DE69310887T2

DE69310887T2 - Pharmazeutische behälter und medizinische geräte mit hydrophilen, proteinverträglichen oberflächen

Info

Publication number: DE69310887T2
Application number: DE69310887T
Authority: DE
Inventors: Samuel Ding; Chuan Qin; Barrett Rabinow
Original assignee: Baxter International Inc
Current assignee: Baxter International Inc
Priority date: 1992-07-29
Filing date: 1993-07-14
Publication date: 1998-01-22
Anticipated expiration: 2013-07-15
Also published as: EP0605705B1; JPH07502563A; JP3624315B2; DE69310887D1; WO1994003544A1; EP0605705A1; US6309723B1

Description

Technischer Bereich

Die Erfindung betrifft pharmazeutische Behälter und medizinische Einrichtungen, die aus einer Polymermischung bestehen, und die eine deutlich verringerte Tendenz zeigen, Proteine aus Protein-haltigen Lösungen zu adsorbieren.

Hintergrund der Erfindung

Die Adsorption von Lösungen an den Materialien von Behältern, die verwendet werden, Arzneimittel zu lagern und zu transportieren, ist gut dokumentiert. Es wurden zum Beispiel Verringerungen der Wirksamkeit von Digitoxin, Insulin, Mithramycin und Vincristinsulfat beim Durchleiten dieser Arzneimittel durch in der Leitung befindliche intravenöse Filter festgestellt, die künstliche Materialien, wie Celluloseester-Membrane, enthalten.
Proteine werden von der meisten künstliche Materialien adsorbiert, einschließlich Behältern für Flüssigkeiten, die aus verschiedenen Polymeren, wie Celluloseestern, bestehen. Proteinadsorption ist zum Beispiel für Träger von Kunststoff-Kontaktlinsen von Belang. Proteine aus den Tränen von Kontaktlinsen-Trägern können an der Kontaktlinsen-Oberfläche adsorbiert werden. Die Proteine können eintrocknen und bei diesem Vorgang die glatte Oberfläche der Linse verändern, so daß dadurch die Sicht des Trägers getrübt wird.
Polymerbehälter für Flüssigkeiten, Schläuche und Filter werden verwendet, um Protein-haltige Lösungen, wie Blut, und Lösungen, die Proteine, wie Albumin, Schweineinsulin und humanes Choriongonadotropin (HCG), Rinder-Serumalbumin und Schaf- Immunoglobin G (IgG) enthalten, aufzunehmen, zu transportieren und zu filtrieren. Einige dieser Proteine werden in der künstlichen Polymeroberfläche adsorbiert, so daß sich eine Erniedrigung des Proteingehaltes in der Lösung ergibt. Bei einigen Anwendungen ist diese Proteinadsorption nicht wichtig, da der Proteingehalt nicht kritisch ist. Um in solchen Fällen die Proteinadsorption auszugleichen, wird in viele dieser Proteinhaltigen Lösungen ein Überschuß an Proteinen gegeben. Auf diese Art können Proteine aus diesen Protein-haltigen Lösungen adsorbiert werden, ohne die Qualität oder die Wirksamkeit solcher Lösungen zu beeinträchtigen.
In Fällen, in denen die einem Patienten verabreichte Proteinmenge wichtig ist und in denen das Protein dem Patienten in Lösungsform verabreicht wird, kann die verabreichte Proteinmenge indirekt mit einem Verfahren bestimmt werden, das "Patiententitration" genannt wird. Die tatsächliche Insulinmenge, die von einem diabetischen Patienten aufgenommen wird, kann zum Beispiel durch Messen des Blutzuckergehaltes des Patienten nach Verabreichung der theoretisch richtigen Insulindosis bestimmt werden. Wenn der Blutzuckergehalt nach der Verabreichung immer noch unannehmbar hoch ist, dann wird der Arzt folgern, daß ein Teil der theoretisch richtigen Insulindosis vor der Aufnahme durch den Patienten aufgrund von polymeren Lagerungs-, Transport- oder Filtrationseinheiten verloren gegangen ist. Um diesen Verlust zu kompensieren, kann dann eine zusätzliche Insulinmenge, die notwendig ist um den gewünschten Blutzuckergehalt beizubehalten, bestimmt und verabreicht werden. Dies Ausgleichsverfahren für ungenau verabreichte Arzneimitteldosierungen wird hingenommen, weil ein biologischer Endpunkt einfach bestimmt werden kann und das Arzneimittel verhältnismäßig billig ist.
Einige Lösungen gemäß dem Stand der Technik, zu denen Blut- oder Proteinarzneimittel-Lösungen gehören, können jedoch nachträglich durch Proteinadsorption an künstlichen Oberflächen beeinträchtigt werden. Proteinadsorption aus Blut kann zum Beispiel einen Thrombus, d.h. ein gefäßverschließendes Blutgerinnsel, bei dem Patienten hervorrufen, der das Blut erhält. In der Proteinarzneimittel-Lösung kann eine Denaturierung erfolgen, ein Vorgang, der nachstehend beschrieben wird.
Außerdem sind einige neuere, genetisch erzeugte "biotechnische" Arzneimittel besonders empfindlich. Neue biotechnische Arzneimittel auf der Basis von Pflanzen oder Tieren, die auf dem Markt sind oder entwickelt werden, enthalten Kolonien stimulierende Faktoren, Wachstumsfaktoren und Hormone, Interferone, Interleukine und monoklonale Antikörper. Wegen der biologischen Spezifität dieser Agenzien sind sie sogar wirksam, wenn sie in Mengen verabreicht werden, die viel kleiner sind als die von vielen herkömmlicheren Arzneimitteln. Es ist diese kleinere Dosismenge, die diese Arzneimittel gegen adsorptive Proteinverluste empfindlicher macht. Die Proteinmengen in diesen biotechnischen Arzneimitteln wird in Teilen pro Million (ppm) anstelle von Gewichts- oder Volumenprozenten gemessen. Herkömmliche Behälter sind für diese neuen biotechnischen Arzneimittel ungeeignet, da sogar eine winzige Proteinadsorption an diesen Behältern ihren Gehalt an Proteinen auf ein Maß verringern kann, bei dem diese Arzneimittel nicht mehr zu verwenden sind. Des weiteren, sogar wenn die Proteine nicht dauerhaft an dem Polymerbehälter adsorbiert sind, können Proteinmoleküle an den Behälter adsorbiert sein und dann freigesetzt werden. Diese Adsorption und Freisetzung kann die Form der Moleküle verändern, ein Vorgang, der als Denaturierung bekannt ist. Wenn Proteinmoleküle in einem biotechnischen Arzneimittel oder einer Proteinarzneimittel-Lösung denaturiert worden sind, gibt es ein beträchtliches Risiko, daß sie ihre Wirksamkeit und Nützlichkeit verlieren.
Da biotechnische Arzneimittel mehrere tausend Dollar pro Dosis kosten können, ist es unerläßlich, daß weder die geringe Proteinmenge noch die Art der Proteine in solchen Lösungen verändert wird. Des weiteren steigen die Zulassungen der Überwachungsbehörde für diese Klasse empfindlicher Arzneimitteln mit jedem Jahr.
Eine Methode, einen Proteinverlust aus Protein-haltigen Lösungen zu hemmen, ist die Zugabe von Polyethylenoxid-haltigen oberflächenaktiven Mitteln zu Proteinlösungen. Die Zugabe von Polyethylenoxid stabilisiert diese wässrigen Proteine. Es wäre jedoch bevorzugt, Proteinlösungen in Behältern zu lagern, die keine Proteine adsorbieren, anstatt oberflächenaktive Mittel zu den Lösungen zuzugeben. Die Zugabe eines oberflächenaktiven Mittels in die Proteinlösung hat die Verabreichung des oberflächenaktiven Mittels an den Patienten zur Folge, so daß die Möglichkeit einer schädlichen Reaktion ermöglicht wird.
Bei Versuchen, diese Aufgabe zu lösen, wurde ein Proteinkompatibles Material, das das wasserlösliche Polymer Polyethylenoxid (PEO) enthält, von den hier genannten Erfindern hergestellt. Im vorliegenden Zusammenhang bedeutet der Begriff "Protein-kompatibel" ein Material, das (a) geringere Proteinmengen als herkömmliche polymere Materialien absorbiert, wenn es in Kontakt mit Protein-haltigen Lösungen gebracht wird; und das (b) das Potential für Denaturierung im Vergleich mit herkömmlichen Materialien erniedrigt, die momentan verwendet werden, um Protein-haltige Lösungen aufzunehmen. Diese Bemühungen wurden auf PEO wegen seiner offensichtlich hohen Wirksamkeit als Protein-kompatibles Material gerichtet. Es wird angenommen, daß diese Proteinkompatibilität sterischen Stabilisierungseffekten von PEO, seinen einzigartigen Löslichkeitseigens chaften und seiner molekularen Struktur in wässrigen Lösungen zuzuschreiben ist.
Vor der vorliegenden Erfindung konnten jedoch PEO und andere wasserlösliche Polymere nicht in direktem Kontakt mit Protei- Wasser Lösungen verwendet werden, da solche Polymere in wässrigen Lösungen für löslich gehalten wurden. Die Forschungsbemühungen sind somit auf Methoden gerichtet worden, eine wasserlösliche, polymerartige Proteinkompatibilität in Polymeren zu schaffen, die mit Protein-haltigen Wasserlösungen in Kontakt stehen. Die Hauptaufgabe bei diesen Bemühungen war es, die Löslichkeit der wasserlöslichen Polymerbeschichtung zurück in die wässrige Proteinlösung zu verhindern.
PEO wurde durch Pfropfcopolymerisation chemisch mit Polyvinylchlorid, Styrol-Butadien-Styrol und vielen anderen Substraten verbunden. Oberflächenpfropfung und Lösungsmittelquellung sind verhältnismäßig komplexe Herstellungsverfahren, die viele Behandlungsschritte erfordern. Einer der schwierigsten dieser Schritte ist das Entfernen des Lösungsmittels oder verbliebener reaktiver Bestandteile. Solche Methoden oder andere Modifizierungsverfahren sind jedoch teuer und somit nicht die kostenwirksamsten Methoden, um PEO-Moleküle auf polymeren Oberflächen zu immobilisieren. Relevante US-Patente sind die U.S. Patente Nr. 3,222,314, 3,425,981, 3,426,107, 3,524,905, 3,549,727, 3,645,939, 3,789,085, 4,048,131, 4,228,250, 4,327,009, 4,337,188, 4,362,844, 4,412,025, 4,415,691, 4,464,438, 4,500,677, 4,522,967, 4,600,404, 4,600,746, 4,681,526, 4,701,360, 4,768,376, 4,789,575, 4,802,943, 4,859,513, 4,880,701, 4,883,699, 4,888,222, 4,920,158, 4,948,640, 4,981,739, 4,983,431, 4,988,546, 5,045,594, 5,013,769, 5,023,036 und RE 33,376.

