DE69308858T2

DE69308858T2 - Überwachungsverfahren, vorrichtungen und test kits

Info

Publication number: DE69308858T2
Application number: DE69308858T
Authority: DE
Inventors: Michael 14 Brampton Close Northampton Nn8 5Xg Catt; John 10 The Avenue Northampton Nn9 6Pt Coley; Paul James The Hawthorns Felmersham Bedford Mk43 7Ex Davis
Original assignee: Unipath Ltd
Current assignee: Alere Switzerland GmbH
Priority date: 1992-08-21
Filing date: 1993-08-10
Publication date: 1997-07-24
Anticipated expiration: 2013-08-11
Also published as: GR3023402T3; EP0754950A1; ATE150180T1; FI950760A0; CZ285802B6; CZ12996A3; CZ286019B6; FI950760A; AU4709393A; JPH10115614A; US6454726B1; DE69308858D1; EP0656119A1; KR950703148A; CZ45195A3; DK0656119T3; JPH08500670A; BG99436A; PL174930B1; GB9217865D0

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren, Vorrichtungen und Testkits zur Überwachung des Ovulationszyklus bei weiblichen Säugern, insbesondere Menschen.
Die Erfindung betrifft insbesondere, obgleich nicht ausschließlich, die Bereitstellung verläßlicher Informationen bezüglich der Empfängnisbereitschaft als Hilfe zur Empfängnisverhütung durch Anwendung einfacher praktischer Verfahren, die von ungeübten Personen, z.B. zu Hause, ohne weiteres angewendet werden können.
In der vorliegenden Beschreibung soll der Ausdruck "empfängnisbereite Phase" das das Ovulationsereignis überspannende Intervall in einem weiblichen Menstruationszyklus be deuten, während dem Geschlechtsverkehr aufgrund der normalen Lebensfähigkeit von Spermatozoen und Eiern mit hoher Wahrscheinlichkeit zu einer Empfängnis führt.
Es gibt eine Fülle wissenschaftlicher Literatur zu den Hormonprofilen im Urin während des Ovulationszyklus. Die relative Eignung von Estradiolderivaten, insbesondere Estron-3- glucuronid (E3G), luteinisierendem Hormon (LH) und Progesteronderivaten, insbesondere Pregnandiol-3-glucuronid, als Indikatoren für den Zyklusstatus ist ausführlich untersucht worden.
Es sind im Handel bereits Verfahren erhältlich, mit Hilfe derer LH zur Erhöhung der Wahrscheinlichkeit einer Empfängnis herangezogen wird.
Bischof et al, Human Reproduction, Band 6, Nr. 4 (1991), S. 515-18 ist eine theoretische Studie zur Bewertung eines raschen automatisierten Assays auf LH.
Cekan et al, Conraception, Band 33, Nr. 4 (1991), S.327-45 vergleichen eine Reihe von Nachweissubstanzen im Urin, die zur Vorhersage der Ovulation oder der empfängnisbereiten Periode möglicherweise geeignet sind, in Versuchen, bei denen während eines kompletten Zyklus täglich Urinproben gesammelt wurden. Cekan et al folgern, daß - obgleich zur Vorhersage der Ovulation oder der empfängnisbereiten Periode der beste Steroidindex im Urin der Langzeitanstieg des Verhältnisses von ELG zu C zu sein scheint - dieses "beste" Verfahren dennoch nicht gut genug im Bezug auf Gesamtzuverlässigkeit und Praktikabilität ist.
Der Artikel "A prospective multicentre study to develop universal tests for predicting the female phase in women" (WHO, Int. J. Fertil. 30 (3) 1985, S.18-30) diskutiert die Vorhersage der empfängnisbereiten Phase in einem Ovulationszyklus durch Messung der täglichen Konzentrationen der Hormone E3G und Pd-3-G (d.h. P3G) in Frühmorgen-Urin. Obgleich der hauptsächliche Zweck dieser Studie darin besteht, Unterschiede in der Berechnung der empfängnisbereiten Phase bei Frauen verschiedener Rassen zu analysieren, legt dieser Aufsatz nahe, daß die relativen Konzentrationen von E3G und Pd-3-G zur Vorhersage des Beginns und des Endes der empfängnisbereiten Phase herangezogen werden können. Wenn der Beginn der empfängnisbereiten Phase durch den anhaltenden Anstieg der E3G-Konzentration im Urin definiert wird, kann das Ende dieser empfängnisbereiten Phase (d.h. der Beginn der Lutealphase) fünf Tage nach der Beobachtung des E3G-Maximums angenommen werden. Wenn der Beginn der empfängnisbereiten Phase als Anstieg des E3G: Pd-3-G-Verhältnisses angenommen wird, ist das Ende in ähnlicher Weise sechs Tage nach der Beobachtung des Maximalwertes dieses Index definiert.
Der Artikel "New assays for identifiying the fertile period" von Brown, Blackwell, Holmes und Smyth (Int.J. Gynecol. Obstet. 1989, Suppl. 1, S.111-122) diskutiert die Anwendung von Östrogenkonzentrationsmessungen zur Ovulationsvorhersage, obgleich Östrogen allein als unzuverlässig zur Ovulationsvorhersage bezeichnet wird. Auch Pregnandiol als Hormonmarker ist vorgeschlagen, um das Ende der empfängnisbereiten Phase anzuzeigen. In den in diesem Aufsatz erwähnten Studien betrug die durchschnittliche Zahl an Abstinenztagen ohne Geschlechtsverkehr pro Menstruationszyklus 17. Darüber hinaus fand man, daß die Zufriedenheit der Verwender mit dieser Empfängnisverhütungsmethode und die Bereitschaft der Testpaare, die Benutzung fortzusetzen, in umgekehrter Weise mit der Länge der Abstinenzzeit zusammenhängen. Es wurden tägliche Hormonmessungen durchgeführt, obwohl der Artikel spekuliert, daß 12 Tests pro Monat ausreichen könnten, wenn die empfängnisbereite Phase durch E3G- und P3G-Messungen vorhergesagt wird. Im Bemühen, die Zeit der Abstinenz auf das zitierte "theoretische" Minimum von 7 Tagen zurückzuschrauben, wird vorgeschlagen, daß die Anwendung eines Verfahrens zur Vorhersage der empfängnisbereiten Phase möglich sein könnte, das eine Kombination von Cervicalschleimsymptomen und nichtsymptomatischen Markern verwendet.
Der Artikel "Biochemical Indices of Potential Fertility" von Collins (Int.J. Gynecol.Obstet., 1989, Suppl. 35-43) diskutiert die mögliche Anwendung von mehreren Nachweissubstanzen im Urin, um die empfängnisbereite Phase einzugrenzen. Die durchgeführten Tests hatten jedoch eine Erfolgsrate bei der Vorhersage der empfängnisbereiten Phase von etwa 80 % oder weniger. Auch betrug die vorhergesagte empfängnisbereite Phase (und daher die Zeit der Abstinenz) in allen Fällen mehr als 10 Tage.
Die EP 367 615 (Monoclonal Antibodies Inc.) stellt ein Verfahren zur natürlichen Geburtenkontrolle bereit, bei dem die Konzentration eines Metaboliten (Progesteron) im Urin als Indikator für das im Menstruationszyklus erreichte Stadium gemessen wird. Die einzigen vorgeschlagenen Hormone sind jedoch Progesteronmetaboliten, und daher kann das Verfahren nur ein Indikator für die sichere Zeit der Lutealphase sein.
Der Artikel "Fertility Awareness: Jet-Age Rhythm Method?" von Djerassi (Science, 1. Juni 1990, S.1061-2) schlägt die Vorhersage der empfängnisbereiten Phase zu Zwecken der Empfängnisverhütung, und insbesondere der Empfängnis, durch Analyse von Körperflüssigkeiten (z.B. Blut, Urin oder Speichel) vor. In diesem Artikel wird vorgeschlagen, daß der Beginn der empfängnisbereiten Phase sicher vorhergesagt werden könnte, indem der Anstieg des Estradiols (oder seiner Metaboliten) festgestellt wird. Der Beginn der Lutealphase könnte entweder durch einen zweiten Anstieg der Estradiolkonzentration oder einen größeren Anstiegs des Progesterons (oder seiner Metaboliten) vorhergesagt werden.
Die klaren Schlußfolgerungen, die aus dieser Literatur gezogen werden können sind:
Estradiol und seine Metaboliten, insbesondere E3G, sind die einzigen Hormone im Urin, die zur Bereitstellung eines hinreichend frühen Signals während der Prä-Ovulationsphase des Zyklus für Zwecke der Empfängnisverhütung verwendet werden können, und
jeder erfolgreiche Test zur Aufklärung über die Empfängnisbereitschaft, der auf die Bereitstellung geeigneter Information zur Empfängnisverhütung abzielt, muß die Messung von E3G oder eines äquivalenten Moleküls beinhalten und den Anstieg der E3G-Konzentration identifizieren, der der Ovulation vorausgeht.
Dennoch sagt die Literatur (z.B. Djerassi) aus, daß noch kein zufriedenstellender Test auf der Basis von E3G entwickelt worden ist.
Es ist allgemein anerkannt, daß die Hintergrundkonzentration von E3G im Urin von Einzelperson zu Einzelperson soweit fluktuiert, daß kein einfacher universell anwendbarer Assay erstellt werden kann.
Aus dem Bestreben, dieses Problem zu überwinden, sind komplizierte mathematische Verfahren, z.B. "CUSUM", entwickelt worden, um eine Schwellenwert-E3G-Konzentration während eines laufenden Ovulationszyklus zu berechnen und jeden signifikanten Anstieg über den berechneten Schwellenwert zu identifizieren. Diese Systeme haben den Nachteil, daß zum Zeitpunkt, an dem die Berechnungen erkannt haben, daß ein signifikanter Anstieg stattfindet, es bereits "zu spät" sein kann, wenn das Ziel die Empfängnisverhütung ist. Demzufolge ist es allgemein anerkannt, daß der CUSUM-Ansatz keine vorausschauende Information hinsichtlich der Empfängnisbereitschaft liefern kann. Eine Zusammenfassung von Verfahren auf CUSUM-Basis befindet sich in Royston: Statistics in Medicine, Band 10 (1991), 221-240.
