Ethyl und 2,2,2-Trifluorethyl. Besonders bevorzugt bedeutet R⁵ Methyl. R⁵ kann an ein Ring-Kohlenstoffatom oder an ein Ring-Stickstoffatom gebunden sein, wenn Valenzeinschränkungen dies zulassen, einschließlich an das Stickstoffatom, das in Formel I gezeigt ist, obwohl dies nicht bevorzugt ist.
Ar bedeutet Phenyl oder 6-gliedriges Heteroaryl, wobei jedes davon 0–3 Substituenten trägt, unabhängig ausgewählt aus Halogen, CF₃, CHF₂, CH₂F, NO₂, CN, OCF₃, C_1-6-Alkyl und C_1-6-Alkoxy. Beispiele für geeignete 6-gliedrige Heteroarylgruppen, die durch Ar dargestellt werden, sind u.a. Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl und Triazinyl, wobei Pyridyl ein bevorzugtes Beispiel ist. Vorzugsweise trägt der Phenyl- oder Heteroarylring 0 bis 2 Substituenten. Bevorzugte Substituenten sind u.a. Halogen (insbesondere Chlor und Fluor), CN, C_1-6-Alkyl (insbesondere Methyl), C_1-6-Alkoxy (insbesondere Methoxy), OCF₃ und CF₃. Wenn zwei oder mehrere Substituenten vorhanden sind, ist vorzugsweise nicht mehr als einer davon anders als Halogen oder Alkyl. Beispiele für Gruppen, die durch Ar dargestellt sind, sind u.a. Phenyl, Monohalogenphenyl, Dihalogenphenyl, Trihalogenphenyl, Cyanophenyl, Methylphenyl, Methoxyphenyl, Trifluormethylphenyl, Trifluormethoxyphenyl, Pyridyl, Monohalogenpyridyl und Trifluormethylpyridyl, wobei "Halo" Fluor oder Chlor bedeutet. Geeignete spezielle Werte für Ar sind u.a. 2-Fluorphenyl, 2-Chlorphenyl, 3-Fluorphenyl, 4-Fluorphenyl, 4-Chlorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 3,4-Difluorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 3-Chlor-4-fluorphenyl, 3,4,5-Trifluorphenyl, 4-Cyanophenyl, 4-Methylphenyl, 4-Methoxyphenyl, 2-(Trifluormethyl)phenyl, 4-(Trifluormethyl)phenyl, 4-(Trifluormethoxy)phenyl, Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl, Pyridin-4-yl, Pyrazin-2-yl, 5-Methylpyridin-2-yl, 5-Fluorpyridin-2-yl, 5-Chlorpyridin-2-yl, 5-(Trifluormethyl)pyridin-2-yl und 6-(Trifluormethyl)pyridin-3-yl. Bevorzugte Beispiele sind u.a. 2-Fluorphenyl, 2-Chlorphenyl, 3-Fluorphenyl, 4-Fluorphenyl, 4-Chlorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 3,4-Difluorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 3-Chlor-4-fluorphenyl, 4-(Trifluormethyl)phenyl, Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl und Pyridin-4-yl.
Bei einer besonders bevorzugten Ausführungsform bedeutet Ar 4-Fluorphenyl.
Ar kann an ein Ring-Kohlenstoff oder ein Ring-Stickstoff gebunden sein, vorzugsweise in einer 1,3-Beziehung zur Doppelbindung, welche den durch X vervollständigten Ring mit dem Rest des Moleküls verbindet.
Bevorzugte Beispiele für Heteroarylgruppen, die durch X vervollständigt werden, sind u.a. 5-Aryl-1-methylpyrazol-3-yl, 5-Aryloxazol-2-yl, 4-Arylpyridin-2-yl, 1-Arylimidazol-4-yl und 1-Aryl[1,2,4]triazol-3-yl, wobei "Aryl" die Gruppe Ar bedeutet, welche die oben angegebene Definition und die oben angegebenen bevorzugten Identitäten besitzt. Ein besonders bevorzugtes Beispiel ist 5-(4-Fluorphenyl)-1-methylpyrazol-3-yl.
R⁴ bedeutet Halogen (insbesondere Cl, Br oder I) oder C_1-4-Alkyl, wie z.B. Methyl, Ethyl, Isopropyl, n-Propyl oder n-Butyl. Vorzugsweise bedeutet R⁴ Cl oder Methyl. Bei einer speziellen Ausführungsform bedeutet R⁴ Cl.
Y bedeutet eine Bindung oder NR³. Wenn Y NR³ bedeutet, verbindet sich R³ gegebenenfalls mit R¹, um eine -CH₂-Gruppe zu bilden. Ansonsten ist R¹ H. Wenn R¹ und R³ sich auf diese Weise verbinden, ist das Ergebnis ein spiroverknüpftes cyclisches Sulfamid der Formel II:
wobei n, X, R², R⁴, R⁵ und Ar die gleichen Definitionen und bevorzugten Identitäten wie zuvor besitzen.
R² bedeutet eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe, wie sie zuvor definiert wurde. Geeignete Kohlenwasserstoffgruppen, die durch R² dargestellt werden, sind u.a. Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Alkenyl-, Phenyl- und Benzylgruppen, die gegebenenfalls bis zu 3 Halogensubstituenten tragen, wobei der bevorzugte Halogensubstituent Fluor oder Chlor ist, insbesondere Fluor. Die genannten Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl- und Alkenylgruppen enthalten typischerweise bis zu 6 Kohlenstoffatome. Beispiele für Kohlenwasserstoff- und fluorierte Kohlenwasserstoffgruppen, die durch R² dargestellt werden, sind u.a. 4-Fluorphenyl, Benzyl, n-Propyl, 2,2-Dimethylpropyl, n-Butyl, Isopropyl, t-Butyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 3,3,3-Trifluorpropyl, Allyl, 2-Methylpropen-3-yl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclopropylmethyl.
Durch R² dargestellte Heteroarylgruppen sind entweder 5-gliedrig oder 6-gliedrig und sind gegebenenfalls wie zuvor definiert substituiert. Bevorzugte 5-gliedrige Heteroarylgruppen sind u.a. diejenigen, die ein Schwefelatom enthalten, wie z.B. Thienyl, Thiathiazolyl und Isothiazolyl. Bevorzugte 6-gliedrige Heteroarylgruppen sind u.a. Pyridyl, insbesondere 3-Pyridyl. Bevorzugte Substituenten sind u.a. Halogen (insbesondere Chlor oder Fluor), CF₃ und Alkyl (wie z.B. Methyl). Wenn zwei oder mehrere Substituenten vorhanden sind, ist vorzugsweise nicht mehr als einer davon anders als Halogen oder Alkyl. Bevorzugte Heteroarylgruppen sind unsubstituiert oder mit Halogen monosubstituiert.
Wenn R² eine gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder Heteroarylgruppe bedeutet, ist Y vorzugsweise eine Bindung.
Wenn Y NR³ bedeutet, kann sich R² mit R³ verbinden, um einen heterocyclischen Ring mit bis zu 6 Gliedern zu vervollständigen, der gegebenenfalls wie zuvor definiert substituiert ist. Der genannte Ring enthält vorzugsweise höchstens ein Heteroatom, ausgewählt aus O, N und S, zusätzlich zum Stickstoff, an den R² und R³ gemeinsam gebunden sind. Geeignete Ringe sind u.a. Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl und Thiomorpholinyl. Bevorzugte Substituenten sind u.a. CF₃, Halogen (insbesondere Chlor oder Fluor) und Alkyl, wie z.B. Methyl. Wenn zwei oder mehrere Substituenten vorliegen, ist vorzugsweise nicht mehr als einer davon anders als Halogen oder Alkyl.
R³ kann alternativ H oder C_1-4-Alkyl bedeutet, wie z.B. Methyl. Vorzugsweise bedeutet R³ H oder vervollständigt einen Ring mit R² oder mit R¹.
