DE69300453T2 - Isoindolinon-derivat, seine herstellung und dieses enthaltende pharmazeutische zusammen setzungen. - Google Patents

Isoindolinon-derivat, seine herstellung und dieses enthaltende pharmazeutische zusammen setzungen.

Info

Publication number
DE69300453T2
DE69300453T2 DE69300453T DE69300453T DE69300453T2 DE 69300453 T2 DE69300453 T2 DE 69300453T2 DE 69300453 T DE69300453 T DE 69300453T DE 69300453 T DE69300453 T DE 69300453T DE 69300453 T2 DE69300453 T2 DE 69300453T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
enantiomers
product
formula
pirkle
racemic
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE69300453T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69300453D1 (de
Inventor
Michel Barreau
Michel Cheve
Marie-Christine Dubroeucq
Gilles Dutruc-Rosset
Franco Manfre
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aventis Pharma SA
Original Assignee
Rhone Poulenc Rorer SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Rorer SA filed Critical Rhone Poulenc Rorer SA
Publication of DE69300453D1 publication Critical patent/DE69300453D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE69300453T2 publication Critical patent/DE69300453T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Derivat des Isoindolinons der Formel
  • in racemischer Form oder in Form seiner Enantiomeren sowie seine Salze, seine Herstellung und die dieses enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen.
  • Das Produkt der Formel (I) weist bedeutende anxiolytische, hypnotische, antikonvulsive, antiepileptische und myorelaxierende Eigenschaften auf.
  • In dem europäischen Patent EP 0 274 930 sind Derivate des Isoindolinons der allgemeinen Formel
  • beschrieben, worin insbesondere A mit dem Pyrrolring einen Isoindolinkern bildet, Het bedeutet einen durch ein Halogenatom substituierten Naphthyridinylrest, Y bedeutet einen CO- Rest, und R bedeutet einen nichtsubstituierten oder substituierten Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, welche bedeutende therapeutische Eigenschaften aufweisen.
  • Unter diesen Produkten zeigt dasjenige, bei dem A mit dem Pyrrolring einen Isoindolinkern bildet, Het einen Rest 2-(7-Chloronaphthyridin-1,8-yl)bedeutet, Y einen CO-Rest bedeutet, und R einen 3-Methylbutylrest darstellt, in racemischer Form oder in Form seiner Enantiomeren, insbesondere das rechtsdrehende Isomere, eine besonders starke Aktivität zusammen mit einer geringen Toxizität. Dagegen zeigen die Produkte der allgemeinen Formel (II), für die R einen Alkylrest darstellt, der durch einen primären Hydroxyrest wie einen 3- Hydroxypropylrest substituiert ist, den gleichen Aktivitätstyp mit deutlich geringerem Grad und sie sind aus diesem Grund in der pharmazeutischen Industrie schwierig nutzbar.
  • Es wurde nun gefunden, und dies ist das Ziel der vorliegenden Erfindung, daß die Produkte der allgemeinen Formel (II), worin R einen durch einen tertiären Hydroxyrest substituierten Alkylrest bedeutet, und insbesondere das Produkt der Formel (I) in racemischer Form oder in Form seiner Enantiomeren in überraschender und unerwarteter Weise eine Aktivität zeigt, die mindestens so interessant ist wie diejenige des entsprechenden Produkts, für das R einen 3-Methylbutylrest darstellt.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung kann das Produkt der Formel (I) in racemischer Form durch Hydratisierung des Produkts der Formel
  • in racemischer Form erhalten werden, wobei in Gegenwart einer Säure in wäßrig-organischem Milieu gearbeitet wird.
  • Als organisches Lösungsmittel verwendet man vorzugsweise einen Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan.
  • Als Säure verwendet man vorzugsweise eine Mineralsäure wie Schwefelsäure.
  • Im allgemeinen wird die Hydratisierung bei einer Temperatur zwischen 0 ºC und 50 ºC und vorzugsweise bei etwa 20 ºC durchgeführt.
  • Die Enantiomeren des Produkts der Formel (I) können erhalten werden:
  • - entweder durch Trennung an der geeigneten chiralen Phase der Enantiomeren, welche das racemische Produkt der Formel (I) darstellen,
  • - oder durch Abtrennung an der geeigneten chiralen Phase der Enantiomeren, welche das racemische Produkt der Formel (III) bilden, und anschließend Hydratisierung jedes der erhaltenen Enantiomeren.
