DE69307340T2

DE69307340T2 - Chinuclidin derivat als substanz p antagonist

Info

Publication number: DE69307340T2
Application number: DE69307340T
Authority: DE
Inventors: Fumitaka Ito; Hiroshi Kondo; Masami Nakane; Kaoru Shimada
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1992-11-12
Filing date: 1993-07-19
Publication date: 1997-04-24
Anticipated expiration: 2013-07-20
Also published as: IL107495A; DK0668863T3; AU4678093A; FI934983A0; JPH07508731A; EP0668863B1; KR950704311A; CN1034732C; FI934983A; NZ254604A; EP0668863A1; JP2668164B2; CA2149242C; CA2149242A1; WO1994011368A1; IL107495A0; DE69307340D1; MX9307062A; GR3022459T3; US5886009A

Description

Hintergrund der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Chinuclidinderivate von (2S, 3S)-N-(5-n-Propyl-2-methoxyphenyl)methyl-2- diphenylmethyl-1-azabicyclo[2,2,2]octan-3-amin, diese Verbindung umfassende pharmazeutische Zusammensetzungen und die Verwendung einer solchen Verbindung bei der Behandlung und Verhinderung von entzündlichen Erkrankungen und Erkrankungen des zentralen Nervensystems sowie vielen anderen Erkrankungen. Die erfindungsgemäße pharmazeutisch wirksame Verbindung ist ein Substanz P-Rezeptor-Antagonist.
Substanz P ist ein natürlich vorkommendes Undecapeptid, das zur Tachykininfamilie von Peptiden gehört, die letzteren werden so genannt aufgrund ihrer sofortigen Stimulatorwirkung auf das Glattmuskelgewebe. Insbesondere ist Substanz P ein pharmakologisch wirksames Neuropeptid, das in Säugern erzeugt wird (ursprünglich aus dem Darm isoliert) und eine charakteristische Aminosäuresequenz besitzt, die von D.F. Veber et al. in US-A-4 680 283 beschrieben ist. Der starke Einbezug von Substanz P und anderen Tachykininen in die Pathophysiologie von zahlreichen Erkrankungen wurde ausgiebig in Stand der Technik gezeigt. Beispielsweise wurde von Substanz P kürzlich gezeigt, daß sie in die Schmerzübertragung oder Migräne [siehe B.E.B. Sandberg et al., Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 25, s. 1009 (1982)], sowie in Erkrankungen des zentralen Nervensystems, wie Beklemmung und Schizophrenie, in respiratorische und entzündliche Erkrankungen, wie Asthma bzw. rheumatische Arthritis, in rheumatische Erkrankungen, wie Fibrositis, und in gastromtestinale Störungen und Erkrankungen des GI-Traktes, wie ulcerative Kolitis und Crohnsche Krankheit, usw. (siehe D. Regoli in "Trends in Cluster Headache", herausgegeben von F. Sicuteri et al. Elsevier Scientific Publishers, Amsterdam, 1987, Seiten 85- 95) einbezogen ist.
Über die erfindungsgemäßen Chinuclidinderivaten wird allgemein in US-A-5 162 339, herausgegeben für John A. Lowe III am 11. November 1992, berichtet.
Chinuclidin-, Piperidin- und Azanorbornanderivate und verwandte Verbindungen zeigen Wirkung als Substanz P Rezeptor-Antagonisten, wie in der US-Patentanmeldung 724 268, eingereicht am 1. Juli 1991, der PCT-Patentanmeldung PCT/US 91/02853, eingereicht am 25. April 1991, PCT-Patentanmeldung PCT/US 91/03369, eingereicht am 14. Mai 1991, PCT-Patentanmeldung PCT/US 91/05776, eingereicht am 20. August 1991, PCT- Patentanmeldung PCT/US 92/00113, eingereicht am 17. Januar 1992, PCT-Patentanmeldung PCT/US 92/03571, eingereicht am 5. Mai 1992, PCT-Patentanmeldung PCT/US 92/03317, eingereicht am 28. April 1992, PCT-Patentanmeldung PCT/US 92/04697, eingereicht am 11. Juni 1992, US-Patentanmeldung 766 488, eingereicht am 26. September 1991, US-Patentanmeldung 790 934, eingereicht am 12. November 1991, PCT-Patentanmeldung PCT/US 92/04002, eingereicht am 19. Mai 1992, Japanische Patentanmeldung Nr. 065337/92, eingereicht am 23. März 1992, und US- Patentanmeldung 932 392, eingereicht am 19. August 1992, berichtet.

