DE2534985C2 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Markieren
von Trägersubstanzen mit 99m Tc für die medizinische Diagnostik
durch Szintigraphie, wobei eine wäßrige Lösung
eines Alkalipertechnetats mit einem Reduktionsmittel in
Form eines Zinn(II)-Pyrophosphat-Komplexes gemischt wird.
Ein derartiges Verfahren ist bekannt aus DE-OS 23 44 802,
welche die Verwendung eines so hergestellten 99m Tc-Zinn(II)-
Pyrophosphat-Komplexes zur szintigraphischen Untersuchung
der Skelettstruktur von Säugetieren beschreibt, an der sich der
weit überwiegende Teil des radioaktiv markierten Komplexes
ansammelt.
Allgemein dienen radiopharmazeutische Stoffe, d. h.
radioaktiv markierte Trägerstoffe, in der Medizin zur Diagnose
durch Szintigraphie. Dazu werden diese radiopharmazeutischen
Stoffe in den Blutkreislauf injiziert. Durch einen
ihnen jeweils eigentümlichen Tropismus haben diese
Stoffe die Tendenz, sich in bestimmten Bereichen des Organismus
anzusammeln, und man kann
durch Szintigraphie bestimmte Organe sichtbar machen und
Tumore und andere Anomalien lokalisieren.
Die Verwendung von 99m Tc in der Nuklearmedizin hat
sich seit einigen Jahren ständig weiterentwickelt, da die nuklearen
und chemischen Eigenschaften des 99m Tc für radiodiagnostische
Zwecke besonders günstig sind. Seine γ-Strahlung
von 140 KeV liegt günstig für die verwendeten Detektoren,
und seine Halbwertzeit von 6 Stunden reicht aus, um die
medizinischen Untersuchungen bequem vorzunehmen, jedoch eine
Restaktivität in vivo sowie Gefahren der Kontaminierung zu
vermeiden. Außerdem ist die Abwesenheit jeder hochenergetischen
γ-Komponente ein Vorteil sowohl für den Patienten
wie für den die Substanz Handhabenden.
Das 99m Tc kann man aus im Handel verfügbaren Generatoren
durch einfaches Auswaschen in Form von Pertechnetat
leicht in steriler, neutraler und isotonischer Lösung er
halten.
Chemisch ist das Technetium wie seine Homologen
Mangan und Rhenium ein Übergangsmetall mit einer Vielzahl
von Valenzen. In seiner stabilsten Wertigkeitsstufe VII
liegt es als Pertechnetat vor, und die biochemischen Eigenschaften
des radioaktiven Pertechnetats ermöglichen
seine Verwendung für bestimmte thyroidale und cerebrale
Funktionsuntersuchungen.
In den niedrigeren Wertigkeitsstufen bildet Technetium
mehr oder weniger stabile Komplexe mit zahlreichen
anorganischen, organischen oder biochemischen Verbindungen.
Sein chemischer Zustand ist in diesen Fällen oft ungewiß;
es liegt wahrscheinlich in kationischer Form vor, wobei
die Bindung des Tc an die komplexbildenden Moleküle durch
Elektronendonatorgruppen derselben erfolgt.
Verfahren zum Markieren mit reduziertem 99m Technetium,
bei denen man Zinn(II)-chlorid als Reduktionsmittel
verwendet, sind beispielsweise beschrieben in der US-PS
37 25 295 und in der DE-PS 23 27 870 des Anmelders.
Das häufigste Markierungsverfahren besteht darin,
zu der Lösung eines Alkalipertechnetats eine saure SnCl₂-Lösung
und den Trägerstoff zu geben und dann durch eine
basische oder Pufferlösung bis auf einen pH-Wert zwischen
5 und 7 zu neutralisieren, um die gewünschte intravenös
injizierbare pharmazeutische Substanz zu erhalten. Der
Hauptnachteil von Zinn(II)-chlorid ist dessen Neigung zur
Hydrolyse und Oxidation. Zur Vermeidung der Hydrolyse muß
man in stark saurem Milieu arbeiten, und zur Verhinderung
der Oxidation luftfreie Lösungen unter Stickstoff verwenden.