  • Im allgemeinen wird die Trennung der Enantiomeren, welche das racemische Produkt der Formel (I) bilden, durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie auf einer Säule mit Siliziumdioxid durchgeführt, das von Cellulosetriphenylcarbamat umhüllt ist, wobei mit einem geeigneten Lösungsmittel wie einem Gemisch Ethanol/ Hexan eluiert wird. Vorzugsweise verwendet man eine Phase, die unter den in J. Amer. Chem. Soc., 106, 5357 (1984) beschriebenen Bedingungen hergestellt ist.
  • Im allgemeinen wird die Trennung der das racemische Produkt der Formel (III) bildenden Enantiomeren durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie auf einer modifizierten Phase vom Typ Pirkle bewirkt, wobei mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Gemisch Hexan/Methylenchlorid eluiert wird.
  • Als chirale Phase verwendet man vorzugsweise eine Phase, deren Chiralselektor, der vorzugsweise das 3,5-Dinitrobenzoyl- L-leucin ist, von dem Siliziumdioxid durch eine Aminoalkanoylverzweigung mit 3 bis 14 Kohlenstoffatomen, fixiert an den Aminfunktionen eines Aminopropyl-Siliziumoxids, entfernt ist, und dessen freie Silanolfunktionen durch Trialkylsilyl- reste blockiert sind.
  • Diese chirale Phase, welche einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung darstellt, kann durch die folgende Struktur definiert werden:
  • worin die Symbole R, die identisch oder verschieden sind, und R&sub1;, die identisch oder verschieden sind, Alkylreste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, G&sub1; bedeutet eine elektroanziehende Gruppe, und n bedeutet eine ganze Zahl zwischen 3 und 13 einschließlich.
  • Vorzugsweise bedeutet eines der Symbole R einen Alkylrest mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, und die beiden anderen bedeuten einen Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, und vorzugsweise einen Methylrest, die Symbole R&sub1; sind identisch und bedeuten einen Methyl- oder Ethylrest, G&sub1; bedeutet einen Benzoylrest, der gegebenenfalls substituiert ist, vorzugsweise durch einen oder mehrere Nitrorest(e), wie der 3,5-Dinitrobenzoylrest, und n ist gleich 10.
  • Die neue chirale Phase gemäß der Erfindung kann durch Einwirkung auf ein Aminopropyl-Siliziumoxid, des Anhydrids einer Aminoalkansäure mit 3 bis 14 Kohlenstoffatomen, deren Aminfunktion durch eine Schutzgruppe, wie tert-Butoxycarbonyl, geschützt ist, und anschließende Blockierung eines Teils der Silanolfunktionen durch Si(R)&sub3;-Reste, wie vorstehend definiert, hergestellt werden, dann nach Entfernung der Schutzgruppe der Aminfunktion folgt Amidierung mittels L-Leucin, dessen Aminfunktion durch eine elektroanziehende Gruppe G&sub1;, wie vorstehend definiert, geschützt ist und schließlich Blokkierung der restlichen Silanolfunktionen durch Si(R&sub1;)&sub3;- Reste, wie sie vorstehend definiert sind.
  • Im allgemeinen wird die Einwirkung des Anhydrids einer geschützten Aminoalkansäure auf das Aminopropyl-Siliziumoxid bewirkt, indem in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, bei einer Temperatur von etwa 20 ºC gearbeitet wird.
  • Die Blockierung der Silanolfunktionen durch Gruppen -Si(R&sub3;), wie sie vorstehend definiert sind, wird durch Einwirkung eines Halogentrialkylsilans auf das Aminopropyl-Siliziumoxid, das mit Aminoalkanoylresten gepfropft ist, bewirkt, indem in einem organischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid in Gegenwart eines basischen Mittels, wie Pyridin, gearbeitet wird.
  • Die Entfernung der Schutzgruppen der Aminoalkanoylreste erfolgt im allgemeinen, wenn die Schutzgruppe ein tert-Butoxycarbonylrest ist, durch Einwirkung von Trifluoressigsäure in einem organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid.