Insgesamt kann man diesem allgemeinen Überblick über den Stand der Technik entnehmen, daß bei vorbekannten Verfahren zur Vorhersage der empfängnisbereiten Phase die vorhergesagte Phase übermäßig lang ist, was zu einer übermäßig langen Zeit der Abstinenz führt. Sehr oft erstreckt sich die lange Zeit der Abstinenz, wie z.B. in dem in der EP 367 615 gezeigten Beispiel, von der Menstruation bis zum Ende der empfängnisbereiten Phase. Dies liegt z.T. an der Schwierigkeit, den Beginn der empfängnisbereiten Phase genau festzumachen. Auch ist es ein Merkmal der Verfahren des Standes der Technik, daß häufige, oft tägliche, Messungen von Hormonkonzentrationen im Urin über den laufenden Zyklus hinweg notwendig sind, damit das Verfahren als verläßliches Verfahren der Empfängnisverhütung gelten kann.
Für die Zwecke dieser Anmeldung werden Estradiol und alle meßbaren Estradiolmetaboliten im folgenden kollektiv als "E3G" bezeichnet. Zusätzlich zum bereits erwähnten Estron- 3-glucuronid umfassen Estradiolmetaboliten, die für die Zwecke der Erfindung überwacht werden können, u.a. Estradiol-3-glucuronid, Estradiol-17-glucuronid, Estriol-3-glucuronid, Estriol-16-glucuronid und (in erster Linie für nicht-menschliche Testindividuen) Estron-3-sulfat. Wie aus der folgenden Beschreibung ersichtlich ist, kann die Erfindung ohne weiteres auf Daten übertragen werden, die aus der Messung von Körperflüssigkeitskonzentrationen anderer Nachweissubstanzen mit Aussagekraft bezüglich des Stadiums des Ovulationszyklus gewonnen sind. Im allgemeinen sind die geeignetsten Nachweissubstanzen Hormone und deren Metaboliten. Das follikelstimulierende Hormon (FSH) ist ein Beispiel. Beispiele anderer Körperflüssigkeiten, die relativ zugänglich sind, sind Speichel, Cervikularflüssigkeit, Schweiß, Sebum, Tränen und Vaginalflüssigkeit. Im Prinzip können innere Flüssigkeiten, wie Blut, verwendet werden, sie sind im allgemeinen jedoch nicht bevorzugt, weil sie nur durch invasive Verfahren ohne weiteres zugänglich sind.
Dem Fachmann ist geläufig, daß die Körperflüssigkeits-"Konzentration" der gewählten Nachweissubstanz oder -substanzen nicht absolut gemessen werden muß, obgleich dies gegebenenfalls natürlich getan werden kann. Im allgemeinen reicht es aus, eine Nachweissubstanz in einer Weise zu überwachen, die ein - in numerische Daten umwandelbares - Signal liefert, das mit der tatsächlichen Konzentration zusammenhängt, so daß diese Daten mit ähnlichen Daten verglichen werden können, die in einem unterschiedlichen Stadium im Zyklus erhalten worden sind, um über das Auftreten oder Nichtauftreten einer signifikaten Veränderung der tatsächlichen Konzentration zu entscheiden. Demzufolge soll jeder Ausdruck in der nachfolgenden Beschreibung und den Ansprüchen, der sich auf die "Konzentration" einer Nachweissubstanz bezieht, breit ausgelegt werden.
Ein Verfahren zum Überwachen des Status eines laufenden Ovulationszyklus eines einzelnen weiblichen Testindividuums der Säugetierklasse, in dem in der Präovulationsphase eine Konzentrationsänderung in einer Körperflüssigkeit einer Nachweissubstanz mit Aussagekraft hinsichtlich des Status des Ovulationszyklus nachgewiesen wird, wobei die Konzentrationsänderung bezüglich eines Nachweissubstanzkonzentrationsreferenzwertes bestimmt wird, der an das betreffende Individuum auf der Basis von Testdaten bezüglich der Konzentration der Nachweissubstanz angepaßt ist, die während eines oder mehrerer früherer Ovulationszyklen von dem betreffenden Individuum gewonnen worden sind. Vorzugsweise wird dies erreicht, indem man während zumindest der Präovulationsphase des laufenden Ovulationszyklus des Individuums die Konzentration der Nachweissubstanz in der Körperflüssigkeit testet und aus den Ergebnissen dieses Testens eine Nachweissubstanzkonzentrationsänderung relativ zum Nachweissubstanzkonzentrationsreferenzwert identifiziert, die auf eine bevorstehende Ovulation hinweist.
Die Nachweissubstanzkonzentration kann absolut oder relativ, z.B. als Verhältnis bezüglich der Konzentration einer Referenznachweissubstanz, die in der gleichen Probe der Körperflüssigkeit vorliegt, gemessen werden.
Vorzugsweise beruht das Verfahren ausschließlich auf den Ergebnissen von Körperflüssigkeitstests, insbesondere Urintests.
Vorzugsweise beinhaltet das Verfahren keine Messung der Basalkörpertemperatur, insbesondere, da diese Messung im allgemeinen über jeden Zyklus hinweg durchgeführt werden muß.
Vorzugsweise ist die Nachweissubstanz Estradiol oder ein Metabolit hiervon, wie Estron-3-glucuronid.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist eine elektronische Einrichtung zur Benutzung bei einem Verfahren zum Überwachen des Status eines laufenden Ovulationszyklus eines Säugetiers, z.B. eines Menschen, die dazu programmiert ist, Testdaten der Konzentration einer Nachweissubstanz zu verarbeiten, die durch ein während zumindest eines Teils der Präovulationsphase des laufenden Zyklus durchgeführtes Testen einer Körperflüssigkeit erhalten worden sind, und mittels dieser Verarbeitung eine auf eine bevorstehende Ovulation hinweisende Veränderung der Nachweissubstanzkonzentration bezüglich eines Nachweissubstanzkonzentrationsreferenzwertes zu ermitteln, der an das Individuum auf der Basis von Nachweissubstanzkonzentrationstestdaten angepaßt ist, die während eines oder mehrerer früherer Ovulationszyklen des Individuums erhalten worden sind.
Vorzugsweise ist die elektronische Einrichtung in eine Aufzeichnungsvorrichtung eingebaut, die eine Einrichtung zum Aufzeichnen der Ergebnisse vom Nachweissubstanzkonzentrationstests und eine Einrichtung zum Darstellen von Informationen betreffend den Status des laufenden Ovulationszyklus eines Individuums, dessen Nachweissubstanzkonzentration getestet worden ist, aufweist. Vorzugsweise weist die Aufzeichnungsvorrichtung eine Einrichtung zum Messen des Ergebnisses eines Nachweissubstanzkonzentrationstests auf, der unter Verwendung einer der Aufzeichnungsvorrichtung dargebotenen Testvorrichtung durchgeführt wurde.
Die Erfindung schließt eine Vorrichtung zum Testen der Nachweissubstanzkonzentration in einer Körperflüssigkeit, bei Verwendung im Zusammenhang mit einer erfindungsgemäßen elektronischen Kombination einer elektronischen Einrichtung /Aufzeichnungsvorrichtung ein, wobei die Testvorrichtung ein Element zum Sammeln der Körperflüssigkeitsprobe und eine immunochromatographische Testeinrichtung aufweist, die das Testergebnis in einer durch die Testergebnis-Meßeinrichtung der Aufzeichnungsvorrichtung lesbaren Form liefert.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist ein Testkit, der über den Status eines laufenden Ovulationszyklus eines Säugetiers, z.B. eines Menschen, aufklärt, welcher eine oder mehrere Testvorrichtungen zur Bestimmung der Konzentration (relativ oder absolut) in einer Körperflüssigkeit einer Nachweissubstanz mit Aussagekraft bezüglich des Status des Ovulationszyklus, zusammen mit einer elektronischen Einrichtung umfaßt, die dazu programmiert ist, Testdaten der Nachweissubstanzkonzentration zu verarbeiten, die während zumindest eines Teils der Präovulationsphase des laufenden Zyklus erhalten worden sind, und hieraus eine auf eine bevorstehende Ovulation hinweisende Veränderung der Nachweissubstanzkonzentration bezüglich eines Nachweissubstanzkonzentrationsreferenzwertes zu identifizieren, der an das Individuum auf der Basis von Nachweissubstanzkonzentrationstestdaten angepaßt ist, die während eines oder mehrerer früher Ovulationszyklen von dem Individuum erhalten worden sind.
Vorzugsweise umfaßt der Testkit eine Mehrzahl von Einweg- Vorrichtungen zum Testen der Körperflüssigkeit.
In einem besonders bevorzugten erfindungsgemäßen Testkit, bei dem die Hauptnachweissubstanz Estradiol oder einer seiner Metaboliten, wie E3G, üblicherweise im Urin gemessen, ist, testen die Testvorrichtungen zusätzlich die LH-Konzentration im Urin des Individuums, und die so erhaltenden LH- Konzentrationstestergebnisse werden von der elektronischen Einrichtung zusammen mit den anderen Nachweissubstanzkonzentrationstestergebnissen verwendet.
Ein wichtiger Aspekt der Erfindung ist ein Verfahren zur Vorhersage der empfängnisbereiten Phase während eines laufenden Ovulationszyklus eines Säugetierindividuums, z.B. eines Menschen, bei dem man in der Präovulationsphase eine Konzentrationsänderung einer Nachweissubstanz in einer Körperflüssigkeit mit Aussagekraft hinsichtlich des Status des Ovulationszyklus bestimmt, wobei die Konzentrationsänderung bezüglich einer Schwellenwertkonzentration bestimmt wird, die für den betreffenden Säuger aus Messungen der Nachweissubstanzkonzentration in der Köperflüssigkeit während der Präovulationsphase mindestens eines früheren Ovulationszyklus bestimmt worden ist. Vorzugsweise ist die Nachweissubstanz E3G im Urin, wobei in diesem Fall die Schwellenwertkonzentration von E3G im Urin für den laufenden Zyklus vorzugsweise als die Konzentration angenommen wird, die in einem früheren Ovulationszyklus während der Gesamtzahl der die Übergangsphase dieses früheren Zyklus ausmachenden Tage häufiger überschritten worden ist, als während der gleichen Zahl von Tagen in der unfruchtbaren Phase, die der Übergangsphase unmittelbar vorhergeht.