In einer Unterklasse der Verbindungen der Formel I ist Y eine Bindung, und R² ist Kohlenwasserstoff mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls bis zu 3 Fluor- oder Chlorsubstituenten tragen, oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, das gegebenenfalls wie zuvor beschrieben substituiert ist. Innerhalb dieser Unterklasse sind geeignete Werte für R⁴ Methyl, n-Butyl, 4-Fluorphenyl, 2-Thienyl, 5-Chlor-2-thienyl, 5-Isothiazolyl und 6-Chlor-3-pyridyl. Bevorzugte Werte für R² sind u.a. 6-Chlor-3-pyridyl.
In einer zweiten Unterklasse der Verbindungen der Formel I ist Y NH, und R² bedeutet Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert mit bis zu 3 Fluoratomen. Innerhalb dieser Unterklasse sind bevorzugte Werte für R² u.a. n-Propyl, n-Butyl, 2-Methylpropen-3-yl, Cyclobutyl und 2,2,2-Trifluorethyl.
In einer dritten Unterklasse der Verbindungen der Formel I bedeutet Y NR³, und R² und R³ vervollständigen einen heterocyclischen Ring, wie er zuvor beschrieben wurde, insbesondere einen Pyrrolidinring.
Eine vierte Unterklasse der Verbindungen der Formel I ist durch die obige Formel II definiert, wobei R² Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, welches gegebenenfalls mit bis zu 3 Fluoratomen substituiert ist. Innerhalb dieser Unterklasse sind geeignete Werte für R² u.a. n-Propyl, 2,2-Dimethylpropyl, n-Butyl, Isopropyl, t-Butyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 3,3,3-Trifluorpropyl, Allyl, Cyclobutyl und Cyclopropylmethyl, insbesondere Allyl, Cyclopropylmethyl, n-Propyl, n-Butyl, Cyclobutyl und 2,2,2-Trifluorethyl.
Einzelne Verbindungen gemäß der Erfindung sind in dem später hierin beschriebenen Beispielteil veranschaulicht.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen eine Wirkung als γ-Sekretase-Inhibitoren. Die Erfindung stellt auch pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verfügung, die ein oder mehrere Verbindungen dieser Erfindung und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten. Vorzugsweise liegen diese Zusammensetzungen in Einheitsdosisformen vor, wie z.B. Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulver, Granulate, sterile parenterale Lösungen oder Suspensionen, Aerosol-Dosen oder Flüssigsprays, Tropfen, Ampullen, Transdermalpflaster, Autoinjektionsvorrichtungen oder Zäpfchen, zur oralen, parenteralen, intranasalen, sublingualen oder rektalen Verabreichung oder zur Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation. Der Hauptwirkstoff wird typischerweise mit einem pharmazeutischen Träger, wie z.B. herkömmlichen Tablettierungsbestandteilen, wie z.B. Maisstarke, Lactose, Saccharose, Sorbit, Talk, Stearinsäure, Magnesiumstearat und Dicalciumphosphat, oder Gummen, Dispersionsmitteln, Suspendiermitteln oder Tensiden, wie z.B. Sorbitmonooleat und Polyethylenglycol, und anderen pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, wie z.B. Wasser, vermischt, um eine homogene Vorformulierungszusammensetzung zu bilden, die eine Verbindung der vorliegenden Erfindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon enthält. Wenn diese Vorformulierungszusammensetzungen als homogen bezeichnet werden, bedeutet dies, dass der Wirkstoff gleichmäßig innerhalb der Zusammensetzung verteilt ist, so dass die Zusammensetzung leicht in gleichwirksame Einheitsdosisformen wie Tabletten, Pillen und Kapseln unterteilt werden kann. Diese Vorformulierungszusammensetzung wird dann in Einheitsdosisformen des oben beschriebenen Typs unterteilt, die 0,1 bis etwa 500 mg des Wirkstoffs der vorliegenden Erfindung enthalten. Typische Einheitsdosisformen enthalten 1 bis 100 mg, zum Beispiel 1, 2, 5, 10, 25, 50 oder 100 mg, des Wirkstoffs. Tabletten oder Pillen der neuen Zusammensetzung können überzogen oder auf andere Weise compoundiert werden, um eine Dosisform zu ergeben, die den Vorteil einer verlängerten Wirkung liefert. Zum Beispiel kann die Tablette oder Pille eine innere Dosierungs- und eine äußere Dosierungskomponente enthalten, wobei letztere in Form einer Hülle über der ersteren liegt. Die zwei Komponenten können durch eine magensaftresistente Schicht getrennt sein, die dazu dient, der Zersetzung im Magen zu widerstehen, und die es der inneren Komponente ermöglicht, intakt in den Zwölffingerdarm zu gelangen, oder deren Freisetzung dadurch verzögert wird. Eine Reihe von Materialien kann für solche magensaftresistente Schichten oder Überzüge verwendet werden, wie z.B. Materialien, die eine Reihe von Polymersäuren und Mischungen aus Polymersäuren mit Materialien wie Schellack, Cetylalkohol und Celluloseacetat umfassen.
Die flüssigen Formen, in welche die neuen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung zur oralen Verabreichung oder zur Verabreichung durch Injektion eingebaut werden können, sind u.a. wässrige Lösungen, mit Flüssigkeit oder Gel gefüllte Kapseln, geeignet aromatisierte Sirupe, wässrige oder Ölsuspensionen und aromatisierte Emulsionen mit Speiseölen, wie z.B. Baumwollsamenöl, Sesamöl, Kokosnussöl oder Erdnussöl, sowie Elixiere und ähnliche pharmazeutische Vehikel. Geeignete Dispersions- oder Suspensionsmittel für wässrige Suspensionen sind u.a. synthetische und natürliche Gummen, wie z.B. Tragantgummi, Akaziengummi, Alginat, Dextran, Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Poly(ethylenglycol), Poly(vinylprrolidon) oder Gelatine.
Die vorliegende Erfindung stellt auch eine Verbindung der Erfindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung bei einem Verfahren zur Behandlung des menschlichen Körpers zur Verfügung. Vorzugsweise betrifft die Behandlung einen Zustand, der mit der Ablagerung von Amyloid verbunden ist. Vorzugsweise ist der Zustand eine neurologische Erkrankung mit einer verbundenen β-Amyloid-Ablagerung, wie z.B. Alzheimer-Krankheit.
Die vorliegende Erfindung stellt ferner die Verwendung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von Alzheimer-Krankheit zur Verfügung.
Zur Behandlung oder Prävention von Alzheimer-Krankheit beträgt eine geeignete Dosismenge etwa 0,01 bis 250 mg/kg pro Tag, vorzugsweise etwa 0,01 bis 100 mg/kg pro Tag, insbesondere etwa 0,05 bis 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag und für die ganz besonders bevorzugten Verbindungen etwa 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Die Verbindungen können in einem Regime 1 bis 4 Mal pro Tag verabreicht werden. In einigen Fällen jedoch kann eine Dosierung außerhalb dieser Grenzen verwendet werden.
Zur besseren Verdeutlichung werden Synthesewege für Verbindungen der Erfindung so gezeigt, dass sie Verbindungen der Formel Ia ergeben, die Fachleute werden jedoch leicht erkennen, dass die beschriebenen Verfahren tatsächlich eine racemische Mischung aus Verbindungen der Formeln Ia und Ib ergeben, sofern nicht Schritte zur Isolierung von einem der Zwischenprodukte in homochiraler Form zur Verwendung im Rest des Syntheseschemas unternommen werden.
Die Verbindungen der Formel II können durch Verfahren hergestellt werden, die analog zu den in WO 02/36555 offenbarten Verfahren sind. Ein bevorzugter Weg umfasst jedoch die Umsetzung eines Amins R²NH₂ mit einem Aziridin der Formel (Ia):
wobei n, X, R², R⁴, R⁵ und Ar die gleichen Bedeutungen wie zuvor besitzen. Die Reaktion kann in DMSO bei 100°C in einem verschlossenen Rohr durchgeführt werden.
