DE69525647T2 - Inklusionskomplexe von radiohalogenierten fettsäuren in einer zyklodextrine - Google Patents

Inklusionskomplexe von radiohalogenierten fettsäuren in einer zyklodextrine

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von radiopharmazeutischen Zusammensetzungen zur Injektion, die Radiohalogenfettsäuren enthalten und für die Untersuchung von Herzmetabolismusstörungen mittels Szintigraphie bestimmt sind.
  • Durch die funktionale Untersuchung des Herzens auf externem Wege können mögliche pathologische Veränderungen abgeschätzt werden. So ermöglicht das durch Injektion von Thallium-201 erhaltene Bild die Sichtbarmachung der Verteilung des Blutstroms im Myokard, gibt aber keinen Aufschluß über den metabolischen Zustand der Myokardzelle.
  • Langkettige Fettsäuren stellen eine der Hauptenergiequellen des Herzmuskels dar, da sie 65% der zur Funktion der Myokardzellen notwendigen Energie liefern. Da die Gegenwart eines Halogens in diesen Fettsäuren deren metabolische Eigenschaften in keiner Weise verändert, eröffnet die Radiomarkierung von Fettsäuren mit einem radioaktiven Halogen Zugang zu einer hervorragenden Methode zur Erforschung von metabolischen Störungen von Myokardzellen beim Menschen.
  • Gegenwärtig kommen zur Durchführung dieser Untersuchungen mit radioaktivem Iod markierte Fettsäuren zur Anwendung, wie z. B. 16-Iod (¹²³I)-3- methylhexadecansäure (¹²³IAGM). In nuklearmedizinischen Abteilungen wird dieses Produkt unmittelbar vor der Injektion durch Markierung von IAGM mit Iod-123 hergestellt. Dieser radiomarkierte Tracer, der in wäßrigen Lösungsmitteln unlöslich ist, wird dann in einer Flüssigkeit gelöst, bei der es sich um eine Lösung von Humanserumalbumin handelt. Der Einsatz von Humanserumalbumin stellt bestimmte Probleme, da die Qualität des Humanserumalbumins sehr genau kontrolliert werden muß, um eine virale Kontamination des Patienten zu vermeiden. Es wäre daher besonders interessant, für die Solubilisierung eine Verbindung zu verwenden, die keine Kontaminationsrisiken darstellt.
  • Darüber hinaus stellt die Herstellung der mit Iod-123 markierten Fettsäure eine recht beschwerliche Methode dar, für die qualifiziertes Personal und eine sterile Umgebung zwecks Gewährleistung der Unbedenklichkeit des Endprodukts erforderlich sind.
  • Es wäre daher interessant, zur Verbesserung der Qualität das Produkt in einem pharmazeutischen Betrieb herstellen zu können, der das radiomarkierte Produkt gebrauchsfertig und sterilisiert vertreiben kann.
  • Bei Verwendung von Humanserumalbumin zur Solubilisierung des Produkts ist jedoch eine Hitzesterilisation unmöglich, da das Serumalbumin unter diesen Bedingungen abgebaut wird.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft im einzelnen den Ersatz des Humanserumalbumins durch ein Produkt, das die oben geschilderten Nachteile nicht aufweist, zur Bereitstellung einer radiopharmazeutischen Radiohalogenfettsäurezusammensetzung, die darüber hinaus zu einer verbesserten Bioverteilung der Radiohalogenfettsäure führt.
  • Bei diesem Humanserumalbumin-Ersatzprodukt handelt es sich um ein Cyclodextrin oder ein Derivat davon.
  • Bei den Cyclodextrinen handelt es sich um cyclische Oligosaccharide aus 6(α), 7(β) und 8(γ) α-1,4- verknüpften D-Glucopyranoseeinheiten. In den Cyclodextrinen wird durch Protonen ein innerer hydrophober Hohlraum gebildet, wohingegen die nach außen gerichteten Hydroxylgruppen eine externe hydrophile Struktur erzeugen. Dieser innere Hohlraum kann hydrophobe Moleküle oder Teile organischer Moleküle aufnehmen. Dabei bildet sich dann ein Einschlußkomplex.
