DE2124751A1 - Verfahren zur Herstellung eines diagnostischen Präparats auf Basis eines mit 99mTc markierten Eisenkomplexes - Google Patents
Verfahren zur Herstellung eines diagnostischen Präparats auf Basis eines mit 99mTc markierten EisenkomplexesInfo
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Description
F.PHN.5260,
Va/EVH.
Patentanwalt
Anmelder: N. V. PHiLIPo' GLOELAMPENFABfllEKEH
Akt·: PM- 5260
Akt·: PM- 5260
Verfahren zur Herstellung eines diagnostischen Präparats auf Basis
eines mit 99mTc markierten Eisenkomplexes.
Sie Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung
eines diagnostischen Präparats auf Basis eines mit 9Sm1Sa markierten
Eisenkomplexes, welches Präparat für verschiedene szintigraphisohe
Untersuchungen, insbesondere des Gehirnes und der Hieren, von Bedeutung
ist.
Das Technetium ist wegen der kurzen Halbwertszeit (6 Stunden), der ^-Strahlungsenergie (I40 keV) und der Abwesenheit von Ä-Strahlungsemission
für medizinische Anwendungen besonders gut geeignet. Dadurch
können die den Patienten erteilten Strahlungsdosen herabgesetzt werden, während die eingespritzte Aktivität und somit die statistische
Genauigkeit der Zählungen höher sind und die Dauer der Untersuchung verkürzt werden kann.
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Das Technetium wird überdies in Kombination mit verschiedenen
Hilfsatoffen vielfach für vielerlei Untersuchungen (Schilddrüse,
Gehirn, Leber, Nieren, Milz) verwendet.
Der grosse Anwendungsbereich des radioaktiven Technetiums
ist besonders wichtig, weil das Technetium es dem Gebrauche! ermöglicht,
den Vorrat anderer radioaktiver Elemente zu beschränken.
Fernes kann das radioaktive Technetium zu jedem gewünschten
Zeitpunkt auf einfache Weise, und zwar durch einen Eluierungsvorgang
mit Hilfe des z.B. in der französischen Patentschrift 1.518.130
beschriebenen Generators als Natriumpertechnetat in einer isotonisohen
Salzlösung erhalten und dann mit den für eine bestimmte Untersuchung gewünschten Hilfsstoffen gemischt werden.
Die Anwendung eines Präparats auf Basis eines mit Technetium markierten Eisenkomplexes für verschiedene szintigraphische Analysen,
insbesondere die Analyse des Gehirnes und der Nieren, ist bekannt und an vielen Literaturstellen beschrieben. Nach einem in "Aa.J.Röntg."
(101) 1967, S. 152 - 156 beschriebenen Herstellungsverfahren wird
eine Pertechnetatlösung einer Lösung von Askorbinsäure und Ferrichlorid
zugesetzt, wonach das Ganze nacheinander auf einen Säuregrad von 1,5 und von etwa 7,4 gebracht wird. Da der Markierungsgrad verhältnismässig
niedrig ist, wird das nicht an dem gebildeten Komplex fixierte Technetium durch Anwendung eines Anionenharzes entfernt.
Die Herstellung ist tatsächlich besonders aufwendig und erfordert viele Bearbeitungen, wodurch ein grosser Zeitverlust und Sterilitätsprobleme auftreten. Insbesondere die Sterilitätsprobleme bereiten
grosse Schwierigkeiten. Alle Vorgänge, wie die Herstellung einer AekorbinsSurelöeung und einer Ferriohloridlösung, der Zusatz einer
Pertechnetatlösung zu der AskorbinsBure-Ferrichloridlösung, die
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Einstellung des pH-Wertes auf 1,5 und dann auf 7,4 sowie die Entfernung
nichtfixierter Technetiums, müssen unter absolut sterilen Bedingungen
durchgeführt werden. Dies ist häufig nicht oder schwer erzielter, so dass das endgültig erhaltene Produkt nochmals sterilisiert werden
mus s.
