DE2551480B2 - Technetium-99m-markiertes Nierendiagnostikum und Verfahren zu seiner Herstellung - Google Patents

Technetium-99m-markiertes Nierendiagnostikum und Verfahren zu seiner Herstellung

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Description

Technetium-99m wird auf Grund seiner günstigen Strahlenenergie von 140 keV, seiner relativ kurzen Halbwertszeit von 6 Stunden und der Abwesenheit von Korpuskularstrahlung in der Nuklearmedizin für diagnostische Zwecke eingesetzt In der Regel wird es, um einen zu großen Verlust an Radioaktivität beim 3» Transport vom Hersteller zum Anwender zu vermeiden, aus einem sogenannten Nuklidgenerator (wie z. B. in DE-OS 22 36 565 beschrieben) direkt in der Klinik gewonnen.
Das aus einem solchen Nuklidgenerator erhaltene ü Technetium-99m (es liegt als NaTcO4 in 0,9% NaCl-Losung vor) kann nur bedingt direkt zur medizinischen Diagnostik eingesetzt werden, und zwar hauptsächlich zur Hirn-, Schilddrüsen- und Magenzintigraphie. In der Regel müssen für weitere Untersuchungen geeignete organspezifische Transportsubstanzen für das Technetium-99m mit diesem Radionuklid »markiert« werden. Als Transportsubstanzen dienen z. B. Partikel je nach Größe für die Lungen- und Leberdiagnostik und Pyrophosphat für die Skelettdarstellung. 4 r>
Die Markierung dieser Transportsubstanzen erfolgt in der Regel nach Reduktion des als reaktionsträges Pertechnetat vorliegenden Technetium-99m zu sehr reaktionsfreudigen niedrigeren Oxidationsstufen (wahrscheinlich 4 oder 5). Die Reduktion kann im Sauren (z. B. ■">« mit Thiosulfat), im Neutralen (im wesentlichen mit Zinn(II)) und auf elektrolytischem Wege erfolgen. Im ersten Fall muß die Reaktionslösung vor der Injektion noch neutralisiert werden. Das führt zu einem sog. »Mehrkomponentenbesteck« (s. u.). Die elektrolytische ">r> Reduktion ist apparativ aufwendig.
Die Technetium-99m-Markierung erfolgt in der Klinik, um Zerfallsverluste an Radioaktivität zu vermeiden. Deshalb ist ein einfaches, schnelles und sicheres Verfahren angebracht. Da das Präparat in der <>o Regel injiziert wird, muß es steril, pyrogenfrei und nicht toxisch sein. Zunehmend setzen sich Markierungsbestecke durch. Das sind aufeinander abgestimmte Geräte und inaktive Substanzen, die in Kombination mit dem Nuklidgeneratorprodukt zu einem organspezifischen t>5 Diagnostikum führen. Besonders leicht zu handhaben ist als Markierungsbesteck eine sogenannte »Markierungseinheit« (Einkomponentenbesteck): ein Injektions- fläschchen mit einer Substanzkombination, in das das Generatorprodukt nur noch injiziert werden muß, um das gebrauchsfertige Diagnostikum zu ergeben.
Solche Markierungseinheiten bestehen häufig aus einer Kombination einer organspezifischen Trägersubstanz mit einem Zinn(II)-salz.
Geeignete Substanzen und Bestecke zur Technetium-99m-Nierendiagnostik sind bekannt z. B. Tschnetium-99m-Eisen-Askorbat (DE-OS 21 24 751), Technetium-99m-Eisen-Askorbat-EDTA (US-PS 37 40 418), Technetium-99m-Eisen-DTPA (US-PS 34 66361), Technetium-99m-Zinn-Penicillamin (US-PS 37 49 913), Technetium-99m-Zinn-Dimerkaptobernsteinsäure (DE-OS 24 23 167, DE-OS 24 19 310), Technetium-ggm-Zinn-Glukoheptonat (P. Hambright et al., Journal of Nucl. Med. 1974, S. 478 ff.) und Technetium-ggm-Zinn-Tetracyclin (C P. Fliegel et al, Nucl. Med, 1974, S. 407 ff. und M. K. Dewanjee et aL, Journal of NucL Med, 1974, S. 176 ff.). Die wichtigsten Technetium-99m-Nierendiagnostika vergleichen W. Richards et al. (Journal of Nucl. Med, 1975, S. 357 ff.).
In den bekannten Nierendiagnostika ist aber entweder die Anreicherung in den Nieren zu gering, die unerwünschte Anreicherung in anderen Organen zu hoch, die Stabilität des Bestecks bzw. der markierten Lösung zu niedrig oder das Markierungsverfahren zu kompliziert
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung eines neuen Nierendiagnostikums, daß die Nachteile der bekannten Diagnostika vermeid 2t.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Trägermaterial für ein Diagnostikum zur Nierendarstellung, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Pyrrolidinomethyl-tetracyclin (PMT) in einer Pufferlösung mit Zinn(II)-Salz in einem Molverhältnis von 10 bis 100, vorzugsweise 30 bis 50MoI PMT pro Mol Zinn(II)-Salz, mischt.