  • Die Amidierung mittels L-Leucin, dessen Aminfunktion geschützt ist, wird in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie N-Ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydrochinolin, bewirkt, indem in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, gearbeitet wird.
  • Die Blockierung der restlichen Silanolfunktionen durch Reste -Si(R&sub1;)&sub3;, wie sie vorstehend definiert sind, wird im allgemeinen mittels Trialkylsilylimidazol durchgeführt, wobei in einem organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, gearbeitet wird.
  • Die Hydratisierung jedes der erhaltenen Enantiomeren wird unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen für die Hydratisierung des entsprechenden racemischen Produkts,bewirkt.
  • Das Produkt der Formel (III) kann durch Desalkoxycarbonylierung eines Produkts der allgemeinen Formel:
  • worin R einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, durch Einwirkung von Lithiumchlorid in einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, bei einer Temperatur zwischen 0 und 50 ºC, erhalten werden.
  • Das Produkt der allgemeinen Formel (V) kann durch Einwirkung eines Esters der allgemeinen Formel
  • worin R wie vorstehend definiert ist, auf 3-Chlor-2-(7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl)-isoindolin-1-on erhalten werden, wobei in Gegenwart einer starken Mineralbase, wie Natriumhydrid, in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, gearbeitet wird.
  • Der Ester der allgemeinen Formel (VI) kann unter den von V.B. RAO et al., J. Amer. Chem. Soc., 107, 5732 (1985) beschriebenen Bedingungen erhalten werden.
  • Das 3-Chlor-2-(7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl)-isoindolin-1- on kann unter den in dem europäischen Patent EP 0 274 930 beschriebenen Bedingungen hergestellt werden.
  • Das Produkt der Formel (I) in racemischer Form und seine Enantiomeren, insbesondere das rechtsdrehende Enantiomere, gegebenenfalls in Form von Salzen, weisen besonders interessante pharmakologische Eigenschaften auf, welche sie als anxiolytische, hypnotische, antikonvulsive, antiepileptische und myorelaxierende Mittel brauchbar machen. Insbesondere weisen sie eine gute Affinität in vitro für die Rezeptorstellen für Benzodiazepine in Konzentrationen, deren Werte zwischen 0,5 und 1 nM liegen, auf, nach der von J. C. Blanchard und L. Julou, J. of Neurochemistry, 40, 601 (1983) beschriebenen Technik, angeregt von den Arbeiten von Squires und Braestrup, Nature, 266, 732 (1977).
  • An der Maus haben sie sich als aktiv gezeigt in Dosierungen, die im allgemeinen zwischen 0,05 und 0,5 mg/kg liegen, auf oralem Weg gegenüber Konvulsionen, die durch Pentetrazol nach der Technik ähnlich derjenigen von Everett und Richards, J. Pharmacol., 81, 492 (1944) induziert wurden.
  • Das neue Produkt der Formel (I) und seine Salze weisen eine geringe Toxizität auf. Der DL&sub5;&sub0; ist über 300 mg/kg auf oralem Wege bei der Maus.
  • Zum medizinischen Gebrauch kann man das neue Produkt der Formel (I) als solches oder im Zustand eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, d. h. nicht toxisch bei den Anwendungsdosierungen, verwenden.
  • Als pharmazeutisch annehmbare Salze können die Additionssalze mit Mineralsäuren wie Hydrochloride, Sulfate, Nitrate, Phosphate oder mit organischen Säuren wie Acetate, Propionate, Succinate, Benzoate, Fumarate, Maleate, Methansulfonate, Isethionate, Theophyllinacetate, Salicylate, Phenolphthaleinate, Methylen-bis-β-oxynaphthoate oder Substitutionsderivate dieser Verbindungen genannt werden.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung.