  • Diese Fähigkeit zum Einschließen organischer Moleküle wurde bereits zur Solubilisierung von schlecht oder gar nicht in Wasser löslichen Arzneimitteln genutzt, wie es in US-A-4 727 064 und EP-A-0 149 197 beschrieben ist. So wurden Einschlußkomplexe mit organischen Verbindungen gebildet, wie z. B. mit Hormonen, Steroiden, Herzglykosiden, Benzodiazepinderivaten, Benzimidazolen, Piperidinen, Piperazinen, Imidazolen usw.
  • Wie aus der EP-A-0149197 hervorgeht, sind 13- Cyclodextrin und Methylderivate davon aufgrund ihrer hohen Toxizität nicht zur therapeutischen Verwendung geeignet.
  • Indessen wird auf dem Gebiet der Szintigraphie in der WO-A-93/15765 die Verwendung von Cyclodextrinen als Additiv zur Stabilisierung bestimmter Bestandteile eines Kits für ein radiopharmazeutisches Produkt, insbesondere Phosphorliganden wie Tris(3- methoxypropyl)phosphan, gegen Oxidation und Verflüchtigung beschrieben. In diesem Fall ist von Fettsäuren keine Rede; bei dem radioaktiven Element handelt es sich um Technetium oder Rhenium, deren Chemie von derjenigen der im Rahmen der vorliegenden Erfindung eingesetzten Halogene grundverschieden ist; und das Ziel besteht nicht in der Solubilisierung des radiopharmazeutischen Produkts, sondern in der Stabilisierung von Bestandteilen eines Kits zur Herstellung eines radiopharmazeutischen Produkts, wie Phosphorliganden.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist im einzelnen eine radiopharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Radiohalogenfettsäure, worin die Fettsäure in Form eines Einschlußkomplexes mit einem Cyclodextrin vorliegt, welches die Solubilisierung der Fettsäure in einer wäßrigen Lösung ohne Zusatz von Humanserumalbumin erlaubt. Diese Zusammensetzung eignet sich zur Verwendung bei der szintigraphischen Myokarduntersuchung.
  • Die in dieser Zusammensetzung verwendbaren Cyclodextrine können verschiedener Art sein und verschiedene Substituenten enthalten. Ihre Wahl erfolgt in Abhängigkeit von den Eigenschaften, die dieser Einschlußkomplex, insbesondere als radiopharmazeutisches Produkt, aufweisen muß.
  • Außerdem wählt man ein Cyclodextrin, das gegenüber den angewandten Sterilisationsbehandlungen beständig ist und sich auf die Bioverteilung der Fettsäure nicht nachteilig auswirkt.
  • Vorzugsweise verwendet man β- und γ-Cyclodextrine oder mono- oder disubstituierte Derivate davon, insbesondere Alkyl- oder Hydroxyalkylderivate. Derartige Derivate sind beispielsweise in dem Buch von Dominique Duchene, "New Trends in Cyclodextrins and derivatives", Ed. de Sante, 1991, Seiten 269 bis 278 und 315 bis 319, beschrieben. Als Beispiele für derartige Derivate seien Heptakis-2,6-di-O-methylcyclomaltoheptaose, das im folgenden als 2,6-Dimethyl-β-cyclodextrin bezeichnet wird, und Heptakis-O-hydroxypropylcyclomaltoheptaose, das im folgenden als Hydroxypropyl-β-cyclodextrin bezeichnet wird, genannt.
  • Im Einschlußkomplex verwendete Radiohalogenfettsäuren können ebenfalls verschiedener Art sein. In Betracht kommen insbesondere gerad- oder verzweigtkettige gesättigte oder ungesättigte aliphatische Fettsäuren mit 14 bis 18 Kohlenstoffatomen und aromatische Fettsäuren, wie (Iodphenyl)alkansäuren, die für die Myokarduntersuchung verwendet werden können.