Zusammenfassung der Erfindung

Die Erfindung betrifft einen Protein-kompatiblen pharmazeutischen Behälter oder eine medizinische Einrichtung, der bzw. die aus einer Polymermischung besteht, erhältlich durch Mischen in der Schmelze eines wasserlöslichen Polymer und eines Matrixpolymers, wobei die Polymermischung eine stabile hydrophile Oberfläche bereitstellt. Die Glasübergangstemperatur von entweder dem wasserlöslichen Polymer oder dem Matrixpolymer muß größer als die Anwendungstemperatur sein, d.h. die höchste Temperatur, der der Behälter oder die Einrichtung während des Vertriebs, der Lagerung oder Verwendung ausgesetzt ist.
Das wasserlösliche Polymer ist ausgewählt aus der Gruppe, die Polyethylenoxid, Polyethyloxazolin, Polyvinylalkohol, Polyacrylamid, Polyvinylpyrrolidon und Polyacrylsäure enthält. Das Matrixpolymer ist ausgewählt aus der Gruppe, die Ethylenvinylacetat, Polyolefin, Polyvinylchlorid, Polystyrol, Polystyrol- Butadien-Copolymer, Polycarbonat, Polyacrylat, Polyamid und Copolymere davon, Polyurethan, Polyester und Copolymere davon enthält.
Diese Protein-kompatiblen polymeren Materialien können durch Vermischen eines wasserlöslichen Polymer oder eines Polymers, das Segmente wasserlöslicher Polymere enthält, mit einem Matrixpolymer hergestellt werden. Die vermischten Polymere können zum Beispiel in einem herkömmlichen Extruder erhitzt und das Extrudat entfernt werden. Dies Extrudat wird granuliert, d.h. in kleine Granulate oder Pellets geschnitten. Die Granulate werden dann nacheinander in den Extruder eingegeben, und während der nachfolgenden Extrusion wird ein polymeres Folienextrudat hergestellt. Diese Folie kann verwendet werden, um Behälter für Protein-haltige Flüssigkeiten oder Proteinlösungen herzustellen. Diese Folie kann auch auf verschiedene Substrate laminiert, und der Folien-Substrat-Verbundstoff verwendet werden, um Behälter für Protein-haltige Flüssigkeiten oder Proteinlösungen herzustellen.
Die Erfinder haben gefunden, daß zwei der wasserlöslichen Polymere, Polyvinylalkohol und Polyethylenoxid, ziemlich vielseitig verwendbar und bevorzugt sind und zusammen mit den meisten Matrixpolymeren gut funktionieren. Zu den bevorzugten Matrixpolymeren gehören Ethylenvinylacetat-Copolymer, Polyolefine und Polyvinylchlorid.
Die erfindungsgemäßen Materialien können bei zwei oder mehreren weit auseinander liegenden Temperaturen verwendet werden. Ein Behälter für Proteinlösungen, der aus dem erfindungsgemäßen Material besteht, kann z.B. über einen längeren Zeitraum bei -20 ºC gelagert, bei einem Kühltemperaturbereich von 2-8 ºC gehalten, über eine verhältnismäßig kurze Zeitraum aufgetaut und dann bei Umgebungstemperaturen verwendet werden. In diesem Fall wäre die Anwendungstemperatur die Umgebungstemperatur, da diese die höchste Temperatur ist, der der Behälter während des Vertriebs, der Lagerung und der Verwendung des Behälters ausgesetzt ist.
Die Erfinder haben auch gefunden, daß die Auswahl geeigneter wasserlöslicher Polymere und Matrixpolymere von der relativen Glasübergangstemperatur abhängt. Wenn die Glasübergangstemperatur des wasserlöslichen Polymer höher ist als die Anwendungstemperatur, ist die Glasübergangstemperatur des Matrixpolymer belanglos. Wenn die Glasübergangstemperatur des wasserlöslichen Polymer jedoch niedrig ist, muß die Glasübergangstemperatur des Matrixpolymer sowohl höher als die Glasübergangstemperatur des wasserlöslichen Polymer als auch höher als die Temperatur sein, bei der das erhaltene Polymer verwendet wird, d.h. der Anwendungstemperatur.
Es ist auch wünschenswert, daß die Viskosität des Matrixpolymer die des wasserlöslichen Polymer bei der Extrusionstemperatur übersteigt. Auf diese Art hat das wasserlösliche Polymer eine größere Tendenz, sich gleichmäßig über die Oberfläche des Matrixpolymer-Substrats zu verteilen und sie gleichmäßig zu beschichten.
Die Protein-kompatible Polymermischung wird aus zwei Bestandteilen hergestellt. Der erste Bestanteil ist ein wasserlösliches Polymer, oder ein anderes Polymer, das Segmente eines wasserlöslichen Polymer enthält. Zu Beispielen bevorzugter wasserlöslicher Polymere gehören Polyethylenoxid, Polyethyloxazolin, Polyvinylalkohol (PVOH), Polyacrylamid, Polyvinylpyrrolidon und Polyacrylsäure.
Der zweite Bestandteil der Protein-kompatiblen Polymermischung ist ein sogenanntes Matrixpolymer. Die bevorzugten Matrixpolymere sind ausgewählt aus der Gruppe, die folgendes enthält: Polyolefine; Ethylenvinylacetat-Copolymer; Polyurethan; Polyvinylchlorid, Polystyrol, Polystyrol-Butadien-Copolymer, Polycarbonat, Polyacrylat, Polyamid und Copolymere davon, Polyurethan, und Polyester und Copolymere davon.
Typischerweise kann das Polymermaterial, das aus dieser Polymermischung besteht, für einen Behälter für pharmazeutische Lösungen verwendet werden oder für die Auskleidung eines Behälters für Lösungen, der sowohl aus einem Substrat wie auch aus dem Polymermaterial besteht. Dieser Behälter für Lösungen kann innerhalb eines vorbestimmten Temperaturbereichs verwendet werden. Der Schlüssel zu der vorliegenden Erfindung liegt in der Erkenntnis, daß ein Protein-kompatibles Polymer durch Vermischen eines wasserlöslichen Polymer und eines Matrixpolymer hergestellt werden kann, wobei die Glasübergangstemperatur sowohl von dem wasserlöslichen Polymer wie auch dem Matrixpolymer größer als die Anwendungstemperatur ist. Die Mischung kann dann gegebenenfalls Scherbedingungen unterzogen werden.
