DE2628570A1 - 10- eckige klammer auf omega- (benzoylpiperidinyl)-alkyl eckige klammer zu phenothiazine und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

10- eckige klammer auf omega- (benzoylpiperidinyl)-alkyl eckige klammer zu phenothiazine und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2628570A1 DE19762628570 DE2628570A DE2628570A1 DE 2628570 A1 DE2628570 A1 DE 2628570A1 DE 19762628570 DE19762628570 DE 19762628570 DE 2628570 A DE2628570 A DE 2628570A DE 2628570 A1 DE2628570 A1 DE 2628570A1
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Description

DR. E. WIEGAND DIPL-ING. W. NIEAAANN ? R ? R R 7 fl
DR. M. KÖHLER DIPL-ING. C. GERNHARDT L
MÖNCHEN HAMBURG TELEFON:«547« 8000 M ö N CH E N 2, TELEGRAMME: KARPATENT MATHILDENSTRASSE 12 TELEX: 529 068 KARP D
27. Juni 1976
W 42 582/76 7/az
A, H. Robins Company, Incorporated Richmond, Virginia (V. St. A.)
-^ co - (Benzoylpiperidinyl) -alkyl/phenothiazine und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung bezieht sich auf lo-^ <o~(Benzoylpiperidinyl) -allcylPphenothiazine,und zwar insbesondere lo- f3-^4-(p-Fluorbenzoyl)-piperidinyl7-propyIj phenothiazine, deren Säureadditionssalze und Verfahren
zur Herstellung der genannten Verbindungen und Arzneimittel, die diese Verbindungen als Wirkstoff enthalten.
Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung entsprechen der allgemeinen Formel
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(D
in der R Wasserstoff, Chlor, Trifiuormethyl oder Acetyl bedeutet und deren Säureadditionssalze.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung mit der vorstehenden allgemeinen Formel (I) zeigen Tranquilizer-Aktivität.
Die Tranquilizer-Aktivität der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wurde durch ihre Fähigkeit zur Blockierung der letalen Effekte von d-Amphetarain in angesammelten Mäusen (aggregated mice) gemäß einer iTtodifizierten Arbeitsweise von Burn und Hobbs, (Arch. Intern. Pharmacodyn. JLl3: 29c (1958)) gezeigt. Wenn z.B. 2-Chlor-lo- £^3-^4-(fluorbenzoyDpiperidinyl/ propylTphenothiazin intraparitonaeal Ratten verabreicht wurde, hatte die Verbindung einen ED5 -Wert von o,72 mg/kg nach 16 Stunden, was anzeigte, daß die Verbindung wirksame und langdauernde Tranquilizer-Eigenschaften hatte, Die ED- -Werte der vorstehenden Verbindung und zusätzlicher Verbindungen sind in der Tabelle I zusammengefaßt.
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Tabelle I
Wirkungen von verschiedenen Vorbehandlungszeitintervallen auf d-Amphetamin-Letalität in Mäusen
Beispiel- Schutz ED,- (95%iger Vertrauensgrenzen) mg/kg i.p.
Nr. 3O __
1 Std. 4 Std. 8 Std. 16 Std.
"4 o,17(o#l-14) o,53(o,2-l,l) o,19(o,l-o,5) o,72(o,4-1,3
o,14(o,o6-o,3) o,lo(o,o5-o,22) 0,06 (o,o3-o,13)/o,76 (o,6-1,1
o,94(o,41-l,9) o,35(o,l-l,2) 1,27(o,7-2,1) 12,1(8-18)
l,44(o,6-3,3) 3,5(l,l-lo,8) l,4(o,8-2,2) 1,89(1,2-2,8
Die akuten Toxizitäten (LD5 -Werte) der Verbindungen der Beispiele 1, 2,3 und 4 wurden in Mäusen bestimmt und sind in der Tabelle II zusammengefaßt.
Tabelle II 72 Std. LD5o-Werte in Mäusen
Beispiel- LD- (95%ige Vertrauensgrenzen) mg/kg i.p.
Nr. _
4 248 (211 -29o)
3 287 (227 -361)
1 33o (268 -4o5)
2 317 (251 -399)
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Die Verbindungen gemäß der Erfindung können in Form von Säureadditionssalzen, die verbesserte Wasserlöskeit gegenüber der freien Base haben, zur Anwendung gelangen. Geeignete Säureadditionssalze sind diejenigen, die von anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoff säure, Schwefelsäure und Phosphorsäure und organischen Säuren abgeleitet sind, wie z.B. Essigsäure, Citronensäure, Milchsäure, Maleinsäure, Oxalsäure, Fumarsäure und Weinsäure. Die bevorzugten Additionssalze sind das Hydrochlorid, das Maleat und das Fumarat. Die Säureadditionssalze werden durch Umsetzung der basischen Verbindungen mit der ausgewählten Säure hergestellt, wobei ein Reaktionsteilnehmer oder beide sich in der Form von Äther-, Alkohol- oder Acetonlösungan befinden können.