Praktisch wird bei klinischen Untersuchungen die
Markierung vom medizinischen Personal kaum jemals in dieser
Weise durchgeführt, sondern man benutzt im Handel erhältliche
vorbereitete Packungen (Kits), welche die erforderlichen
Reagenzien in der richtigen Dosierung in Flaschen
abgefüllt enthalten. Der Benutzer braucht dann nur unmit
telbar vor der klinischen Untersuchung die sterile 99m TcO₄-Lösung
diesen Produkten zuzusetzen.
Dieses Markierungsverfahren durch Reduktion mittels
Sn2+ ist jedoch auch bei Verwendung solcher Kits dadurch
begrenzt, daß man zur Durchführung einer Markierung bei einem
pH-Wert zwischen 5 und 7, dem für die Injektion in die
Blutbahn optimalen Bereich, einen Trägerstoff wählen muß,
der ein Komplexbildner für Sn2+ ist, denn die Hydrolyse
des nicht komplexgebundenen Sn2+-Ions tritt bei den angewandten
Konzentrationen bereits bei einem pH-Wert erheblich
unter 5 ein und muß vermieden werden. Bei einem höheren
pH-Wert verbindet sich nämlich das 99m Tc (IV) mit etwa
vorhandenem kolloidalem Zinnhydroxid und bewirkt aus diesem
Grund nicht die gewünschte Markierung des Trägerstoffs.
Der Erfindung liegt nun die Aufgabe zugrunde, ein
Verfahren zum Markieren beliebiger Trägerstoffe, auch solcher
die Zinn(II) nicht komplex binden, mit 99m Tc (IV) bereitzustellen,
das ohne SnCl₂ als Reduktionsmittel auskommt und
daher dessen oben erwähnte Nachteile vermeidet.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß der
aus DE-OS 23 44 802 bekannte 99m Tc-Zinn(II)-Pyrophosphat-Komplex,
der in vivo stabil ist, wie seine dort beschriebene gute Eignung
zur szintigraphischen Darstellung von Knochen zeigt, an denen
sich dieser Komplex bevorzugt ansammelt, in vitro gegenüber
den 99m Tc (IV)-Komplexen fast aller für die medizinische
Radiodiagnostik angewandten Trägersubstanzen
eine geringere Stabilität aufweist und somit als Mittel
zur Übertragung des 99m Tc (IV) auf solche Trägersubstanzen
unter Bildung der gewünschten Komplexe dienen kann.
Da der Na-Zinn(II)-Pyrophosphat-Komplex innerhalb
eines weiten Bereiches von sauren bis alkalischen pH-Werten
stabil und wasserlöslich ist, ist seine Verwendung als Reduktionsmittel
für das stets als Ausgangsmaterial dienende
99m TcO₄- besonders einfach und vorteilhaft und vermeidet
die bisher bei der Verwendung von SnCl₂ als Reduktionsmittel
auftretenden Schwierigkeiten.
Die Aufgabe wird durch das im Patentanspruch
1 angegebene Verfahren gelöst. Bevorzugte Ausführungsformen
sind in den Unteransprüchen angegeben.