Um die Unerwünschtheit von Verfahren nach dem Stand der Technik oder ihrer Produkte zu vermeiden, wird das vorliegende Protein-kompatible Polymer durch ein Verfahren des Mischens in der Schmelze hergestellt. Insbesondere wird eine geringe Menge eines "Protein-freundlichen¹¹ Polymer zu einem Substratpolymer gegeben. Diese Protein-freundlichen Polymere sind alle wasserlösliche Polymere und werden entweder in Pulver- oder Granulatform zu dem Substrat oder Matrixpolymer gegeben, das auch in Pulver- oder Granulatform vorliegt. Diese Bestandteile werden dann durch Taumeln vermischt, bis eine einheitliche bzw. gleichmäßige Zusammensetzung erhalten wird.
Die so erhaltene einheitliche Zusammensetzung wird in einen Compoundier-Einschnecken- oder Zweischneckenextruder gegeben. Der Zweischneckenextruder hat eine Temperatur, die höher ist als die Schmelztemperatur der einheitlichen Zusammensetzung, aber niedriger als die Temperatur, bei der sich die Zusammensetzung zersetzen würde. Als Beispiel für eine entsprechende Temperatur ist die Temperatur des Extruders für eine Mischung aus Polyvinylalkohol (wasserlösliches Polymer) und Ethylenvinylacetat-Copolymer (Matrixpolymer) 193 ºC (380 ºF).
Um sicherzustellen, daß der wasserlösliche Polymermodifikator (WSP), sicher mit dem Matrixpolymer (MP) auf der Oberfläche während eines lang andauernden Kontaktes mit der wässrigen Lösung verbunden ist, müssen die Materialien auch die Glasübergangstempertur-Anforderungen erfüllen. Ein Material mit einer höheren Glasübergangstemperatur als die Anwendungstemperatur hat eine geringe Molekülbeweglichkeit. Eine hohe Glasübergangstemperatur des wasserlöslichen Polymer bewirkt, daß das Polymer auf der Oberfläche des Matrixpolymer aufgrund seiner eigenen geringen Beweglichkeit "einfriert". Eine hohe Glasübergangstemperatur des Matrixpolymer "friert" das wasserlösliche Polymer ein und hindert es daran, sich in die wässrige Lösung zu bewegen. Wenn somit die Glasübergangstemperatur entweder von dem wasserlöslichen Polymer oder dem Matrixpolymer die Anwendungstemperatur überschreitet, wird das wasserlösliche Polymer an der Materialoberfläche fest verankert sein.
Um eine "reiche" wasserlösliche Oberfläche zu erreichen, ist es wünschenswert, Scherkräfte bei der Herstellung des Endproduktes zu haben. Unter solchen Umständen neigen die niedrigviskosen Additive oder Oberflächenmodifikatoren (d.h. die wasserlöslichen Polymere) dazu, sich durch Scherkräfte zu der Oberfläche des Matrixpolymer-Substrats zu bewegen. Diese Bedingungen können am besten durch Extrusions- oder Spritzgießverfahren erzeugt werden. In der vorliegenden Erfindung wird somit vorzugsweise ein Standard-Einschichtfolien-Extrusionsverfahren, das einen Einschneckenextruder verwendet, verwendet, um die Mischung zu einer Einschichtfolie zu extrudieren.
In einer anderen Ausführungsform kann die erfindungsgemäße Folie mit einem anderen Substratmaterial coextrudiert werden. Das Protein-kompatible Biomaterial bzw. die Folie der vorliegenden Erfindung dient als eine sogenannte "Hautschicht" und ist die Schicht, die mit der Protein-haltigen Flüssigkeit oder Proteinlösung in Kontakt steht. Eine Scherung ist wünschenswert, da angenommen wird, daß sie den Trieb des wasserlöslichen Polymer zu der Oberfläche des Matrixpolymer erhöht. Die Scherung erniedrigt auch die Menge an wasserlöslichem Polymer, das zu dem Matrixpolymer gegeben werden muß.
Ungeachtet der Erwünschtheit von Scherverfahren bei der Herstellung der vorliegenden Erfindung können auch andere Verfahren verwendet werden. Zu diesen Verfahren gehören Blasformen, Laminierung und Co-Injektion.
Tabelle 1 in Beispiel 1 und alle zusätzlichen Tabellen führen Untersuchungsergebnisse von mehreren Polymermischungen gemäß der Erfindung auf. Die zweite und dritte Spalte führen Kontaktwinkel in Grad der hergestellten Polymerfolie oder der Flächenkörper auf, sowohl anfänglich bei Entfernung aus den Extrudern (nach 0 Stunden) und nach dem Eintauchen in Wasser für 55 oder mehr Stunden. Der Kontaktwinkel ist ein Maß der Benetzbarkeit der Oberfläche. Wasser, das auf die Oberfläche eines Flächenkörpers aufgebracht wird und einen Kontaktwinkel von 0º hat, wird auf der Oberfläche flacher oder verteilt sich. Im Gegensatz dazu ist ein Flächenkörper mit einem Kontaktwinkel von 180º vollständig "unbenetzbar". Wasser, das auf die Oberfläche eines Flächenkörpers aufgebracht wird und einen Kontaktwinkel von 180º hat, zieht sich zu einzelnen Tröpfchen zusammen.
Die Messung des Kontaktwinkels bei 0 Stunden war der erste von bis zu vier Untersuchungsschritten, die verwendet wurden, um die Oberflächeneigenschaften einer hergestellten Folie zu bestimmen. Der Kontaktwinkel einer Folienprobe in Wasser (Aldrich HPLC-Reinheit) wurde unter Verwendung eines Wilhelmy Plattentensiometer-Verfahrens mit einer Cahn Elektrowaage zur Kraftmessung und einem linearen Spannungsverschiebungs-Meßwandler (LVDT) gemessen. Dynamisch fortschreitende und zurückweichende Kontaktwinkel wurden aus den Kraft-Tiefe-Kurven berechnet.
Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung sollte der Kontaktwinkel so nahe wie möglich bei 0º sein. Ein niedriger Kontaktwinkel ist ein vorläufiger, obwohl nicht vollkommener, Indikator für Oberflächenbedeckung. Die Oberflächenbedeckung stellt einen Hinweis für die Tendenz einer Folie zur Verfügung, Proteine zu adsorbieren oder nicht zu adsorbieren. Im allgemeinen zeigt ein niedriger Kontaktwinkel eine bessere Oberflächenbedeckung und damit eine gesteigerte Tendenz der Oberfläche an, Wasser zu adsorbieren. Die Verwendung des Kontaktwinkels ist insbesondere anwendbar zur Optimierung des Verhältnisses von zwei vermischten Bestandteilen. In diesem Fall zeigt ein niedriger Kontaktwinkel eine größere Oberflächenbedeckung des wasserlöslichen Polymer auf dem Matrixpolymer an.