Die Materialien, die bei der Herstellung der Verbindungen gemäß der Erfindung zur Anwendung gelangen sind Phenothiazine und 2-substituierte Phenothiazine, die im Handel erhältlich sind oder die nach bekannten Arbeitsweisen, wie sie in der chemischen Literatur beschrieben sind, hergestellt werden können,und 1-(3-Chlorpropyl)-A-(p-fluorbenzoyl)piperidin. Die letztgenannte Verbindung wird durch Umsetzung von 4-(p-Fluorbenzoyl)piperidin mit 3-Chlorpropanol in einem niedrigen Alkanol( wie n-Butanol als Lösungsmittel mit einem Säureakzeptor hergestellt,um 1-(3-Hydroxyr>ropyl )-4-(p-f luorbenzoyl) piperidin zu erhalten, das bei Umsetzung mit einem Reagenz wie Thionylchlorid das 1-(3-Chlorpropyl)-4-(p-fluorbenzoyl)piperidin ergibt.
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4-(p-Fluorbenzoyl)piperidin kann} wie in der US-PS 3 576 81o beschrieben, hergestellt werden·
Die Verbindungen gemäß der Erfindung werden durch die Umsetzung von l-(3-Chlorpropyl)-4-(p-fluorbenzoyl)-piperidin der allgemeinen Formel
(ID
CH2CH2CH2Cl
mit einem Phenothiazin der allgemeinen Formel
(III)
hergestellt,
in der R die oben angegebene Bedeutung hat. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels wie z.B« Benzol, Toluol, Xylol od.dglt und in Gegenwart eines Säureakzeptors wie einer starken anorganischen Base ausgeführt. Die Reaktion wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, z.B. bei Rückflußtemperatur durchgeführt. Bei einer Abänderung der vorstehenden Arbeitsweise wird das Phenothiazin in einem geeigneten Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Dimethylformamid od.dgl. unter Verwendung
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eines üblichen Hetallierungsmittels wie z.B. Natriumhydrid oder n-Butyllithium und bei erhöhter Temperatur, z.B. bei 80 bis llo°C metalliert, und das l-(3-Chlorpropyl)-4-(p-fluorbenzoyl)piperidin wird mit dem metallierten Phenothiazin umgesetzt.
Gegebenenfalls können die Verbindungen gemäß der Erfindung auch nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden.
Ein lo-(<o-Chloralkyl)phenothiazin der allgemeinen Formel
(IV)
in der R die oben angegebene Bedeutung hat, wird mit 4-(p-Fluorbenzoyl)piperidin der Formel
(V)
in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, z.B. Benzol, Xylol, Toluol od.dgl., vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, z.B. bei 80 bis 13o°C in Gegenwart eines Säure-
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akzeptors, wie einer starken anorganischen Base umgesetzt.
Die gemäß den vorstehend geschilderten Arbeitsweisen hergestellten Verbindungen werden aus der Reaktionsmischung unter Anwendung üblicher Arbeitsweisen, wie z.B. Destillation, Chromatographie, Kristallisation oder durch Umwandlung zu einem geeigneten Säureadditionssalz isoliert.
Herstellungsweise 1 4-(.p-Fluorbenzovl) -l-(3-hydroxypropyl) piperidin
Eine Mischung von 24,3 g (o,l Mol) 4-(p-Fluorbenzoyl)-piperidinhydrochlorid, 12,5 g (o,125 Mol) 3-Chlorpröpanol und 42,ο g (o,5 Mol) Natriumbicarbonat in 5oo ml n-Butanol wurde unter Rückfluß 15 Std. gerührt. Zusätzliche 3,ο g (o,o25 Mol) 3-Chlorpropanol wurden zugefügt,nachdem eine Dünnschichtchromatographie eine unvollständige Reaktion zeigte, und die Reaktion wurde während 3 Std. fortgesetzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde filtriert, das Filtrat wurde bei verringertem Druck konzentriert,und das restliche öl wurde durch Zerreiben in Isopropyläther kristallisiert. Der lohfarbene Feststoff wog 23 g (87%) und schmolz bei Io7 bis lo9°C. Eine Umkristallisation aus einem Benzol-Isooctangemisch ergab 17,7 g eines Materials,das bei 111 bis 112°C schmolz.
