DE3888300T2 - Aryloxyphenylpropylamine und deren Verwendung. - Google Patents

Aryloxyphenylpropylamine und deren Verwendung.

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft therapeutisch wirksame Aryloxyphenylpropylamine, ein Verfahren zum Herstellen derselben und pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend die Verbindungen. Die neuen Verbindungen sind bei der Behandlung von Anoxie, Ischämie, Migräne und Epilepsie verwendbar.
  • Es ist Stand der Technik, daß verschiedene Aryloxyarylpropylamine pharmazeutische Eigenschaften besitzen:
  • GB-A-2 060 622 offenbart 3-Aryl-3-aryloxy-propylamine der allgemeinen Formel
  • worin R¹, R², R&sup4; und R&sup5; Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgruppe sind, R³ Wasserstoff, eine niedrige Alkylgruppe oder Benzylgruppe ist, Ar eine Phenylgruppe, die wahlweise durch ein(e) oder mehrere Halogen(e), Trifluormethyl-, niedrige Alkyl-, niedrige Alkoxy-, Nitro- oder Amino-Gruppe(n) substituiert ist, und Ar¹ eine Methylsulphinyl-, Methylsulphonyl- oder Cyano-substituierte Phenyl-, 2- oder 4-Pyridyl-, 2-Pyrazinyl-, 2-Chinolinyl-, 2-Thienyl- oder 2-Thiazolyl-Gruppe ist,
  • welche eine Wirkung auf das zentrale Nervensystem, z.B. als Antidepressiva ausüben.
  • EP-A-0 031 885 offenbart "basische Ether" der allgemeinen Formel (I)
  • worin Z u.a. CH&sub3;-NR²-CH&sub2;CH&sub2;-CHR¹- sein kann.
  • R¹ ist definiert als Cyclopropyl- oder Aryl-Gruppe und R² als H, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub2;&submin;&sub4;-Alkenyl-, C&sub4;&submin;&sub8;-Cycioalkylalkyl- oder Benzyl-Gruppe. Es wird angeführt, daß die Verbindungen der Formel (I) Wirkungen auf das zentrale Nervensystem ausüben.
  • CH-A-609 331 offenbart ein Verfahren zum Herstellen von 3-Aryloxy-3-phenyl-alkylaminen der allgemeinen Formel (I)
  • worin R&sub1; und R&sub2; Wasserstoff oder eine Methylgruppe sind, R&sub3; und R&sub4; Wasserstoff, eine Trifluormethyl-, C&sub2;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub3;- Alkoxy-oder C&sub3;&submin;&sub4;-Alkenyl-Gruppe sind und n und in 0,1 oder 2 sein kann, vorausgesetzt, daß die Summe von n und m nicht 0 ist, wenn beide Substituenten R&sub1; eine Methylgruppe sind und beide Substituenten R&sub2; Wasserstoff sind. Es ist beschrieben, daß die Verbindungen Wirkungen auf das zentrale Nervensystem und eine analeptische Wirkung besitzen.
  • DE-A-2 907 217 offenbart Verbindungen der allgemeinen Formel (I')
  • worin X, H, F, Cl oder Br ist, R&sub1; H oder eine C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylgruppe ist, R&sub2; eine C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylgruppe ist und R&sub3; H, Cl oder Br, eine Trifluormethyl-, Methyl- oder Methoxy-Gruppe ist und R&sub4; eine Nitro-Gruppe ist, oder R&sub3; eine Amino- oder Acetamido-Gruppe ist und R&sub4; H ist. Es wird erwähnt, daß einige Verbindungen zur Behandlung von z.B. Depression, Melancholie und manisch-depressive Psychosen verwendet werden.
  • Es ist bekannt, daß eine Anhäufung von Calcium in den Gehirnzellen (Calciumüberladung) nach Perioden unkontrollierter Überaktivität im Gehirn, wie z.B. nach Krämpfen, Migräne, Anoxie und Ischämie, beobachtet wird. Da die Calciumkonzentration in den Zellen für die Regulation der Zellfunktion von lebenswichtiger Bedeutung ist, wird eine unkontrolliert hohe Konzentration des Zellcalciums zu Symptomen und wahrscheinlich auch zu degenerativen Veränderungen führen, die mit den vorstehenden Krankheiten in Verbindung stehen oder diese indirekt verursachen.
  • Daher werden Hemmer einer Calciumüberladung, die selektiv für Gehirnzellen sind, bei der Behandlung von Anoxie, Ischämie, Migräne und Epilepsie verwendbar sein.