Die Erfindung schließt eine Vorrichtung zum Überwachen des Ovulationszyklus eines Säugetiers, z.B. eines Menschen, ein, umfassend eine Einrichtung zum Starten des Aufzeichnens eines Zyklus, eine Einrichtung zum Messen (notwendigenfalls zusammen mit einer oder mehreren durch die Überwachungsvorrichtung lesbaren Testvorrichtungen) und Aufzeichnen der E3G-Konzentration im Urin, eine Einrichtung zur Bestimmung einer Schwellenwert-E3G-Konzentration im Urin aus Messungen, die während der unfruchtbaren und Übergangsphase mindestens eines vorhergehenden Zyklus aufgenommen wurden, und eine Einrichtung zum Warnen der Benutzerin, falls eine gemessene E3G-Konzentration im Urin während der präfertilen Phase eines laufenden Zyklus den bestimmten Schwellenwert überschreitet. Die Erfindung schließt auch einen Kit zum Überwachen des Ovulationszyklus eines Säugetiers, z.B. eines Menschen, ein, der eine derartige Vorrichtung zusammen mit mindestens einer Testvorrichtung umfaßt, die zum Einsatz der Messung der E3G-Konzentration im Urin geeignet ist.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist eine elektronische Einrichtung, z.B. ein Mikroprozessor, die zum Einsatz bei einem erfindungsgemäßen Verfahren programmiert ist.
In der Literatur wird nirgendwo nahegelegt, daß der Referenzwert der Nachweissubstanzkonzentration, z.B. die Schwellenwertkonzentration, nicht auf der Basis von Messungen berechnet werden soll, die während des laufenden Zyklus genommen wurden, sondern statt dessen aus einem oder mehreren früheren Zyklen desselben Individuums.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist es zur Bestimmung des für ein Individuum anwendbaren Schwellenwerts zweckmäßig, den Abschnitt des Ovulationszyklus, während dem die E3G-Konzentration relevant ist, wie folgt in eine Zahl unterscheidbarer Phasen zu unterteilen:
i) die empfängnisbereite Phase, die als die Phase betrachtet werden kann, die sich von den Tagen "-3" bis einschließlich "+2" bezüglich des Tages der tatsächlichen Ovulation erstreckt. Der Ovulationstag kann sehr genau durch die Messung der LH-Konzentrationen festgelegt werden, indem man z.B. annimmt, daß die Ovulation an dem Tag nach der maximalen LH-Konzentration im Urin stattfindet.
ii) die Übergangsphase, während der eine Ovulationswarnung erforderlich ist, falls das Überwachungsverfahren eine sichere Grundlage für empfängnisverhütende Zwecke liefern soll. Die Übergangsphase kann als die Phase betrachtet werden, die sich von den Tagen "-8" bis einschließlich "-4" bezüglich des Tages der tatsächlichen Ovulation erstreckt.
iii) die unfruchtbare Phase, die als die Phase vom Menstruationsbeginn bis zum und einschließlich des Tages "-9" bezüglich des Tages der tatsächlichen Ovulation betrachtet werden kann.
Die Schwellenwertkonzentration von E3G im Urin sollte aus Messungen der E3G-Konzentration während der Übergangs- und präfertilen Phase eines oder mehrerer früherer Zyklen bestimmt werden. Beim Aufstellen des Schwellenwertes für das Individuum sollten regelmäßige (vorzugsweise tägliche) Messungen der E3G-Konzentrationen während dieser Phase über mindestens einen Zyklus und insbesondere über mindestens zwei Zyklen und idealerweise über mindestens drei Zyklen genommen werden. Wenn mehr als ein Zyklus zum Aufstellen herangezogen wird, sind diese vorzugsweise aufeinanderfolgend.
Die tatsächliche Ovulation kann gewünschtenfalls gleichzeitig durch Methoden bestimmt werden, die per se bekannt sind, wie den Nachweis des LH-Stoßes, P3G-Anstiegs oder andere körperliche Veränderungen, wie erhöhte Basalkörpertemperatur (BBT). Der Nachweis des LH-Stoßes wird für diesen Zweck am meisten bevorzugt. Der Ausdruck "LH-Stoß" soll hier den dramatischen Anstieg der LH-Konzentration bezeichnen, der dem Ovulationsereignis vorangeht. Im Stand der Technik wird auch auf das "LH-Maximum" Bezug genommen, d.h. die Maximalkonzentration von LH. Bei der Mehrzahl von Individuen sind diese für alle praktischen Zwecke gleichzeitig, wenn der Zyklus in täglicher Abfolge überwacht wird. Bei einigen Individuen, etwa 20 % der Bevölkerung, wird die eigentliche Maximalkonzentration von LH erst am Tag nach dem Hauptkonzentrationsanstieg beobachtet. Für die Zwecke der Erfindung ziehen wir es vor, den beobachtbaren Anstieg als den kritischen Parameter heranzuziehen.
Nach dem Aufstellen eines geeigneten E3G-Schwellenwertes kann das regelmäßige E3G-Testen während des frühen Teils der unfruchtbaren Phase des laufenden Zyklus unterbrochen werden. Statt dessen kann das Testen z.B. zu einer festgesetzten Zeit nach dem Menstruationsbeginn begonnen werden.
Falls das Verfahren zu empfängnisverhütenden Zwecken benutzt werden soll, sollte die Benutzerin gewarnt werden, daß sie mit hoher Wahrscheinlichkeit empfängnisbereit ist, sobald eine erhöhte E3G-Konzentration nachgewiesen ist.
Für praktische Zwecke kann der Schwellenwert als die E3G- Konzentration definiert werden, die während der Übergangsphase häufiger überschritten wird als während der unfruchtbaren Phase. Z.B. kann er an bis zu 30 % der Tage in der unfruchtbaren Phase überschritten, in der Übergangsphase jedoch an mindestens 60 % der Tage überschritten werden. Insbesondere ist der Schwellenwert die E3G-Konzentration, die an höchstens 20 % der Tage in der unfruchtbaren Phase, in der Übergangsphase an mindestens 80 % der Tage überschritten wird.
Man findet, daß der E3G-Schwellenwert von einem Individuum zum anderen weit variiert, er liegt jedoch im allgemeinen im Bereich von etwa 5 bis etwa 40 ng/ml. Für viele Frauen ist der Schwellenwert, oberhalb dessen eine erhöhte E3G- Konzentration aufgezeichnet wird, etwa 30 ng/ml.
Obgleich gewünschtenfalls ein genauer Schwellenwert für jede einzelne Person gewonnen werden könnte, ist es zweckmäßig, das Verfahren zu vereinfachen, indem man eine Folge von "Schwellenwertstufen", z.B. 5, 10, 15, 20, 30, 40 und 50 ng/ml-Schwellenwerte, verwendet und auf der Grundlage von in vorhergehenden Zyklen gewonnener E3G-Information jeder einzelnen Person eine bestimmte Schwellenwertstufe zuordnet. Wir haben gefunden, daß die Zuweisung von Schwellenwertstufen hinreichend genau ist, um einen verläßlichen Empfängnisverhütungsplan zu erhalten. Die im Verfahren verwendeten Assays können so konfektioniert werden, daß sie die Überschreitung dieser Stufen erkennen.
Im Artikel von Brown et al, Int.J. Gynecol. Obstet. 1989 Suppl. 1, S. 111-122, mit der Überschrift "New assays for identifiying the fertile period" wird ein Verfahren beschrieben, bei dem Östrogen im Urin gemessen wird, und es wird die Behauptung gemacht, daß:
"... die tägliche Zunahme der Estradiolproduktion während des Anstiegs auf das präovulatorische Maximum für alle Zyklen bemerkenswert konstant ist und sehr nahe bei einem Faktor von 1,4 pro Tag liegt."
Als Bevölkerungsstatistik mag dieser zitierte Wert von 1,4 für die tägliche Zunahme während des präovulatorischen Anstiegs richtig sein, aber in der Praxis variiert dieser Faktor sehr stark von einem Individuum zum anderen. Bei einem inkrementellen oder ratiometrischen Verfahren zur Ableitung von Daten aus aufeinanderfolgenden Konzentrationsassays von Estradiol oder einem Metaboliten hiervon (z.B. E3G im Urin) ist es nicht ratsam, sich auf einen Inkrementfaktor von 1,4 als universellen Trigger, der auf den präovulatorischen Anstieg hinweist, zu verlassen. In der Praxis haben wir gefunden, daß der notwendige Trigger ein inkrementeller Faktor von bis zu 2,0 sein kann, in welchem Fall ein Faktor von 1,4 in bezug auf die typischen Hintergrundfluktuationen der E3G-Konzentration bei dem betreffenden Individuum nicht signifikant wäre. Bei anderen Individuen haben wir gefunden, daß der notwendige Trigger deutlich niedriger als 1,4 liegt, und, falls ein Faktor von 1,4 gewählt wird, wird der präovulatorische Anstieg der E3G- Konzentration nicht festgestellt.
Demzufolge kann die vorliegende Erfindung mit Erfolg bei jedem Verfahren zum Überwachen des Ovulationszyklus eingesetzt werden, das die inkrementelle ("ratiometrische") Analyse eines feststellbaren variablen Parameters mit Aussagekraft während der Präovulationsphase des Zyklus beinhaltet und bei dem eine Warnung einer bevorstehenden Ovulation ausgegeben wird, wenn ein vorbestimmtes Referenzverhältnis festgestellt wird, wobei das Referenzverhältnis für das Individuum auf der Basis von Daten festgestellt worden ist, die aus einem oder mehreren früheren Ovulationszyklen bei demselben Individuum gewonnen worden sind. Der hier benutzte Ausdruck "Referenzwert der Nachweissubstanzkonzentration" beinhaltet Referenzwerte in Form eines Verhältnisses.