    • Beispiel
  • Zu einer Suspension von 2,0 g (R,S)2-(7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-(5-methyl-2-oxo-5-hexen-1-yl)-1-isoindolinon in 20 cm³ 1,4-Dioxan gibt man bei einer Temperatur von etwa 20 ºC 20 cm³ einer wäßrigen 35 %igen (Gew./Vol.) Schwefelsäure. Die erhaltene gelbe Lösung wird während 12 Stunden gerührt, dann gibt man 20 g zerkleinertes Eis zu. Das pH des Reaktionsgemisches wird durch Zugabe einer wäßrigen 1N Natriumhydroxidlösung auf etwa 7 gebracht. Man extrahiert dann mit 3 x 100 cm³ Ethylacetat. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 2 x 50 cm³ Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von etwa 40 ºC zur Trockne eingeengt. Nach dem Umkristallisieren des erhaltenen Rückstands aus Acetonitril erhält man 1,2 g (R,S)- 2-(7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-(5-methyl-5-hydroxy-2- oxohexyl)-1-isoindolinon, das bei 140 ºC schmilzt.
  • Das (R,S)-2-(7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-(5-methyl-2oxo-5-hexen-1-yl)-1-isoindolinon kann auffolgende Weise hergestellt werden:
  • Zu einer Lösung von 9,3 g Ethyl-[2-(7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-oxo-1-isoindolinyl]-6-methyl-3-oxo-6-heptenoat (Mischung der Formen A und B) in 60 cm³ Dimethylsulfoxid gibt man bei einer Temperatur von etwa 25 ºC 11,5 g Lithiumchlorid und 4,6 cm³ Wasser. Das Reaktionsgemisch wird während 20 Minuten zum Rückfluß erhitzt, auf eine Temperatur von etwa 30 ºC abgekühlt, mit 60 cm³ Wasser verdünnt, dann auf eine Temperatur von etwa 5 ºC abgekühlt. Der ausgefallene Feststoff wird durch Filtrieren abgetrennt, nacheinander mit 2 x 25 cm³ Wasser, 1 x 20 cm³ Ethanol und 2 x 25 cm³ Diisopropylether gewaschen. Man erhält so nach dem Trocknen an der Luft 7,2 g (R,S)-2-(7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-(5-methyl- 2-oxo-5-hexen-1-yl)-1-isoindolinon, das bei 184 ºC schmilzt.
  • Das Ethyl-2-[2-(7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-oxo-1-isoindolinyl]-6-methyl-3-oxo-6-heptenoat (Mischung der Formen A und B) kann auffolgende Weise hergestellt werden:
  • Man gibt 1,7 g ölige Suspension (50 Gew.-%) Natriumhydrid zu 100 cm² wasserfreiem Dimethylformamid unter einer Argonatmosphäre bei einer Temperatur von etwa 10 ºC. Man gibt dann 9,8 g Ethyl-6-methyl-3-oxo-6-heptenoat in 25 cm³ wasserfreiem Dimethylformamid zu. Die erhaltene Suspension wird während 30 Minuten gerührt, wobei man die Temperatur auf etwa 20 C wieder ansteigen läßt, dann gibt man 11,6 g 3-Chlor-2-(7- chloro-1,8-naphthyridin-2-yl)-1-isoindolinon zu. Das Reaktionsgemisch wird während 4 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20 ºC gerührt, dann in 250 cm³ Wasser gegossen. Die wäßrige Phase, welche durch Zugabe von 25 cm³ einer 1N wäßrigen Salzsäurelösung angesäuert wurde, wird mit 2 x 200 cm³ Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 2 x 50 cm³ Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Der erhaltene ölige Rückstand wird durch Chromatographie über Siliziumdioxid (Elutionsmittel: Ethylacetat/Cyclohexan (30/70 in Volumen)) gereinigt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so nach Kristallisation aus Diisopropylether 9,4 g Ethyl- 2-[2-(7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-oxo-1-isoindolinyl]- 6-methyl-3-oxo-6-heptenoat (Mischung der Formen A und B), das bei 125 ºC schmilzt.
  • Das Ethyl-6-methyl-3-oxo-6-heptenoat kann nach der von V. B. RAO et al., J. Amer. Chem. Soc., 107, 5732 (1985) beschriebenen Methode hergestellt werden.
  • Das 3-Chlor-2-(7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl)-1-isoindolinon kann nach der in dem europäischen Patent EP 0 274 930 beschriebenen Methode hergestellt werden.