  • Gut bekannte Calciumantagonisten, wie z.B. Nifedipin, Verapamil und Diltiazem besitzen Wirksamkeit gegen periphere Calciumaufnahme, z.B. in Blutgefäße und das Herz, zeigen jedoch nur sehr geringe Wirksamkeit gegen Calciumüberladung in Gehirnzellen.
  • Dementsprechend ist es eine Aufgabe der Erfindung, neue Verbindungen mit Wirksamkeit gegen Calciumüberladung in Gehirnzellen zur Verfügung zu stellen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Aryloxyphenylpropylamine mit der allgemeinen Formel I
  • worin
  • R¹ eine C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl-, C&sub3;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl-, oder Alkenyl-Gruppe, welche gerade, verzweigt oder cyclisch, unsubstituiert oder mit einer C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-, Aryloxy- oder Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkyl-Gruppe substituiert sein kann, ist; und
  • R² eine 3,4-Methylendioxyphenyl-, Aryl- oder Heteroaryl- Gruppe, welche wahlweise mit einer oder mehreren Cyano-, Halogen-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkenyl-, Trifluormethyl-, C&sub3;&submin;&sub5;-Alkylen-, Aryloxy- oder Aralkoxy-Gruppe(n) substituiert sind, ist
  • und deren Salze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
  • Beispiele solcher Salze umfassen Adduktsalze mit anorganischen und organischen Säuren, wie z.B. Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, Acetat, Fumarat, Maleat, Citrat, Lactat, Tartrat, Oxalat, oder ähnliche pharmazeutisch annehmbare Adduktsalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
  • Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zum Herstellen der vorstehend erwähnten Verbindungen. Diese Methode umfaßt a) Reagierenlassen einer Verbindung mit der allgemeinen Formel II
  • worin R² die vorstehend definierte Bedeutung hat mit einer Verbindung mit der allgemeinen Formel R¹-X, worin X eine austretende Gruppe, wie Halogen, ist und R¹ die vorstehend definierte Bedeutung hat, und wahlweise Reagierenlassen des resultierenden Produkts mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
  • b) Reagierenlassen einer Verbindung mit der Formel III
  • mit einer Verbindung mit der Formel IV
  • R²OH (IV)
  • worin R² die vorstehend definierte Bedeutung hat, woraus sich Verbindungen der allgemeinen Formel V ergeben
  • und
  • c) Herstellen der Verbindungen mit der Formel III ausgehend von der entsprechenden Hydroxyverbindung mittels SOCl&sub2;. Die Hydroxyverbindungen werden durch eine NaBH&sub4;-Reduktion der entsprechenden Oxoverbindung hergestellt, welche durch eine Mannich-Reaktion hergestellt wird.
  • d) Herstellen der Verbindungen der allgemeinen Formel II durch Demethylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel V mittels ClCOOCHClCH&sub3;.
  • Die pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen können durch Bestimmen ihrer Fähigkeit, eine Calciumaufnahme in Gehirnsynaptosomen zu hemmen, dargestellt werden.
    • PRINZIP
  • Die Depolarisierung neuronaler Membranen führt zu einem Öffnen der sog. "spannungsbetätigten Calciumkanäle" (voltage operated calcium channels; VOC) in den Membranen, welches ein massives Einströmen von Calcium aus dem extrazellulären Zwischenraum erlaubt. Eine rohe Synaptosomenpräparation (sog. P&sub2;-Fraktion) enthält kleine, von einer neuronalen Membran umgebene Vesikel, und es ist möglich, mittels einer solcher Präparation ein Depolarisations-induziertes Öffnen der VOC zu untersuchen. Im vorliegenden Modell wird ein Einströmen von &sup4;&sup5;Ca in die Synaptosomen durch eine Depolarisierung mit erhöhten Kaliumkonzentrationen induziert und die Wirkung der Testsubstanzen auf diese stimulierte Aufnahme untersucht (Nachshen, D.A. and Blaustein, M.P., Mol. Pharmcol., 16, 579 (1979)).
    • ASSAY
  • Eine männliche Wistar-Ratte wird dekapitiert und die cerebrale Cortex entfernt und in 20 ml eiskalter 0,32 M Saccharose unter Verwendung eines Glashomogenisators mit einem Teflonstößel homogenisiert. Alle folgenden Schritte zur Isolierung der Synaptosomen werden bei 0-4ºC durchgeführt. Das Homogenisat wird für 10 min bei 1000 × g zentrifugiert, und der resultierende Überstand wird nochmals für 20 min bei 18000 × g zentrifugiert. Dieses Pellet (P&sub2;) wird in 0,32 M Saccharose (10 ml pro g des ursprünglichen Gewebes) mittels eines Teflonstößels resuspendiert.