  • Das Halogen befindet sich im allgemeinen in ω-Position. Im Fall einer aliphatischen Fettsäure ist darüber hinaus eine Substitution in β-Stellung zur Carbonylgruppe durch einen oder mehrere Alkylsubstituenten, beispielsweise Methyl oder Ethyl, vorteilhaft.
  • Durch die Gegenwart einer oder zweier Methylgruppen in β-stellung kann die Metabolisierung der Fettsäure durch β-Oxidation verlangsamt werden. Somit wird die Verweilzeit der Fettsäure in der Myokardzelle verlängert, was eine bequemere Durchführung der szintigraphischen Untersuchung ermöglicht.
  • Das radioaktive Halogen der Fettsäure kann unter den radioaktiven Isotopen von F, Cl, Br und I ausgewählt sein.
  • Als Beispiele für derartige Isotope seien ¹²³I, ¹²&sup5;I, ¹³¹I, ¹²&sup4;I, ¹&sup8;F, &sup7;&sup6;Br, &sup8;²Br und 34mCl aufgeführt.
  • Als Beispiele für verwendbare Fettsäuren seien 16-Iod- 3-methylhexadecansäure, 16-Iod-3,3-dimethylhexadecansäure, 16-Iod-9-hexadecensäure, (ortho-Iodphenyl)pentadecansäure, 15-(para-Iodphenyl)pentadecansäure und 15- (para-Iodphenyl)-3-methylpentadecansäure genannt.
  • Die Verwendung von Fettsäuren dieses Typs wird in Eur. J., Nucl. Med., 1988, 14, S. 624-627; Nucl. Med. Biol., Band 17, Nr. 8, 1990, S. 745-749, und Band 20, Nr. 6, 1993, S. 747-754; und Nuclear Medicine Communications, 1993, 14, S. 181-188 und 310-317, beschrieben.
  • Vorzugsweise handelt es sich bei der Radiohalogenfettsäure um eine 16-Halogen-3- methylhexadecansäure, insbesondere 16-Iod-3- methylhexadecansäure (IAGM).
  • Die in den erfindungsgemäßen radiopharmazeutischen Zusammensetzungen verwendeten Einschlußkomplexe können nach herkömmlichen Verfahren hergestellt werden, beispielsweise durch Mischen einer Lösung der Radiohalogenfettsäure in einem wassermischbaren organischen Lösungsmittel mit einer wäßrigen Lösung des verwendeten Cyclodextrins und anschließende Verdampfung des organischen Lösungsmittels. Danach kann man die wäßrige Lösung eindampfen, wenn man den Komplex in trockenem Zustand erhalten will.
  • Als organisches Lösungsmittel kommt beispielsweise Aceton in Betracht.
  • Die zusammengegebenen Mengen an Cyclodextrin und Radiohalogenfettsäure müssen einem Überschuß an Cyclodextrin gegenüber der Fettsäure entsprechen. Man kann beispielsweise solche Mengen an Radiohalogenfettsäure und Cyclodextrin verwenden, daß das Molverhältnis von Cyclodextrin zu Radiohalogenfettsäure 2 bis 10 beträgt. Gute Ergebnisse erhält man im allgemeinen mit einem Molverhältnis von etwa 5.
  • Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung besteht die für die Myokarduntersuchung verwendbare radiopharmazeutische Zusammensetzung aus einer wäßrigen Lösung des Einschlußkomplexes aus dem Cyclodextrin und der Radiohalogenfettsäure.
  • Die in der erfindungsgemäßen radiopharmazeutischen Zusammensetzung verwendete Radiohalogenfettsäure kann nach einem herkömmlichen Verfahren hergestellt werden, beispielsweise nach dem Verfahren gemäß EP-A-0 069 648, wenn es sich bei dem radioaktiven Halogen um ¹²³I, ¹²&sup5;I, ¹³¹I oder ¹²&sup4;I handelt.