Die vorliegende Erfindung kann daher mit Vorteil in jedem der vorgeschlagenen Assaysysteme eingesetzt werden, die die mathematische Analyse von aufeinanderfolgenden Nachweissubstanzkonzentrationen, insbesondere die E3G-Konzentration im Urin, durch beispielsweise "CUSUM"-Analyse beinhalten. Üblicherweise werden die aufeinanderfolgenden Nachweissubstanzenkonzentrationen (oder tatsächlich aufeinanderfolgende Messungen eines beliebigen relevanten Parameters gemäß der Erfindung) an aufeinanderfolgenden Tagen aufgezeichnet.
Zweckmäßigerweise wird der erste Assay eines laufenden Zyklus mindestens fünf Tage nach Beginn der Menstruation durchgeführt.
Sobald eine erhöhte E3G-Konzentration, d.h. über einem vorbestimmten Schwellenwert, nachgewiesen worden ist, kann man - obgleich man es nicht mit Sicherheit sagen kann, daß die Frau in die empfängnisbereite Phase ihres Zyklus eingetreten ist - mit einiger Sicherheit sagen, daß der Ovulationstag ihres Zyklus bevorsteht.
Ein Vorteil des Verfahrens besteht darin, daß es mittels eines Einzelereignis-Triggers arbeitet, z.B. der Beobachtung einer erhöhten Konzentration eines Hormons.
Die folgende Beschreibung wird mit Bezug auf die speziellen Hormone E3G, LH und P3G im Urin gegeben, obgleich ohne weiteres ersichtlich ist, daß die Prinzipien des Verfahrens in bezug auf andere biochemische Marker, z.B. das Hormon Estradiol und Progesteron, die sich z.B. im Blut oder Speichel befinden, eingesetzt werden können. Das erfindungsgemäße Verfahren kann auf Beobachtungen anderer physiologische Signale des Grades der Empfängnisbereitschaft bei einer Frau, derer sie sich bewußt ist oder derer sie sich ohne weiteres bewußt werden kann, z.B. Marker in Körperflüssigkeiten, übertragen werden oder in Verbindung damit verwendet werden.
Die Bestimmung des exakten Ovulationsdatums im laufenden Zyklus ist wünschenswert, obgleich nicht wesentlich. Der Ovulationstag kann durch jeden bekannten chemischen oder physiologischen Parameter bestimmt werden, obgleich ein bevorzugtes Verfahren im Messen der LH-Konzentration besteht. Sobald der vorstehend erklärte LH-Stoß nachgewiesen worden ist, kann man sagen, daß die Ovulation der Benutzerin bevorsteht. Außerdem kann der Tag des Zyklus, an dem die Ovulation stattgefunden hat, für künftige Bezugnahme festgehalten werden. Wenn der LH-Stoß nachgewiesen und damit der Ovulationstag genau festgelegt worden ist, kann der Benutzerin mit einem sehr hohen Gehalt an Sicherheit angezeigt werden, daß sie vier Tage später (3 Tage nach der Ovulation) nicht mehr empfängnisbereit ist. Für praktische Zwecke kann eine LH-Konzentration im Urin von 20 mIU/ml als universeller Schwellenwert betrachtet werden, der unter praktisch allen Umständen auf den LH-Stoß hinweist.
Ein anderes Verfahren zur Vorhersage des Endes der empfängnisbereiten Phase (obgleich nicht ebenso genau des Ovulationstages) besteht darin, die Konzentration des Hormons P3G im Urin zu messen. P3G weist bis zum Beginn der Lutealphase eine relativ niedrige Konzentration im Urin auf, und seine Konzentration steigt an diesem Punkt ziemlich scharf. Daher kann der Benutzerin, sobald eine erhöhte Konzentration an P3G nachgewiesen worden ist, angezeigt werden, daß die Lutealphase ihres Zyklus - d.h. die terminale unfruchtbare Phase - eingesetzt hat. Eine erhöhte Konzentration von P3G im Urin kann auf Daten beruhen, die während des laufenden und/oder eines oder mehrerer vorhergehender Zyklen aufgenommen worden sind. Eine "erhöhte" P3G-Konzentration kann z.B. aufgezeichnet werden, wenn die festgestellte Konzentration von P3G entweder größer als die Summe der zuvor aufgezeichneten Konzentrationen von P3G im gleichen Menstruationszyklus oder größer als 3500 ng/ml ist, je nachdem, welcher dieser beiden Schwellenwerte niedriger ist und zuerst erreicht wird. Sobald eine "erhöhte" P3G-Konzentration aufgezeichnet worden ist, kann die Benutzerin sicher sein, daß sie für den Rest dieses Zyklus nicht mehr empfängnisbereit ist.
In einer bevorzugten Ausführungsform kann der Nachweis von entweder LH oder P3G als Trigger verwendet werden, um der Benutzerin anzuzeigen, daß sie bis zum Ende des Zyklus nicht mehr empfängnisbereit ist, wobei ein Hormon als "back up" für das andere wirkt. Es ist jedoch bevorzugt, daß der Nachweis von LH als primärer Indikator dafür verwendet wird, ob die Ovulation stattgefunden hat oder noch stattfinden wird, weil der Nachweis von LH einer genaueren Bestimmung des genauen Ovulationstages zugänglicher ist als der Einsatz von P3G.
Das erfindungsgemäße Verfahren hat den Vorteil, daß es mit einem hohen Grad an Genauigkeit die Bestimmung eines Ovulationstages und damit einer empfängnisbereiten Phase innerhalb eines Zyklus gestattet. Bei Einsatz zu Zwecken der Empfängnisverhütung führt dies zu einem Verfahren zur Vorhersage der empfängnisbereiten Phase, das eine minimale Zeit der Abstinenz ohne ungeschützten Geschlechtsverkehr innerhalb eines jeden gegebenen Menstruationszyklus erfordert.
Das Verfahren weist außerdem den Vorteil auf, daß es innerhalb eines gegebenen Monats weniger Testen und damit herabgesetzte Kosten und Unannehmlichkeiten für die Benutzerin erfordert ohne Nachteile bzgl. Verläßlichkeit. Der Nachweis eines LH-Maximums ist nicht wesentlich, obgleich der Nachweis des LH-Maximums als "back up"-Warnung einer möglichen Empfängnisbereitschaft für den Fall sein kann, daß keine erhöhte E3G-Konzentration beobachtet wird.
Das erfindungsgemäße Verfahren hat außerdem den Vorteil, daß es unabhängig von der Notwendigkeit der Eingabe der Basalkörpertemperaturdaten ist und damit vermeidet, daß die Benutzerin eine zeitaufwendige, unbequeme und mehr oder weniger unzuverlässige Prozedur durchführen muß.
Die Erfindung stellt auch eine Vorrichtung zum Überwachen des Ovulationszyklus eines weiblichen Säugetiers bereit, das eine Einrichtung zum Beginnen des Aufzeichnens eines Zyklus, eine Einrichtung zum Messen (notwendigenfalls in Verbindung mit einer oder mehreren durch die Überwachungsvorrichtung lesbaren Testvorrichtungen) und Aufzeichnen der E3G-Konzentration im Urin, eine Einrichtung zum Bestimmen einer Schwellenwert-E3G-Konzentration aus während der unfruchtbaren und Übergangsphase mindestens eines vorhergehenden Zyklus vorgenommenen Messungen, und eine Einrichtung zum Warnen einer Benutzerin umfaßt, falls eine gemessene E3G-Konzentration während der Übergangsphase eines laufenden Zyklus den bestimmten Schwellenwert überschreitet.
Die Starteinrichtung kann z.B. eine Eingabeeinrichtung, wie ein Schalter oder Knopf sein, den die Benutzerin am Beginn oder am Ende der Menstruation bettigt.
Vorzugsweise beinhaltet die erfindungsgemäße Überwachungsvorrichtung außerdem eine Einrichtung zur Bestimmung der tatsächlichen Ovulation, z.B. indem sie eine Einrichtung beinhaltet, um den LH-Stoß oder einen Anstieg der P3G-Konzentration im Urin zu messen und aufzuzeichnen.
Informationen kann der Benutzerin mittels einer Flüssigkristall- oder LED-Anzeige übermittelt werden. Gegebenenfalls kann die Information zum Stand der Empfängnisbereitschaft durch eine einfache optische Anzeige, z.B. eine Kombination von Farben, übermittelt werden, die z.B. grün für unfruchtbar, rot für empfängnisbereit und gelb für eine Zwischenstufe, bei der eine Empfängnis weniger wahrscheinlich, dennoch möglich ist, zeigt. Zweckmäßigerweise können das rote und gelbe Signal in der Vorrichtung kombiniert werden, so daß die Vorrichtung der Benutzerin das "rote" Signal anzeigt, wann immer eine Empfängnis möglich ist. Insbesondere wenn die Vorrichtung hauptsächlich als Empfängnisverhütungshilfe bestimmt ist, sollte sie "fehlschlagsicher" sein, indem sie ein "Empfängnisbereit"-Signal anzeigt.
Die Überwachungsvorrichtung sollte dazu programmiert sein, ihre Vorhersage eines geeigneten Schwellenwertes für den vorliegenden Zyklus oder einen zukünftigen Zyklus (notwendigenfalls) auf der Basis von während eines oder mehrerer früherer Zyklen aufgezeichneten tatsächlichen Messungen zu modifizieren.
Die Erfindung stellt ferner einen Kit zum Überwachen des Ovulationszyklus eines weiblichen Säugetiers bereit, der eine wie vorstehend dargelegte Überwachungsvorrichtung zusammen mit mindestens einer Testvorrichtung umfaßt, die zur Messung der Konzentration einer oder mehrerer Urinkomponenten geeignet ist. Es ist vorgesehen, daß die Überwachungsvorrichtung im allgemeinen von relativ haltbarer Beschaffenheit und zur Verwendung über eine beträchtliche Zyklenzahl hinweg geeignet ist. Die Testvorrichtungen zum Messen der Urinkomponenten sind vorzugsweise zum einmaligen Gebrauch bestimmt, daher ist es vorgesehen, daß die Benutzerin der Überwachungsvorrichtung die Testvorrichtungen ergänzen muß.