Beim erfindungsgemäßen Verfahren wird das 99m Tc (VII)
der Pertechnetatlösung 99m TcO₄Na durch den Komplex Zinn(II)-Pyrophosphat
nach dem folgenden Schema reduziert:
Sn2+ → Sn4+ + 2e-
99m TcO₄- + 3e- → 99m Tc4+
99m TcO₄- + 3e- → 99m Tc4+
Das Zinn2+-Ion des Zinn(II)-Pyrophosphats reduziert also
das Technetium von der Wertigkeit 7 zur Wertigkeit 4:
Tc(VII) → Tc(IV)
Das 99m Tc (IV) verbindet sich mit dem Zinn(II)-Pyrophosphat
(in den folgenden Gleichungen kurz: Pyro) zu einem
Chelat gemäß dem folgenden Schema:
Tc(IV) + x [Pyro] → [Tc(IV) - x · Pyro]
Nach dem Massenwirkungsgesetz ergibt sich daraus die
Assoziationskonstante K₁ des 99m Tc-Zinn(II)-Pyrophosphat-
Komplexes:
Eine ähnliche Reaktion ergibt sich zwischen dem 99m Tc
und dem Trägerstoff (TS).
Für die Assoziationskonstante K₂ des gebildeten TS-Komplexes
gilt:
Einerseit muß K₂ größer sein als K₁, und andererseits
muß das Verhältnis der Konzentration TS/Pyro ebenfalls
auf der Seite der Trägersubstanz (über 1) liegen,
damit das Technetium sich zu Lasten des Zinn(II)-Pyrophosphat-Komplexes
vorzugsweise mit dem Trägerstoff verbindet
und mit einer guten Ausbeute die gewünschte radiopharmazeutische
Substanz liefert.
Es gilt folgende Gleichung, worin C₁ die Konzentration
des mit dem Zinn(II)-Pyrophosphat-Komplex verbundenen
99m Tc und C₂ die Konzentration des mit TS verbundenen
99m Tc bedeuten:
Das erfindungsgemäße Verfahren ist also einfacher als die
bisher bekannten Verfahren, und seine Ausbeuten sind ebenfalls
besser, wie die folgenden Beispiele zeigen. Es ist
außerdem für Trägerstoffe anwendbar, die Zinn nicht komplex
binden.
Als verwendbare Trägerstoffe seien besonders erwähnt:
DTPA (Diethylentriaminpentaessigsäure), Bleomycin
(ein Antitumorantibiotikum, das von einem Stamm von
Streptomyces verticillus produziert wird), menschliches
Serum-Albumin, rote Blutkörperchen, Tetracyclin, Dinatriumcitrat,
Polyphosphate, Gluconat, Dimercaptosuccinat,
und allgemein alle in der Nuklearmedizin verwendeten Trägerstoffe,
die den im folgenden angegebenen Bedingungen
entsprechen.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist nicht nur an sich
sehr einfach, sondern ermöglicht auch die Schaffung sehr
einfach zu benutzender und handelsfähiger Produkte.
So kann man den Trägerstoff zusammen mit dem
Zinn(II)-Pyrophosphat-Komplex in entsprechenden Dosierungen
in einer neutralen wäßrigen Lösung in verschlossenen
Fläschchen bereithalten und zum Zeitpunkt der Benutzung
eine neutrale Lösung eines 99m-Alkalipertechnetats zufügen.
Man kann auch den Trägerstoff und den Zinn(II)-Pyrophosphat-Komplex
in für den Gebrauch geeigneter Menge in
zwei verschiedenen Fläschchen in Lösung oder in trockener,
insbesondere lyophilisierter Form bereithalten und diese
beiden Substanzen zum Zeitpunkt der Benutzung mit einer neutralen
Lösung eines 99m-Alkalipertechnetats mischen oder auch
den in trockener Form vorliegenden Trägerstoff und das durch
Lyophilisieren in trockener Form erhaltene Zinn(II)-Pyrophosphat
in einem Fläschen vereinigt verschlossen bereithalten
und zum Zeitpunkt der Benutzung mit einer neutralen
Lösung eines 99m-Alkalipertechnetats mischen.
Weitere Einzelheiten und Vorteile der Erfindung ergeben sich aus
der folgenden Beschreibung einiger Ausführungsbeispiele des Verfahrens
in seiner Anwendung zum Markieren mehrerer Trägerstoffe, nämlich
Bleomycin, DTPA-Ca-Salz (Calciumdiäthylentriaminpentaacetat),
roten Blutkörperchen, DMSA (Dimercaptobernsteinsäure).