Zusammenfassung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft das Chinudidinderivat (2S,3S)-N-(5-n-Propyl-2-methoxyphenyl)methyl-2-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2,2,2]octan-3-amin und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze.
(2S,3S)-N-(5-n-Propyl-2-methoxyphenyl)methyl-2-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2,2,2]octan-3-amin hat die nachstehende chemische Struktur
Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls die pharmazeutische Zusammensetzung geeignet zur Behandlung oder Verhinderung eines Zustandes, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus entzündlichen Erkrankungen (beispielsweise Arthritis, Psoriasis, Asthma und entzündlichen Darmerkrankungen), Beklemmung, Depression oder krankhaften Verstimmungen, Kolitis, Psychose, Schmerz, Allergien, wie Ekzem und Schnupfen, chronischen obstruktiven Luftwegserkrankungen, hypersensiblen Erkrankungen, wie von Giftsumach (poison ivy), vasospastischen Erkrankungen, wie Angina, Migräne und Reynaudsche Krankheit, Bindegewebs- und Collagenerkrankungen, wie Hautverhärtung und mit Eosin färbbarer Infektion mit Fasciola hepatica, sympathischer Reflex-Dystrophie, wie Schulter-Hand- Syndrom, Suchterkrankungen, wie Alkoholismus, Streß-bezogenen somatischen Erkrankungen, peripherer Neuropathie, Neuralgie, neuropathologischen Erkrankungen, wie Alzheimer-Krankheit, AIDS bezogener Demenz, diabetischer Neuropathie und multipler Sklerose, Erkrankungen, verbunden mit Immune enhancement oder Immunsuppression, wie systemischem Lupuserythematodes und rheumatischen Erkrankungen, wie Fibrositis, bei einem Säuger, einschließlich des Menschen, umfassend eine bei der Behandlung oder Verhinderung eines solchen Zustands wirksame Menge von (2S,3S)-N-(5-n-Propyl-2-methoxyphenyl)methyl-2-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2,2,2]octan-3-amin oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls eine pharmazeutische Zusammensetzung zum Entgegenwirken der Wirkungen von Substanz P bei einem Säuger, einschließlich eines Menschen, umfassend eine Substanz P entgegenwirkende Menge von (2S,3S)-N-(5-n-Propyl-2-methoxyphenyl)methyl-2-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2,2,2]octan-3-amin oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Verhinderung einer Erkrankung bei einem Säuger, einschließlich eines Menschen, die von einem Überschuß an Substanz P herrührt, umfassend eine Substanz P entgegenwirkende Menge von (2S,3S)-N- (5-n-Propyl-2-methoxyphenyl)methyl-2-diphenylmethyl-1-azabi- cyclo[2,2,2]octan-3-amin oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls eine pharmazeutische Zusammensetzung geeignet zur Behandlung oder Verhinderung eines Zustandes, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus entzündlichen Erkrankungen (beispielsweise Arthritis, Psoriasis, Asthma und entzündlichen Darmerkrankungen), Beklemmung, Depression oder krankhaften Verstimmungen, Kolitis, Psychose, Schmerz, Allergien, wie Ekzem und Schnupfen, chronischen obstruktiven Luftwegserkrankungen, hypersensiblen Erkrankungen, wie von Giftsumach (poison ivy), vasospastischen Erkrankungen, wie Angina, Migräne und Reynaudsche Krankheit, Bindegewebs- und Collagenerkrankungen, wie Hautverhärtung und mit Eosin färbbarer Infektion mit Fasciola hepatica, sympathischer Reflexdystrophie, wie Schulter-Hand- Syndrom, Suchterkrankungen, wie Alkoholismus, Streß-bezogenen somatischen Erkrankungen, peripherer Neuropathie, Neuralgie, neuropathologischen Erkrankungen, wie Alzheimer-Krankheit, AIDS bezogener Demenz, diabetischer Neuropathie und multipler Sklerose, Erkrankungen, verbunden mit Immune enhancement oder Immunsuppression, wie systemischem Lupuserythematodes und rheumatischen Erkrankungen, wie Fibrositis, bei einem Säuger, einschließlich des Menschen, umfassend eine zur Entgegenwirkung der Wirkung von Substanz P an deren Rezeptorstelle wirksame Menge von (2S,3S)-N-(5-n-Propyl-2-methoxyphenyl)methyl- 2-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2,2,2]octan-3-amin oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon, und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Verhinderung einer Erkrankung in einem Säuger, einschließlich eines Menschen, wobei die Behandlung oder Verhinderung durch Erniedrigung an Substanz P vermittelter Neurotransmission bewirkt oder erleichtert wird, umfassend eine beim Entgegenwirken der Wirkung von Substanz P an deren Rezeptorstelle wirksame Menge von (2S,3S)-N-(5-n-Propyl-2-methoxyphenyl)methyl-2-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2,2,2]octan-3-amin oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Verhinderung einer Erkrankung bei einem Säuger, einschließlich eines Menschen, wobei die Behandlung oder Verhinderung durch Erniedrigung an Substanz P vermittelter Neurotransmission bewirkt oder erleichtert wird, umfassend eine bei der Behandlung oder Verhinderung einer solchen Erkrankung wirksame Menge von (2S,3S)-N-(5-n-Propyl-2-methoxyphenyl)methyl-2-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2,2,2]octan-3-amin oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.