Alternativ können die Verbindungen der Formel II durch Behandlung eines Aziridins der Formel (Ib) der Reihe nach mit einem Amin R²NH₂ und anschließend NH₂SO₂NH₂ erhalten werden. Die Reaktion von (Ib) mit dem Amin kann in refluxierendem Dichlormethan in Gegenwart von Zinkiodid erfolgen, und die Reaktion des resultierenden Diamins mit Sulfamid kann in refluxierendem Pyridin durchgeführt werden.
Aziridine (Ia) können durch Kondensation von Ketonen (2) mit Me₂NSO₂NH₂ und Reaktion des resultierenden Sulfimins mit Trimethylsulfoxoniumiodid hergestellt werden.
wobei n, X, R⁴, R⁵ und Ar die gleichen Bedeutungen wie zuvor besitzen. Die Kondensation kann in refluxierendem THF in Gegenwart von Ti(OEt)₄ erfolgen, während die Reaktion zur Bildung des Aziridins (1) in DMSO bei Umgebungstemperatur in Gegenwart von Natriumhydrid stattfindet.
Die Aziridine (Ib) können auf die gleiche Weise hergestellt werden, wobei tBuSONH₂ durch Me₂NSO₂NH₂ ersetzt wird.
Verbindungen der Formel I, bei denen R¹ H ist, können durch Umsetzung von R²-Y-SO₂Cl mit einem Amin der Formel (3):
wobei R², Y, n, X, R⁴, R⁵ und Ar die gleichen Bedeutungen wie zuvor besitzen, umgesetzt werden. Die Reaktion kann in einem aprotischen Lösungsmittel, wie z.B. Dichlormethan, in Gegenwart einer Base, wie z.B. Triethylamin, durchgeführt werden. Alternativ kann, wenn Y NR³ bedeutet, Amin (3) in der in der WO 02/36555 beschriebenen Weise der Reihe nach mit Katecholsulfat und R²R³NH behandelt werden.
Die Amine (3) können durch Kondensation von Ketonen (2) mit tBuSONH₂ wie oben beschrieben, gefolgt von der Reduktion des resultierenden Sulfinimids mit Natriumborhydrid (z.B. in Methanollösung bei 0°C), dann Hydrolyse des resultierenden Sulfinamids (z.B. durch Behandlung mit HCl in Dioxan und Methanol bei 0°C), hergestellt werden.
Die Ketone (2) können durch Umsetzung von Aldehyden (4) mit Phosphoniumsalzen (5) in Gegenwart einer starken Base, gefolgt von der Hydrolyse der cyclischen Ketalgruppe:
wobei Hal Halogen (vorzugsweise Cl, Br oder I) bedeutet und n, X, Ar, R⁴ und R⁵ die gleichen Bedeutungen wie zuvor besitzen, hergestellt werden. Die Reaktion kann in einem aprotischen Lösungsmittel, wie z.B. THF, bei 0°C in Gegenwart von n-BuLi durchgeführt werden. Die Hydrolyse des cyclischen Ketals kann durch Behandlung mit verdünnter HCl in THF bei 60°C erfolgen.
Die Aldehyde (4), bei denen R⁴ Cl ist, können durch Reaktion von Keton (6) mit POCl₃ und Dimethylformamid (DMF) hergestellt werden:
POCl₃ und DMF werden typischerweise zuvor in Dichlormethanlösung bei 0°C umgesetzt, dann mit dem Keton in demselben Lösungsmittel refluxiert.
Die Aldehyde der Formel (4), bei denen R⁴ C_1-4-Alkyl ist, können durch Behandlung der entsprechenden Chloride (4) (R⁴ = Cl) mit dem entsprechenden Alkylkupferderivat in THF bei –78°C hergestellt werden. Das Alkylkupferreagenz kann in situ durch vorherige Umsetzung des entsprechenden Alkyllithiums mit CuI bei 0°C hergestellt werden.
Das Keton (6) kann aus Bicyclo[4.2.1]non-3-en-9-on (7) durch (i) Bildung des cyclischen Ketals, (ii) Hydroborierung und (iii) Oxidation der resultierenden Cycloalkanole wie in den hierin beschriebenen Beispielen beschrieben erhalten werden.
Eine alternative Strategie zur Synthese von Verbindungen der Formel II umfasst die Umsetzung von Phosphoniumsalzen (5) mit Aldehyden (8):
wobei R² und R⁴ die gleichen Bedeutungen wie zuvor besitzen. Die Reaktion findet unter den gleichen Bedingungen wie die Reaktion von (5) mit (4) statt. Die Verbindungen (8) können aus Verbindung (7) durch Umarbeitung von deren Ketongruppe auf die zuvor für die Umwandlung von Ketonen (2) in Verbindungen der Formel II beschriebene Weise, gefolgt von Hydroborierung, Oxidation und Behandlung mit POCl₃ und DMF wie oben für die Umwandlung von (7) in (4) beschrieben, erhalten werden.
Phosphoniumsalze (5) können durch Umsetzung von Halogeniden (9)(a) mit Ph₃P, z.B. in refluxierendem Xylol, erhalten werden, wohingegen die Halogenide (9)(a) auf herkömmlichen Wegen erhältlich sind. Bei einem solchen Weg werden die Alkohole (9)(b) mit Thionylchlorid in Dichlormethan bei Umgebungstemperatur behandelt. Die Alkohole (9)(b) können durch Reduktion von Aldehyden (10) z.B. unter Verwendung von Natriumborhydrid in Ethanol hergestellt werden:
wobei n, X, Hal, R⁵ und Ar die gleichen Bedeutungen wie zuvor besitzen. Die Aldehyde (10) können durch herkömmliche Verfahren zur Heterocyclensynthese hergestellt werden, wie es in dem Beispielteil beschrieben ist. Ein alternativer Weg zu den Halogeniden 9(a) umfasst die Bromierung von Methylderivaten (9) (Z = H).
Man wird erkennen, dass wenn mehr als ein Isomer aus einer Reaktion erhalten werden kann, die resultierende Isomerenmischung durch herkömmliche Mittel getrennt werden kann.
Wenn das oben beschriebene Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß der Erfindung Stereoisomerenmischungen ergibt, können diese Isomere durch herkömmliche Verfahren, wie z.B. präparative Chromatographie, getrennt werden. Die neuen Verbindungen können in racemischer Form hergestellt werden, oder einzelne Enantiomere können entweder durch enantiospezifische Synthese oder durch Auftrennen hergestellt werden. Die neuen Verbindungen können zum Beispiel durch Standardverfahren, wie z.B. chirale HPLC oder die Bildung diastereomerer Paare durch Salzbildung mit einer optischen aktiven Säure, wie z.B. Di-p-toluoyl-D-weinsäure und/oder Di-p-toluoyl-L-weinsäure, gefolgt von der fraktionierten Kristallisation und Wiedergewinnung der freien Base, in ihre Enantiomerenkomponenten aufgetrennt werden. Die neuen Verbindungen können auch durch Bildung diastereomerer Ester oder Amide, gefolgt von der chromatographischen Trennung und der Entfernung des chiralen Hilfsstoffs, aufgetrennt werden. Alternativ können solche Verfahren mit racemischen Synthesevorläufern der in Frage kommenden Verbindungen durchgeführt werden.
Wenn sie nicht im Handel erhältlich sind, können die in den oben beschriebenen Syntheseschemata verwendeten Ausgangsmaterialien und Reagenzien durch herkömmliche Mittel hergestellt werden.
Während irgendwelcher der obigen Synthesesequenzen kann es notwendig und/oder wünschenswert sein, empfindliche oder reaktive Gruppen an irgendwelchen betroffenen Molekülen zu schützen. Dies kann mittels herkömmlicher Schutzgruppen erreicht werden, wie z.B. denjenigen, die in Protective Groups in Organic Chemistry, Hrsg. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; und T. W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999, beschrieben sind. Die Schutzgruppen können an einem zweckmäßigen nachfolgenden Punkt mittels im Stand der Technik bekannter Verfahren entfernt werden. Als Beispiel für diese Vorschrift ist es vorteilhaft, die Sulfamid-NH-Gruppe in den Verbindungen (8) und deren Vorläufer mit p-Methoxybenzylchlorid zu alkylieren und die p-Methoxybenzyl-Schutzgruppe (z.B. durch Behandlung mit Trifluoressigsäure) zu entfernen, nachdem die verbliebenen Syntheseschritte durchgeführt wurden.