In diesen Beispielen wurde als Reduktionsmittel der Zinn-II-Pyrophosphat-Komplex
erfindungsgemäß benutzt, dessen Komplex mit reduziertem 99m Tc
relativ instabil ist. Ein Zeichen für diese Instabilität ist beispielsweise,
daß, wenn man eine Lösung des Komplexes von Zinn-II-Pyrophosphat
und 99m Technetium durch eine mit vernetztem Polysaccharid
(Sephadex, e. Wz.) gefüllte Säule laufen läßt, 95% des 99m
Technetiums an der Kolonne fixiert bleiben.
Die verwendete Pyrophosphatlösung enthielt 1,66 mg Na₄P₂O₇, 10 H₂O
und 0,026 mg SnCl₂, 2 H₂O pro ml, und ihr pH-Wert lag nahe bei 6.
Zu 15 mg lyophilisiertem Bleomycin wurde 1 ml einer Salzlösung von
Natriumpertechnetat mit 9 Gew.-% Natrium gegeben. Anschließend
wurden 0,4 ml der Zinn-II-pyrophosphatlösung zugegeben, welche 5 µg
Sn2+ entsprachen. Man rührte etwa 2 Minuten rasch unter Bildung eines
Strudeltrichters. Der pH betrug 5, ohne daß eine Neutralisation
erforderlich war.
Das Endprodukt wurde chromatographisch analysiert:
- 1) auf Papier mit Lösungsmittel Methanol/luftfreies Wasser (85/15), um den Gehalt an NaTcO₄ festzustellen;
- 2) auf Aluminiumoxid oder Siliciumdioxidgel in dünner Schicht mit Lösungsmittel Ammoniumacetat 10% Methanol (50/50), um die verschiedenen Formen der in Lösung befindlichen chemischen Verbindungen zu trennen.
Die Werte der Frontverhältnisse Rf, welches wie folgt definiert ist:
entsprechen drei Maxima für die drei Kategorien der folgenden Stof
fe:
- - das mit Bleomycin komplex verbundene reduzierte 99m Tc
- - das nicht komplex gebundene reduzierte 99m Tc
- - das nicht reduzierte 99m Tc als 99m TcO₄-.
Die Rf-Werte im Fall 1) betrugen 0,0, 0,2/0,0/0,6 und im Fall 2)
0,5, 0,7/0,0/0,8.
Die Auswertung der drei erhaltenen Maxima ermöglicht den Schluß,
daß der Gehalt an komplex gebundenem reduziertem 99m Tc 90% erreicht
(dieser Prozentgehalt gibt die Ausbeute der Markierung an),
während der Gehalt an nicht komplex gebundenem reduziertem 99m Tc
nur 10% betrug und kein nicht reduziertes Technetium vor
lag.
An diesem Beispiel kann man die Überlegenheit des erfindungsgemäßen
Verfahrens über das übliche Verfahren der Reduktion mit Zinn-II-chlorid
ablesen. Nicht nur liefert dieses übliche Verfahren ein Produkt
mit einem pH-Wert von 2,5, das neutralisiert werden muß, bevor
man es einem Patienten injiziert, sondern Versuche haben auch gezeigt,
daß das bekannte Verfahren eine Ausbeute an markiertem Bleomycin
von nur 44,4% mit einem Gehalt an nicht komplex gebundenem
99m Tc von 58,6% lieferte.
Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht also gleichzeitig das Markieren
bei einem zwischen 5 und 7 liegenden pH, der physiologisch
näher beim optimalen pH für intravenöse Injektion liegt, und eine
bessere Markierungsausbeute. Klinische Untersuchungen mit dem markierten
Produkt haben gezeigt, daß sich die markierte Verbindung
ähnlich wie das Bleomycin ⁵⁷Co verhält, das gegenwärtig zur Auffindung
von bösartigen cerebralen Tumoren verwendet wird. Man konnte
zeigen, daß das 99m Tc das Skelett nicht sichtbar machte, was bewies,
daß das 99m Tc an das Bleomycin gebunden war.