Beschreibung der Erfindung im einzelnen

(2S,3S)-N-(5-n-Propyl-2-methoxyphenyl)methyl-2-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2,2,2]octan-3-amin (nachstehend auch als "die erfindungsgemäße Wirkstoffverbindung" bezeichnet) kann durch hydrolytische Entfernung der Methoxybenzylgruppe einer Verbindung der Formel
mit der gleichen absoluten Stereochemie wie die erfindungsgemäße Wirkstoffverbindung zu der entsprechenden Verbindung der Formel
mit der gleichen Stereochemie und anschließend Umsetzen der so gebildeten Verbindung der Formel III mit einem Aldehyd der Formel
in Gegenwart eines Reduktionsmittels hergestellt werden.
Die hydrolytische Entfernung der Methoxybenzylgruppe wird im allgemeinen unter Verwendung einer starken Mineralsäure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure, bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis etwa der Rückflußtemperatur der Säure ausgeführt. Vorzugsweise wird die Reaktion in Bromwasserstoffsäure bei Rückflußtemperatur ausgeführt. Diese Umsetzung wird gewöhnlich für einen Zeitraum von etwa 2 Stunden ausgeführt.
Die hydrolytische Entfernung der Methoxybenzylgruppe in dem vorstehenden Verfahren kann alternativ durch hydrogenolytische Entfernung einer solchen Gruppe ersetzt werden. Hydrogenolytische Entfernung wird im allgemeinen unter Verwendung von Wasserstoff in Gegenwart eines Metall enthaltenden Katalysators, wie Platin oder Palladium, ausgeführt. Diese Reaktion wird gewöhnlich in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Essigsäure oder einem Niederalkohol, bei einer Temperatur von etwa 0ºC bis etwa 50ºC ausgeführt. Die Methoxybenzylgruppe kann ebenfalls alternativ durch Behandeln der Verbindung der Formel II mit einem auflösenden Metall, wie Lithium oder Natrium, in Ammoniak bei einer Temperatur von etwa -30ºC bis etwa 78ºC oder mit einem Formiatsalz in Gegenwart von Palladium oder mit Cyclohexan in Gegenwart von Palladium entfernt werden.
Vorzugsweise wird die Methoxybenzylgruppe durch Behandeln der Verbindung der Formel II mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladiumhydroxid auf Kohlenstoff in Methanol, das Salzsäure enthält, bei einer Temperatur von etwa 25ºC entfernt.
Die erhaltene Verbindung der Formel III kann durch Umsetzung mit dem Aldehyd der Formel IV in Gegenwart eines Reduktionsmittels in die erfindungsgemäße Wirkstoffverbindung umgewandelt werden. Die Reaktion wird im allgemeinen unter Verwendung eines Reduktionsmittels, wie Natriumcyanoborhydrid, Natriumtriacetoxyborhydrid, Natriumborhydrid, Wasserstoff und einem Metallkatalysator, Zink und Salzsäure, Borandimethylsulfid oder Ameisensäure, bei einer Temperatur von etwa -60ºC bis etwa 50ºC ausgeführt. Geeignete reaktionsinerte Lösungsmittel für diese Reaktion schließen Niederalkohole (beispielsweise Methanol, Ethanol und Isopropanol), Essigsäure, Methylenchlorid und Tetrahydrofuran (THF) ein. Vorzugsweise ist das Lösungsmittel Methylenchlorid, die Temperatur ist etwa 25ºC und das Reduktionsmittel ist Natriumtriacetoxyborhydrid.
Alternativ kann die Umsetzung der Verbindung der Formel III mit der Verbindung der Formel IV in Gegenwart eines Trockenmittels oder unter Verwendung einer Apparatur, die zur azeotropen Entfernung des erzeugten Wassers vorgesehen ist, ausgeführt werden unter Herstellung eines Imins der Formel
das dann wie vorstehend beschrieben mit einem Reduktionsmittel, vorzugsweise mit Natriumtriacetoxyborhydrid bei etwa Raumtemperatur, umgesetzt wird. Die Herstellung des Imins wird im allgemeinen in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Benzol, Xylol oder Toluol, vorzugsweise Toluol bei einer Temperatur von etwa 25ºC bis etwa 110ºC, vorzugsweise bei etwa der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels ausgeführt. Geeignete Trockenmittel-/Lösungsmittelsysteme schließen Titantetrachlorid/Dichlormethan, Titanisopropoxid/Dichlormethan und Molekularsiebe/THF ein. Titantetrachlorid/Dichlormethan ist bevorzugt.
Die erfindungsgemäße Wirkstoffverbindung kann ebenfalls aus einer Verbindung der Formel III mit der gleichen Stereochemie durch Umsetzen der Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel
worin L eine geeignete Abgangsgruppe (beispielsweise Chlor, Brom, Jod oder Mesylat) darstellt, hergestellt werden. Diese Umsetzung wird im allgemeinen in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder THF, vorzugsweise Dichlormethan bei einer Temperatur von etwa 0ºC bis etwa 60ºC, vorzugsweise bei etwa 25ºC, ausgeführt.