Eine Ausführungsform der Erfindung ist eine Mehrzahl von Einweg-Vorrichtungen zum Testen einer Körperflüssigkeit (z.B. Urin), die zusammen mit Hinweisen zur Benutzung in einem erfindungsgemäßen Verfahren verpackt sind. Die Testvorrichtungen können gegebenenfalls Urintestvorrichtungen sein, wobei mit jeder die Konzentration von E3G und LH im Urin bestimmt werden kann (notwendigenfalls in Verbindung mit einer Überwachungsvorrichtung oder elektronischen Einrichtung, wie vorstehend dargelegt).
Verfahren zum Nachweis von Nachweissubstanzen in Körperflüssigkeiten, wie Hormonmetaboliten im Urin, die für die Zwecke des vorliegenden Verfahrens geeignet sind, sind Stand der Technik. In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Nachweissubstanz durch Assayverfahren und -vorrichtungen, die in der GB-A-2204398 beschrieben sind, nachgewiesen.
Wo das erfindungsgemäße Verfahren auf der Messung eines Urinbestandteils beruht, muß diese an einer Urinprobe durchgeführt werden. Es ist eine Vielzahl von Immunoassaytechniken verfügbar, die die Messung von Urinbestandteilen gestatten. Eine breite Vielzahl von Festphasentestvorrichtungen, wie Tauchstäbchen und chromatographische Streifen, sind in der Literatur beschrieben worden und können ohne weiteres zum Einsatz bei der Bestimmung von Nachweissubstanzen im Urin angepaßt werden. Die Vorrichtung sollte zumindest relative Konzentrationen der Nachweissubstanz, z.B. E3G, in Schwellenwertstufen anzeigen können. Beispiele einer einfachen Assaytechnologie, die ohne weiteres für die häusliche Verwendung angepaßt werden kann, sind z.B. in der EP-A-0225054, EP-A-0183442, EP-A- 0186799, GB-A-2204398 und EP-A-383619 beschrieben. Einweg-Assaystreifen, wie die in der GB 2204398 und EP 383619 beschriebenen, die lediglich das Inkontaktbringen mit Urin erfordern und ein Assayergebnis in semiqualitativer Form, z.B. durch eine Reihe von Testzonen auf dem Streifen, die bei höheren Nachweissubstanzkonzentrationen im Urin fortschreitend positiv sind, können eingesetzt werden. Mehrere Streifen, die auf verschiedenen Nachweissubstanzschwellenwerte ansprechen, können anstelle eines einzelnen Streifens eingesetzt werden. Alternativ kann ein optisch lesbarer quantitativer Assay auf dem Fortschreiten einer sichtbaren, z.B. gefärbten, Region oder "Front" über eine Oberfläche (z.B. radiale Diffusion), unter Verwendung beispielsweise eines enzymmarkierten Assays, beruhen.
In einer ausgefeilteren Version einer erfindungsgemäßen Vorrichtung kann die Aufzeichnungsvorrichtung ein Mittel zum Lesen des Ergebnisses des Urinassays, z.B. durch Messen der Remission oder der Fluoreszenz von einem Assaystreifen, beinhalten. Dies kann eine genauere numerische Angabe hinsichtlich der Nachweissubstanzkonzentration gestatten und die Genauigkeit des Verfahrens weiter erhöhen.
In einer Ausführungsform der Erfindung, bei der zwei oder mehrere Nachweissubstanzen gleichzeitig gemessen werden, kann diese Messung gewünschtenfalls unter Verwendung einer einzelnen Körperflüssigkeitstestvorrichtung, z.B. einer Vorrichtung mit mehreren Assaystreifen oder eines einzelnen Streifens, der zum unabhängigen Nachweis der Konzentration der verschiedenen Nachweissubstanzen geeignet ist, durchgeführt werden.
Der detaillierte elektronische Aufbau einer Aufzeichnungsvorrichtung, die zur Angleichung, Speicherung und Verarbeitung von Nachweissubstanzkonzentrationsdaten sowie zur Bereitstellung der bevorzugten elektronischen Merkmale der hier diskutierten Vorrichtung und zur Vorhersage zukünftiger Zyklen auf der Basis derartiger Daten geeignet ist, kann von Elektronikfachleuten ohne weiteres geschaffen werden, sobald sie von den Faktoren, die eine derartige Vorrichtung berücksichtigen muß, und der Information, die die Vorrichtung der Benutzerin bereitstellen muß, in Kenntnis gesetzt worden sind. Dieser detaillierte elektronische Aufbau gehört nicht zur Erfindung. Lediglich beispielhaft werden die grundlegenden Funktionen, die in einer derartigen Vorrichtung erforderlich sein können, in Figur 3 der beiliegenden Zeichnungen umrissen und nachstehend kurz beschrieben.
Falls die Vorrichtung zum Messen der Hormonkonzentrationen in der Testprobe eine elektronische Vorrichtung ist, enthält diese zweckmäßigerweise eine Einrichtung, die die Schwellenwertkonzentration von E3G für eine bestimmte Benutzerin automatisch variiert, z.B. von 30 ng/ml auf 20 ng/ ml oder 40 ng/ml, falls die beobachtete Zeit der Abstinenz für eine bestimmte Benutzerin unangemessen lang oder kurz ist.
Lediglich beispielhaft werden einige praktische Aspekte der Erfindung nachstehend unter Bezugnahme auf die beiliegenden Zeichnungen erläutert.
Fig. 1 der beiliegenden Zeichnungen veranschaulicht eine Vorrichtung zum Überwachen des Ovulationszyklus zur erfindungsgemäßen Verwendung zusammen mit einer dazugehörigen Urinproben-Testvorrichtung.
Fig. 2 zeigt die Urintestvorrichtung detaillierter
Fig. 3 zeigt schematisch die grundlegenden Funktionen, die in einem elektronischen Überwachungsgerät zur erfindungsgemäßen Verwendung erforderlich sein können.
Mit Bezug auf Fig. 1 weist die Urinproben-Testvorrichtung ein flaches längliches Gehäuse 100 mit einer Positionierrippe 101 an seiner unteren Oberfläche 102 auf. Von einem Ende des Gehäuses ragt eine saugfähige Probenaufnahmevorrichtung 103 hervor.
Das Überwachungsgerät weist ein Gehäuse 110 mit einer Vertiefung 111 an dessen oberer Oberfläche 112 zur Aufnahme des Gehäuses 100 der Testvorrichtung auf. Die Vertiefung 111 weist einen Positionierschacht 113 auf, in den die Positionierrippe 101 am Gehäuse der Testvorrichtung eingeschoben werden kann, um die Testvorrichtung relativ zu einem Lesefenster 114 in der Vertiefung positiv zu positionieren. Das Gehäuse 110 enthält eine (nicht dargestellte) Einrichtung, z.B. ein Fluoreszenzlesegerät, um das Ergebnis eines unter Verwendung der Testvorrichtung durchgeführten Konzentrationsassays einer Nachweissubstanz im Urin zu messen.
Die geneigte Frontfläche 114 des Überwachungsgerätegehäuses weist ein großes Fenster 116 auf, durch das der Benutzerin, z.B. mittels einer LED-Anzeige oder einer anderen optischen Ausgabe, Informationen vermittelt werden können. Diese Informationen können in einer Vielzahl von Formen bereitgestellt werden, z.B. einer Anzeige eines Kalenders und der Notwendigkeit, Urintests durchzuführen, und einer Anzeige des gegenwärtigen Status des Ovulationszyklus. Die geneigte Fläche 115 des Gehäuses weist außerdem einen Knopf 117 auf, den die Benutzerin drücken kann, um den Beginn eines Ovulationszyklus anzuzeigen und die Informationsverarbeitung durch das Überwachungsgerät bezüglich dieses Zyklus zu starten.
Im allgemeinen wird das Überwachungsgerät durch Batterien mit Energie versorgt und weist an der Seite 118 des Gehäuses einen Zugangspunkt, z.B. eine abnehmbare Abdeckung 119, auf, um das Einsetzen und das Austauschen der Batterien zu gestatten.
Mit Bezug auf Figur 2 ist die Testvorrichtung relativ zu der in Fig. 1 dargestellten Ansicht umgekehrt dargestellt. Die Positionierrippe 101 befindet sich nun an der oberen Oberfläche 200. Außerdem befindet sich an der Oberfläche 200 nun zuoberst ein Ergebnisfenster 201. Der Körper der Testvorrichtung kann einen immunochromatographischen Streifen (nicht dargestellt) aufnehmen, der alle notwendigen Reagenzien zur Ausbildung eines Immunoassays beinhaltet, der das Vorliegen und die Konzentration einer Nachweissubstanz in einer auf die Probensammeleinrichtung 103 aufgetragenen Urinprobe nachweist. Das Ergebnis des Assays kann durch die Immobilisierung einer markierten Komponente über eine Sandwich- oder kompetitive Reaktion in Gegenwart einer Nachweissubstanz in einer aufgetragenen Urinprobe erreicht werden, wobei das markierte Reagenz in einer Zone konzentriert wird, die durch das Ergebnisfenster freigelegt ist. Wenn die Testvorrichtung umgedreht und in die Vertiefung 111 im Gehäuse des Überwachungsgerätes eingesetzt wird, befindet sich das Ergebnisfenster unmittelbar benachbart zum Lesefenster 114 im Überwachungsgerät, und das Assayergebnis kann bestimmt werden. Wenn der Markierungsstoff z.B. ein fluoreszierendes Reagenz ist, kann die Auslesevorrichtung im Überwachungsgerät den Ausstoß an Fluoreszenzlicht des in der Nachweiszone auf dem Streifen akkumulierten Markierungsstoffes feststellen und messen, um einen numerisch genauen Konzentrationswert für die Nachweissubstanz in der Urinprobe bereitzustellen. Diese Information kann vom Überwachungsgerät zusammen mit Kalenderinformationen, die aus der Auslösung des Zyklusprozesses durch die Benutzerin hervorgehen, und vorgeschichtlichen Daten, die das Überwachungsgerät aus früheren Zyklen speichern kann, verarbeitet werden.