Diese Nachteile treffen auch für ein Verfahren zu, das in "Medical Radio-isotope Scintigraphy Symposium11, Salzburg, August 1968,
Heft II, S. 627 beschrieben ist, bei dem statt Perrichlorid Perrosulfat
verwendet wird, obgleich die bei diesem Verfahren erforderlichen Bearbeitungen etwas vereinfacht sind.
Die Erfindung bezweckt, ein neues Verfahren zur Herstellung eines mit 99mTc markierten Eisenkomplexes zu schaffen,daa die vorerwähnten
Nachteile nicht aufweist.
Das Verfahren nach der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet,
dass pulverfSrmigem Ferroaskorbat eine Lösung einer Teohnetiumverbindung
zugesetzt wird, wonach erforderlichenfalls die erhaltene Lösung alkalisch gemacht wird, bis ein pH-Wert zwisohen 7 und 8 erreicht
ist, und schliesslich das Reaktionsgemisch geschüttelt wird.
Das pulverförmige Ferroaskorbat kann gegebenenfalls gerade vor dem
Gebrauch in einem wässrigen Medium, wie z.B. in einer physiologischen Salzlösung, gelost werden.
Das Reaktionsgemisch wird in Gegenwart von Luft solange geschüttelt, bis eine violette Farbe erscheint. Diese Behandlung
nimmt einige Minuten in Anspruch. Die violette Farbe entspricht der Bildung eines mit Technetium markierten Eisenkomplexes.
Das auf diese Weise erhaltene Produkt ist gebrauchsfertig und kann dem zu untersuchenden Patienten eingespritzt werden.
Das Produkt bleibt während einiger Stunden gut haltbar.
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Insbesondere wurde gefunden» dass günstige Ergebnisse
eizielt werden, wenn gefriergetrocknetes Ferroaskorbat bei dem
Verfahren nach der Erfindung verwendet wird.
Das gefriergetrocknete Ferroaskorbat weist den zusätzlichen Vorteil auf, dass es sehr lange Zeit haltbar ist.
Die bei dem Verfahren nach der Erfindung verwendete Teohnetiumverbindung
ist vorzugsweise Natriumpertechnetat. Die Einstellung des
pH-Wertes des Reaktionsgemisches erfolgt vorzugsweise mit Hilfe einer h TrihydroxymethylaminomethanlSsung (auch als TBIS oder THAM bezeichnet),
die zuvor durch Zusatz von Salzsäure auf einen pH-Wert von etwa 8
gepuffert ist.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen
Verfahrens wird als Ausgangsmaterial ein pulverförmiges Gemisch aus Ferroaskorbat und einem basischen Stoff verwendet. Die Menge
des basischen Stoffes ist dabei derart gewählt, dass nach Zusatz der Lösung der Teohnetiumverbindung das Reaktionsgemisch einen pH-Wert
von 7-8 aufweist. Vorzugsweise weist der basische Stoff eine ■ Pufferkapazität bei pH-Werten zwischn 7 und 8 auf.
Bei dieser bevorzugten AusfQhrungsform des Verfahrens nach
der Erfindung ist die Einstellung des pH-Wertes nach dem Zusatz der Teohnetiumverbindung nicht notwendig.
Wie oben bereits bemerkt wurde, werden mit dem Verfahren naoh der Erfindung die bisher auftretenden obenerwähnten Nachteile
behoben. Das Verfahren nach der Erfindung hat weiter den Vorteil, dass der Wirkungsgrad erhöht wird. Mit dem Verfahren nach der Erfindung
wird ein Wirkungsgrad von 95 - 97 # erhalten.
Weiterhin bezieht sioh die Erfindung auf einen als Verkaufseinheit
in den Handel gebrachten Satz von Hilfsstoffen zur
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Anwendung bei dem Verfahren naoh der Erfindung, welcher Satz eine
odei mehrere Flaschen mit sterilisiertem pulverförmigem Ferroaskorbat
sowie eine oder mehrere Flaschen mit einem sterilisierten alkalischen Stoff enthalt.
Selbstverständlich können statt Flaschen auch andere luft-"
dicht verschlossene Behälter, wie Ampullen, in dem Satz von Hilfsstoffen
naoh der Erfindung verwendet werden.