Ein Test, der zur Ermittlung des Wirkungsgrades von Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann, ist in der WO 01/70677 beschrieben. Ein bevorzugter Test zur Ermittlung einer solchen Wirkung ist in der WO 03/093252 beschrieben.
Alternative Tests sind in Biochemistry, 2000, 39(30), 8698–8704, beschrieben.
Siehe auch J. Neuroscience Methods, 2000, 102, 61–68.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen unerwartet hohe Affinitäten auf, gemessen in den obigen Tests. So hatten die folgenden Beispiele alle einen ED₅₀-Wert von weniger als 100 nM, typischerweise weniger als 10 nM und häufig weniger als 1 nM in wenigstens einem der obigen Tests. Im Allgemeinen weisen die Verbindungen auch eine gute orale Bioverfügbarkeit und/oder Hirnpenetration auf und sind größtenteils frei von unerwünschten biologischen Wechselwirkungen, die wahrscheinlich zu toxischen Nebenwirkungen führen würden.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung.
BEISPIELE
Zwischenprodukt A
Schritt 1 5-(4-Fluorphenyl)-1-methyl-1H-pyrazol-3-carboxaldehyddimethylacetal
Zu einer Lösung von Lithiumdiisopropylamid (1,8M in THF, 160 ml, 0,29 mol) bei –78°C wurde 4-Fluoracetophenon (17,6 ml, 0,145 mol) in THF (150 ml) tropfenweise zugegeben. Die Reaktion wurde bei –78°C 1 Stunde gerührt, bevor Methyldimethoxyacetat (17,7 ml, 0,145 mol) in THF (150 ml) zugegeben wurde. Die Reaktion wurde auf 25°C erwärmt und 16 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in EtOH (250 ml) aufgenommen, Essigsäure (17 ml, 0,3 mol) wurde zugegeben, gefolgt von Methylhydrazin (8 ml), und die Reaktion wurde 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Ethanol wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Dichlormethan (3 ×) extrahiert, die organische Schicht mit Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde auf Silica chromatographiert, wobei mit 50% Ethylacetat/Hexane eluiert wurde, um die Titelverbindung (stärker polares Isomer) zusammen mit ihrem Isomer (weniger polar) zu ergeben. 9g ¹H-NMR (360, CDCl₃) δ 7,38 (m, 2H), 7,14 (m, 2H), 6,34 (s, 1H), 5,48 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,43 (s, 6H).
Schritt 2 5-(4-Fluorphenyl)-1-methyl1H-pyrazol-3-carboxaldehyd
Die Verbindung von Schritt 1 (9 g) wurde mit Trifluoressigsäure (30 ml) und Wasser (30 ml) behandelt. Die Trifluoressigsäure wurde im Vakuum entfernt und die Reaktionsmischung zwischen Ethylacetat und gesättigtem Natriumhydrogencarbonat aufgetrennt. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat (2 ×), Salzlösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um ein gelbes Öl zu ergeben, das aus Ethylacetat/Hexanen auskristallisiert wurde, um die Titelverbindung zu ergeben. 4,6 g ¹H-NMR (360, CDCl₃) δ 9,97 (s, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,20 (m, 2H), 6,80 (s, 1H), 3,95 (s, 3H).
Schritt 3
[5-(4-Fluorphenyl)-1-methyl-1H-pyrazol-3-yl]methyltriphenylphosphoniumchlorid
Der Aldehyd von Schritt 2 (2,3 g, 11 mmol) wurde in Ethanol gelöst und mit Natriumborhydrid (0,832 g, 22 mmol) versetzt und die Reaktion 1 Stunde bei 25°C gerührt. Die Reaktion wurde mit Ammoniumchloridlösung gequencht, das Ethanol im Vakuum entfernt und die wässrige Phase in Ethylacetat (2 ×) extrahiert, mit Salzlösung gewaschen und zu einem gelben Öl eingeengt. Der rohe Alkohol wurde in Dichlormethan (20 ml) gelöst, mit Thionylchlorid (1,6 ml, 22 mmol) versetzt und die Reaktion 1 Stunde bei 25°C gerührt. Wasser wurde zugegeben und das Produkt in Dichlormethan (2 ×) extrahiert, über MgSO₄ getrocknet, eingeengt und mit Toluol azeotrop behandelt, um einen Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wurde in Xylol (50 ml) gelöst und mit Triphenylphosphin (2,62 g, 10 mmol) versetzt und die Reaktion 16 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Der gebildete Feststoff wurde abfiltriert und mit Xylol gewaschen. Das Filtrat wurde weitere 16 Stunden zum Rückfluss erhitzt und der gebildete Feststoff abfiltriert und mit Xylol gewaschen. Der vereinte Feststoff ergab 2,15 g der Titelverbindung. ¹H-NMR (360, CDCl₃) δ 7,84 (m, 6H), 7,7 (m, 3H), 7,64 (m, 6H), 7,22 (m, 2H), 7,07 (m, 2H), 6,38 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 5,50 (d, J = 13,84, 2H), 3,65 (s, 3H).
Zwischenprodukt B
Schritt 1
5-(4-Fluorphenyl)-1,3-oxazol-2-carbaldehyd
Eine Lösung von nBuLi (1,6M in Hexan, 3,45 ml, 5,53 mmol) wurde tropfenweise bei –78°C zu einer gerührten Lösung von 5-(4-Fluorphenyl)-1,3-oxazol (0,82 g, 5,03 mmol) in THF (10 ml) (Organic Letters (2001), (3)2, 271–273) zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten bei –78°C gerührt und anschließend mit DMF (0,43 ml, 5,53 mmol) gequencht. Sie wurde allmählich auf Raumtemperatur erwärmt, weitere 30 Minuten gerührt, mit Et₂O (30 ml) verdünnt, dann mit 1N HCl neutralisiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Salzlösung (20 ml) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung durch Chromatographie auf Kieselgel mit DCM als Elutionsmittel ergab 5-(4-Fluorphenyl)-1,3-oxazol-2-carbaldehyd (0,58 g, 60%): δ_H (360 MHz, CDCl₃) 7,18 (2H, t, J 8,6), 7,58 (1H, s), 7,77-7,81 (2H, m), 9,76 (1H, s); m/z (ES⁺) 192 (MH⁺).
Schritt 2
[5-(4-Fluorphenyl)-1,3-oxazol-2-yl]methanol
NaBH₄ (138 mg, 3,6 mmol) wurde zu einer Lösung von 5-(4-Fluorphenyl)-1,3-oxazol-2-carbaldehyd (0,58 g, 3,03 mmol) in Methanol (10 ml) zugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann in Wasser (50 ml) gegossen, mit DCM (30 ml) extrahiert, mit Salzlösung (20 ml) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 460 mg (79%) der Titelverbindung zu ergeben: δ_H (360 MHz, CDCl₃) 2,57 (1H, m), 4,79 (2H, d, J 5,5), 7,12 (2H, t, J 8,5), 7,24 (1H, s), 7,60–7,64 (2H, m); m/z (ES⁺) 194 (MH⁺).
Schritt 3
[5-(4-Fluorphenyl)-1,3-oxazol-2-yl]methyltriphenylphosphoniumchlorid
[5-(4-Fluorphenyl)-1,3-oxazol-2-yl]methanol (0,46 g, 2,4 mmol) wurde in DCM (5 ml) gelöst, dann wurden Et₃N (0,3 ml, 2,4 mmol) und SOCl₂ (0,35 ml, 4,7 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Die Mischung wurde mit DCM (20 ml) verdünnt und vorsichtig mit einer gesättigten Lösung von Na₂CO₃ (20 ml) versetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Salzlösung (20 ml) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt, um ein gelbes Öl zu ergeben. Dieses Öl (0,5 g, 2,38 mmol) wurde mit einer äquimolaren Menge Triphenylphosphin wie für Zwischenprodukt A (Schritt 3) beschrieben behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben. δ_H (360 MHz, DMSO) 5,76 (2H, d, J 16,0), 7,29 (2H, t, J 7,0), 7,39–7,46 (2H, m), 7,61 (1H, s), 7,74–7,95 (15H, m).