Mit Bezug auf Figur 3 sind einige der grundlegenden Elemente, die in einer elektronischen Überwachungsvorrichtung benötigt werden, dargestellt. Die einzelnen Merkmale können vollständig konventionell sein, und Elektronikfachleuten ist geläufig, daß andere Kombinationen und Anordnungen derartiger Merkmale eingesetzt werden können, um die erfindungsgemäßen Ziele zu erreichen. Z.B. können anstelle herkömmlicher Mikroprozessoren auf "Chip"-Technologie sogenannte "hard-wired"-Systeme und "Neuronale Netzwerke" eingesetzt werden. Wie in Fig. 3 dargestellt, umfaßt die Kombination im wesentlichen:
Eine Ausleseeinheit 300 zur Gewinnung von Informationen aus einer Testvorrichtung, z.B. einem Teststab, wobei die Leseeinheit einen Illuminator 301 und eine Lesevorrichtung 302 (hier als Photodiode dargestellt) aufweist. Die Leseeinheit speist in eine Wandlereinheit 303 ein, um das optische Signal in eine durch einen Mikroprozessor 304 verwendbare Form umzuwandeln. Als wahlweises Merkmal ist ein Kalibrierungssystem 305 vorgesehen, um das aus der Ausleseeinheit gewonnene Signal in Daten umzuwandeln, die z.B. einem absoluten Konzentrationswert entsprechen. Ein Zeitgeber, wie eine Uhr 306, ist erforderlich, um Messungen innerhalb eines Zyklus zu steuern. Der Mikroprozessor 304 verarbeitet, speichert und wertet die Ergebnisse im Licht früherer Ereignisse, insbesondere solcher, die aus früheren Zyklen aufgezeichnet worden sind, aus. Das Benutzerinterface 307 weist im allgemeinen mindestens eine Einrichtung, z.B. einen Druckknopf, auf, den die Benutzerin zu Beginn eines Zyklus bedient, um den Betrieb der Vorrichtung als ganzes zu starten. Die Energieversorgung 308 sollte eine Einrichtung beinhalten, wie einen Speichersicherungskondensator 309, um den Verlust von vorgeschichtlichen Daten zu vermeiden, falls ein Batteriewechsel notwendig ist.
Die Aspekte der Erfindung werden nun durch die folgenden Beispiele erläutert. Diese betreffen das Überwachen des menschlichen Ovulationszyklus.
Das Beispiel zeigt E3G-Profile von zwei Frauen - eine hat bekanntermaßen niedrige Konzentrationen an E3G im Urin und die andere relativ hohe Konzentrationen. In den ersten beiden Spalten jeder Tabelle sind 30 Tage eines jeden Zyklus hinsichtlich ihrer Empfängnisbereitschaft dargestellt. Die erste Phase wird unfruchtbar bezeichnet und besteht aus dem Abschnitt der Follikularphase, während dem ungeschützter Geschlechtsverkehr erwartungsgemäß nicht zur Empfängnis führt. Darauf folgt die Übergangsphase, während der Veränderungen stattfinden, die zu einem empfängnisbereiten Zustand führen. Innerhalb dieser Phase muß das System ein positives Signal erhalten, um das Einsetzen der empfängnisbereiten Phase anzuzeigen. Die empfängnisbereite Phase ist diejenige Phase vor und nach der Ovulation, während der ungeschützter Geschlechtsverkehr mit höchster Wahrscheinlichkeit zu einer Empfängnis führt. Ihre Dauer vor der Ovulation wird vollständig von der effektiven Lebensdauer des Spermas diktiert, und diese wiederum wird von Faktoren beeinflußt, die durch die weiblichen Hormone, insbesondere den Schleim, gesteuert werden. Die postfertile Lutealphase ist die Zeit, nach der das Ei den Uterus verlassen hat und eine Empfängnis im laufenden Zyklus nicht mehr möglich ist.
Die E3G-Werte für die ersten zwanzig Tage eines jeden Zyklus sind in der dritten Spalte angegeben. Diese wurden durch einen Immunoassay an Frühmorgen-Urinproben gewonnen, die jeden Tag gesammelt worden sind. Der Immunoassay war ein herkömmlicher kompetitiver Assay mit enzymmarkiertern Antigen. Die Werte sind in ng/ml angegeben.
Die tatsächliche Ovulation wird als 24 Stunden nach dem LH- Maximalwert angenommen. Diese LH-Werte wurden durch herkömmlichen Immunoassay an den selben Proben bestimmt, aber die Werte sind nicht in die Tabelle aufgenommen, da das Ovulationsdatum das wesentliche Ergebnis ist.
Die folgenden "Regeln" wurden bei der Bestimmung eines geeigneten Schwellenwertes für den nächsten Zyklus eingesetzt:
1. Die E3G-Schwellenwerte können die Werte 5, 10, 15, 20, 25, 30 ng/ml, jedoch nicht höher, sein.
2. Die ideale Länge der Warnung beträgt 6 Tage vor der Ovulation.
3. Ein Überschreiten des Schwellenwertes am 4. und 5. Tag der Übergangsphase ist wichtiger als an den früheren Tagen der Übergangsphase.
4. Der erste gewählte Schwellenwert sollte der niedrigste Wert sein, der während der Übergangsphase am häufigsten und in der unfruchtbaren Phase des "Lernzyklus" am wenigsten häufig überschritten wird. Vorzugsweise sollte er während der unfruchtbaren Phase zu keinem Zeitpunkt überschritten werden.
5. Für den ersten Zyklus sollte jeden Tag ein Testen durchgeführt werden, bis der LH-Stoß nachgewiesen ist, weil dies die hauptsächliche "Lern"-Phase ist.
6. In nachfolgenden Zyklen kann der Schwellenwert modifiziert werden, falls
a) der gewählte Schwellenwert an den Tagen 4 und/oder 5 der Übergangsphase nicht überschritten wird,
b) der gewählte Schwellenwert unnötigerweise niedriger als benötigt ist, um an den Tagen 4 und/oder 5 der Übergangsphase zu triggern.
7. Die E3G-Konzentrationen an den ersten fünf Tagen eines jeden Zyklus wurden aufgrund der Annahme ignoriert, daß bei einem Test zur häuslichen Anwendung die Probennahme nicht unmittelbar im Anschluß an die Menstruation begonnen werden würde.
Im Zyklus 1 der Einzelperson B wird der Wert 25 an den Tagen 8 und 11 (in der unfruchtbaren Phase) überschritten, so daß der Schwellenwert vorzugsweise höher als dieser Wert sein soll. Der Wert 30 wird am vierten und fünften Tag der Übergangsphase (Tage 15 und 16) überschritten, so daß der Wert 30 gewählt werden sollte, weil er die höchste verfügbare Option für diesen Schwellenwert ist und den Regeln 2, 3 und 4 entspricht.
Im Zyklus 3 funktioniert der Schwellenwert 30 zufriedenstellend, aber am Tag 13 (den fünften Übergangstag) betrug der Wert 23,9, so daß gemäß Regel 6a der Schwellenwert auf 20 herabgesetzt werden sollte, was die höchste an diesem Tag überschrittene Option ist.
Im Zyklus 4 sollte entsprechend Regel 6b ein neuer Schwellenwert von 25 angenommen werden, weil die zwei verfügbaren Übergangstage zeigen, daß 20 unnötigerweise niedrig ist und daß 25 genauso gut funktioniert.
Im Zyklus 5 wird gemäß Regeln 2, 3 und 6b, ein revidierter Schwellenwert von 30 für den nächsten Zyklus angenommen.
Der erste Tag, an dem der gewählte E3G-Schwellenwert über schritten wird, ist hervorgehoben (****).
Wahlweise wird der geeignete Schwellenwert oder ein anderer Nachweissubstanzkonzentrationsreferenzwert, z.B. ein Referenzverhältnis, aus Daten abgeleitet, die aus einer "rollenden" Referenzbasis erhalten werden, die aus einer festgelegten Zahl von dem laufenden Zyklus unmittelbar vorhergehenden aufeinanderfolgenden Zyklen besteht. Vorzugsweise besteht diese rollende Referenzbasis aus 4 bis 10 unmittelbar vorhergehenden Zyklen, insbesondere 5 oder 6 unmittelbar vorhergehenden Zyklen. Mittels einer derartigen Rollenreferenzbasis kann jedes fortschreitende "Abdriften" des geeigneten Schwellenwertes bei dem betroffenen Individuum aufgenommen werden. Z.B. kann der Schwellenwert für den nächsten Zyklus ein Durchschnittswert der durch die früheren Daten nahegelegten Schwellenwerte sein, gegebenenfalls zugunsten des/der jüngsten Zyklus/Zyklen gewichtet. Individuum A Zyklus A1: Zyklus zur Festlegung des Profils
Tage Ovulationswarnung: in diesem Monat keine (Festlegung der Parameter)
Gewählter E3G-Schwellenwert für den nächsten Zyklus: 5 ng/ml Zyklus A2
Tage Ovulationswarnung: 6 Tage
Gewählter E3G-Schwellenwert für den nächsten Zyklus: 5 ng/ml Zyklus A3
Tage Ovulationswarnung: 8 Tage
Gewählter E3G-Schwellenwert für den nächsten Zyklus: 5 ng/ml Zyklus A4
Tage Ovulationswarnung: 6 Tage
Gewählter E3G-Schwellenwert für den nächsten Zyklus: 5 ng/ml Zyklus A5
Tage Ovulationswarnung: 11 Tage
Gewählter E3G-Schwellenwert für den nächsten Zyklus: 5 ng/ml Individuum B Zyklus B1: Zyklus zur Festlegung des Profils
Tage Ovulationswarnung: in diesem Monat keine (Festlegung der Parameter)
Gewählter E3G-Schwellenwert für den nächsten Zyklus: 30 ng/ml Zyklus B2
Tage Ovulationswarnung: 8 Tage
Gewählter E3G-Schwellenwert für den nächsten Zyklus: 30 ng/ml Zyklus B3
Tage Ovulationswarnung: 6 Tage
Gewählter E3G-Schwellenwert für den nächsten Zyklus: 20 ng/ml Zyklus B4
Tage Ovulationswarnung: 6 Tage
Gewählter E3G-Schwellenwert für den nächsten Zyklus: 25 ng/ml Zyklus B5
Tage Ovulationswarnung: 6 Tage
Gewählter E3G-Schwellenwert für den nächsten Zyklus: 30 ng/ml