    • Beispiel 2
  • Wenn man von 0,86 g (R,S)-2-(7-Chloro-1,8-naphthyridin-2-yl)- 3-(5-methyl-5-hydroxy-2-oxohexyl)-1-isoindolinon ausgeht, trennt man durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie über 350 g eines Trägers, der aus Siliziumdioxid umhüllt von Cellulosetriphenylcarbamat besteht, hergestellt nach J. Amer. Chem. Soc., 106, 5357 (1984) und in einer Säule von 19 cm Länge und 6 cm Durchmesser enthalten ist, mit dem Gemisch Ethanol/Hexan (1/1 in Volumen) als mobiler Phase mit einem Verbrauch von 30 cm³/min, wobei nacheinander eluiert wird:
  • - 0,38 g (-)-2-(7-Chloro-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-(5-methyl- 5-hydroxy-2-oxohexyl)-1-isoindolinon, das bei 178 ºC schmilzt, dessen Drehvermögen ist [α]²&sup0;D = -105º ± 2º (c = 0,75; Chloroform); dann
  • - 0,41 g (+ )-2-(7-Chloro-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-(5-methylhydroxy-2-oxohexyl)-1-isoindolinon, das bei 178 ºC schmilzt,dessen Dreh-vermögen ist [α]²&sup0;D = +104º ± 2º (c = 0,81; Chloroform).
    • Beispiel 3
  • Wenn man wie in Beispiel 1 arbeitet, jedoch ausgehend von 40 g (+)-2-(7-Chloro-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-(5-methyl-2-oxo-5- hexen-1-yl)-1-isoindolinon, so erhält man 8 mg (+ )-2-(7-Chloro-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-(5-methyl-5-hydroxy-2-oxohexyl)- 1-isoindolinon, dessen Charakteristika mit denjenigen des in Beispiel 2 erhaltenen Produkts identisch sind.
  • Das (+)-2-(7-Chloro-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-(5-methyl-2-oxo- 5-hexen-1-yl)-1-isoindolinon kann auffolgende Weise erhalten werden:
  • Ausgehend von 2,8 g (R,S)-2-(7-Chloro-1,8-naphthyridin-2-yl)- 3-(5-methyl-2-oxo-5-hexen-1-yl)-1-isoindolinon trennt man durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie auf 400 g Träger, dessen Herstellung nachstehend beschrieben wird, der in einer Säule von 26 cm Länge und 6 cm Durchmesser erithalten ist, mit einem Gemisch Hexan/Methylenchlorid (100/15 in Volumen) als mobiler Phase mit einem Verbrauch von 60 cm³/min, wobei nacheinander eluiert wird:
  • - 0,76 g (+)-2-(7-Chloro-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-(5-methyl- 2-oxo-5-hexen-1-yl)-1-isoindolinon, das nach Umkristallisieren aus Ethanol bei 178 ºC schmilzt, und dessen Drehvermögen ist [α]²&sup0;D = +141º ± 3º (c = 0,53; Chloroform);
  • - 0,45 g (-)2-(7-Chloro-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-(5-methyl- 2-oxo-5-hexen-1-yl)-1-isoindolinon, das nach Umkristallisieren aus Ethanol bei 178 ºC schmilzt, und dessen Drehvermögen ist [α]²&sup0;D = -136º ± 3º (c = 0,43; Chloroform).
  • Der Träger kann auf folgende Weise hergestellt werden:
  • In einen 2 l-Dreihalskolben gibt man 253 g Aminopropyl-Siliziumoxid (100 Å - 10 um NH&sub2;; Macherey-Nagel) in 850 cm³ Dimethylformamid, getrocknet über Molekularsieb 4Å, in Suspension. Man gibt 40 g N-tert-Butoxycarbonyl-11-aminoundecansäureanhydrid zu. Das Reaktionsgemisch wird während 16 Stunden bei 20 ºC gerührt, dann wird über einer Glasfritte filtriert. Das Siliziumoxid wird nacheinander mit 150 cm³ Dimethylformamid, 2 x 200 cm³ Tetrahydrofuran, und 2 x 200 cm³ Methylenchlorid gewaschen. Das so gewaschene Siliziumoxid wird wieder in 850 cm³ Dimethylformamid in Suspension gebracht. Man gibt 40 g 11-N-tert-Butoxycarbonylaminoundecansäureanhydrid zu, dann rührt man das Gemisch während 6 Stunden bei 20 ºC. Man filtriert über eine Glasfritte und wäscht das Siliziumoxid nacheinander mit 150 cm³ Dimethylformamid, 2 x 200 m³ Methylenchlorid, 200 cm³ Methanol und 150 cm³ Methylenchlorid. Nach dem Trocknen des Siliziumoxids bei 20 ºC unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) erhält man 267 g Siliziumoxid, das mit dem Namen "BOC-C&sub1;&sub1;-C&sub3; (Siliziumoxid)" bezeichnet wird, in Form eines weißen Pulvers, dessen Struktur durch Infrarotspektrum bestätigt wird, und dessen Elementaranalyse ist: C = 8,1 %; H = 1,7 %; N = 1,4 % (gefunden).