Zwischenprodukt C
Schritt 1
4-(4-Fluorphenyl)-2-methylpyridin
Eine Mischung aus 4-Chlor-2-methylpyridin (10 g, 79 mmol) und (4-Fluorphenyl)boronsäure (13,2 g, 94 mmol) in DME (150 ml) und 2M Na₂CO₃ (94 ml) wurde 5 Minuten mit einem Stickstoffstrom entgast, bevor Pd(PPh₃)₄ (1,8 g, 2 Mol-%) zugegeben wurde, und anschließend ließ man die Mischung über Nacht refluxieren. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Ethylacetat (30 ml) verdünnt, mit 4N NaOH (40 ml) und dann mit Salzlösung (50 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde anschließend über MgSO₄ getrocknet, im Vakuum eingeengt und durch Chromatographie auf Kieselgel mit einem Gradienten von 30–50% Ethylacetat/Hexan als Elutionsmittel gereinigt, um 9,0 g der Titelverbindung (61%) zu ergeben: δ_H (360 MHz, CDCl₃) 2,62 (3H, s), 7,16 (2H, t, J 8,5), 7,27 (1H, d, J 5,0), 7,33 (1H, s), 7,58–7,62 (2H, m), 8,53 (1H, d, J 5,0); m/z (ES⁺) 188 (MH⁺).
Schritt 2
[4-(4-Fluorphenyl)pyridin-2-yl]methyltriphenylphosphoniumbromid
4-(4-Fluorphenyl)-2-methylpyridin (0,4 g, 2,1 mmol) wurde in Benzol (15 ml) gelöst, dann mit NBS (570 mg, 3,2 mmol) und Benzoylperoxid (52 mg, 10 Mol-%) versetzt und die Mischung unter Bestrahlung mit einer 150-W-Lampe refluxiert. Nach 1 Stunde wurden weitere 570 mg NBS zugegeben. Nach einer weiteren Stunde wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand durch Chromatographie auf Kieselgel mit 30% Ethylacetat/Hexan als Elutionsmittel gereinigt, um 57 mg der Titelverbindung zu ergeben, welche mit einer äquimolaren Menge Triphenylphosphin wie für Zwischenprodukt A beschrieben behandelt wurde, um die Titelverbindung zu ergeben; m/z (ES⁺) 448 (M⁺). Beispiel 1 [9-endo]-2',3',4',5'-Tetrahydro-5'-(2,2,2-trifluorethyl)spiro(3-chlor-4-{(E)-2-[5-(4-fluorphenyl)-1-methyl-1H-pyrazol-3-yl]ethenyl}bicyclo[4.2.1]non-3-en]-9,3'-[1,2,5]thiadiazol-1',1'-dioxid
Schritt 1 [9-endo]-2',3',4',5'-Tetrahydro-5'-(2,2,2-trifluorethyl)spiro(bicyclo[4.2.1]non-3-en)-9,3'-[1,2,5]thiadiazol-1',1'-dioxid

a) Bicyclo[4.2.1]non-3-en-9-on (60 g, 0,44 mol, hergestellt gemäß Synthesis, 1976, 453), tert.-Butylsulfinamid (58,7 g, 0,485 mol), Titan(IV)ethoxid (184,8 ml, 0,88 mol) und wasserfreies Tetrahydrofuran (900 ml) wurden unter Stickstoff 4 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, im Vakuum eingeengt, in Salzlösung (1,81)/Ethylacetat (54 ml) gegossen und 1 Stunde kräftig gerührt. Die Mischung wurde durch Hi-flo filtriert, mehrere Male mit Ethylacetat gewaschen, und die Phasen wurden getrennt. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt.
b) Trimethylsulfoxoniumiodid (151,3 g, 0,69 mol) wurde in wasserfreiem DMSO (660 ml) unter Stickstoff gelöst und portionsweise mit Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Öl, 27,5 g, 0,687 mol) versetzt. Die Reaktion wurde gerührt, bis die Wasserstoffentwicklung beendet war, dann wurde das Öl von (a) als eine Lösung in DMSO zugegeben und die Mischung 2 Stunden bei 25°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser (1,1 l) und Ether (1,1 l) gegossen. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Schicht mit Ether (2 × 550 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
c) Das Öl von (b) (128,4 g, 0,507 mol) wurde in wasserfreiem Dichlormethan (770 ml) gelöst und mit Trifluorethylamin (251 g, 2,5 mol) zusammen mit Zinkiodid (161,7 g, 0,507 mol) versetzt. Die Reaktion wurde zum Rückfluss erhitzt und 16 Stunden gerührt, dann abgekühlt, mit Natriumhydrogencarbonat verdünnt und das Produkt in Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde auf Silica mit 7% MeOH/NH₃(2N)/CH₂Cl₂ als Elutionsmittel chromatographiert, um das Reinprodukt zu erhalten.
d) Das Öl von (c) (28,5 g, 0,115 mol) wurde in Pyridin (171 ml) gelöst und mit Sulfamid (12,1 g, 0,126 mol) versetzt. Die Reaktion wurde 3,5 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen HCl (2,5M, 280 ml) und Ethylacetat (280 ml) aufgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (2 × 280 ml) extrahiert, und die vereinten organischen Phasen wurden mit HCl (2,5M, 280 ml), Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand aus Ethylacetat/Isohexanen umkristallisiert, um einen cremefarbenen Feststoff zu ergeben. 19,6 g, ¹H-NMR (500 MHz, DMSO) δ 4,52 (m, 2H), 3,99 (m, 2H), 2,5 (s, 2H), 2,36 (d, J = 18 Hz, 2H), 2,27 (br. s, 2H), 1,89 (d, J = 26 Hz, 2H), 1,35 (m, 2H).

Schritt 2 [9-endo]-2',3',4',5'-Tetrahydro-2'-(4-methoxybenzyl)-5'-(2,2,2-trifluorethyl)spiro(bicyclo[4.2.1]non-3-en)-9,3'-[1,2,5]thiadiazol-1',1'-dioxid
Das Produkt von Schritt 1 (6,6 g, 0,021 mol) wurde in Aceton (100 ml) gelöst und mit Kaliumcarbonat (4,3 g, 0,031 mol) versetzt, gefolgt von Tetra-n-butylammoniumiodid (0,760 g, 2,05 mol) und p-Methoxybenzylchlorid (6,4 g, 0,041 mol). Die Reaktion wurde 36 Stunden bei 25°C unter Stickstoff gerührt, filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert, um einen weißen Feststoff zu ergeben (tetra-n-Butylammoniumiodid). Die Stammlösung wurde eingeengt und der Rückstand mit Ethylacetat/Hexan behandelt, um das Titelprodukt als einen Feststoff zu ergeben. 5,65 g ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7,25 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 5,59 (d, 2H), 4,58 (2H, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,71 (m, 2H), 3,39 (s, 2H), 2,47 (m, 4H), 2,16 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,50 (m, 2H).
Schritt 3 [9-endo]-2',3',4',5'-Tetrahydro-2'-(4-methoxybenzyl)-5'-(2,2,2-trifluorethyl)spiro(3-hydroxybicyclo[4.2.1]non-3-en)-9,3'-[1,2,5]thiadiazol-1',1'-dioxid
Das Produkt von Schritt 2 (5,65 g, 0,013 mol) wurde in wasserfreiem THF gelöst, auf 0°C abgekühlt und tropfenweise mit Boran (1M Lösung in THF, 26 ml, 0,026 mol) versetzt. Die Reaktion wurde auf 25°C erwärmt und dann 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Der Kolben wurde erneut auf 0°C abgekühlt und tropfenweise mit NaOH (4M, 19,5 ml, 0,078 mol) versetzt, gefolgt von Wasserstoffperoxid (35% Gew./Gew., 7,6 ml, 0,078 mol). Die Reaktion wurde 16 Stunden bei 25°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Wasser und Ethylacetat aufgetrennt und die organische Schicht mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Das verbliebene Öl wurde auf Silica mit 50%–60% Ethylacetat/Hexan als Elutionsmittel chromatographiert, um die Titelverbindung (Mischung aus Epimeren) als ein farbloses Öl zu ergeben. 4,6 g ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7,35–7,40 (m), 6,87–6,89 (m), 4,43–4,48 (m), 4,30 (m), 4,09–4,14 (m), 3,79 (s), 3,69–3,81 (m), 3,41–3,43 (m), 3,23–3,32 (m), 2,66 (m), 2,54 (m), 2,04–2,43 (m), 1,33–2,0 (m).