  • Zur Herstellung der radiopharmazeutischen Zusammensetzung nimmt man die vorher getrocknete Radiohalogenfettsäure in einer wäßrigen Cyclodextrinlösung wieder auf.
  • Nach Aufteilung in Volumina von 2 ml kann jede Flasche einer Sterilisation unterworfen werden, welche nach herkömmlichen Methoden erfolgen kann, beispielsweise durch Erhitzen.
  • In der radiopharmazeutischen Zusammensetzung enthält die wäßrige Lösung vorzugsweise andere Additive, insbesondere zur Einstellung der Osmolarität auf einen für die Injektion geeigneten Wert.
  • Bei den hierzu verwendeten Additiven kann es sich um Puffer, physiologische Kochsalzlösung und insbesondere Polyole handeln. Als Polyole kommen beispielsweise Mannit, Inosit, Sorbit und Dixylit in Betracht.
  • Diese Additive werden in Abhängigkeit von den möglichen Verfahren, denen die Lösung unterzogen werden muß, insbesondere der vorgesehenen Sterilisationsmethode, ausgewählt.
  • Bei Hitzesterilisation verwendet man vorzugsweise ein Polyol, wie Mannit oder Inosit.
  • Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Kit zur Herstellung einer radiopharmazeutischen Zusammensetzung mit radioaktivem Iod ausgehend von einer nicht radioaktiven Fettsäure und Cyclodextrin.
  • Dieses Kit umfaßt mindestens zwei Flaschen, die jeweils einen oder mehrere der folgenden Bestandteile enthalten:
  • - eine nicht radioaktive Iod- oder Bromfettsäure,
  • - ein organisches Lösungsmittel, wie Aceton,
  • - ein Metalliodid, wie Natriumiodid,
  • - ein Cyclodextrin und
  • - einen zur Herstellung einer Injektionslösung geeigneten Trägerstoff.
  • Mit diesem Kit kann man zunächst nach dem in der EP-A-0 069 648 beschriebenen Verfahren die mit radioaktivem Iod markierte Fettsäure ausgehend von der Flasche oder den Flaschen, die die nicht radioaktive Fettsäure, das Metalliodid und das organische Lösungsmittel enthält bzw. enthalten, herstellen, indem man den Inhalt der Flasche bzw. Flaschen mit dem radioaktiven Iod vereinigt.
  • Danach vermischt man die mit radioaktivem Iod markierte Fettsäure mit einer wäßrigen Cyclodextrinlösung aus einer der Flaschen des Kits.
  • Andere Merkmale und Vorteile der Erfindung ergeben sich ohne weiteres aus der Lektüre der nachfolgenden Beispiele, die lediglich zur Erläuterung dienen und die Erfindung nicht einschränken sollen, unter Bezugnahme auf die beigefügten Fig. 1 und 2.
  • Fig. 1 zeigt ein 500-MHz-Protonen-NMR-Spektrum des Einschlußkomplexes aus 16-Iod-3-methyl-hexadecansäure und 2,6-Dimethyl-β-cyclodextrin, und
  • Fig. 2 zeigt ein unter den gleichen Bedingungen erhaltenes 500-MHz-Protonen-NMR-Spektrum von 2,6- Dimethyl-β-cyclodextrin.
    • Beispiele 1 bis 4: Solubilisierung von 16-Iod-3-methylhexadecansäure in verschiedenen Cyclodextrinen.
  • In diesen Beispielen löst man 1 mg (2,5 umol) 16-Iod-3-methyl-hexadecansäure (IAGM) in 500 ul Aceton. Nach teilweiser Verdampfung des Acetons setzt man ein Äquivalent des verwendeten Cyclodextrins (2,5 umol) als Lösung in 500 ul 0,1 M Phosphatpufferlösung, pH 7,4, zu. Dann wird unter Erhitzen kräftig gerührt. Nach dem Abkühlen beobachtet man die Entwicklung der Lösung.