Die erfindungsgemäße Wirkstoffverbindung kann ebenfalls aus einer Verbindung der Formel III mit der gleichen Stereochemie durch Umsetzen der Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel
worin L wie vorstehend definiert ist oder Imidazol ist und anschließend Reduzieren des erhaltenen Amids hergestellt werden. Diese Umsetzung wird typischerweise in einem inerten Lösungsmittel, wie THF oder Dichlormethan, bei einer Temperatur von etwa -20ºC bis etwa 60ºC, vorzugsweise in Dichlormethan bei etwa 0ºC, ausgeführt. Reduktion des erhaltenen Amids wird durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel, wie Borandimethylsulfidkomplex, Lithiumaluminiumhydrid oder Diisobutylaluminiumhydrid, in einem inerten Lösungsmittel, wie Ethylether oder THF, ausgeführt. Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von etwa 0ºC bis etwa der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels liegen. Vorzugsweise wird die Reduktion unter Verwendung von Borandimethylsulfidkomplex in THF bei etwa 60ºC ausgeführt.
Die erfindungsgemäße Wirkstoffverbindung und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon sind als Substanz P- Antagonisten nutzbar, d.h. sie besitzen die Fähigkeit, den Wirkungen von Substanz P an ihrer Rezeptorstelle in Säugern entgegenzuwirken und deshalb sind sie in der Lage, als therapeutische Mittel bei der Behandlung der vorstehend erwähnten Störungen und Erkrankungen bei einem erkrankten Säuger zu dienen.
(2S,3S)-N-(5-n-Propyl-2-methoxyphenyl)methyl-2-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2,2,2]octan-3-amin ist basischer Natur und ist daher in der Lage, eine Vielzahl von unterschiedlichen Salzen mit verschiedenen anorganischen und organischen Salzen zu bilden. Obwohl solche Salze für die Verabreichung an Lebewesen pharmazeutisch verträglich sein müssen, ist es in der Praxis oft wünschenswert, anfänglich eine erfindungsgemäße Wirkstoffverbindung als ein pharmazeutisch nicht verträgliches Salz aus dem Reaktionsgemisch zu isolieren und danach einfach Umwandlung des letzteren zurück zu der freien Basenverbindung durch Behandlung mit einem alkalischen Reagens und anschließend Umwandlung der freien Base zu einem pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalz auszuführen. Die Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen freien Wirkstoffverbindung werden leicht durch Behandeln der Basenverbindung mit einer im wesentlichen äquivalenten Menge der ausgewählten Mineral- oder organischen Säure in einem wässerigen Lösungsmittelmedium oder in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, hergestellt. Nach vorsichtigem Verdampfen des Lösungsmittels wird das gewünschte feste Salz problemlos erhalten.
Die erfindungsgemäße Wirkstoffverbindung und deren pharmazeutisch verträgliche Salze zeigen Substanz P-Rezeptorbindungsaktivität und deshalb sind sie von Wert bei der Verhinderung und Behandlung einer breiten Vielzahl von klinischen Zuständen, deren Behandlung oder Verhinderung durch eine Verringerung an Substanz P-vermittelter Neurotransmission bewirkt oder erleichtert wird. Solche Zustände schließen entzündliche Erkrankungen (beispielsweise Arthritis, Psoriasis, Asthma und entzündliche Darmerkrankung), Beklemmung, Depression oder krankhafte Verstimmungen, Kolitis, Psychose, Schmerz, Allergien, wie Ekzem und Schnupfen, chronische obstruktive Luftwegserkrankungen, hypersensible Erkrankungen, wie von Giftsumach (poison ivy), vasospastische Erkrankungen, wie Angina, Migräne und Reynaudsche Krankheit, Bindegewebs- und Collagenerkrankungen, wie Hautverhärtung und mit Eosin färbbare Infektion mit Fasciola hepatica, sympathische Reflexdystrophie, wie Schulter-Hand-Syndrom, Suchterkrankungen, wie Alkoholismus, Streß-bezogene somatische Erkrankungen, periphere Neuropathie, Neuralgie, neuropathologische Erkrankungen, wie Alzheimer-Krankheit, AIDS bezogene Demenz, diabetische Neuropathie und multiple Sklerose, Erkrankungen, verbunden mit Immune enhancement oder Immunsuppression, wie systemische Lupuserythematodes und rheumatische Erkrankungen, wie Fibrositis, ein. Folglich sind diese Verbindungen gut zur therapeutischen Verwendung als Substanz P-Antagonisten zur Bekämpfung und/oder Behandlung eines der vorstehend genannten klinischen Zustände bei Säugern, einschließlich Menschen, angepaßt.