Claims

1. Verfahren zum Überwachen des Status eines laufenden Ovulationszyklus eines einzelnen weiblichen Testindividuums der Säugetierklasse, in dem in der Prä-Ovulationsphase eine Konzentrationsänderung in einer Körperflüssigkeit einer Nachweissubstanz mit Aussagekraft hinsichtlich des Status des Ovulationszyklus nachgewiesen wird, wobei die Konzentrationsänderung bezüglich eines Nachweissubstanzkonzentrationsreferenzwertes bestimmt wird, der an das betreffende Individuum auf der Basis von Testdaten bezüglich der Konzentration der Nachweissubstanz angepaßt ist, die während eines oder mehrerer früherer Ovulationszyklen von dem betreffenden Individuum gewonnen worden sind.

2. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem man während zumindest eines Teils der Prä-Ovulationsphase des laufenden Ovulationszyklus des Individuums die Konzentration der Nachweissubstanz in der Körperflüssigkeit testet und aus den Ergebnissen dieses Testens eine Nachweissubstanzkonzentrationsänderung relativ zum Nachweissubstanzkonzentrationsreferenzwert identifiziert, die auf eine bevorstehende Ovulation hinweist.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, das ausschließlich auf den Ergebnissen von Körperflüssigkeitstests beruht.