  • Aliquots (0,050 ml) dieser rohen Synaptosomensuspension werden in Glasröhrchen gegeben, die 0,625 ml NaCl-Puffer (136 mM NaCl, 4 mM KCl, 0,35 mM CaCl&sub2;, 1,2 mM MgCl&sub2;, 20 mM Tris HCl, 12 mM Glucose, pH 7,4) und 0,025 ml verschiedener Arzneimittellösungen in 48% Ethanol enthalten. Die Röhrchen werden für 30 min auf Eis und danach für 6 min bei 37ºC in einem Wasserbad vorinkubiert.
  • Die Aufnahme wird sofort durch Zufügen von 0,4 ml &sup4;&sup5;CaCl&sub2; (spezifische Aktivität = 29-39 Ci/g; 0,5 Ci/Assay) in 145 mM NaCl für nicht-depolarisierte Proben und in 145 mM KCl für depolarisierte Proben ausgelöst. Die Inkubation wird für 15 s fortgesetzt.
  • Die Aufnahme wird durch schnelle Filtrierung durch GF-C- Glasfaserfilter, die dreimal mit 5 ml einer kalten Lösung, enthaltend 145 mM KCl, 7 mM EGTA und 20 mM Tris HCl, pH 7,4, gewaschen werden, beendet. Die Radioaktivitätsmenge auf den Filterscheiben wird durch Flüssigszintillationsspektrometrie bestimmt.
    • TESTVERFAHREN
  • Die Testsubstanzen werden in 10 ml 48%-iges Ethanol in einer Konzentration von 0,44 mg/ml gelöst. Verdünnungen werden in 48%-igem Ethanol hergestellt, damit sich Endkonzentrationen von 0,1, 0,3, 1,3 und 10 ug/ml ergeben. Die Experimente werden zweifach durchgeführt. Kontrollen für depolarisierte und nicht-depolarisierte Proben sind in dem Assay eingeschlossen, und die Testsubstanzen werden nur in depolarisierten Proben untersucht.
    • ERGEBNISSE
  • Der Testwert wird als MEC (die minimale Konzentration (ug/ml) der Testsubstanz, welche die stimulierte Aufnahme von &sup4;&sup5;Ca signifikant unterschiedlich im Vergleich zur Kontrolle (P < 0,05, Student-t-Test) hemmt) dargestellt.
  • Die Testergebnisse, die durch das Testen einiger erfindungsgemäßer Verbindungen erhalten wurden, werden aus der folgenden Tabelle ersichtlich sein. Tabelle 1 Verbindung MEC ( ug/ml) Verapamil* Nifedipin* Diltiazem* *bekannter Calcium-Antagonist
  • Die erfindungsgemäße Verbindung kann zusammen mit einem üblichen Adjuvans, Träger oder Verdünnungsmittel, und, wenn gewünscht, in der Form dessen pharmazeutisch annehmbaren Säureadduktsalzes in die Form pharmazeutischer Zusammensetzungen und deren Einheitsdosierungen eingebracht und in solcher Form als Trockensubstanzen, wie Tabletten oder gefüllte Kapseln, oder Flüssigkeiten, wie Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Elixiere oder mit denselben gefüllte Kapseln sämtlich für eine orale Verwendung und in der Form von Zäpfchen für eine rektale Verabreichung oder in der Form steriler injizierbarer Lösungen für eine parenterale (einschließlich subkutanen) Verwendung verwendet werden. Solche pharmazeutischen Zusammensetzungen und Einheitsdosierungsformen davon können übliche Inhaltsstoffe in üblichen Anteilen mit oder ohne zusätzlichen wirksamen Verbindungen oder Grundbestandteilen umfassen, und solche Einheitsdosierungsformen können jede geeignete Menge des aktiven Inhaltsstoffs, die hinsichtlich des Blockierens einer Calciumüberladung wirksam ist, berechnet auf den täglichen Dosisbereich, der verabreicht werden soll, enthalten. Tabletten, die zehn (10) Milligramm des aktiven Inhaltsstoffs oder allgemeiner zehn (10) bis einhundert (100) Milligramm pro Tablette enthalten, sind dementsprechend geeignete repräsentative Einheitsdosisformen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folglich für die Formulierung pharmazeutischer Präparate, z.B. für eine orale und parenterale Verabreichung an Säugern einschließlich Menschen, gemäß üblichen Verfahren der galenischen pharmazie verwendet werden.