Die erfindungsgemäße Wirkstoffverbindung und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon können über den oralen, parenteralen oder örtlichen Weg verabreicht werden. Im allgemeinen werden diese Verbindungen am besten in Dosierungen verabreicht, die im Bereich von etwa 0,5 mg bis zu etwa 500 mg pro Tag liegen, obwohl in Abhängigkeit vom Gewicht und dem Zustand des behandelten Patienten und insbesondere dem ausgewählten Verabreichungsweg notwendige Änderungen vorkommen können. Es können aber in Abhängigkeit von den behandelten Tierarten und deren individuellen Reaktion auf das Medikament sowie von der Art der ausgewählten pharmazeutischen Formulierung und dem Zeitraum und -intervall, in dem eine solche Verabreichung ausgeführt wird, Änderungen vorgenommen werden. In einigen Fällen können die Dosierungsspiegel unter der unteren Grenze des vorstehend erwähnten Bereichs mehr als hinreichend sein, während in anderen Fällen noch größere Dosierungen angewendet werden können, ohne schädliche Nebenwirkungen zu schaffen, vorausgesetzt daß solche hohen Dosierungsspiegel zuerst in verschiedene kleine Dosierungen zur Verabreichung über den Tag verteilt werden.
Der erfindungsgemäße Wirkstoff und seine pharmazeutisch verträglichen Salze können allein oder in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Träger- oder Verdünnungsmitteln durch einen der drei vorstehend angezeigten Wege verabreicht werden und solche Verabreichung kann in einzelnen oder mehrfachen Dosierungen ausgeführt werden. Insbesondere können die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in einer breiten Vielzahl von unterschiedlichen Dosierungsformen verabreicht werden, d.h. sie können mit verschiedenen pharmazeutisch verträglichen inerten Trägern in Form von Tabletten, Kapseln, Pastillen (lozenges), Pastillen (troches), Bonbons, Pulvern, Sprays, Aerosolen, Cremes, Salben (salves), Suppositorien, Gelen (jellies), Gelen, Pasten, Lotionen, Salben (ointments), wässerigen Suspensionen, injizierbaren Lösungen, Elixieren, Sirupen und dergleichen kombiniert werden. Solche Träger schließen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, sterile wässerige Medien und verschiedene nichttoxische organische Lösungsmittel usw. ein. Darüberhinaus können orale pharmazeutische Zusammensetzungen geeignet gesüßt und/oder aromatisiert werden. Im allgemeinen liegt die wirksame erfindungsgemäße Verbindung in solchen Dosierungsformen in Konzentrationen im Bereich etwa 5,0 % bis etwa 70 Gew.-% vor.
Zur oralen Verabreichung können Tabletten, die verschiedene Exzipienten, wie mikrokristalline Cellulose, Natriumcitrat, Calciumcarbonat, Dicalciumphosphat und Glycin, enthalten, zusammen mit verschiedenen Sprengmitteln, wie Stärke (vorzugsweise Mais-, Kartoffel- oder Tapiokastärke), Alginsäure und verschiedenen komplexen Silicaten, zusammen mit granulierten Bindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Acacia, verwendet werden. Schmiermittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum, sind außerdem für Tablettierzwecke sehr nützlich. Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können ebenfalls als Füllstoffe in Gelatinekapseln verwendet werden; bevorzugte Materialien in diesem Zusammenhang schließen ebenfalls Lactose oder Milchzucker sowie Polyethylenglycole mit hohem Molekulargewicht ein. Wenn wässerige Suspensionen und/oder Elixiere zur oralen Verabreichung gewünscht sind, kann der Wirkstoff mit verschiedenen Süßungs- oder Aromastoffen, Färbemitteln oder Farbstoffen und falls gewünscht, emulgierenden oder suspendierenden Mitteln sowie zusammen mit solchen Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Ethanol, Propylenglycol, Glycerin und verschiedenen Kombinationen davon vereinigt werden.
Zur parenteralen Verabreichung können Lösungen eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes in entweder Sesam- oder Erdnußöl oder in wässerigem Propylenglycol verwendet werden. Die wässerigen Lösungen sollten, falls erforderlich, geeignet gepuffert werden (vorzugsweise pH 8 oder mehr) und das flüssige Verdünnungsmittel zuerst isotonisch gemacht werden. Diese wässerigen Lösungen sind zu intravenösen Injektionszwecken geeignet. Die öligen Lösungen sind zur intraartikulären, intramuskulären und subcutanen Injektion geeignet. Die Herstellung von allen diesen Lösungen unter sterilen Bedingungen ist durch pharmazeutische Standardtechniken, die dem Fachmann bekannt sind, leicht ausführbar.