Man gibt der Reihe nach die folgenden Lösungen zusammen:
1,8 ml Calcium-DTPA (mit einem Gehalt von 7,2 mg DTPA und 0,5 mg
Ca), 1 ml einer Lösung von NaTcO₄, die durch Extraktion aus einem
99 Mo enthaltenden Generator erhalten war. Man rührte 1 bis 2 Minuten
lang mit einem Schnellrührer und gab dann 0,5 ml Zinn-II-pyrophosphat
entsprechend 6 µg Sn2+ hinzu.
Man analysierte die erhaltene Mischung indem man sie durch eine mit
vernetztem Polysaccharid (Sephadex, e. Wz.) gefüllte Säule leitete,
welche die Eigenschaft hatte, das reduzierte 99m Tc, ob an Pyrophosphat
komplex gebunden oder nicht, zurückzuhalten, während der
Komplex DTPA-99m Tc sich eluieren ließ. Ferner wurde eine chromatographische
Bestimmung auf Papier im Milieu Lösungsmittel Methanol/Wasser
(85/15) durchgeführt. Aus den Ergebnissen dieser beiden Analysen
ließ sich auf die Abwesenheit von Pertechnetat und die Anwesenheit
von 5% reduziertem, nicht mit DTPA komplex gebundenem Technetium
schließen, was eine Markierungsausbeute des DTPA von 95% bedeu
tet.
Zu 1 ml von über Heparin abgenommenem Blut wurde 1 ml Zinn-II-pyrophosphatlösung
(0,0665 mg Sn) gegeben, 10 Minuten bei Raumtemperatur
stehen gelassen, zentrifugiert und die roten Blutkörperchen
dreimal mit 3 ml 9-gewichtsprozentiger NaCl-Lösung gewaschen. Man
gab 1 ml einer NaTcO₄-Lösung hinzu, die durch Extraktion aus einem
99 Mo enthaltenden Generator erhalten war, und ließ 10 Minuten bei
Raumtemperatur inkubieren.
Die Kontrolle der Markierungen erfolgte nach Zentrifugieren, und es
wurde die Aktivität von einerseits den roten Blutkörperchen und andererseits
der überstehenden Flüssigkeit bestimmt. Die Blutkörperchen
hielten 97,2% der Aktivität zurück, und die Waschlösungen
dieser Blutkörperchen (9-gewichtsprozentige NaCl-Lösung) hatten nur
0,3 bis 1,2% der Aktivität aufgenommen.
Man löste 100 mg Na-Pyrophosphat · 10 H₂O und 1,6 mg SnCl₂ · 2 H₂O in
3 ml 0,9-gewichtsprozentiger NaCl-Lösung. Man stellte auch eine Zinn-II-pyrophosphatlösung
her, welche 84 µg Zinn entsprach. Man nahm mehrere
Proben von 0,3 ml, die man in mehrere Fläschchen gab und anschließend
lyophilisierte, um jederzeit zum Markieren fertige Lösungen
zu haben.
Das Markieren von DMSA geschah auf eine der beiden folgenden Weisen:
Man mischte 0,3 ml der Zinn-II-pyrophosphatlösung mit 3 ml einer
0,9-gewichtsprozentigen NaCl-Lösung, die 1,6 mg DMSA enthielt. Man
gab dann 3 ml einer NaTcO₄-Lösung zu, die aus einem 99 Mo enthaltenden
Generator erhalten worden war und rührte kräftig 10 Minuten lang.
Man gab 3 ml einer 0,9-prozentigen NaCl-Lösung, die 1,6 mg DMSA enthielt,
in ein 0,3 ml lyophilisiertes Zinn-II-pyrophosphat enthaltendes
Fläschchen, rührte bis zur Auflösung und gab 3 ml einer Pertechnetatlösung
zu, die aus einem 99 Mo enthaltenden Generator erhalten
worden war und rührte dann kräftig 10 Minuten lang.