  • Übliche Vehikel sind solche pharmazeutisch annehmbaren organischen oder anorganischen Trägersubstanzen, die für eine parenterale oder enterale Anwendung geeignet sind und welche nicht nachteilig mit den aktiven Verbindungen reagieren.
  • Beispiele solcher Träger sind Wasser, Salzlösungen, Alkohole Polyethylenglykole, polyhydroxyethoxyliertes Ricinusöl, Gelatine, Lactose, Amylose, Magnesiumstearat, Talk, Kieselsäure, Fettsäuremonoglyceride und -diglyceride, Pentaerythritol, Fettsäureester, Hydroxymethylcellulose und Polyvinylpyrrolidon.
  • Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert und, wenn gewünscht, mit Hilfsstoffen, Emulgatoren, einem Salz zum Beeinflussen des osmotischen Drucks, Puffer und/oder Farbkörpern und ähnlichem gemischt werden, äie nicht nachteilig mit den aktiven Verbindungen reagieren.
  • Für eine parenterale Anwendung sind injizierbare Lösungen und Suspensionen, vorzugsweise wäßrige Lösungen, wobei die aktive Verbindung in polyhydroxyliertem Ricinusöl gelöst ist, besonders geeignet.
  • Ampullen sind geeignete Einheitsdosierungsformen.
  • Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talk und/oder einem Kohlenhydratträger oder Bindemittel oder dergleichen, wobei der Träger vorzugsweise Lactose und/oder Maisstärke und/oder Kartoffelstärke ist, sind besonders geeignet für eine orale Anwendung. Ein Sirup, Elixier oder dergleichen kann in Fällen verwendet werden, in denen ein süßendes Vehiculum verwendet werden kann.
  • Üblicherweise werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in einer Einheitsform, umfassend 0,05-100 mg in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger pro Einheitsdosis vertrieben.
  • Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen beträgt 0,1-300 mg/Tag, vorzugsweise 10-100 mg/Tag, wenn diese Patienten (z.B. Menschen) als Arzneimittel verabreicht werden.
  • Eine typische Tablette, die durch übliche Tablettierungsverfahren hergestellt werden kann, enthält:
  • Aktive Verbindung 5,0 mg
  • Lactosum 67,8 mg Ph.Eur.
  • Avicel 31,4 mg
  • Amberlite IRP 88 1,0 mg
  • Magnesii stearas 0,25 mg Ph.Eur.
  • Aufgrund der hohen Aktivität hinsichtlich des Blockierens einer Calciumüberladung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen für die Behandlung von Symtomen, die mit einer Anhäufung von Calcium in Gehirnzellen von Säugern in Beziehung stehen, außerordentlich verwendbar, wenn diese in einer Menge verabreicht werden, die wirksam ist hinsichtlich einer Blockierung einer Calciumüberladung in Gehirnzellen. Die wesentliche Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen hinsichtlich einer Blockierung einer Calciumüberladung umfaßt sowohl die Aktivität gegenüber Anoxie, Ischämie, Migräne als auch Epilepsie. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können dementsprechend einem Individuum verabreicht werden, wie z.B. einem lebenden Tierkörper, umfassend einen Menschen, der eine Blockierungssubstanz hinsichtlich einer Calciumüberladung benötigt, wenn gewünscht, in der Form dessen pharmazeutisch annehmbaren Säureadduktsalzes (wie das Hydrobromid, Hydrochlorid oder Sulfat, jedenfalls auf die gewöhnliche oder konventionelle Weise hergestellt, wie z.B. einer Eindampfung der freien Base in Lösung zusammen mit der Säure bis zur Trockenheit), gewöhnlich parallel, gleichzeitig oder zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel, besonders und vorzugsweise in der Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung davon, ob auf oralem, rektalem oder parenteralem (umfassend subkutanen) Weg, in einer Menge, die wirksam eine Calciumüberladung blockiert, und auf jeden Fall einer Menge, die wirksam für die Behandlung von Anoxie, Ischämie, Migräne oder Epilepsie aufgrund ihrer Aktivität, Calciumüberladung zu blockieren, ist. Geeignete Dosierungsbereiche sind 0,1-300 Milligramm täglich, vorzugsweise 10-100 Milligramm täglich, und insbesondere 30-70 Milligramm täglich, abhängig wie gewöhnlich von der genauen Verabreichungsart, verabreichten Form, der Indikation, auf die die Verabreichung gerichtet ist, dem betroffenen Individuum und dem Körpergewicht des betroffenen Individuums und der Präferenz und Erfahrung des behandelnden Arztes oder Tierarztes.