Außerdem ist es ebenfalls möglich, die erfindungsgemäße Verbindung und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze örtlich zu verabreichen, wenn entzündliche Zustände der Haut behandelt werden sollen. Dies kann vorzugsweise durch Cremes, Gele (jellies), Gele, Pasten, Salben (ointments) und dergleichen gemäß den pharmazeutischen Standardpraktiken geschehen.
Die Wirksamkeit des erfindungsgemäßen Wirkstoffs und seiner pharmazeutisch verträglichen Salze als Substanz P-Antagonisten kann durch ihre Fähigkeit, die Bindung von Substanz P an ihren Rezeptorstellen in Rinderschwanzgewebe oder anderem Säugetiergewebe zu inhibieren, durch Anwendung radioaktiver Liganden zum Sichtbarmachen der Tachykininrezeptoren mit Hilfe von Autoradiographie, bestimmt werden. Die Substanz P-Antagonistenwirksamkeit der hierin beschriebenen Verbindungen kann unter Verwendung des Standardassayverfahrens, beschrieben von M.A. Cascieri et al., wie berichtet in dem Journal of Biological Chemistry, Bd. 258, S. 5158 (1983), davon bewertet werden. Dieses Verfahren umfaßt im wesentlichen die Konzentrationsbestimmung des Wirkstoffs, die erforderlich ist, die Menge der radiomarkierten Substanz P-Liganden an deren Rezeptorstellen in dem isolierten Rinder- oder anderen Säugergeweben um 50 % zu reduzieren, wobei für jede getestete Verbindung charakteristische IC&sub5;&sub0;-Werte erhalten werden.
Bei diesem Verfahren wird Rinderschwanzgewebe einem -70ºC-Gefrierschrank entnommen und in 50 Volumen (Gew./Vol.) eiskaltem 50 Mm Tris- (d.h. Trimethamin, nämlich 2-Amino-2- hydroxymethyl-1,3-propandiol)hydrochloridpuffer mit einem pH von 7,7 homogenisiert. Das Homogenisat wird bei 30 000 x G für einen Zeitraum von 20 Minuten zentrifugiert. Das Pellet wird in 50 Volumen Tris-Puffer resuspendiert, erneut homogenisiert und anschließend erneut bei 30 000 x G für weitere 20 Minuten zentrifugiert. Die Pellets werden anschließend in 40 ml Volumen eiskaltem 50 Mm Tris-Puffer (pH 7,7), enthaltend 2 mM Calciumchlorid, 2 mM Magnesiumchlorid, 40 g/ml Bacitracin, 4 µg/ml Leupeptin, 2 µg Chymostatin und 200 g/ml Rinderserumalbumin resuspendiert. Mit diesem Schritt ist die Herstellung der Gewebepräparation beendet.
Das Radioliganden-Bindungsverfahren wird in nachstehender Weise ausgeführt, nämlich durch Start der Reaktion über die Zugabe von 100 µl der Testverbindung, eingestellt auf eine Konzentration von 1 µm, gefolgt von Zugabe von 100 µl des radioaktiven Liganden, eingestellt auf eine Endkonzentration von 0,5 mM und dann schließlich durch Zugabe von 800 µl der wie vorstehend beschrieben zubereiteten Gewebepräparation. Das Endvolumen ist 1,0 ml. Das Reaktionsgemisch wird dann heftig geschüttelt und bei Raumtemperatur (ca. 20ºC) für einen Zeitraum von 20 Minuten inkubiert. Die Röhrchen werden dann unter Verwendung eines Cellharvesters filtriert und dann die Glasfaserfilter Whatman GF/B 4 x mit 50 mM Tris-Puffer (pH 7,7) gewaschen. Die Filter wurden vorher für einen Zeitraum von 2 Stunden vor dem Filtrierverfahren eingeweicht. Die Radioaktivität wird dann mit einem β-Zähler bei einem Zählwirkungsgrad von 53 % bestimmt und die IC&sub5;&sub0;- Werte unter Verwendung üblicher statistischer Verfahren berechnet.
Die antipsychotische Wirksamkeit des erfindungsgemäßen Wirkstoffs und seiner pharmazeutisch verträglichen Salze als Neuroleptikum zur Bekämpfung verschiedener psychotischer Erkrankungen wird hauptsächlich durch Untersuchung ihrer Fähigkeit, durch Substanz P induzierte Hypermotilität beim Meerschweinchen zu unterdrücken, bestimmt. Diese Untersuchung wird durch zunächst Dosierung der Meerschweinchen mit einer Kontrollverbindung oder mit einer geeigneten Testverbindung der vorliegenden Erfindung, anschließend Injektion der Meerschweinchen mit Substanz P oder Substanz P-Agonisten über intracerebrale Verabreichung über eine Kanüle und danach Messen der individuellen Bewegung verursachenden Reaktion auf den Stimulus ausgeführt.
Die vorliegende Erfindung wird durch das nachstehenden Beispiel erläutert. Jedoch wird die Erfindung nicht durch die besonderen Einzelheiten dieses Beispiel begrenzt.