Schritt 4 [9-endo]-2',3',4',5'-Tetrahydro-2'-(4-methoxybenzyl)-5'-(2,2,2-trifluorethyl)spiro(3-oxobicyclo[4.2.1]non-3-en)-9,3'-[1,2,5]thiadiazol-1',1'-dioxid
Das Produkt von Schritt 3 (4,6 g, 0,01 mol) wurde in Dichlormethan (200 ml) gelöst und mit Molekularsieben (4Å, 2,5 g) versetzt, gefolgt von N-Methylmorpholin-N-oxid (1,8 g, 0,015 mol) und Tetrapropylammoniumperruthenat (0,151 g, 0,042 mmol). Die Reaktionsmischung wurde unter Stickstoff 1,5 Stunden gerührt, mit Ethylacetat verdünnt und durch ein Silicakissen filtriert, wobei mit Ethylacetat nachgewaschen wurde. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand auf Silica mit 40%–50% Ethylacetat/Hexan als Elutionsmittel chromatographiert, um die Titelverbindung als ein Öl zu ergeben, das beim Stehen kristallisierte. 4,0 g ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7,24 (d, 2H), 6,87 (d, 2H), 4,39 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,71–3,74 (m, 2H), 3,38 (dd, 2H), 3,16 (dd, 1H), 2,71 (m, 1H), 2,62 (dt, 1H), 2,50 (m, 2H), 2,35 (dd, 1H), 2,32 (m, 1H), 2,04 (m, 1H), 1,92 (m, 2H), 1,77 (m, 1H), 1,62 (m, 1H).
Schritt 5 [9-endo]-2',3',4',5'-Tetrahydro-2'-(4-methoxybenzyl)-5'-(2,2,2-trifluorethyl)spiro(3-chlor-4-formylbicyclo[4.2.1]non-3-en)-9,3'-[1,2,5]thiadiazol-1',1'-dioxid
Zu einem trockenen Kolben unter Stickstoff wurden Dichlormethan (5 ml) und Dimethylformamid (0,9 ml, 0,671 mol) zugegeben und der Kolben auf 0°C abgekühlt. Phosphoroxychlorid (0,9 ml, 0,671 mol) wurde tropfenweise zugegeben und die Reaktion auf 25°C erwärmt und 15 Minuten gerührt. Das Produkt von Schritt 4 (1,0 g, 0,224 mol) in Dichlormethan (20 ml) wurde zu der Reaktionsmischung zugegeben. Der Kolben wurde 2 Stunden auf 60°C erwärmt, auf 0°C abgekühlt und mit Wasser (20 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 10 Minuten gerührt und in Ethylacetat gegossen. Die organische Schicht wurde gesammelt, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, Salzlösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Die organische Schicht wurde eingedampft, um die Titelverbindung zusammen mit ihrem Regioisomer als ein Öl zu ergeben. 0,95 g (4:1-Verhältnis von Isomeren, wobei das erwünschte Isomer überwiegt) ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 10,17 (s), 9,69 (s), 7,25 (d), 7,06 (d), 6,83-6,88 (m), 4,38–4,55 (m), 3,86 (d), 3,78 (2Xs), 3,71 (m), 3,56 (m), 3,33–3,43 (m), 3,15 (m), 2,95 (m), 2,45–2,8 (m), 2,35 (d), 1,9–2,1 (m), 1,8 (m), 1,7 (m), 1,4 (m).
Schritt 6 [9-endo]-2',3',4',5'-Tetrahydro-2'-(4-methoxybenzyl)-5'-(2,2,2-trifluorethyl)spiro(3-chlor-4-{(E)-2-[5-(4-fluorphenyl)-1-methyl-1H-pyrazol-3-yl]ethenyl}bicyclo[4.2.1]non-3-en)-9,3'-[1,2,5]thiadiazol-1',1'-dioxid
Zwischenprodukt A (0,100 g, 0,2 mmol), suspendiert in THF und auf 0°C abgekühlt, wurde mit n-Butyllithium (2,5M in Hexanen, 0,08 ml, 0,188 mol) behandelt und die orange Lösung 15 Minuten bei 0°C gerührt. Der Chloraldehyd (0,092 g, 0,188 mmol) von Schritt 5 in THF (1 ml) wurde zu dem Ylid zugegeben und die resultierende Lösung weitere 20 Minuten bei 0°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter Ammoniumchloridlösung und Ethylacetat verdünnt. Die organische Schicht wurde gesammelt, mit Salzlösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde auf Silica mit 20%–50% Ethylacetat/Hexanen als Elutionsmittel chromatographiert, um das Titelprodukt als ein Öl zu ergeben. 0,040 g ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 7,38–7,46 (m, 3H), 7,37 (m, 2H), 7,15 (t, 2H), 6,87 (d, 2H), 6,57 (d, 1H), 6,46 (s, 1H), 4,49 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,72 (m, 2H), 3,34 (m, 3H), 2,58–2,81 (m, 3H), 1,54–1,89 (m, 3H). MS (m/z) 665 (M+H).
Schritt 7
Das Produkt von Schritt 6 (0,04 g, 0,006 mmol) wurde mit Trifluoressigsäure (3 ml) behandelt und die Mischung 2 Stunden bei 25°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand zwischen Ethylacetat und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung aufgetrennt. Die organische Schicht wurde gesammelt, mit Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silica mit 50%–70% Ethylacetat/Hexanen als Elutionsmittel gereinigt, um das Produkt als einen weißen Feststoff zu ergeben. 0,012 g ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7,45 (d, J = 15 Hz, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,16 (m, 2H), 6,62 (d, J = 15 Hz, 1H), 6,47 (s, 1H), 4,59 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,64–3,67 (m, 2H), 3,39 (dd, J = 20 Hz, 5 Hz, 2H), 3,15 (d, J = 18 Hz, 1H), 2,68–2,79 (ddd, J = 10 Hz, 18 Hz, 24 Hz, 2H), 2,56 (m, 1H), 2,48 (m, 1H), 2,37 (m, 1H), 1,87 (m, 2H), 1,72 (m, 1H), 1,6 (m, 1H). MS (m/z) 585 (M+H).
Beispiel 2 [9-endo]-2',3',4',5'-Tetrahydro-5'-(2,2,2-trifluorethyl)spiro[3-{(E)-2-[5-(4-fluorphenyl)-1-methyl-1H-pyrazol-3-yl]ethenyl}-4-methylbicyclo[4.2.1]non-3-en]-9,3'-[1,2,5]thiadiazol-1',1'-dioxid
Schritt 1 [9-endo]-2',3',4',5'-Tetrahydro-2'-(4-methoxybenzyl)-5'-(2,2,2-trifluorethyl)spiro(4-methyl-3- formylbicyclo[4.2.1]non-3-en)-9,3'-[1,2,5]thiadiazol-1',1'-dioxid
Methyllithium (1,6M in Ether, 9 ml, 14 mmol) wurde zu einer Suspension von CuI (1,33 g, 7 mmol) in THF (5 ml) bei 0°C zugegeben. Die Reaktion wurde 10 Minuten bei 0°C gerührt und kurz auf 10°C erwärmt, dann auf –78°C abgekühlt. Das Produkt von Beispiel 1, Schritt 5 (2,46 g, 5 mmol) in THF (10 ml) wurde zugegeben und die Reaktion 1 Stunde bei –78°C gerührt. Die Reaktion wurde mit Ammoniumchloridlösung gequencht und das Produkt in Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über MgSO₄ getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde auf Silica mit 20% Ethylacetat/Hexanen als Elutionsmittel chromatographiert, um die Titelverbindung zu ergeben. 0,409 g ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) 10,10 (s, 1H), 7,27 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 4,44 (dd, J = 25 Hz, 15 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,7 (m, 2H), 3,35 (dd, J = 45 Hz, 10 Hz, 2H), 3,24 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,02 (dd, J = 15 Hz, 5 Hz, 1H), 2,75 (t, 1H), 2,52 (t, 1H), 2,23 (m, 4H), 1,85 (m, 1H), 1,69 (m, 1H), 1,46 (m, 1H), 1,32 (m, 1H).