  • Wenn sie im Lauf der Zeit unverändert bleibt, ist die Löslichkeitsgrenze erreicht. Im gegenteiligen Fall setzt man 1 Äquivalent, dann 2 Äquivalente, dann 3 Äquivalente usw. zu, um die gewünschte Lösung zu erhalten.
  • Die mit verschiedenen Cyclodextrinen erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle 1 zusammengefaßt.
  • In dieser Tabelle sind die zur Herstellung einer klaren Lösung erforderlichen Cyclodextrinäquivalente angegeben.
  • Aus den in Tabelle 1 aufgeführten Ergebnissen geht hervor, daß 2,6-Dimethyl-β-cyclodextrin und 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin die besten Ergebnisse liefern. Gute Ergebnisse werden auch mit γ-Cyclodextrin erhalten. Dagegen erhält man mit 2,3,6-Trimethyl-β-cyclodextrin keinen Komplex.
  • Der mit 2,6-Dimethyl-β-cyclodextrin erhaltene Komplex wurde mittels 500-MHz-Protonen-Kernresonanz (NMR) untersucht. Das mit dem in der Phosphatpufferlösung in einer Konzentration von 4 mmol/l gelösten Einschlußkomplex bei 298 K erhaltene Spektrum ist in Fig. 1 dargestellt.
  • In Fig. 2 ist zu Vergleichszwecken das 500-MHz- Protonen-NMR-Spektrum von 2,6-Dimethyl-β-cyclodextrin alleine bei einer Konzentration von 10 mmol/l in dem gleichen Phosphatpuffer dargestellt.
  • Der Vergleich zwischen den beiden Spektren zeigt, daß in der Tat ein Einschlußkomplex hergestellt worden ist, da eine Verschiebung der Protonen H³ und H&sup5; zu höheren Feldstärken festzustellen ist; somit werden die Protonen, die in dem inneren Hohlraum angeordnet sind, durch die eingeschlossene Verbindung gestört. Der Einschluß der Fettsäure erfolgt über das Halogen gefolgt von einigen CH&sub2;-Gruppen.
  • Durch eine Untersuchung in Dimethylsulfoxid (DMSO-d&sub6;) konnte für den Komplex eine 1 : 1-Stöchiometrie und eine Assoziationskonstante von 500 nachgewiesen werden.
    • Beispiele 5 bis 14: Stabilität von verschiedenen Komplexen gegenüber Hitzesterilisation.
  • In diesen Beispielen werden verschiedene Komplexe von Cyclodextrin mit 16-Iod-3-methylhexadecansäure (IAGM) folgendermaßen hergestellt. In eine Flasche mit 2,02 umol IAGM werden 10,1 umol des in nachfolgender Tabelle 2 aufgeführten verwendeten Cyclodextrins als Lösung in 2 ml des ebenfalls in nachfolgender Tabelle 2 aufgeführten verwendeten Lösungsmittels gegeben. Die Lösung wird einer Hitzesterilisation unter den in Tabelle 2 aufgeführten Bedingungen unterworfen.
  • Die radiochemische Reinheit des Komplexes wird vor und nach der Sterilisation bestimmt. Diese radiochemische Reinheit (in %) entspricht dem Prozentanteil an Radioaktivität im Komplex im Verhältnis zur Gesamtradioaktivität.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 aufgeführt.
  • Aus diesen Ergebnissen geht hervor, daß dem Lösungsmittel zur Auflösung des Cyclodextrins große Bedeutung zukommt. In Gegenwart von Chlorid- oder Carbonationen ist die radiochemische Reinheit nach der Sterilisation viel geringer, was mit Wasser nicht der Fall ist. Die besten Lösungsmittel sind Wasser und 4%ige Lösungen von Mannit oder Inosit in Wasser. Da der osmotische Druck der beiden letztgenannten Verbindungen zwischen 280 und 300 mOsm/kg liegt, können diese Lösungen zur Herstellung von radiopharmazeutischen Produkten zur Injektion verwendet werden.