Der zweite der vier Untersuchungsschritte mißt die Proteinadsorption durch einen modifizierten Mikro-Bichinchoninsäure (BSA) Assay (Pierce Chemicals). Die Behälter wurden aus der zu untersuchenden Polymerfolie hergestellt. Diese Behälter wurden mit Lösungen gefüllt, die vorbestimmte Proteinkonzentrationen hatten. Die Behälter wurden dann abgedichtet, und es wurde den Behältern und den Proteinlösungen ermöglicht, wenigstens während der nächsten 18 Stunden einen Gleichgewichtszustand zu erreichen. Die Behälter wurden dann geöffnet, ihre Inhaltsstoffe entleert, und mehrere Minuten mit destilliertem Wasser ausgespült, um schwach gebundenes Protein zu entfernen. Zu diesen entleerten Behältern wurde Triton X-100 Reagens von Sigma Chemical und das BCA-Reagens gegeben. Dann wurde die in den Behältern verbliebene Luft entfernt, und die Behälter wurden wieder verschlossen. Die Reagens-haltigen Beutel wurden 1 Stunde in ein 60 ºC Wasserbad gelegt. Zur gleichen Zeit wurden mit den gleichen Reagenzien im voraus hergestellte Proteinstandards in das 60 ºC Wasserbad gelegt.
Nach 1 Stunde wurden die Behälter geöffnet, und ihr Inhalt wurde mit einem Hewlett Packard Model 8451A Diodenarray- Absorptionsspektroskop für sichtbares UV-Licht bei der Wellenlänge von 562 nm unter Verwendung von 1-cm Polystyrol-Einmalküvetten analysiert. Die Adsorptionsmessungen wurden unter Verwendung einer Kalibrierungskurve, die aus ähnlich gemessenen Standards hergestellt worden war, in Konzentrationen umgewandelt. Die Konzentrationen wurden dem Blindwert entsprechen korrigiert und unter Verwendung des bekannten Oberflächenwertes des Behälters in Mikrogramm pro Quadratzentimeter Protein-Oberflächenbedeckung umgewandelt.
Die Spalten 4 bis 6 von Tabelle 1 und der verbliebenen Tabellen betreffen Proteinadsorption durch typische Flächenkörper unter Verwendung einer Immunoglobin G (IgG) Fluoreszenzmarkierung. IgG war als primäres Testprotein ausgewählt worden, da es bei Oberflächenkonzentrationen adsorbiert, die höher sind als die der anderen gebräuchlichen untersuchten Proteine, wie Albumin und Insulin. Es dient auch als Modell für die allgemeine Klasse monoklonaler Antikörper. Entsprechend wurde, wie in den Spalten 7 bis 9 von Tabelle 1 und den verbliebenen Tabellen aufgezeichnet, die Proteinadsorption für typische Flächenkörper unter Verwendung einer Albuminlösung gemessen.
Der dritte der vier Untersuchungstests ist die vorstehend beschriebene Messung des Kontaktwinkels nach 55 oder mehr Stunden. Dieser Test zeigte, ob die Protein-kompatiblen Oberflächeneingeschaften beibehalten wurden, nachdem die Folie über einen längeren Zeitraum mit der Lösung in Kontakt war. In praktisch jedem Fall nahm dieser Kontaktwinkel ab, so daß dadurch die Beständigkeit der wasserlöslichen, Polymer-modifizierten Oberflächen auf den Matrixpolymer-Substraten angezeigt wird.
Die Ergebnisse des vierten und letzten Untersuchungstests sind in Spalte 10 von Tabelle 1 und den verbliebenen Tabellen gezeigt, und geben den gesamten organisch gebundenen Kohlenstoff (TOC), in Teilen auf eine Million, an auswaschbaren Substanzen, z.B. Oberflächenmodifikator-Additive, nach langfristiger wässriger Lagerung an. Bei dem TOC-Verfahren wurden alle organischen auswaschbaren Substanzen in Lösung unter Verwendung von thermisch begünstigter saurer Persulfatoxidation in Kohlendioxid umgewandelt. Das erzeugte Kohlendioxid wurde aufgefangen und mit einem Infrarotdetektor gemessen. Die TOC-Analyse wurde mit Wasser durchgeführt, das für verschieden lange Zeiträume in Behältern gelagert worden war, die aus den Folien bestanden, die untersucht wurden. Die Analyse wurde mit einem im Handel erhältlichen Gerät, dem Model OI-700 TOC Analyzer von Ol Instruments, durchgeführt. Die Bedeutung von TOC ist, daß es eine direkte Messung von auswaschbaren Substanzen zur Verfügung stellt, die in die Lösung gehen. Niedrige TOC-Ergebnisse werden mit der Stabilität des wasserlöslichen Polymer im Matrixpolymer korreliert. Wenn die gemeinsamen Kontaktwinkel-und TOC-Ergebnisse ausgewertet werden, kann man bestimmen, ob das wasserlösliche Polymer fest auf dem Matrixpolymer Total verankert ist.
Es wurden bis zu drei getrennte Proteinlösung mit unterschiedlichen Konzentrationen für jede der zwei Proteinarten in den Testlösungen verwendet. Diese drei Proteinkonzentrationen waren 2,5 ppm, 10 ppm und 50 ppm.
Die Proteinkonzentration in Lösung wurde unter Verwendung eines Fluoraldehyd-Proteinassay von Pierce Chemicals bestimmt.
Das Fluoraldehyd-Reagens, o-Phthalaldehyd, und Mercaptoethanol wurde zu der quantitativ zu erfassenden Proteinlösung gegeben. Das o-Phthalaldehyd-Reagens setzt sich mit jedem primären Aminrest um, der an einem Protein vorhanden ist, und erzeugt in Anwesenheit von Mercaptoethanol eine intensiv blau fluoreszierende Verbindung, die eine Wellenlänge bei 340 nm hat. Die Fluoreszenzmessungen wurden mit einem Perkin Elmer Model 650- 105 Fluoreszenzspektrophotometer unter Verwendung von 1 cm Quarzküvetten durchgeführt.
In keinem Fall wurden alle dieser sechs Lösungen gegenüber allen hergestellten Folien untersucht. In den Tabellen sind nur die untersuchten Lösungen und Folien angegeben, die einen Wert für Proteinadsorption zeigen.
Bestimmte Methoden zur Herstellung einer Polymermischungsfolie gemäß der Erfindung werden bei den nachfolgenden veranschaulichenden Beispielen besprochen. In jedem Fall enthielt eine Kontrollfolie 0% des wasserlöslichen Polymer. Die Folien gemäß der Erfindung enthielten wasserlösliche Polymergehalte von 0,1% bis 25,0%, und sogar bis zu 50%. Der bevorzugte Bereich an wasserlöslichem Polymer ist 0,1% bis 10%.