  • Die Erfindung wird nun in größerer Genauigkeit mit Bezug auf die folgenden Beispiele beschrieben:
    • BEISPIEL 1
  • (+ -)-N-Methyl-N-pentyl-phenyl-3-(4-trifluormethylphenoxy)propylamin, Maleinat (Verbindung 1)
  • Die vorstehende Verbindung wurde ausgehend von (+ -)-N-Methyl--N- (3-phenyl-3-(4-trifluormethylphenoxy)propyl)-amin, Hydrochlorid (1 g), Kaliumcarbonat (2 g) und Brompentan (1 ml) durch Rückfluß in absolutem Ethanol (50 ml) für 40 h hergestellt. Die Mischung wurde gekühlt, Aceton/Ether (1/1) (50 ml) wurde zugefügt und die Mischung wurde filtriert. Das Filtrat wurde bis zur Trockenheit eingedampft und nachfolgend in verdünnter NaOH-Lösung suspendiert und mit Ether extrahiert. Die Etherschicht wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und bis zur Trockenheit eingedampft. Die vorstehende Verbindung wurde als Maleinat in Acetonlösung präzipitiert. Schmelzpunkt 99ºC.
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf genau dieselbe Weise wie vorstehend durch Reaktion mit der geeigneten Bromverbindung anstatt des Brompentans erhalten.
  • (+ -)-N-Methyl-3-phenyl-N-propyl-3-(4-trifluormethylphenoxy)propyl, Oxalat (Verbindung 2) Rückflußzeit 9 h. Präzipitiert als Oxalat in Acetonlösung. Schmelzpunkt 167-9ºC.
  • (+ -)-N-Butyl-N-methyl-3-phenyl-3-(4-trifluormethylphenoxy)propylamin, Oxalat (Verbindung 3)
  • Rückflußzeit 22 h. Reinigung des freien Amins über eine Silicagelsäule unter Verwendung von CH&sub2;Cl&sub2; als Elutionsmittel. Kristallisiert als Oxalat aus Aceton/Ether. Schmelzpunkt 160-2ºC.
  • (+ -)N-Cyclopropylmethyl-N-methyl-3-phenyl-3-(4-trifluormethylphenoxy)propylamin, Oxalat (Verbindung 4)
  • Rückflußzeit 4 h. Oxalat kristallisiert aus Aceton/Ether. Schmelzpunkt 148,4ºC.
  • (+ -)N-Allyl-N-methyl-3-phenyl-3-(4-trifluormethylphenoxy)propylamin, Oxalat (Verbindung 5)
  • Äquimolare Mengen des Amins und Alkylbromids wurden verwendet. Rückflußzeit 1 h, RT 16 h. Schmelzpunkt 104,5ºC.
  • (+ -)N-5-Hexenyl-N-methyl-N-(3-phenyl)-3-(4-trifluormethylphenoxy)propylamin, Oxalat (Verbindung 6)
  • Rückflußzeit 19 h. Oxalat kristallisiert aus Aceton/Ether. Schmelzpunkt 126,1ºC.
  • (+ -)N-2-Ethoxyethyl-N-methyl-3-phenyl-3-(4-trifluormethylphenoxy)propylamin, Oxalat (Verbindung 7)
  • Rückflußzeit 120 h. Schmelzpunkt 127,5ºC.
  • (+ -)N-Methyl-N-(4-phenoxybutyl)-3-phenyl-3-(4-trifluormethylphenoxy)propylamin, Oxalat (Verbindung 8)
  • Rückflußzeit 140 h. Reinigung des freien Amins über eine Silicagelsäule unter Verwendung von CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH (9:1) als Elutionsmittel. Schmelzpunkt 95,7ºC.
  • (+ -)N-Methyl-N-(2-methylpropyl)-3-phenyl-3-(4-trifluormethylphenoxy)propylamin, Oxalat (Verbindung 9)
  • Rückflußzeit 48 h. Reinigung des Rohprodukts über Silicagelsäule unter Verwendung von CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;CH (9:1) als Elutionsmittel. Schmelzpunkt 169,5ºC.