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Herstelluncrsweise 2
4-(p-Fluorbenzoyl)-1-(3-chlort>roOyl)piperidin
Thionylchlorid (38,7 g, ο, 376 Mol) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 4-(p-Fluorbenzoyl)-l-{3-hydroxyprc~-yl) piperidin (43,1 g, o,16 3 Mol) in 4oo ml Chloroform bei Ravaüteicperatur zugegeben. Nachdem der Zusatz vollendet war, wurde die Eeaktionsmischung bei Raumtemperatur weitere 16 Std, gerührt. Die Mischung wurde dann abgekühlt und 125 ml Gn-Natriumhydrcxydlösung wurde tropfenweise zugesetzt. Die Chloroformlösung wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels ergab 42,7 g Rohprodukt (92% Ausbeute), das beim Abkühlen kristallisierte. Eine Umkristallisation aus Isooctan ergab 25/3 g reines Produkt, F. 66,5 bis 68,5°C.
Analysei Berechnet für C15H19NCFCl: C 63,43; H 6,75; N 4,94 Gefunden j C 63,49; H 6,86; N 4,81
Beispiel 1
lc- /,3-^ 4-(p-Fluorbenzoyl)piperidin/propyl J phenothiazinfu>~arathydrat (1 : 4) .
Eine Mischung von Phenothiazin (4,9 g, o,o25 Mol), l-(3-Chlorpropyi;-4-(p-fluorbenzoyl)piperidin (7,5 g, o,o265 Mol) und zerkleinerte Kaliurihydroxydpellets (8,4 g, o,15 Mol) wurde In 2oo ml trockenem Telwol unter Rückfluß 2c Std. gerührt. Die gekühlte Reakticnsraischung wurde filtriert, und das Filtrat wurde unter verringertem Druck konzentriert. Das restliche öl war eine Mischung von Produkt
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und Reaktionsteilnehmern,wie durch Dünnschichtchromatographieanalyse gezeigt wurde. Eine partielle Reinigung wurde durch Auflösen des Öls in Äther und Behandlung mit einer ätherischen Salzsäurelösung zur Bildung des Hydrochloridsalzes erzielt. Das Salz wurde nicht umkristallisiert, es wurde jedoch in die freie Base umgewandelt. Die freie Base (4,5 g, 4o,5% Ausbeute) wurde raitjbinem Äquivalent Fumarsäure zur Bildung des Fumaratsalzes behandelt. Eine ümkristallisation aus einem Methanol-Isopropyläthergemisch ergab 4,7 g eines lohfarbenen Feststoffs, F, 19o bis 192°C.
Analyse: Berechnet für C29H39N3OFS.C4H4O4„1/4 H7O:
C 65,65; H 5,60; Ν 4,94 Gefunden :C 65,82; H 5,60; N 4,93
Beispiel 2
2-Trifluormethyl-lo- £ 3-^4-(p-fluorbenzoyl)piperidinyl?
propyll phenothiazinfumarat.
Eine Mischung von 2-Trifluormethylphenothiazin (8,6 g, o,o32 Mol), 1-(3-Chlorpropyl)-4-(p-fluorbenzoyl)piperidin (lo,o g, o,o35 Mol) und zerkleinerten Kaliumhydroxydpellets (11,2 g, o,2 Mol) wurde in 3oo ml trockenem Toluol bei Rückfluß während 2o Std. gerührt. Die gekühlte Reaktionsmischung wurde filtriert, das Filtrat wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei sich 14,2 g Rohprodukt, (88% Ausbeute) ergaben. Das Rohprodukt wurde mit überschüssiger Fumarsäure in Lösung
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-loin einem Methanol-Isopropyläthergemisch behandelt f wobei sich 2o/5 g Fumaratsalz ergaben. Eine Umkristallisation aus einem Isopropanol-Isopropyläthergemisch ergab 12,2 g Fumaratsalz, F. 158,5 bis 161°C.
Analyse: Berechnet für C32 H3O N205SF4i C 6o'94? H 4*8°? N 4/44 Gefunden : C 6o,77; H 4,88; N 4,37
Beispiel 3
2-Acetyl-lo-^3-(4-p-fluorbenzoylpiperidinyl)propyl/ phenothiazindifunaratsescruihydrat.