Es sei noch bemerkt, dass die bei dem Verfahren nach der
Erfindung angewendete Lösung einer radioaktiven Technetiumverbindung
nicht als solche dem Verbraucher zur Verfugung gestellt werden kann,'
und zwar wegen des radioaktiven Zerfalls von 99niTo; diese Lösung
ist daher in dem Satz von Hilfastoffen naoh der Erfindung nioht vorhanden.
Der Verbraucher soll durch Eluierung eines radioaktiven Technetiumgenerators die erforderliche radioaktive Lösung an Ort
und Stelle herstellen.
Die Erfindung bezieht sich ausserdem auf ein neues Mittel
zur Anwendung bei dem Verfahren naoh der Erfindung, das dadurch gekennzeichnet ist, dass es aus einem pulverförmigen Gemisoh von Ferroaskorbat
und einem alkalischen Stoff besteht.
Dieses neue Mittel nach der Erfindung ist besonders vorteilhaft,
weil durch nur eine einzige Handlung, und zwar den Zusatz einer Lösung einer 99aTo-haltigen Verbindung zu diesem Mittel, ein sofort
gebrauchsfertiges injizierbares diagnostisches ErSparat auf Basis
eines mit 99bTc markierten Eisenkomplexes erhalten wird,
Die Erfindung wird nachstehend an Hand einiger Ausführungsbeiapiel«
näher erläutert.
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' TcO
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In eine Flasche mit 33 mfi? Ferroaskorbat werden 2 ml einer
TcO.Na-Löaung eingeführt; der erhaltenen Lösung wird 0,8 ml einer
TRIS-Losung (0,2 M) zugesetzt und das erhaltene Gemisch wird in
Gegenwart von Luft geschüttelt, bis eine violette Farbe erscheint. Der Markierungsgrad, der sowohl durch die Anwendung von Anionenharzen
als auch durch Dünnschichtchromatographie "bestimmt wird, beträgt 95 /£·
Beispiel II
In eine Flasche mit 40 mg Ferroaskorbat werden 5 ml einer
vNa-Loaung und 1 ml einer durch Salzsäure auf einen pH-Wert 8
gepufferten TRIS-Losung (1,5 M) eingeführt.
Die Lösung wird anschlieasend in Gegenwart von Luft geschüttelt,
bis eine violette Farbe erscheint. Der Wirkungsgrad beträgt gut 95 #.
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Claims (6)
1. Verfahren zur Herstellung eines diagnostischen Präparate
auf Basis eines mit 99mTc markierten Eisenkomplexes, dadurch gekennzeichnet,
dass pulverfSrmigem Ferroaskorbat eine Lösung einer Teohnetiumver"bindung
zugesetzt wird, wonach erforderlichenfalls die Lösung alkalisch gemacht wird, bis ein pH-Wert zwischen 7 und 8 erreicht
wird, und schliesslich das Heaktionsgemisch geschüttelt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
als Ausgangsmaterial gefriergetrocknetes Ferroaskorbat verwendet wird.
3* Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, daduroh gekennzeichnet, dass die Lösung mit Hilfe von Trihydroxymethylaminonethan alkalisch
gemacht wird, das durch Zusatz von Salzsäure auf einen pH-Wert von
etwa 8 gepuffert ist.
4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, daduroh gekennzeichnet, dass als Ausgangsmaterial ein pulverförmiges Gemisch aus Ferroaakorbat
und einem alkalischen Stoff verwendet wird.
5. Satz von Hilfsstoffen zur Anwendung bei dem Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4» daduroh gekennzeichnet, dass der Satz
eine oder mehrere Flaschen mit sterilisiertem pulverförmiges Ferroaskorbat
sowie eine oder mehrere Flaschen mit einem alkalischen Stoff enthält.
6. Präparat zur Anwendung bei dem Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, daduroh gekennzeichnet, dass das Präparat aus
einem pulverförmigen Gemisch von Ferroaskorbat und einem alkalischen
Stoff besteht.
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