    • BEISPIEL 2
  • (+-) 3-Dimethylamino-1-phenyl-1-propanol (Verbindung 10)
  • &beta;-Dimethylaminopropiophenon (20,3 g) wurde in absolutem Ethanol gelöst, Natriumborhydrid (1,09 g) wurde zugefügt, und die Mischung wurde bei RT für 19 h gerührt. Nachfolgend wurde die Raktionsmischung bis zur Trockenheit eingedampft; der Rückstand wurde mit H&sub2;O/Diethylether extrahiert. Die vereinigten etherischen Schichten wurden getrocknet (MgSO&sub4;), Filtrierung und Eindampfung ergab (10) als ein gelbes Öl, identifiziert durch dessen ¹H NMR-Spektrum.
  • (+-)3-Chlor-N,N-dimethyl-3-phenylpropylamin, Hydrochlorid (Verbindung 11)
  • (+-)3-Dimethylamino-1-phenyl-1-propanol (10) (19 g) wurde in CH&sub2;Cl&sub2; (200 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit HCl (g) gesättigt. Thionylchlorid (17 ml) wurde tropfenweise über 20 min zugefügt, wodurch sich ein schwacher Rückfluß ergab. Nachfolgender Rückfluß für 5 h ergab die Bildung eines Präzipitats. Kühlen und Eindamp-ung der Reaktionsmischung ergab eine gelbliche kristalline Masse, die durch mehrmaliges Waschen mit Aceton gespült wurde, wodurch sich farblose Kristalle der vorstehenden Verbindung, identifiziert durch ¹H NMR, ergaben.
  • (+ -)N,N-Dimethyl-3-phenyl-3-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthoxy)propylamin, Oxalat (Verbindung 12)
  • 5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthol (7,4 g) und NaOH (2 g) wurden in absolutem Ethanol (100 ml) durch Rühren bei RT gelöst. Als alles gelöst war, wurde die Verbindung (11) (6 g) Zugefügt, und die Mischung für 120 h unter Rückflußbedingungen gehalten. Die Mischung wurde bis zur Trockenheit eingedampft, der Rückstand aus 4 M NaOH/Diethylether extrahiert. Die vereinigten Etherschichten wurden getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert, und das Filtrat bis zur Trockenheit eingedampft, wodurch sich ein Öl ergab. Das Öl wurde als Oxalat durch Mischen äquimolarer Mengen der wasserfreien Oxalsäure und des freien Amins präzipitiert. Schmelzpunkt 164,4ºC.
  • (+ -)N-Methyl-3-phenyl-3-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthoxy)propylamin, Oxalat (Verbindung 13)
  • Die Verbindung (12) als freie Base (2 g) wurde in trockenem 1,2-Dichlorethan (30 ml) gelöst. 1-Chlorethylchlorformiat (0,76 ml) wurde tropfenweise unter Kühlung zugefügt. Die Lösung wurde für ein 1 h unter Rückflußbedingungen gehalten, bis zur Trockenheit eingedampft. Methanol (50 ml) wurde zugefügt, und die Lösung für 3 h unter Rückflußbedingungen gehalten. Nachfolgendes Eindampfen, Extraktion aus 4M NaOH/Ether ergab nach Verdampfung der Etherschicht ein gelbes Öl. Präzipitation in Acetonlösung durch Mischen äquimolarer Mengen des Amins und wasserfreier Oxalsäure. Schmelzpunkt 190,2ºC.
  • Die folgenden Verbindungen wurden ausgehend von der Verbindung (13) wie in Beispiel 1, Verbindung 1 beschrieben, hergestellt.
  • (+-)N-Methyl-N-pentyl-3-phenyl-3-(5,6,7,8-tetrahydro-2- naphthoxy)propylamin, Oxalat (Verbindung 14)
  • Rückflußzeit 7 h. Schmelzpunkt 168,4ºC.
  • (+-)N-Cyclopropylmethyl-N-methyl-3-phenyl-3-(5,6,7,8- tetrahydro-2-naphthoxy)propylamin, Oxalat (Verbindung 15)
  • Rückflußzeit 4,5 h. Schmelzpunkt 134,8ºC.
  • (+-)N-Butyl-N-methyl-3-phenyl-3-(5,6,7,8-tetrahydro-2- naphthoxy)propylamin, Oxalat (Verbindung 16)
  • Rückflußzeit 18 h. Schmelzpunkt 160,8ºC.
  • (+ -)N-Methyl-N-(2-methylpropyl)-3-phenyl-3-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthoxy)propylamin, Oxalat (Verbindung 17)
  • Rückflußzeit 48 h. Schmelzpunkt 153,2ºC.