Es ist vorteilhaft, bei der ersten Mischung pro Mol PMT 0,8 bis 1,2MoI Phosphat in Form eines Phosphatpuffers einzusetzen. Als Zinn(II)-Salz wird bevorzugt das Chlorid verwendet.
Vorteilhaft werden PMT und Zinn-Salz in der Pufferlösung gemischt und in einem Reaktionsfläschchen als Markierungeinheit gelagert bzw. versandt. Zu diesem Zweck wird die Lösung vor Zugabe des Pertechnetats lyophilisiert und zweckmäßig unter einem geeigneten Schutzgas, z. B. Stickstoff, gehalten. Kurz vor Gebrauch wird dann in der Klinik die Pertechnetatlösung aus einem Nuclidgenerator, zweckmäßig in physiologischer Kochsalzlösung, zugesetzt.
Das nach dem Verfahren gemäß der Erfindung hergestellte neue Nierendiagnostikum hat folgende Vorteile gegenüber dem Stand der Technik:
1. Wesentlich größere Stabilität des fertigen Diagnostikums,
2. einfachere Herstellung des Diagnostikums aus einer stabilen Markierungseinheit,
3. bessere Organspezifität.
Zu 1.: Das nach Dewanjee hergestellte Diagnostikum muß nach Aussagen der Autoren im Kühlschrank gelagert werden. Bei Raumtemperatur zersetzt es sich in hohem Maße bereits innerhalb einer Stunde nach Präparation (3. Nucl. Med. 1974, S. 177, Abb. 1 und S. 178, Abschnitt 1). Da Diagnostikum gemäß der Erfindung dagegen kann nach der Markierung über 8 Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt und ohne Qualitätsminderung angewandt werden. Nach eigenen Untersuchungen
neigt außerdem das nach dem Stand der Technik hergestellte Technetium-iWm-Zinn-Tetrazyklin gelegentlich zu partiellen Ausfällungen. Präparate, die Niederschläge enthalten, sind jedoch nicht mehr zur iv.-Applikation geeignet Beim Ausfällen treten zusätzlich Mikropartikel auf, die zu unerwünschter Anreicherung des Präparates in der Leber führen können. Die Ausfällung des Technetium-99m-Zinn-Tetrazyklin ist wahrscheinlich auf eine wesentlich geringere Löslichkeit (im Vergleich zum PMT) zurückzuführen.
Zu 2.: Nach Dewanjee wird Tetrazyklin in folgenden Schritten markiert:
1. Tetrazyklin wird in Wasser gelöst
2. Zinnchlorid, in Salzsäure gelöst, wird zugegeben.
3. Eluat eines Technetium-99m-Generators wird zugegeben.
4. Die Lösung wird auf pH 7,4 neutralisiert mit NaHCOs-Puffer (und NaOH).
5. Die Lösung wird über ein 0,22 μΓη-Filter gegeben und bei 4° C gelagert
Dieser komplizierten Herstellung des fertigen Diagnostikums beim Anwender steht die einfache Eluatzugabe zur fertigen Markierungseinheit des erfindungsgemäßen Verfahrens entgegen. Während nach Dewanjee praktisch täglich die gesamte Synthese neu durchgeführt werden muß, ist die neue Markierungseinheit mehr als 6 Monate haltbar.
Zu 3.: Nach C Fliegel, K. Dewanjee et al. (J. Nucl. Med. 1974, S. 180) tritt im Tierversuch neben der Anreicherung in der Niere eine Leberanreicherung des Präparates von 5—6% auf, während sich bei dem erfindungsgemäß hergestellten Diagnostikum in der Regel nur ca. 1% der Aktivität in der Leber wiederfinden lassen.
Aus einer Abhandlung von Krüger et al. »MmTC-markiertes Tetrazyklin für die Nierenzintigraphie« (Schriftenreihe »Wissenschaftliche Tagungen in der DDR, XI. Nuklear-Medizinisches Symposion, Reinhardsbrunn 1974, der Isocommerz-GMBH) ist ein Verfahren zur Herstellung von Technetium-99m-Zinn-Pyrroliöinomethyltetrazyklin bekannt, das Tetraverine<R> verwendet. Tetraverine<R) (Pharmazeutische Werke Polfa Tarchomin/Polen) ist ein Gemisch von Pyrrolidinomethyltetrazyklin-Hydrochlorid (250 mg pro Ampulle) und Magnesium-D-Glukonat (450 mg pro Ampulle) im Molverhältnis von etwa 1 :2.
Es wurden Vergleichsmarkierungen mit dem Gegenstand dieser Anmeldung, mit Tetraverine<R) und mit einem Magnesium-D-Glukonat durchgeführt. Dabei wurde bei den letzteren Substanzen das Verfahren nach M. G. Krüger benutzt Die eingesetzte Eluatmenge betrug jeweils 5 ml. Im Falle des Glukonats wurde die Menge eingesetzt die im Tetraverine<R> enthalten ist (3,85 mg Magnesium-D-Glukonat = 6 mg TetraverineM).