Beispiel 1

Polyvinylalkohol (PVA), mit einer Glasübergangstemperatur (Tg) von ungefähr 85 ºC, wurde als wasserlösliches Polymer verwendet, und Ethylenvinylacetat (EVA) (Tg ungefähr -20 ºC) wurde als Matrixpolymer verwendet. Der verwendete Polyvinylalkohol hat ein Molekulargewicht von ungefähr 13 000 bis 23 000 und ist von Aldrich Chemical erhältlich. Das Ethylenvinylacetat wurde von Quantum Chemical unter Katalog-Nr. UE-648 erhalten. Dies spezielle EVA hat einen Vinylacetatgehalt von 18% und einen Ethylengehalt von 82%.
Der PVA und das EVA wurden in den nachfolgenden Verhältnissen gemischt, in Gew.%: 0,2% PVA und 99,8% EVA, 0,5 % PVA und 99,5% EVA, 1,0% PVA und 99,0% EVA, 2,0% PVA und 98,0% EVA, und 5,0% PVA und 95,0% EVA. Als Kontrollprobe wies ein "Gemisch" 0% PVA und 100% EVA auf. In der Tat war dies kein Gemisch, sondern ein polymerer Flächenkörper, der aus reinem extrudiertem EVA bestand.
Die Folien wurden durch Vermischen des PVA und EVA zu einer einheitlichen Konsistenz hergestellt, und dann wurde das einheitliche Gemisch in einen Einschneckenextruder zur Granulierung gegeben. Für eine Mischung mit 98% EVA und 2% PVA waren die Granulierungsbedingungen in dem Einschneckenextruder wie folgt: Temperaturen, Zone #1, 179 ºC (355 ºF), Zone #2, 199 ºC (390 ºF), Zone #3, 202 ºC (395 ºF); Düsenzone #1, 149 ºC (300 ºF); Schmelztemperatur 192 ºC (378 ºF); Druck 1100 psig; und Belastung 8 Ampere.
Das so erhaltene dünne, stabförmige Endlosextrudat wurde aus dem Extruder ausgetragen und dann in einem Wasserbad abgekühlt, üblicherweise ein 2 bis 10 m langer, mit Wasser gefüllter Trog. Als nächstes wurde dieses abgekühlte, gehärtete Extrudat "granuliert", d.h. in kleine zylindrische Granulate geschnitten. Jedes dieser Granulate hat üblicherweise einen Durchmesser von 1/2 cm und eine Länge von 1/2 cm.
Diese Granulate oder Pellets wurden als Aufgabegut für die Extrusion von Dünnschicht-Flächenkörpern verwendet. Diese Granulate wurden insbesondere in einen 38 mm (1 1/2") Extruder der Marke Killion oder einen anderen geeigneten Einschneckenextruder gegeben und dann zu einer einschichtigen Folie extrudiert.
Größere Mengen PVA ergaben eine verringerte Proteinadsorption. Unter Verwendung der 2,5 ppm IgG-Lösung adsorbierte die Kontrollfolie, d.h. die Folie ohne PVA, die größte Menge Protein, 0,25 µg Protein pro Quadratzentimeter Folienfläche. In diesem Fall und dem besonderen Bereich verringerte sich die Menge der Proteinadsorption mit jedem Anstieg der Menge an PVA in dem Polymergemisch, wobei das 5,0% PVA/95,0% EVA Filmgemisch lediglich 0,02 µg Protein pro Quadratzentimeter Folie adsorbierte.

Beispiel 2

Polyvinylalkohol (PVA) (Tg ungefähr 85 ºC) als wasserlösliches Polymer, und Polypropylen (PP) (Tg ungefähr 0 ºC) als Matrixpolymer, wurden in einer Menge von 5% PVA und 95% PF vermischt. Der verwendete Polyvinylalkohol hat ein Molekulargewicht von ungefähr 13 000 bis 23 000 und ist von Aldrich Chemical erhältlich. Das Polypropylen wurde von Rexene Corp. unter Katalog-Nr. 23M2C erhalten. Als Kontrollprobe wurde eine Zusammensetzung aus 0% PVA und 100% PP hergestellt. Diese beiden Zusammensetzungen wurden vermischt und granuliert, und dann zu einer Folie extrudiert. Der Kontaktwinkel der 0% PVA Folie war 87º bei 0 Stunden, wohingegen der Kontaktwinkel der 5% PVA/95% PP-Folie 38,8º war. Der niedrigere Kontaktwinkel der 5% PVA/95% PF-Mischung gab einen vorläufigen Hinweis darauf, daß die Mischung einen erhöhten Widerstand gegenüber Proteinadsorption zeigen sollte.
Dieser vorläufige Hinweis wurde bei der Untersuchung der Proteinadsorption unter Verwendung einer Immunoglobulin G (IgG)-Proteinzusammensetzung von 2,5 ppm bestätigt. Die 0% PVA-Zusammensetzung adsorbierte 0,24 µg Protein pro Quadratzentimeter. Im Gegensatz dazu adsorbierte die 5% PVA-Folie ein Viertel dieser Menge pro Flächeneinheit, 0,06 µg pro Quadratzentimeter. Tabelle 1 Polypropylen (PP)/Polyvinylalkohol (13K, 89% VOH)-Mischungen