Das Endprodukt wurde durch Chromatographie auf Papier (Whatmann Nr. 1®)
analysiert:
- 1) mit Lösungsmittel Methanol/luftfreiem Wasser (Volumenverhältnis 85/15),
- 2) mit Lösungsmittel 0,9-prozentige NaCl-Lösung,
- 3) mit Lösungsmittel 10-prozentige NH₄Cl-Lösung.
Die Rf-Werte für
- a) das mit DMSA komplex gebundene reduzierte 99m Tc,
- b) das nicht komplex gebundene oder an Zinn-II-pyrophosphat komplex gebundene reduzierte 99m Tc,
- c) das nicht reduzierte, d. h. als TcO₄- vorliegende 99m Tc, waren
jeweils:
0,0-0,0-0,5 - für das Lösungsmittel 1)
0,90-0,22-076 - für das Lösungsmittel 2)
0,90-0,1-0,79 - für das Lösungsmittel 3).
Man findet so, daß der Gehalt an TcO₄- unter 1%, der Gehalt an
nicht an DMSA gebundenem reduziertem Tc unter 2% und der Gehalt
an mit DMSA komplex verbundenem reduziertem Tc über 97% lag.
Die einzige Figur der beigefügten Zeichnung zeigt für zwei Patienten
in Abhängigkeit von der Zeit die Ausscheidung des allein inji
zierten Pertechnetats aus dem Blutspiegel (Kurve T₁ für den ersten
Patienten und T₂ für den zweiten Patienten) und des nach dem erfindungsgemäßen
Verfahren erhaltenen, mit 99m Tc markierten Bleomycin-Komplexes
(Kurve B₁ für den ersten Patienten und B₂ für den zweiten
Patienten). Man sieht, daß der Bleomycinkomplex im Mittel doppelt
so schnell ausgeschieden wird wie das Pertechnetat.
Untersuchungen der Toxidität an Mäusen ergaben die Dosis DL 50 bezüglich
des Reduktionsmittels von 100 mg/kg.
Claims (5)
1. Verfahren zum Markieren von Trägersubstanzen mit
99m Tc für die medizinische Diagnostik durch Szintigraphie,
wobei eine wäßrige Lösung eines Alkalipertechnetats mit
einem Reduktionsmittel in Form eines Zinn(II)-Pyrophosphat-Komplexes
gemischt wird, dadurch gekennzeichnet, daß man das
Mischen in Gegenwart eines Trägerstoffes vornimmt,
der in höherer Konzentration als der in diesem Gemisch nur
als Reduktionsmittel wirkende Zinn(II)-Pyrophosphat-Komplex
vorliegt und mit dem reduzierten 99m Tc einen Komplex bildet,
dessen Assoziationskonstante K₂ größer als die
Assoziationskonstante K₁ des Zinn(II)-Pyrophosphat-Komplexes
mit dem reduzierten 99m Tc ist.
2. Verfahren zum Markieren nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß man als Trägerstoff einen der folgenden
benutzt: DTPA, Bleomycin, menschliches Serum-Albumin, rote
Blutkörperchen, Tetracyclin, Dinatriumcitrat, Polyphosphate,
Gluconat, Dimercaptosuccinat.
3. Verfahren zum Markieren nach einem der Ansprüche 1
oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Trägerstoffe
solche benutzt, die keine Komplexe mit Zinn bilden.
4. Verfahren zum Markieren nach einem der Ansprüche
1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man Natriumpertechnetat
in 9-gewichtsprozentiger NaCl-Salzlösung einsetzt.
5. Verfahren zum Markieren nach einem der Ansprüche 1
bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man den Zinn(II)-Pyrophosphat-Komplex
in Form eines lyophilisierten Pulvers ein
setzt.
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