Schritt 2
Das Produkt von Schritt 1 (0,409 g, 0,9 mmol) wurde wie in Beispiel 1, Schritte 6 und 7, behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben (0,055 g). ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7,39 (m, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,15 (m, 2H), 6,47 (d, 1H), 6,38 (s, 1H), 4,52 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,63 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 2,65–2,75 (m, 2H), 2,3–2,5 (m, 3H), 2,18 (m, 2H), 1,94 (s, 3H), 1,8 (m, 2H). MS (m/z) 525 (M+H).
Beispiel 3 [9-endo]-2',3,4,5'-Tetrahydro-5'-(2,2,2-trifluorethyl)spiro(3-chlor-4-{(E)-2-[5-(4-fluorphenyl)-1,3-oxazol-2-yl]ethenyl}bicyclo[4.2.1]non-3-en)-9,3'-[1,2,5]thiadiazol-1',1'-dioxid
Hergestellt durch das Verfahren von Beispiel 1 unter Verwendung von Zwischenprodukt B in Schritt 6. δ_H (400 MHz, CDCl₃): 1,73 (1H, m), 1,93 (2H, m), 2,39 (1H, m), 2,53 (1H, m), 2,61 (1H, m), 2,69 (1H, m), 2,73 (1H, m), 2,79 (1H, m), 3,18 (1H, m), 3,42 (2H, q, J 6,0), 3,65–3,69 (2H, m), 4,54 (1H, s), 6,47 (1H, d, J 16,5), 7,13 (2H, t, J 8,5), 7,34 (1H, s), 7,63–7,67 (2H, m), 7,92 (1H, d, J 16,5); m/z (ES⁺) 532 (MH⁺).
Beispiel 4 [9-endo]-2',3',4',5'-Tetrahydro-5'-(2,2,2-trifluorethyl)spiro(3-chlor-4-{(E)-2-[4-(4-fluorphenyl)pyridin-2-yl]ethenyl}bicyclo[4.2.1]non-3-en)-9,3'-[1,2,5]thiadiazol-1',1'-dioxid
Hergestellt durch das Verfahren von Beispiel 1 unter Verwendung von Zwischenprodukt C in Schritt 6. δ_H (500 MHz, CDCl₃): 1,75 (1H, m), 1,91 (3H, m), 2,39 (1H, m), 2,52 (1H, m), 2,62–2,68 (1H, m), 2,73–2,87 (2H, m), 3,14–3,20 (1H, m), 3,39–3,45 (2H, m), 3,63–3,69 (2H, m), 4,52 (1H, s), 6,76 (1H, d, J 18,0), 7,19 (2H, t, J 8,5), 7,30–7,32 (1H, m), 7,51 (1H, s), 7,60–7,65 (2H, m), 8,02 (1H, d, J 18,0), 8,61 (1H, d, J 5,5); m/z (ES⁺) 542 (MH⁺).
Beispiel 5 N-(-3-Chlor-4-{(E)-2-[5-(4-fluorphenyl)-1-methyl-1H-pyrazol-3-yl]vinyl}bicyclo[4.2.1]non-3-en-9-yl)-N-propylsulfamid
Schritt 1 Spiro[bicyclo[4.2.1]non-3-en-9,2'-[1,3]dioxolan
Eine Mischung aus Bicyclo[4.2.1]non-3-en-9-on (10 g, 73 mmol), Ethylenglycol (12,3 ml, 220 mmol) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (100 mg) in Toluol (250 ml) wurde in einer Dean-Stark-Apparatur vier Stunden refluxiert. Die Reaktionsmischung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und der Reihe nach mit Wasser (3 × 50 ml) und Salzlösung (100 ml) gewaschen. Der organische Extrakt wurde über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt, um Spiro[bicyclo[4.2.1]non-3-en-9,2'-[1,3]dioxolan] (13,12 g, 99,5%) zu ergeben.
Schritt 2 3-{(E)-2-[4-Chlorspiro[bicyclo[4.2.1]non-3-en-9,2'-[1,3]dioxolan]-3-yl}vinyl}-5-(4-fluorphenyl)-1-methyl-1H-pyrazol
Hergestellt aus dem Produkt von Schritt 1 durch Verfahren, analog zu denen von Beispiel 1, Schritte 3–6. δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1,31–1,66 (2H, m), 1,81–1,96 (2H, m), 2,04–2,08 (1H, m), 2,15–2,19 (1H, m), 2,53–2,59 (2H, m), 2,65–2,71 (1H, m), 3,12 (1H, d, J 17,0), 3,83 (3H, s), 3,96–3,99 (4H, m), 6,48 (1H, s), 6,62 (1H, d, J 16,5), 7,13–7,18 (2H, m), 7,37–7,42 (2H, m), 7,48 (1H, d, J 16,5).
Schritt 3 3-Chlor-4-{(E)-2-[5-(4-fluorphenyl)-1-methyl-1H-pyrazol-3-yl]vinyl}bicyclo[4.2.1]non-3-en-9-on
Eine Mischung aus 2N Salzsäure (100 ml) und dem Produkt von Schritt 2 (18,0 g, 43 mmol) in THF (100 ml) wurde 2 Stunden bei 60°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat basisch gemacht und anschließend mit Ethylacetat (3 × 200 ml) extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie mit Ethylacetat:Hexan (1:1) als Elutionsmittel gereinigt, um 3-Chlor-4-{(E)-2-[5-(4-fluorphenyl)-1-methyl-1H-pyrazol-3-yl]vinyl}bicyclo[4.2.1]non-3-en-9-on (14,96 g, 94%) zu ergeben. δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1,59–1,71 (2H, m), 1,76–1,83 (1H, m), 2,02–2,10 (2H, m), 2,38–2,51 (2H, m), 2,58–2,62 (1H, m), 2,87–2,90 (1H, m), 2,96–3,01 (1H, m), 3,84 (3H, s), 6,49 (1H, s), 6,64 (1H, d, J 16,5), 7,14–7,18 (2H, m), 7,38–7,42 (2H, m), 7,54 (1H, d, J 16,5).
Schritt 4 N((9Z)-3-Chlor-4-{(E)-2-[5-(4-fluorphenyl)-1-methyl-1H-pyrazol-3-yl]vinyl}bicyclo[4.2.1]non-3-en-9-yliden)-2-methylpropan-2-sulfinamid
tert.-Butylsulfinamid (3,0, 24 mmol), gefolgt von Titan(IV)ethoxid (4,6 ml, 36 mmol), wurde zu einer gerührten Lösung des Produkts von Schritt 3 (4,56 g, 11 mmol) in trockenem THF (10 ml) gegeben und die resultierende Lösung 18 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktion wurde in eine gerührte Salzlösung (200 ml) gegossen und anschließend mit Ethylacetat (100 ml) versetzt und die Mischung durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde aufgetrennt und die wässrige Schicht weiter mit Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert. Der vereinte organische Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt, um N((9Z)-3-Chlor-4-{(E)-2-[5-(4-fluorphenyl)-1-methyl-1H-pyrazol-3-yl]vinyl}bicyclo[4.2.1]non-3-en-9-yliden)-2-methylpropan-2-sulfinamid (5,19 g, 99%) zu ergeben. m/z (ES⁺) 474 (MH)⁺. Die Verbindung wurde direkt im nächsten Schritt verwendet.