Beispiel 3

Ethylenvinylacetat (EVA) (Tg ungefähr -20 ºC) als wasserlösliches Polymer, und Polyethyloxazolin (PEOX) (Tg ungefähr 53 ºC) mit unterschiedlichen Molekulargewichten als Matrixpolymer, wurden in verschiedenen relativen Mengen vermischt. Das Polyethyloxazolin mit den höheren und niedrigeren Molekulargewichten wurden von Dow Chemical unter Katalog-Nr. PEOX500 bzw. PEOX50 erhalten. Die Formulierungen wiesen, in Gewichtsprozent, eine Mischung aus 5% PEOX50 und 95% Ethylvinylacetat, und eine Mischung aus 5% PEOX500 und 95% EVA auf. Als Kontrollprobe wurde auch eine reine EVA-Folie (100% EVA, 0% PEOX) hergestellt.
Die Folien wurden hergestellt, indem zuerst EVA und PEOX vermischt wurden, und dann die einheitliche Mischung in einen Einschneckenextruder zur Granulierung gegeben wurde. Die Granulierungsbedingungen für diese Mischungen waren wie folgt: Temperaturen, Zone #1, 129 ºC (265 ºF); Zone #2, 140 ºC (285 ºF); Zone #3, 140 ºC (285 ºF); Düsenzone #1, 135 ºC (275 ºF); Schmelztemperatur 146 ºC (295 ºF); Druck 1400 psig; und Belastung 12 Ampere.
Wie aus Tabelle 2 zu sehen ist, war der Kontaktwinkel für die PEOX500/EVA-Mischung sowohl bei 0 wie auch bei 75 Stunden weit niedriger als der Kontaktwinkel der reinen EVA-Folie. Dies scheint anzuzeigen, daß die 5% PEOX500/EVA-Folie weitaus bessere Protein-kompatible Eigenschaften haben würde als die Kontrollprobe, die reine EVA-Folie.
Diese Hinweise wurden durch die Untersuchung der Proteinadsorption unter Verwendung der 2,5 ppm Immunoglobulin G-Lösung bestätigt. Die 0%-ige PEOX-Zusammensetzung adsorbierte 0,25 µg Protein pro Quadratzentimeter, wohingegen die 5% PEOX/95% EVA-Folie mit dem hohen Molekulargewicht 0,04 µg Protein pro Quadratzentimeter adsorbierte. Sogar die PEOX50/EVA-Folie zeigte eine deutlich verbesserte Proteinkompatibilität gegenüber der Kontrollprobe und adsorbierte nur 0,11 µg Protein pro Quadratzentimeter.
Außerdem zeigt Tabelle 2 den TOC in ppm von einer Folie, die aus PEOX und EVA bestand. Von der EVA/PEOX-Folie ergibt sich ein verhältnismäßig niedriger TOC und zeigt an, daß geringe Mengen des wasserlöslichen Polymer in die Lösung ausgelaugt werden. Diese geringe Auslaugung beweist die Stabilität der wasserlöslichen, polymermodifizierten Oberflächen während eines langfristigen Kontaktes mit der Lösung. Tabelle 2 EVA (UE-648) /Polyethyloxazolin (PEOX)-Mischungen

Beispiel 4

Es wurde zwei unterschiedliche Molekulargewichte von Polyvinylpyrrolidon (PNVF) (Tg ungefähr 180 ºC) als wasserlösliches Polymer, und Ethylenvinylacetat (EVA) (Tg ungefähr -20 ºC) als Matrixpolymer vermischt. Das Ethylenvinylacetat wurde von Quantum Chemicals unter Katalog-Nr. UE-648 erhalten. Das EVA hatte einen Vinylacetatgehalt von 18% und einen Ethylengehalt von 82%. Die zwei PNVP-Materialien mit unterschiedlichen Molekulargewichten wurden von Aldrich Chemical erhalten.
Die zubereiteten Mischungen wiesen, in Gewichtsprozent, 5% PNVP, mit einem Molekulargewicht von 40 000, und 95% EVA; 5% PNVP, mit einem Molekulargewicht von 24 000, und 95% EVA auf; und eine Kontrollprobe mit 0% PNVP und 100% EVA. Diese Kontrollprobe war in der Tat keine Mischung, sondern ein polymerer Flächenkörper, der aus reinem EVA bestand.
Die Folien wurden durch Vermischen des PNVP und des EVA zu einer einheitlichen Zusammensetzung hergestellt, und dann wurde die Zusammensetzung zur Granulierung in einen Extruder gegeben. Die aus der Granulierung erhaltenen Granulate wurden in einen einzelnen Extruder gegeben und zu einem Flächenkörper oder Folie extrudiert. Für eine Mischung, die zum Beispiel 95% EVA und 5% FNVP (40K Molekulargewicht) enthielt, waren die Extrusionsbedingungen mit einem Einschneckenextruder wie folgt: Temperaturen: Zone #1, 193 ºC (380 ºF), Zone #2, 202 ºC (395 ºF), Zone #3, 204 ºC (400 ºF), Düsenzone #1, 193 ºC (380 ºF); Schmelztemperatur 198 ºC (389 ºF); Druck 3800 psig; und Belastung 10 Ampere.
Die Ergebnisse von Tabelle 3 zeigen, daß PNVP/EVA-Mischungen Folien mit hervorragender Proteinkompatibilität oder -Widerstandsfähigkeit im Vergleich zu reinen EVA-Folien erzeugen. Tabelle 3 EVA (UE-648) /Polyvinylpyrrolidon (PNVP) -Mischungen

Beispiel 5

Polyethylenoxid (PEO) (Tg ungefähr -67 ºC) mit einem Molekulargewicht von 100 000 als wasserlösliches Polymer, und Styrol-Butadien-Harz (SBR) (Tg ungefähr 95 ºC) als Matrixpolymer wurden in verschiedenen relativen Mengen vermischt. Das Styrol-Butadien-Harz wurde von Phillips unter Katalog-Nr. KR-03 erhalten. Das PEO wurde von Aldrich Chemical erhalten. Die Mischungen wiesen, in Gewichtsprozent, 5% PEO und 95% SBR und eine Kontrollprobe 0% PEO und 100% SBR auf.
Die Folien wurden durch Vermischen des PEO und SBR hergestellt, und dann wurde die einheitliche Mischung in einen Zweischneckenextruder zur Granulierung gegeben. Die Granulierungsbedingungen des Extruders waren wie folgt: Temperaturen: Zone #1, 88 ºC (190 ºF), Zone #2, 182 ºC (360 ºF), Zone #3, 199 ºC (390 ºF), Zone #4, 204 ºC (400 ºF), Zone #5, 204 ºC (400 ºF) ; Düsenzone #1, 204 ºC (400 ºF) ; Druck 1100 psig; und Belastung 42 Ampere.
Das so erhaltene dünne, kontinuierliche Extrudat wird gekühlt, gehärtet und granuliert. Die so erhaltenen Granulate dienen als Beschickungsmaterial für ein Folienextrusionsverfahren, das unter den nachfolgenden Bedingungen erfolgt: Temperaturen: Zone #1, 93 ºC (200 ºF), Zone #2, 177 ºC (350 ºF), Zone #3, 188 ºC (370 ºF), Zone #4, 193 ºC (380 ºF), Zone #5, 199 ºC (390 ºF); Düsenzone #1, 193 ºC (380 ºF); Druck 660 psig; und Belastung 20 Ampere.
Wie aus Tabelle 4 zu sehen ist, zeigt die 5% PEO/95% SBR- Mischung eine deutlich verbesserte Proteinkompatibilität oder -Widerstandsfähigkeit. Insbesondere bei einer Proteinlösungs- Konzentration von 2,5 ppm adsorbierte die 0% PEO/100% SBR- Mischung 0,21 ug Protein pro Quadratzentimeter. Im Gegensatz dazu adsorbierte die 5% PEO/95% SBR-Mischungsfolie nur 0,03 µg Protein pro Quadratzentimeter. Tabelle 4 Styrol-Butadien-Harz (KR-03) /Polyethylenoxid (PEO)-Mischungen