    • Beispiel 15: Untersuchung der Herzfixierung des Einschlußkomplexes aus 16-Iod-3-methylhexadecansäure (IAGM) und 2,6-Dimethyl-β-cyclodextrin.
  • In diesem Beispiel wird Beagle-Hunden mit einem Gewicht von 15 bis 18 kg ein Volumen von 2 ml einer wäßrigen Lösung des durch Lösen von 0,8 mg mit Iod-123 (74 MBq) markierter 16-Iod-3-methylhexadecansäure in einer Lösung von 4% Inosit in Wasser (ppi) mit 14 mg 2,6- Dimethyl-β-cyclodextrin erhaltenen Einschlußkomplexes injiziert.
  • Die wäßrige Lösung wird analog Beispiel 5 hergestellt und dann durch 20 Minuten Erhitzen auf 120ºC sterilisiert.
  • Die mit Iod-123 markierte Fettsäure wird folgendermaßen hergestellt:
  • 8 mg Fettsäure werden in einer acetonischen Lösung von 10 ug Iod-127 gelöst. Die Lösung wird mit einer Lösung von Iod-123 (1850 MBq bei Kalibrierung) versetzt. Die Mischung wird 7 Minuten auf 100ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Lösung an anionischem Harz AG 1 · 8 100-200 Mesh gereinigt. Die zurückgewonnene acetonische Lösung wird bis zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand wird in 20 ml einer 4%igen Lösung von Mannit oder Inosit mit 144 mg 2,6-Dimethyl-β-cyclodextrin wieder aufgenommen. Nach vollständiger Auflösung wird die Lösung auf Flaschen verteilt (2 ml pro Flasche). Jede Flasche wird mit einer Bördelkappe verschlossen und einer Hitzesterilisation unterworfen.
  • Nach der Injektion werden die Hunde zur Bestimmung der Aufnahme und Retention der mit Iod-123 markierten Fettsäure mit Hilfe einer Kamera untersucht, die ein Bild pro Minute aufnimmt.
  • Die erhaltenen Ergebnisse sind in der beigefügten Tabelle 3 aufgeführt.
  • Ihre Abschätzung erfolgt anhand von aus den Bildern bestimmten Zahlenwerten nach der in Eur. J. Nucl. Med., 1998, 14, S. 624-627, beschriebenen Berechnungsmethode.
  • In dieser Tabelle handelt es sich bei dem Aufnahmeindex um das Verhältnis zwischen der Radioaktivität im Herzen nach 2 min. (in cpm/Pixel) und der Kreislaufaktivität (in cpm/Pixel).
  • Die Retentionsprozentanteile nach 30 Minuten und nach 60 Minuten entsprechen dem Verhältnis zwischen der Herzradioaktivität (nach Subtraktion der Kreislaufaktivität) nach 30 Minuten oder nach 60 Minuten und der Herzradioaktivität nach 10 Minuten.
    • Beispiel 16:
  • Nach der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 15 wird die Herzfixierung des gleichen Einschlußkomplexes untersucht, wobei die wäßrige Inositlösung durch eine 4%ige Lösung von Mannit in Wasser ppi ersetzt wird.
  • Die erhaltenen Ergebnisse sind ebenfalls in Tabelle 3 aufgeführt.
  • In dieser Tabelle sind außerdem zu Vergleichszwecken die bei Injektion einer wäßrigen Lösung von mit Iod-123 (74 MBq) markierter 16-Iod-3-methylhexadecansäure (8 mg) als Lösung in einem Carbonat-Hydrogencarbonat- Puffer, pH 2, mit Humanserumalbumin an Hunde erhaltenen Ergebnisse aufgeführt.