4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, das keine Messung der Basalkörpertemperatur beinhaltet.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, bei dem die Nachweissubstanz Estradiol oder ein Metabolit hiervon, wie Estron-3-glucuronid (E3G), ist.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, bei dem die Körperflüssigkeit Urin ist.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, angewendet auf den menschlichen Ovulationszyklus.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, bei dem eine ratiometrische Analyse von Nachweissubstanzkonzentrationstestdaten angewendet wird.

9. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem der Nachweissubstanzkonzentrationsreferenzwert eine Schwellenwertkonzentration ist, die für das Individuum aus Messungen der Nachweissubstanzkonzentration in der Körperflüssigkeit während der Prä-Ovulationsphase zumindest eines früheren Ovulationszyklus bestimmt worden ist.

10. Verfahren nach Anspruch 1 zur Vorhersage der empfängnisbereiten Phase während eines laufenden menschlichen Ovulationszyklus, durch Nachweis einer erhöhten E3G-Konzentration im Urin in der Prä-Ovulationsphase, wobei die erhöhte E3G-Konzentration im Urin bezüglich einer Schwellenwertkonzentration bestimmt wird, die für eine einzelne Frau aus Messungen der E3G-Konzentration in ihrem Urin während der Prä-Ovulationsphase zumindest eines früheren Ovulationszyklus bestimmt worden ist.

11. Verfahren nach Anspruch 10, bei dem die Schwellenwertkonzentration von E3G im Urin, die für den laufenden Zyklus angenommen wird, die Konzentration ist, die in einem früheren Ovulationszyklus während der Gesamtzahl der die Übergangsphase dieses früheren Zyklus ausmachenden Tage häufiger überschritten worden ist, als während der gleichen Zahl von Tagen in der unfruchtbaren Phase, die der Übergangsphase unmittelbar vorhergeht.

12. Verfahren nach Anspruch 11, bei dem die Urin-E3G- Schwellenwertkonzentration die Konzentration ist, die an bis zu 30 % der Tage in der unfruchtbaren Phase überschritten, in der Übergangsphase jedoch an mindestens 60 % der Tage überschritten wird.

13. Verfahren nach Anspruch 11, bei dem die Schwellenwertkonzentration die Konzentration ist, die an höchstens 20 % der Tage in der unfruchtbaren Phase, in der Übergangsphase jedoch an mindestens 80 % der Tage überschritten wird.

14. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 13, bei dem die Konzentration von LH und/oder P3G im Urin gemessen wird, um eine Anzeige des Endes der empfängnisbereiten Phase zu liefern.

15. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 14, das keine Messung der Basalkörpertemperatur beinhaltet.

16. Elektronische Vorrichtung zur Anwendung in einem Verfahren zur Überwachung des Status eines laufenden Ovulationszyklus eines Säugetiers, die dazu programmiert ist, Testdaten der Konzentration einer Nachweissubstanz zu verarbeiten, die durch ein während zumindest eines Teils der Prä-Ovulationsphase des laufenden Zyklus durchgeführtes Testen einer Körperflüssigkeit erhalten worden sind, und mittels dieser Verarbeitung eine auf eine bevorstehende Ovulation hinweisende Veränderung der Nachweissubstanzkonzentration bezüglich eines Nachweissubstanzkonzentrationsreferenzwertes zu ermitteln, der an das Individuum auf der Basis von Nachweissubstanzkonzentrationstestdaten angepaßt ist, die während eines oder mehrerer früherer Ovulationszyklen des Individuums erhalten worden sind.

17. Elektronische Vorrichtung nach Anspruch 16, die nicht auf Basalkörpertemperaturmessungen beruht.

18. Elektronische Vorrichtung nach Anspruch 16 oder 17, bei der die Nachweissubstanz Estradiol oder ein Metabolit hiervon, wie Estron-3-glucuronid, ist.

19. Elektronische Vorrichtung nach einem der Ansprüche 16 bis 18, bei der die Körperflüssigkeit Urin ist.

20. Elektronische Vorrichtung nach einem der Ansprüche 16 bis 19 zur Anwendung in einem Verfahren zur Überwachung des Status des menschlichen Ovulationszyklus.

21.Elektronische Vorrichtung nach einem der Ansprüche 16 bis 20, die den Anstieg der E3G-Konzentration im Urin bezüglich einer Schwellenwertkonzentration identifiziert, die für die einzelne Benutzerin aus Messungen der E3G-Konzentration in ihrem Urin während der Prä-Ovulationsphase zumindest eines früheren Ovulationszyklus bestimmt worden ist.

22. Elektronische Vorrichtung nach Anspruch 21, bei der die für den laufenden Zyklus angenommene Schwellenwertkonzentration von E3G im Urin die Konzentration ist, die in einem früheren Zyklus an bis zu 30 % der Tage in der unfruchtbaren Phase überschritten, in der Übergangsphase jedoch an mindestens 60 % der Tage überschritten wird.

23. Elektronische Vorrichtung nach Anspruch 22, bei der die Schwellenwertkonzentration von E3G im Urin die Konzentration ist, die an höchstens 20 % der Tage in der unfruchtbaren Phase, in der Übergangsphase jedoch an mindestens 80 % der Tage überschritten wird.

24. Überwachungsvorrichtung zum Überwachen des Ovulationszyklus eines Individuums der Säugetierklasse, umfassend eine Einrichtung zum Starten des Aufzeichnens eines Zyklus, eine Einrichtung zum Messen der Konzentration in einer Körperflüssigkeit einer Nachweissubstanz mit Aussagekraft bezüglich des Status des Ovulationszyklus, notwendigenfalls zusammen mit einer oder mehreren durch die Überwachungsvorrichtung lesbaren Testvorrichtungen, eine Einrichtung zum Aufzeichnen gemessener Konzentrationen der Nachweissubstanz, eine Einrichtung zur Bestimmung oder Anpassung einer Referenzkonzentration für die Nachweissubstanz aus Testdaten, die während eines oder mehrerer früherer Zyklen des selben Individuums erhalten worden sind, und einer Einrichtung zum Warnen einer Benutzerin, falls während der präfertilen Phase des laufenden Zyklus eine gemessene Konzentration der Nachweissubstanz die Referenzkonzentration um einen Wert überschreitet, der auf eine bevorstehende Ovulation hinweist.

25. Überwachungsvorrichtung nach Anspruch 24, die ausschließlich auf Daten beruht, die aus Körperflüssigkeitstests erhalten werden.

26. Überwachungsvorrichtung nach Anspruch 24, die keine Einrichtung zur Messung der Basalkörpertemperatur umfaßt.

27. Überwachungsvorrichtung nach einem der Ansprüche 24 bis 26, bei der die Nachweissubstanz Estradiol oder ein Metabolit hiervon, wie Estron-3-glucuronid, ist.

28. Überwachungsvorrichtung nach einem der Ansprüche 24 bis 27, bei der die Körperflüssigkeit Urin ist.

29. Überwachungsvorrichtung nach einem der Ansprüch 24 bis 28 zur Anwendung zur Aufklärung über den Status des menschlichen Ovulationszyklus.

30. Überwachungsvorrichtung nach einem der Ansprüche 24 bis 29, aufweisend eine Einrichtung zur Anzeige von Informationen betreffend des Status des laufenden Zyklus.

31. Überwachungsvorrichtung nach einem der Ansprüche 24 bis 30, aufweisend eine Positioniereinrichtung zur Aufnahme einer durch die Aufzeichnungsvorrichtung lesbaren Körperflüssigkeitstestvorrichtung.

32. Überwachungsvorrichtung nach einem der Ansprüche 24 bis 31, in der eine elektronische Einrichtung nach einem der Ansprüche 16 bis 23 verwirklicht ist.

33. Testkit, umfassend eine Überwachungsvorrichtung nach einem der Ansprüche 24 bis 32, zusammen mit mindestens einer durch die Überwachungsvorrichtung lesbaren Körperflüssigkeitstestvorrichtung zur Bereitstellung eines Konzentrationswertes für die Nachweissubstanz.

34. Testkit nach Anspruch 33, umfassend eine Mehrzahl von Einweg-Vorrichtungen zum Testen einer Körperflüssigkeit.

35. Testkit nach Anspruch 34, bei dem diese Testvorrichtung eine Einrichtung zum Sammeln einer Körperflüssigkeitsprobe und eine immunochromatographische Testvorrichtung umfaßt, die das Testergebnis in einer durch die Testergebnismeßeinrichtung der Aufzeichnungsvorrichtung lesbaren Form liefert.

36. Testkit nach Anspruch 34 oder 35, bei dem jede Testvorrichtung auf E3G im Urin und LH im Urin testet.