Schritt 5 N(3-Chlor-4-{(E)-2-[5-(4-fluorphenyl)-1-methyl-1H-pyrazol-3-yl]vinyl}bicyclo[4.2.1]non-3-en-9-yl)-2-methylpropan-2-sulfinamid
Natriumborhydrid (0,83 g, 22 mmol) wurde portionsweise zu einer gerührte Lösung des Produkts von Schritt 4 (5,19 g, 11 mmol) in Methanol (150 ml) bei 0°C gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde bei 0°C und anschließend weitere 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt und mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt, um N(3-Chlor-4-{(E)-2-[5-(4-fluorphenyl)-1-methyl-1H-pyrazol-3-yl]vinyl}bicyclo[4.2.1]non-3-en-9-yl)-2-methylpropan-2-sulfinamid (5,71 g, 79%) zu ergeben. δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1,20–1,27 (9H, m), 1,86–1,91 (2H, m), 2,40–2,50 (1H, m), 2,56–2,67 (4H, m), 3,06–3,18 (1H, m), 3,30–3,39 (1H, m), 3,67–3,77 (2H, m), 3,82 (3H, s), 6,47 (1H, d, J 5,5), 6,63 (1H, d, J 16,0), 7,15 (2H, t, J 8,5), 7,38–7,42 (2H, m), 7,47 (1H, d, J 16,0).
Schritt 6 (3-Chlor-4-{(E)-2-[5-(4-fluorphenyl)-1-methyl-1H-pyrazol-3-yl]vinyl}bicyclo[4.2.1]non-3-en-9-yl)amin
Salzsäure (in Dioxan, 4M, 50 ml) wurde zu einer Lösung des Produkts von Schritt 5 (5,71 g, 12 mmol) in Methanol (100 ml) bei 0°C gegeben. Die Lösung wurde 1 Stunde bei 0°C und anschließend 1 weitere Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt, mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat verdünnt und mit Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt, dann durch eine SCX-Kartusche (50 g) mit Methanol (100 ml) und anschließend mit Ammoniak in Methanol (2M, 50 ml) eluiert. Die produkthaltige Fraktion wurde im Vakuum eingeengt, um (3-Chlor-4-{(E)-2-[5-(4-fluorphenyl)-1-methyl-1H-pyrazol-3-yl]vinyl}bicyclo[4.2.1]non-3-en-9-yl)amin (3,76 g, 84%) zu ergeben. δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1,33–1,61 (4H, m), 1,74–1,92 (2H, m), 2,15–2,23 (1H, br.), 2,30–2,39 (1H, br.), 2,54–2,69 (3H, m), 3,12 (1H, d, J 18,0), 3,34 (1H, t, J 6,5), 3,82 (3H, s), 6,47 (1H, s), 6,65 (1H, d, J 16,5), 7,15 (2H, t, J 8,5), 7,37–7,41 (2H, m), 7,47 (1H, d, J 16,5).
Schritt 7
Eine Mischung aus dem Produkt von Schritt 6 (100 mg, 0,27 mmol), Triethylamin (110 mg, 1,1 mmol) und Propylsulfamoylchlorid (170 mg, 1,1 mmol) in DCM (5 ml) wurde 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (20 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 × 20 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Salzlösung (50 ml) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie mit Ethylacetat:Hexan (1:4) als Elutionsmittel gereinigt, um N-(3-Chlor-4-{(E)-2-[5-(4-fluorphenyl)-1-methyl-1H-pyrazol-3-yl]vinyl}bicyclo[4.2.1]non-3-en-9-yl)-N-propylsulfamid (98 mg, 74%) zu ergeben. δ_H (400 MHz, CDCl₃) 0,98 (3H, t, J 7,5), 1,42–1,48 (1H, m), 1,54–1,62 (4H, m), 1,82–1,90 (2H, m), 2,38–2,62 (3H, m), 2,68–2,76 (2H, m), 2,98–3,08 (3H, m), 3,72–3,77 (1H, m), 3,82 (2H, s), 4,13–4,18 (1H, m), 4,33 (1H, d, J 9,0), 6,48 (1H, s), 6,64 (1H, d, J 16,5), 7,12–7,18 (2H, m), 7,37–7,43 (2H, m), 7,45 (1H, d, J 16,5).

Die folgenden Beispiele wurden durch das Verfahren von Beispiel 5 hergestellt, wobei im letzten Schritt das passende Sulfamoylchlorid oder Sulfonylchlorid verwendet wurde:

Beispiel	R
6	Cyclobutylamino
7	Methyl
8	n-Butylamino
9	Pyrrolidin-1-yl
10	6-Chlorpyridin-3-yl
11	2,2,2-Trifluorethylamino
12	(2-Methylpropen-3-yl)amino
13	4-Fluorphenyl
14	Dimethylamino
15	2-Thienyl

Claims

Eine Verbindung der Formel I:
wobei n 0 oder 1 ist, X einen 5- oder 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring vervollständigt, der die Gruppe Ar als einen Substituenten und, wenn n 1 ist, auch die Gruppe R⁵ als einen Substituenten trägt, R⁵ eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 1–5 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls mit bis zu 3 Halogenatomen substituiert ist, Ar Phenyl oder 6-gliedriges Heteroaryl bedeutet, wobei jedes davon 0-3 Substituenten trägt, unabhängig ausgewählt aus Halogen, CF₃, CHF₂, CH₂F, NO₂, CN, OCF₃, C_1-6-Alkyl und C_1-6-Alkoxy, Y eine Bindung oder NR³ bedeutet, R¹ H bedeutet oder, wenn Y NR³ bedeutet, R¹ und R³ zusammen -CH₂- bedeuten können, R² eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 1–10 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls mit bis zu 3 Halogenatomen substituiert ist, oder Heteroaryl mit 5 oder 6 Ringatomen, das gegebenenfalls bis zu 3 Substituenten trägt, unabhängig ausgewählt aus Halogen, CF₃, CHF₂, CH₂F, NO₂, CN, OCF₃, C_1-6-Alkyl und C_1-6-Alkoxy, bedeutet, oder wenn Y NR³ bedeutet, R² und R³ zusammen einen heterocyclischen Ring mit bis zu 6 Gliedern vervollständigen können, der gegebenenfalls bis zu 3 Substituenten trägt, unabhängig ausgewählt aus Halogen, CF₃, CHF₂, CH₂F, NO₂, CN, OCF₃, C_1-6-Alkyl und C_1-6-Alkoxy, R³ H oder C_1-4-Alkyl bedeutet, oder zusammen mit R¹ -CH₂- bedeutet, oder zusammen mit R² einen wie oben definierten heterocyclischen Ring vervollständigt, und R⁴ Halogen oder C_1-4-Alkyl bedeutet, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 der Formel II:
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei n, X, R², R⁴, R⁵ und Ar wie in Anspruch 1 definiert sind.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei Y eine Bindung ist und R² ein Kohlenwasserstoff mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen ist, der gegebenenfalls bis zu 3 Fluor- oder Chlorsubstituenten trägt, oder ein 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, das gegebenenfalls substituiert ist, wie in Anspruch 1 definiert.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei Y NR³ bedeutet und entweder R³ H ist und R² Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls mit bis zu 3 Fluoratomen substituiert ist, oder R² und R³ einen heterocyclischen Ring vervollständigen.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 2, wobei R² Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls mit bis zu 3 Fluoratomen substituiert ist.
Eine Verbindung gemäß irgendeinem vorhergehenden Anspruch, wobei X eine Heteroarylgruppe vervollständigt, ausgewählt aus 5-Aryl-1-methylpyrazol-3-yl, 5-Aryloxazol-2-yl, 4-Arylpyridin-2-yl, 1-Arylimidazol-4-yl und 1-Aryl-[1,2,4]triazol-3-yl, wobei "Aryl" die wie in Anspruch 1 definierte Gruppe Ar bedeutet.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung gemäß irgendeinem vorhergehenden Anspruch und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
Eine Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1–6 zur Verwendung bei einem Verfahren zur Behandlung des menschlichen Körpers.
Die Verwendung einer Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1–6 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von Alzheimer-Krankheit.