  • In einen 2 l-Dreihalskolben führt man 266 g Siliziumoxid "BOC-C&sub1;&sub1;-C&sub3; (Siliziumoxid)", 800 cm³ Methylenchlorid und 30 cm³ Pyridin ein. Man gibt tropfenweise innerhalb 10 Minuten 230 cm³ Dimethyloctylchlorsilan zu, dann rührt man während einer Nacht. Der erhaltene Feststoff wird durch Filtrieren abgetrennt, dann nacheinander mit 2 x 500 cm³ Methylenchlorid, 2 x 500 cm³ Methanol, 2 x 500 cm³ Methylenchlorid und 2 x 250 cm³ Ethylether gewaschen. Nach dem Trocknen bei 20 ºC unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) erhält man 274 g Siliziumoxid mit der Bezeichnung "BOC-C&sub1;&sub1;-C&sub3;-(Siliziumoxid)-O-Si(CH&sub3;)&sub2;(CH&sub2;)&sub7;CH&sub3;", dessen Struktur durch das Infrarotspektrum bestätigt wird, und dessen Elementaranalyse ist: C = 10,0 %; H = 2,1%; N = 1,3 % (gefunden).
  • In einen 2 l-Dreihalskolben gibt man 274 g Siliziumoxid "BOC-C&sub1;&sub1;-C&sub3;-(Siliziumoxid)-O-Si(CH&sub3;)&sub2;(CH&sub2;)&sub7;CH&sub3;" in 800 cm³ einer 6 Vol.-%igen Lösung von Trifluoressigsäure in Methylenchlorid in Suspension. Man rührt das Reaktionsgemisch während 20 Stunden bei 20 ºC. Das Siliziumoxid wird durch Filtrieren über eine Glasfritte abgetrennt, mit 2 x 300 cm³ Methylenchlorid, 2 x 500 cm³ einer 30 %igen Diisopropylethylaminlösung in Methylenchlorid während 30 Minuten, 2 x 500 cm³ Methanol und 500 cm³ Ethylether gewaschen. Nach dem Trocknen bei 20 ºC unter vermindertem Druck (20 mm Hg 2,7 kPa) erhält man 269 g Siliziumoxid mit der Bezeichnung "C&sub1;&sub1;-C&sub3;- (Siliziumoxid )-O-Si(CH&sub3;)&sub2;(CH&sub2;)&sub7;CH&sub3;", dessen Elementaranalyse ist: C = 8,4 %; H = 1,7 %; N = 1,2 % (gefunden).