  • (+-)N-Methyl-3-phenyl-N-propyl-3-(5,6,7,8-tetrahydro-2- naphthoxy)propylamin, Oxalat (Verbindung 34)
  • Rückflußzeit 6 h. Reinigung über eine Silicagelsäule unter Verwendung von CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH (9:1) als Elutionsmittel. Schmelzpunkt 169,1-169,7ºC.
    • BEISPIEL 3
  • (+ -)N,N-Dimethyl-3-(3,4-methylendioxyphenoxy)-3-phenylpropylamin, Oxalat (Verbindung 18)
  • Herstellung ausgehend von der Verbindung (11) und 3,4-Methylendioxyphenol, wie für Verbindung (12) beschrieben. Schmelzpunkt 96,9ºC.
  • (+ -)N-Methyl-3-(3,4-methylendioxyphenoxy)-3-phenylpropylamin, Oxalat (Verbindung 19)
  • Herstellung ausgehend von (18) und ClCOOCHClCH&sub3;, wie beschrieben für die Verbindung (13) mit der Ausnahme, daß Natrium-getrocknetes Toluol als Lösungsmittel anstatt von 1,2- Dichlorethan verwendet wurde. Erhitzen in Toluol bei 80ºC für 2 h. Schmelzpunkt 148,7ºC.
  • (+ -)N-Cyclopropylmethyl-N-methyl-3-(3,4-methylendioxyphenoxy)-3-phenylpropylamin, Oxalat (Verbindung 20)
  • Hergestellt ausgehend von der Verbindung (19) und Brommethylcyclopropan unter Verwendung des für die Verbindung (1) beschriebenen Verfahrens. Rückflußzeit 4,5 h. Schmelzpunkt 150,0ºC.
  • (+ -)N-Butyl-N-methyl-3-(3,4-methylendioxyphenoxy)-3-phenylpropylamin, Oxalat (Verbindung 21)
  • Herstellung ausgehend von der Verbindung (19) und 1-Brombutan, wie für die Verbindung (1) beschrieben. Rückflußzeit 19 h. Schmelzpunkt 127,0ºC.
    • BEISPIEL 4
  • (+-)3-(5-Indanyloxy)-N,N-dimethyl-3-phenylpropylamin, Oxalat (Verbindung 22)
  • Hergestellt ausgehend von der Verbindung (11) und 5-Indanol durch Rückfluß für 75 h, wie für Verbindung (12) beschrieben. Schmelzpunkt 153,2ºC.
  • (+-)3-(5-Indanyloxy)-N-methyl-3-phenylpropylamin, Oxalat (Verbindung 23)
  • Herstellung ausgehend von der Verbindung (22) und ClCOOCHClCH&sub3;, wie für die Verbindung (19) beschrieben. Schmelzpunkt 161,4ºC.
  • (+-)N-Butyl-3-(5-indanyloxy)-N-methyl-3-phenylpropylamin, Oxalat (Verbindung 24)
  • Hergestellt ausgehend von der Verbindung (23) und 1-Brombutan, wie für die Verbindung (1) beschrieben. Schmelzpunkt 172,5ºC.
  • (+ -)N-Cyclopropylmethyl-3-(5-indanyloxy)-N-methyl-3-phenylpropylamin, Oxalat (Verbindung 25)
  • Hergestellt ausgehend von der Verbindung (23) und Brommethylcyclopropan, wie für die Verbindung (1) beschrieben. Schmelzpunkt 175,8 ºC.
    • BEISPIEL 5
  • (+ -)N,N-Dimethyl-3-phenyl-3-(3-trifluormethylphenoxy)propylamin, Oxalat (Verbindung 26)
  • Hergestellt ausgehend von der Verbindung (11) und 3- Trifluormethylphenol durch Rückfluß für 75 h, wie für die Verbindung (12) beschrieben. Schmelzpunkt 167,7ºC.
  • (+-)N-Methyl-3-phenyl-3-(3-trifluormethylphenoxy)propylamin, Oxalat (Verbindung 27)
  • Hergestellt ausgehend von der Verbindung (26) mittels ClCOOCHClCH&sub3;, wie für die Verbindung (19) beschrieben. Schmelzpunkt 157,7ºC.
  • (+ -)N-Butyl-N-methyl-3-phenyl-3-(3-trifluormethylphenoxy)propylamin, Oxalat (Verbindung 28) Herstellung wie für die Verbindung (1) beschrieben ausgehend von 1l-Brombutan und (27). Schmelzpunkt 153,2ºC.