Beispiel 6

Polyethylenoxide (PEO) (Tg ungefähr -67 ºC) mit zwei unterschiedlichen Molekulargewichten wurden als wasserlösliche Polymere verwendet, und Polymethylmethacrylat (PMMA) (Tg ungefähr 100 ºC) als Matrixpolymer. Das PMMA wurde von ICI Arylic Inc. unter Katalog-Nr. CP-82 erhalten. Die beiden PEO-Arten, mit Molekulargewichten von 100 000 bzw. 600 000, wurden von Aldrich Chemical erhalten.
Die zubereiteten Mischungen wiesen, in Gewichtsprozent, 5% PEO (MW = 100K) und 95% PMMA, 5% PEO (MW 600K) und 95% PMMA auf und eine Kontrollprobe mit 0% PEO und 100% PMMA. Diese letztere Zusammensetzung ist keine Mischung, sondern ein polymerer Flächenkörper, der aus reinem PMMA bestand.
Die Folien wurden durch Mischen des PEO und PMMA hergestellt, und dann wurde die einheitliche Mischung in einen Extruder zur Granulierung gegeben. Nach der Granulierung wurden die Granulate in einen Folienextruder gegeben und zu einer dünnen Folie extrudiert. Die Extrusionsbedingungen waren wie folgt: Temperaturen: Zone #1, 93 ºC (200 ºF), Zone #2, 188 ºC (370 ºF), Zone #3, 193 ºC (380 ºF), Zone #4, 204 ºC (400 ºF), Zone #5, 210 ºC (410 ºF); Druck 1100 psig; und Belastung 36 Ampere.
Aus einer Rückschau auf Tabelle 5 scheint es, daß die Proteinkompatibilität einer Folie, die aus einer PMMA/PEO-Mischung hergestellt wurde, mit ansteigenden PEO-Gehalt und ansteigenden PEO-Molekulargewicht ansteigt. Tabelle 5 Polyacrylat (Polymethylmethacrylat), PMMA, (CP-82) /PEO-Mischungen

Beispiel 7

Polyethylenoxid (PEO) (Tg ungefähr -67 ºC) als wasserlösliches Polymer, und Polyester (PETG) (Tg ungefähr 81 ºC) als Matrixpolymer wurden in verschiedenen relativen Mengen vermischt. Der Polyester wurde von Eastman Chemical als Katalog-Nr. 6763 erhalten, und das PEO mit einem Molekulargewicht von 600 000 wurde von Aldrich Chemical erhalten. Die zubereiteten Mischungen wiesen, in Gewichtsprozent, 5% PEO und 95% Polyester auf. Als Kontrollprobe wies eine Mischung 0% PEO und 100% PETG auf.
Die Folien wurden durch Mischen des PEO und PETG hergestellt, und dann wurde die einheitliche Mischung in einen Zweischneckenextruder gegeben. Die Granulierungsbedingungen für diese PEO/FETG-Mischungen waren wie folgt: Temperaturen: Zone #1, 93 ºC (200 ºF), Zone #2, 182 ºC (360 ºF), Zone #3, 204 ºC (400 ºF), Zone #4, 210 ºC (410 ºF), Zone #5, 216 ºC (420 ºF); Düsenzone #1, 210 ºC (410 ºF); Druck 850 psig; und Belastung 45 Ampere.
Die Granulate oder Pellets aus dieser Granulierung wurden als Beschickungsmaterial für einen Extruder verwendet. Die Bedingungen des Zweischneckenextruders waren wie folgt: Temperaturen: Zone #1, 104 ºC (220 ºF), Zone #2, 193 ºC (380 ºF), Zone #3, 204 ºC (400 ºF), Zone #4, 216 ºC (420 ºF), Zone #5, 221 ºC (430 ºF); Druck 1200 psig; und Belastung 42 Ampere.
Tabelle 6 zeigt eine deutlich verbesserte Proteinkompatibilität für die 5% PEO-Mischung im Vergleich zu der reinen Polyesterfolie. Tabelle 6 Polyester (PETG) /PEO-Mischungen

Beispiel 8

Polyethylenoxid (PEO) (Tg ungefähr -67 ºC) als wasserlösliches Polymer, und ein Polyamid-Copolymer (Nylon 6,6-Nylon 6,10) (XE 3303) (Tg ungefähr 50 ºC) wurden in verschiedenen relativen Mengen vermischt. Das Polyamid-Copolymer (XE 3303) wurde von EMS-America Grilon, Inc. unter Katalog-Nr. XE 3303 erhalten. 2% PEO, mit einem Molekulargewicht von 100 000, wurden mit 98% XE 3303 vermischt.
Die Compoundier- oder Granulierungsbedingungen waren wie folgt: Temperaturen: Zone #1, 196 ºC (385 ºF), Zone #2, 210 ºC (410 F), Zone #3, 221 ºC (430 ºF); Düsenzone #1, 216 ºC (420 ºF); Schmelztemperatur 224 ºC (436 ºF); Druck 1000 psig; und Belastung 13 Ampere.
Die Extrudierbedingungen in dem Einschneckenextruder waren wie folgt: Temperaturen: Zone #1, 193 ºC (380 ºF), Zone #2, 199 ºC (390 ºF), Zone #3, 204 ºC (400 ºF); Düsenzone #1, 210 ºC (410 ºF), Düsenzone #2, 204 ºC (400 ºF); Schmelztemperatur 199 ºC (390 ºF); Druck 2000 psig; und Belastung 7 Ampere.
Wie aus Tabelle 7 zu sehen ist, zeigte die 2% PEO-Folie eine Proteinadsorption von 0,12 µg Protein pro Quadratzentimeter, wenn sie mit der 2,5 ppm IgG-Proteinlösung in Kontakt gebracht wird. Im Gegensatz dazu adsorbierte die Kontrollfolie, die aus reinem Polyamid-Copolymer und 0% PEO bestand, 0,22 µg Protein pro Quadratzentimeter. Tabelle 7 Polyamid-Copolymer (Nylon 6,6-Nylon 6,10, XE 3303)/PEO-Mischungen

Beispiel 9

Polyethylenoxid (PEO) (Tg ungefähr -67 ºC) als wasserlösliches Polymer, und ein Polyamid (Nylon 12) (Tg ungefähr 50 ºC) als Matrixpolymer, wurden in verschiedenen relativen Mengen vermischt. Das Polyamid wurde von EMS-America Grilon, Inc. unter Katalog-Nr. L-16 erhalten. Wie in Tabelle 9 gezeigt ist, wurden 5% PEO, mit einem Molekulargewicht von 100 000, mit 95% XE 3303 vermischt.
Die Compoundier- oder Granulierungsbedingungen waren wie folgt: Temperaturen: Zone #1, 196 ºC (385 ºF), Zone #2, 210 ºC (410 ºF), Zone #3, 221 ºC (430 ºF); Düsenzone #1, 216 ºC (420 ºF); Schmelztemperatur 224 ºC (436 ºF); Druck 1000 psig; und Belastung 13 Ampere.
Die Extrusionsbedingungen in dem Einschneckenextruder waren wie folgt: Temperaturen: Zone #1, 193 ºC (380 ºF), Zone #2, 199 ºC (390 ºF), Zone #3, 204 ºC (400 ºF); Düsenzone #1, 210 ºC (410 ºF) ; Düsenzone #2, 204 ºC (400 ºF) ; Schmelztemperatur 199 ºC (390 ºF); Druck 2000 psig; und Belastung 7 Ampere.
Wie aus Tabelle 8 zu sehen ist zeigte die 5%-ige PEO-Folie eine Proteinadsorption von 0,12 µg Protein pro Quadratzentimeter, wenn sie mit der 2,5 ppm IgG-Proteinlösung in Kontakt gebracht wurde. Im Gegensatz dazu adsorbierte der Kontrollfilm, der aus reinem Polyamid und 0% PEO bestand, 0,22 µg Protein pro Quadratzentimeter. Tabelle 8 Polyamid-Copolymer (Nylon 12, L-16, EMS)/PEO-Mischungen