Papierchromatographisch (aufsteigend, Papier: Whatman I, Laufmittel: Methanol/Wasser 70 :30) zeigte sich, daß nach dem Krügerschen Verfahren fast ausschließlich das Magnesium-D-Glukonat und nicht das Pyrrolidinomethyltetrazyklin markiert wird. Im Tierversuch (Organverteilung bei der Ratte, 2 Stunden nach der Injektion) zeigte das Technetium-99m-PMT gemäß der Erfindung die höchste Nierenanreicherung mit 25 — 30% der applizierten Aktivität. Technetium-99m-Tetraverine und
Glukonat zeigten geringere Nierenspezifität mit jeweils 15-20%. Das Technetium-99m-Glukonat wurde schneller als Technetium-99m-PMT von der Niere wieder ausgeschieden. Das führte zu geringerer Anreicherung in dem Organ. Hohe Anreicherung wird aber zur Nierenzintigraphie gefordert
Bei dem nach der Methode von M. Krüger hergestellten Präparat handelt es sich im wesentlichen um Technetium-99m-Glukonat Dieses zeigt geringere
ίο Nierenspezifität, und das Verfahren nach Krüger ist aufwendiger als das Verfahren gemäß der Erfindung. Außerdem liegt der pH-Wert dieses bekannten Präparates bei 4 bis 5. Demgegenüber liegt dieser Wert bei dem fertigen Diagnostikum gemäß der Erfindung
vorzugsweise zwischen 6,5 und 7,5. Überraschenderweise ist die Nierenspezifität in diesem pH-Bereich besonders hoch.
Beispiel 1
200 mg PMT werden in 9,4 ml 0,05 m Phosphatpuffer (pH 6,0) gelöst und 2 mg SnCl2 · 2H2O in 0,6 m; 0,In HCl zugegeben. Beide Lösungen sind zum Schutz des Zinn(II)-Salzes mit N2-GaS O2-frei gespült Die Lösung wird in 1-ml-Portionen in Injektionsfläschchen gefüllt und innerhalb 1—2 Stunden werden 1 —10 ml NaMmTcO4-Lösung (0,9% Nacl) zugegeben. Das Diagnostikum soll innerhalb 1 - 2 Stunden injiziert werden.
Beispiel 2
20 g PMT in 940 ml 0,05 m Phosphatpuffer (pH 6,0) gelöst und 200 mg SnCl2 · 2 H2O in 60 ml O1In HCl gelöst werden unter Rühren gemischt Beide Lösungen werden vorher auf ca. 5° C gekühlt und mit N2-GaS O2-frei gespült Das Lösungsgemisch wird nach Sterilfiltration (0,2 μπι) unter O2-Ausschluß zu 1-ml-Portionen in Rollrandfläschchen gefüllt und nach dem Auffüllen unverzüglich mit flüssigem N2 ausgefroren, lyophil getrocknet und die Fläschchen in der Lyophilisierapparatur mit N2 gefüllt und verschlossen. Man erhält so eine Markierungseinheit.
Zu einer Markierungseinheit werden bei Bedarf 1 -10 ml Na99TcO4-LoSWIg (0,9% NaCl) gegeben. Das fertige Diagnostikum muß dann innerhalb 2 Stunden appliziert werden.
Organverteilung des mit dem Trägermaterial gemäß der Erfindung hergestellten Diagnostikums in Abhängigkeit vom pH-Wert der Injektionslösung.
50 Tabelle 55 1.8 Organverteilung Ratte (n Nieren = 3) in % der appli-
pH-Wert b0 2.8 zierten Dosis 2 h p.i.
■ der Injek 4.5 11.46
tionslösung 6.7 Leber 17.63 Schild Blut
7.5 25.04 drüse (1 ml)
8.4 12.66 24.90 0.02 0.29
h-, 10.4 5.04 25.22 0.01 0.18
11.8 1.69 22.47 0.006 0.08
1.21 20.46 0.002 0.05
1.25 3.43 0.005 0.06
1.51 0.008 0.07
2.48 0.04 0.11
7.01 0.09 0.41

Claims (4)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von Trägermaterial für ein Diagnostikum zur Nierendarstellung, dadurch gekennzeichnet, daß man Pyrrolidinomethyl-tetracyclin (PMT) in einer Pufferlösung mit Zinn(II)-Salz in einem Molverhältnis von 10 bis 100, vorzugsweise 30 bis 50 Mol PMT pro Mol Zinn(II)-Salz mischt
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man bei der Mischung pro Mol PMT 0,8 bis 1,2 Mol Phophat in Form eines Phosphatpuffers einsetzt
3. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die PMT und Zinn(II)-Salz enthaltende Lösung lyophilisiert
4. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man das Lyophilisat unter einem inerten Schutzgas hält
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