  • Aus den in Tabelle 3 aufgeführten Ergebnissen geht hervor, daß man eine gute Herzfixierung erhält.
  • Darüber hinaus war auf den Bildern festzustellen, daß die Leberfixierung 15 bis 20 Minuten nach der Injektion mit den erfindungsgemäßen Lösungen geringer ist als mit der Humanserumalbumin-Lösung.
  • Somit ermöglicht die Verwendung des Cyclodextrins nicht nur die Vermeidung der Risiken einer viralen Kontamination, sondern auch die Verbesserung der Bioverteilung der Fettsäure. TABELLE 1 TABELLE 2 TABELLE 3

Claims (18)

1. Radiopharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Radiohalogenfettsäure, dadurch gekennzeichnet, daß die Radiohalogenfettsäure in Form eines Einschlußkomplexes mit einem Cyclodextrin vorliegt.
2. Radiopharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Cyclodextrin um ein β-Cyclodextrin, ein γ- Cyclodextrin oder ein Derivat davon handelt.
3. Zusammensetzung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Cyclodextrin um Heptakis-2,6-di-O-methylcyclomaltoheptaose handelt.
4. Zusammensetzung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Cyclodextrin um Heptakis-O-hydroxypropylcyclomaltoheptaose handelt.
5. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der Fettsäure um eine aliphatische ω- Radiohalogenfettsäure mit 14 bis 18 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls in β- Position durch eine oder zwei Alkylgruppen mono- oder disubstituiert ist, oder eine aromatische Fettsäure handelt.
6. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß das radioaktive Halogen der Fettsäure unter den radioaktiven Isotopen von F, Cl, Br und I ausgewählt ist.
7. Zusammensetzung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Halogen um ¹²³I, ¹²&sup5;I, ¹³¹I oder ¹²&sup4;I handelt.
8. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der Fettsäure um 16-Iod-3-methylhexadecansäure handelt.
9. Radiopharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus einer wäßrigen Lösung des Einschlußkomplexes aus dem Cyclodextrin und der Radiohalogenfettsäure besteht.
10. Radiopharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens ein weiteres Additiv zur Einstellung der Osmolarität der wäßrigen Lösung auf einen für die Injektion geeigneten Wert enthält.
11. Radiopharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Additiv um Inosit oder Mannit handelt.
12. Verfahren zur Herstellung einer radiopharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß man die getrocknete Radiohalogenfettsäure mit einer wäßrigen Cyclodextrinlösung mischt.
13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man die erhaltene Lösung einer Hitzesterilisation unterwirft.
14. Verfahren nach Anspruch 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, daß man solche Mengen von Radiohalogenfettsäure und Cyclodextrin einsetzt, daß das Molverhältnis von Cyclodextrin zu Radiohalogenfettsäure 2 bis 10 beträgt.
15. Verfahren nach Anspruch 12 oder 14, dadurch gekennzeichnet, daß die wäßrige Cyclodextrinlösung ein unter Puffern und Polyolen ausgewähltes Additiv zur Regulierung der Osmolarität der Lösung enthält.
16. Verfähren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Additiv um ein Polyol handelt.
17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Additiv um Inosit oder Mannit handelt.
18. Kit zur Herstellung einer radiopharmazeutischen Zusammensetzung mit radioaktivem Iod nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens zwei Flaschen umfaßt, die jeweils einen oder mehrere der folgenden Bestandteile enthalten:
- eine nicht radioaktive Iod- oder Bromfettsäure,
- ein organisches Lösungsmittel,
- ein Metalliodid,
- ein Cyclodextrin und
- einen zur Herstellung einer Injektionslosung geeigneten Trägerstoff.
DE69525647T 1994-11-14 1995-11-13 Inklusionskomplexe von radiohalogenierten fettsäuren in einer zyklodextrine Expired - Fee Related DE69525647T2 (de)

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