Beispiel 10

Wie in Tabelle 9a gezeigt ist, wurden Polyethylenoxid (Tg ungefähr -67 ºC) als wasserlösliches Polymer, und ein Polycarbonat (Tg ungefähr 143 ºC) als Matrixpolymer in verschiedenen relativen Mengen vermischt. Insbesondere wiesen diese Mischungen, in Gewichtsprozent, 5% eines Polyethylenoxids, mit einem Molekulargewicht von 100 000, und 95% eines Polycarbonats auf. Polyethyloxazolin (PEOX50) (Tg ungefähr 53 ºC) als wasserlösliches Polymer, und ein Polycarbonat (Tg ungefähr 143 ºC) als Matrixpolymer wurden in verschiedenen relativen Mengen vermischt. Diese Mischungen wiesen insbesondere, in Gewichtsprozent, 10% und 30% PEOX50, bzw. 90% und 70% eines Polycarbonat auf; und als Kontrollprobe bestand eine "Mischung" aus 0% wasserlöslichem Polymer und 100% Polycarbonat.
Wie in Tabelle 9b gezeigt ist, wurden Polyethyloxazolin (PEOX50) (Tg ungefähr 53 ºC) als wasserlösliches Polymer, und ein Polyamid-Copolymer (EMS, XE 3303) (Tg ungefähr 50 ºC) als Matrixpolymer in verschiedenen relativen Mengen vermischt. Diese Mischungen bestanden insbesondere, in Gewichtsprozent, aus 10% bzw.30% PEOX50, und 90% bzw. 70% eines Polyamid- Copolymer; und als Kontrollprobe bestand eine "Mischung" aus 0% wasserlöslichem Polymer und 100% Polyamid-Copolymer.
Wie in Tabelle 9c gezeigt ist, wurden Polyethylenoxid (Tg ungefähr -67 ºC) als wasserlösliches Polymer, und ein Polyamid (EMS, L-16) (Tg ungefähr 50 ºC) als Matrixpolymer in verschiedenen relativen Mengen vermischt. Diese Mischungen bestanden insbesondere, in Gewichtsprozent, aus 5% bzw. 7% eines Polyethylenoxid, mit einem Molekulargewicht von 100 000, und 95% bzw. 93% eines Polyamid. Polyethyloxazolin (PEOX50) (Tg ungefähr 53 ºC) als wasserlösliches Polymer, und ein Polyamid (EMS, L-16) (Tg ungefähr 50 ºC) als Matrixpolymer wurden in verschiedenen relativen Mengen vermischt. Diese Mischungen bestanden insbesondere, in Gewichtsprozent, aus 10%, 30% bzw. 50% eines PEOX50, und aus 90%, 70% bzw. 50% eines Polycarbonat; und als Kontrollprobe bestand eine "Mischung" aus 0% wasserlöslichem Polymer du 100% Polyamid.
In diesem Beispiel wurden keine extrudierten Folien hergestellt. Es wurden vielmehr Mischungsproben hergestellt, indem zuerst die Bestandteile in einem Brabender Electronic Plasticoder Torque Rheometer, Modell EPL-V5501, bei etwa 225 ºC und 75 UpM für fünf Minuten unter Stickstoff vermischt wurden.
Die vermischte Mischung aus dem Brabender wurde dann unter Verwendung einer Heißpresse bei 220 bis 235 ºC etwa 4 Minuten lang formgepresst, mit anschließender schneller Abkühlung auf Raumtemperatur.
Der gepreßte Flächenkörper wird dann in kleine Stücke für die Kontaktwinkelmessungen geschnitten.
Das Polycarbonat wurde von Mobay als Produkt Makrolon RX-2530 erhalten. Das PEO, mit einem Molekulargewicht von 100 000, wurde von Aldrich Chemical erhalten. Das Polyamid-Copolymer (XE 3303) wurde von EMS-America Grilon, Inc., unter Katalog- Nr. XE 3303 erhalten. Das Polyamid (Nylon 12) wurde von EMS- America Grilon, Inc. unter Katalog-Nr. L-16 erhalten. Das PEOX wurde von Dow Chemical unter Katalog-Nr. PEOX50 erhalten.
Wie aus den Tabellen 9a, 9b und 9c zu sehen ist, verringerten größere Mengen PEO und PEOX den Kontaktwinkel der hergestellten Folien. Dies Phänomen war besonders nach längeren Eintauchzeiträumen der Folien in Wasser offensichtlich. Wie vorstehend angegeben, wurde kann ein geringerer Kontaktwinkel mit einer verringerten Proteinadsorption korreliert werden. Tabelle 9a Polycarbonat/PEO-Mischungen Tabelle 9b Nylon-Copolymer (EMS, XE 3303)/Wasserlösliches Polymer (WlP)-Mischungen Tabelle 9c Nylon 12 (EMS, L-16)/Wasserlösliches Polymer (WlP)-Mischungen

Claims

1. Pharmazeutischer Behälter oder medizinische Einrichtung, der bzw. die Protein-kompatibel ist und aus einer Polymermischung besteht, erhältlich durch Mischen in der Schmelze von

a) einem wasserlöslichen Polymer und

b) einem Matrixpolymer,

wobei die Glasübergangstemperatur von entweder dem wasserlöslichen Polymer oder dem Matrixpolymer größer ist als die Anwendungstemperatur, bei der das Protein-kompatible Produkt zu verwenden ist.

2. Pharmazeutischer Behälter oder medizinische Einrichtung nach Anspruch 1, wobei das wasserlösliche Polymer ausgewählt ist aus Polyethylenoxid, Polyvinylalkohol und Polymeren, die Segmente von wasserlöslichen Polymeren enthalten, oder ausgewählt ist aus der Gruppe, die folgende Substanzen enthält: Polyethyloxazolin, Polyacrylamid, Polyvinylpyrrolidon, Polyacrylsäure und Polymeren, die Segmente von wasserlöslichen Polymeren enthalten.

3. Pharmazeutischer Behälter oder medizinische Einrichtung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Matrixpolymer ausgewählt ist aus Ethylenvinylacetat-Copolymeren, Polyolefinen und Polyvinylchlorid oder ausgewählt ist aus der Gruppe, die folgende Substanzen enthält: Polyurethane, Polystyrol und Copolymere davon, Polycarbonat, Polyacrylate, Polyamide und Copolymere davon, und Polyester und Copolymere davon.