BEISPIEL

(2S,3S)-N-(2-Methoxy-5-n-propylphenyl)methyl-2-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2,2,2]octan-3-aminmethansulfanat

Zu einer Lösung von 2-Methoxy-5-n-propylbenzaldehyd (370 mg, 2,06 mMol) (hergestellt aus 4-n-Propylanisol nach dem Verfahren von Duff, wie in Synth. Common., 15, 61 (1985) beschrieben) und (2S,3S)-Diphenylmethyl-1-azabicyclo-[2,2,2]- octan-3-amin (1,71 mMol) in Methylenchlorid (20 ml) wurden in Portionen Natriumtriacetoxyborhydrid (510 mg, 2,39 mMol) gegeben. Das Gemisch wurde gerührt, bis das Amin verschwand. Die Lösung wurde vorsichtig mit einer eiskalten 2N Natriumhydroxid-Lösung neutralisiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu dem Produkt (840 mg) eingeengt, welches an einer Kieselgelsäule chromatographiert wurde. ¹H NMR (270 MHz, CDCl&sub3;, ppm): δ 10,45 (s, 1H), 7,64 (d, J=2,6 Hz, 1H), 7,37 (dd, J=8,4, 2,6 Hz, 1H), 6,91 (d, J=8,4 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H) 2,56 (t, J=7,3 Hz, 2H), 1,62 (m, 2H), 0,92 (t, J=7,3 Hz, 3H).
Methansulfonsäure (96 µl) wurde zu den Produkt (650 mg) gegeben. Der Niederschlag wurde aus Aceton zu den analytisch reinen Produkt (240 mg) umkristallisiert.
Fp. : 237-241ºC (Aceton)
Analyse, berechnet für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub8;N&sub2;O CH&sub3;SO&sub3;H 1/3H&sub2;O: C, 69,04%; H, 7,72%; N, 5,03%. Gefunden C, 68,96%; H, 7,88%; N, 4,99%.
¹H NMR (270 MHz, CDCl&sub3;, ppm): δ 7,36-7,04 (m, 10H), 6,94 (dd, J=8,4, 2,5 Hz, 1H), 6,62 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,46 (d, J=2,5 Hz, 1H), 4,50 (d, J=12,0 Hz, 1H), 3,68 (dd, J=12,0, 8,0 Hz, 1H), 3,58 (d, J=14,0 Hz, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,22 (d, J=14,0 Hz, 1H), 3,27-3,15 (m, 1H), 2,92 (dd, J=8,0, 4,0 Hz, 1H), 2,76 (m, 2H), 2,60 (m, 1H), 2,44 (t, J=7,4 Hz, 2H), 2,07 (m, 1H), 1,97-1,89 (m, 1H), 1,70-1,45 (m, 1H), 1,31-1,20 (m, 1H), 0,94 (t, J=7,4 Hz, 3H).
¹³C NMR (67,5 MHz, CDCl&sub3;, ppm): δ 155,5, 145,6, 143,3, 134,1, 129,4, 128,9, 128,3, 127,6, 127,5, 127,4, 126,3, 125,8, 109,8, 61,9, 55,3, 54,6, 49,4, 49,2, 46,5, 41,9, 37,1, 25,5, 24,9, 24,7, 19,9, 13,9.
IR (KBr): 3410 (br.), 1502 (s), 1455 (m), 1300-1100 (br, m), 753 (s), 710 (s).