  • (+ -)N-Cyclopropylmethyl-N-methyl-3-phenyl-3-(3-trifluormethylphenoxy)propylamin, Oxalat (Verbindung 29)
  • Hergestellt ausgehend von der Verbindung (27) und Brommethylcyclopropan, wie unter (1) beschrieben. Schmelzpunkt 150,6ºC.
    • BEISPIEL 6
  • (+-)3-(2-Cyanophenoxy)-N,N-Dimethyl-3-phenylpropylamin, Oxalat (Verbindung 30)
  • Die Verbindung wurde ausgehende von (11) und 2-Cyanophenol, wie für (12) beschrieben, durch Rückfluß für 10 h hergestellt. Schmelzpunkt 138-43ºC.
    • BEISPIEL 7
  • (+-)N,N-Dimethyl-3-(2-methylphenoxy)-3-phenylpropylamin, Oxalat (Verbindung 31)
  • Herstellung ausgehend von (11) und 2-Methylphenol durch Rückfluß für 27 h, wie für die Verbindung (12) beschrieben. Schmelzpunkt 169-171ºC.
    • BEISPIEL 8
  • (+-)3-(2-Methoxyphenoxy)-N,N-dimethyl-3-phenylpropylamin, Oxalat (Verbindung 32)
  • Herstellung ausgehend von (11) und 2-Methoxyphenol durch Rückfluß für 1 h, wie für die Verbindung (12) beschrieben. Schmelzpunkt 127-130ºC.
  • (+ -)N-Butyl-N-methyl-3-(2-methoxyphenoxy)-3-phenylpropylamin, Oxalat (Verbindung 33)
  • Herstellt ausgehend von N-Methyl-3-(2-methoxyphenoxy)-3- phenylpropylamin und 1-Brombutan durch Rückfluß in Ethanollösung für 10 h, wie für die Verbindung (1) beschrieben. Schmelzpunkt 102-6ºC.

Claims (10)

1. Aryloxyphenylpropylamine mit der allgemeinen Formel I
worin
R¹ eine C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl-, C&sub3;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl- oder Alkenyl- Gruppe, welche gerade, verzweigt oder cyclisch, unsubstituiert oder mit einer C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-, Aryloxy- oder Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkyl-Gruppe substituiert sein kann, ist;
und
R² eine 3,4-Methylendioxyphenyl-, Aryl- oder Heteroaryl- Gruppe, welche wahlweise mit einer oder mehreren Cyano-, Halogen-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alky1-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, C&sub1;&submin;6-Alkenyl-, Trifluormethyl-, C&sub3;&submin;&sub5;-A1ky1en-, Aryloxy- oder Aralkoxy- Gruppe(n) substituiert sind, ist;
und deren Salze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
2. Verbindung nach Anspruch 1, welche N-Butyl-N-methyl-3- phenyl-3-(4-trifluormethylphenoxy)propylamin ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1, welche N-Cyclopropylmethyl- N-methyl-3-phenyl-3-(4-trifluormethylphenoxy)propylamin ist.
4. Verbindung nach Anspruch 1, welche N-Butyl-N-methyl-3- phenyl-3-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthoxy)propylamin ist.
5. Verbindung nach Anspruch 1, welche N-Butyl-3-(5-indanyloxy)-N-methyl-3-phenylpropylamin ist.
6. Verbindung nach Anspruch 1, welche N-Cyclopropyl-N- methyl-3-phenyl-3-3-trifluormethylphenoxy)propylamin ist.
7. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung gemäß Anspruch 1, gekennzeichnet durch
a) Reagierenlassen einer Verbindung mit der allgemeinen Formel II
worin R² die vorstehend definierte Bedeutung hat mit einer Verbindung mit der allgemeinen Formel R¹-X, worin X eine austretende Gruppe, wie ein Halogen ist, und R¹ die vorstehend definierte Bedeutung hat, und
b) wahlweise Reagierenlassen des Produkts aus Stufe (a) mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8, worin diese in der Form einer oralen Dosierungseinheit, enthaltend 1 bis 100 mg der aktiven Verbindung, ist.
10. Verwendung von Aryloxyphenylpropylaminen nach Anspruch 1 für die Herstellung eines Medikamentes zum Behandeln einer Indikation, die mit einer Calciumüberladung in Gehirnzellen von Säugern in Beziehung steht.
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