Eine Mischung von 2-Acetylnhenothiazin (7,7 g, o,o32 Mol), l-(3-Chlorpropyl)-4-(p-fluorbenzoyl)piperidin (lo,o g, o,o353 Mol) und zerkleinerten Kaliumhydroxydpellets (14,ο g, o,25 Mol) wurde in 3oo ml trockenem Toluol unter Rückfluß während 24 Std. gerührt, Eine Dünnschichtchromatographie zeigte eine unvollständige Reaktion. Es wurden zusätzliche lo,o g (o,o353 Mol) von l-(3-Chlorpropyl)-4-(p-fluorbenzoyl)-piperidin in 75 ml trockenem Toluol zu der Reaktionsmischung zugegeben und der Rückfluß wurde zusätzliche 24 Std. fortgesetzt. Die gekühlte P.eaktionsmischung wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei sich 23,2 g Rohprodukt ergaben. Eine Chromatographie auf 4oo g ilagnesiumsilicat ergab 6 g eines unreinen Produkts. Die Verunreinigungen wurden durch Molekulardestillation entfernt, wobei das Produkt als Rückstand zurückgelassen wurde. Der Rückstand betrug 4,ο g(24,5% Ausbeute). Die freie Base
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wurde mit 2 Äquivalenten Fumarsäure in Methanol behandelt. Das Methanol wurde verdampft und der feste Rückstand wurde aus einem Gemisch von Aceton und Petroläther (3o bis 6o°C) umkristallisiert; F. 146 bis 149°C.
Analyse: Berechnet für c 74H 3o N4023S2F2: C 59'43j H 5»39? N 3»75 Gefunden ί C 59,57? H 5,o6; H 3,39
Beispiel 4
2-Chlor-lo- 7 3-^4-(p-fluorhenzoyl)piperidinyl/propyli
phenothiazinhydrechloridhydrat (1 : 4).
Eine Mischung von 2-Chiorphenothiazin (9,4 g, o,o4 Mol), 4-(p-Fluorbenzoyl)-!-(3-Chlorpropyl)-piperidin <12,o g, oro425 Mol) und zerkleinerten Kaliumhydroxydpellets (14fo g, o,25 Mol) in 3oo nl trockenem Toluol wurde gerührt und 36 Std. unter Rüc'-fluß gekocht. Nach Abkühlen wurde die Toluollösung von dem anorganischen Material dekantiert und konzentriert, wobei sich 17,5 g Rohprodukt ergaben. Dieses wurde auf einer 25o g Magnesiumsilicatsäule. chromatographiert, wobei sich 12 g eines ziemlich reinen Produkts (6 3% Ausbeute) ergaben. Eine Molekulardestillation bei 25o°C ergab 6,7 g gelbes Glas. Das Öl wurde in Äther gelöst und mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt, wobei sich hygroskopisches Hydrochloridsalz ergab. Das Salz v/urde in siedendem Isrpropylather verrieben und wurde aus einem Gemisch von Isofrcpyläther und Chloroform umkristallisiert. Das Salz, das dursh kernmagnetische Resonanz- und üassenspektrum-Analyse als solvatiert gezeigt wurde, wurde bei 12o°C in einem Vakuumofen getrocknet. Das Salz, F, 2o4-2o6°C,
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erwies sich bei Analyse als ein 1/4 Hydrat.
Analyse: Berechnet für
Gefunden 22S . 1/4 H3O:
C 62,13; H 5,31; N 5,37 :C 62,o4; H 5,23; N 5,4o
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    lo-,^α) -(Benzoylpiperidinyl)-alky 1/phenothi azine der allgemeinen Formal
    CIkCH2CH2N
    in der R Wasserstoff, Trifluormethyl, Acetyl oder Chlor .
    bedeutet und
    deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.
    2t Verfahren zur Herstellung von lo-^o -(Benzoylpiperidinyl) -alky^-phanothiazinen,dadurch gekennzeichnet, daß man ein l-(3-Halogenpropyl)-4-(p-fluorbenzoyl)-piperidin der allgemeinen Formel
    (ID
    CH2CH2CH2X
    in der X Halogen ist, mit einem Phenothiazin der allgemeinen Formel
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    (III)
    umsetzt, in der R die oben angegebene Bedeutung hat und gegebenenfalls die so gebildete Verbindung mit einer pharmazeutisch unbedenklichen Säure in das Säureadditionssalz überführt
    3« Arzneimittel bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen Trägerstoffen.
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DE19762628570 1975-06-27 1976-06-25 10- eckige klammer auf omega- (benzoylpiperidinyl)-alkyl eckige klammer zu phenothiazine und verfahren zu ihrer herstellung Granted DE2628570A1 (de)

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