Claims

1. (2S,3S)-N-(5-n-Propyl-2-methoxyphenyl)methyl-2-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2,2,2]octan-3-amin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

2. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Verhinderung eines Zustandes, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus entzündlichen Erkrankungen, Beklemmung, Dickdarmentzündung, Depression oder krankhaften Verstimmungen, Psychose, Schmerz, Allergien, chronischen obstruktiven Luftwegserkrankungen, hypersensiblen Erkrankungen, Bluthochdruck, Gefäßkrampferkrankungen, Bindegewebs- und Collagenerkrankungen, sympathischer Reflexdystrophie, Suchterkrankungen, Streß-bezogenen somatischen Erkrankungen, peripherer Neuropathie, Neuralgie, neuropathologischen Erkrankungen, Erkrankungen, verbunden mit Immune enhancement oder Immunsuppression und rheumatischen Erkrankungen bei einem Säuger, umfassend eine bei der Verhinderung oder Behandlung eines derartigen Zustandes wirksame Menge der Verbindung oder eines Salzes davon nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.

3. Verwendung der Verbindung oder des Salzes davon nach Anspruch 1, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Verhinderung eines Zustandes, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus entzündlichen Erkrankungen, Beklemmung, Dickdarmentzündung, Depression oder krankhaften Verstimmungen, Psychose, Schmerz, Allergien, chronischen obstruktiven Luftwegserkrankungen, hypersensiblen Erkrankungen, Bluthochdruck, Gefäßkrampferkrankungen, Bindegewebs- und Collagenerkrankungen, sympathetischer Reflexdystrophie, Suchterkrankungen, Streß-bezogenen somatischen Erkrankungen, peripherer Neuropathie, Neuralgie, neuropathologischen Erkrankungen, Erkrankungen, verbunden mit Immune enhancement oder Immunsuppression und rheumatischen Erkrankungen bei einem Säuger.

4. Pharmazeutische Zusammensetzung zum Entgegenwirken der Wirkung von Substanz P bei einem Säuger, umfassend eine Substanz P entgegenwirkende wirksame Menge der Verbindung oder des Salzes davon, nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.

5. Verwendung der Verbindung oder des Salzes davon, nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zum Entgegenwirken der Wirkung von Substanz P bei einem Säuger.

6. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Verhinderung eines Zustandes bei einem Säuger, wobei die Behandlung oder Verhinderung durch die Senkung an Substanz P- vermittelter Neurotransmission bewirkt oder erleichtert wird, umfassend eine zum Entgegenwirken der Wirkung von Substanz P an ihrer Rezeptorstelle wirksame Menge der Verbindung oder des Salzes davon, nach Anspruch 1, und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.

7. Verwendung der Verbindung oder des Salzes davon, nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Verhinderung eines Zustands bei einem Säuger, wobei die Behandlung oder Verhinderung durch die Senkung an Substanz P-vermittelter Neurotransmission bewirkt oder erleichtert wird.

8. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Verhinderung eines Zustands bei einem Säuger, wobei die Behandlung oder Verhinderung durch eine Senkung an Substanz P-vermittelter Neurotransmission bewirkt oder erleichtert wird, umfassend eine zur Behandlung oder Verhinderung eines solchen Zustandes wirksame Menge der Verbindung oder des Salzes davon nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.

9. Verwendung der Verbindung oder des Salzes davon nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Verhinderung eines Zustandes bei einem Säuger, wobei die Behandlung oder Verhinderung durch die Senkung an Substanz P-vermittelter Neurotransmission bewirkt oder erleichtert wird.

10. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend die Verbindung oder das Salz davon, nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.

11. Verbindung oder Salz davon nach Anspruch 1 zur Verwendung als Arzneimittel.