  • In einen 2 l-Dreihalskolben bringt man 266 g Siliziumoxid "C&sub1;&sub1;-C&sub3;-(Siliziumoxid)-O-Si(CH&sub3;)&sub2;(CH&sub2;)&sub7;CH&sub3;" in 800 cm³ Dimethylformamid, getrocknet über Molekularsieb 4Å, in Suspension. Man gibt 27,5 g 3,5-Dinitrobenzoyl-L-leucin und 20 g 2-N-Ethoxycarbonylethoxy-1,2-dihydrochinolin zu. Man rührt das Reaktionsgemisch während einer Nacht. Das Siliziumoxid wird durch Filtrieren über einer Glasfritte abgetrennt, dann wird es mit 2 x 500 cm³ Methylenchlorid, 2 x 500 cm³ Tetrahydrofuran, 500 cm³ Dimethylformamid und 500 cm² Methylenchlorid gewaschen. Das so gewaschene Siliziumoxid wird in 800 cm³ Dimethylformarnid wieder in Suspension gebracht. Man gibt nacheinander 27,5 g 3,5-Dinitrobenzoyl-L-leucin und 20 g 2-N-Ethoxycarbonylethoxy-1,2-dihydrochinolin zu, dann rührt man während einer Nacht bei 20 ºC. Das Siliziumoxid wird durch Filtrieren über einer Glasfritte abgetrennt und wird nacheinander mit 2 x 500 cm³ Methylenchlorid, 2 x 500 cm³ Tetrahydrofuran, 2 x 500 cm³ Methanol und 2 x 500 cm³ Ethylether gewaschen. Nach dem Trocknen bei 60 ºC unter vermindertem Druck (20 mm Hg 2,7 kPa) erhält man 273 g Siliziumoxid mit der Bezeichnung "DBN-L-Leu-C&sub1;&sub1;-C&sub3;(Siliziumoxid)-O- Si(CH&sub3;)&sub2;(CH&sub2;)&sub7;CH&sub3;", das man in 800 cm³ Methylenchlorid wieder in Suspension bringt. Man gibt 350 cm³ Trimethylsilylimidazol innerhalb 15 Minuten zu, dann rührt man während einer Nacht. Das Siliziumoxid wird durch Filtrieren abgetrennt und nacheinander mit 2 x 300 cm³ Tetrahydrofuran, 2 x 300 cm³ Methanol, 2 x 300 cm³ Aceton und 2 x 300 cm³ Methylenchlorid gewaschen. Nach dem Trocknen bei 60 ºC unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) erhält man 275 g Siliziumoxid mit der Bezeichnung "DBN-L-Leu-C&sub1;&sub1;-C&sub3;-(Siliziumoxid)-[O-Si-(CH&sub3;)&sub2;(CH&sub2;)&sub7;CH&sub3;]-[O-Si(CH&sub3;)&sub3;]" in Form eines hellgelben Pulvers, dessen Struktur durch das Infrarotspektrum bestätigt wird, und dessen Elementaranalyse ist: C = 12,8 %; H = 2,3 %; N = 2,2 % (gefunden).
  • Das Anhydrid der 11-N-tert-Butoxycarbonylaminoundecansäure kann auf folgende Weise hergestellt werden:
  • Man löst 30,1 g 11-N-tert-Butoxycarbonylaminoundecansäure in 480 cm³ Ethylacetat. Man kühlt diese Lösung auf 5 ºC ab, dann gibt man unter Aufrechterhaltung dieser Temperatur innerhalb 10 Minuten eine Lösung von 10,63 g Dicyclohexylcarbodiimid in 120 cm³ Ethylacetat zu. Man rührt das Reaktionsgemisch während 1 Stunde bei 5 ºC, dann während 16 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20 ºC. Man trennt den gebildeten Niederschlag durch Filtrieren ab und wäscht ihn mit 30 cm³ Ethylacetat. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei 30 ºC zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Feststoff wird bei 20 ºC unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) getrocknet. Man erhält so 31 g 11-N-tert-Butoxycarbonylaminoundecansäureanhydrid in einer Ausbeute von etwa 100%.
  • Die 11-N-tert-Butoxycarbonylaminoundecansäure kann auf folgende Weise hergestellt werden:
  • In einen 4 l-Dreihalskolben, der mit einem mechanischen Rührer und einem Kühler ausgestattet ist, führt man nacheinander 160 g 11-Aminoundecansäure, 2 l Dioxan, 1,3 l destilliertes Wasser, 208 g Natriumcarbonat und 173 g Di-tert-butyldicarbonat ein. Das Reaktionsgemisch wird während 16 Stunden zum Sieden erhitzt. Man erhält so eine klare Lösung. Nach dem Abkühlen auf 20 ºC wird das Reaktionsgemisch auf 800 g Eis gegossen, dann durch Zugabe von 4N Salzsäure auf pH 3 bis 4 angesäuert. Man erhält so einen weißen Niederschlag, der durch Filtrieren abgetrennt, mit 300 cm³ Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg 2,7 kPa) bei 20 ºC getrocknet wird. Man erhält so in einer Ausbeute von 95 % 232 g 11-N- tert-Butoxycarbonylaminoundecansäure, deren Schmelzpunkt (68 ºC) in Übereinstimmung mit demjenigen, der in J. Org. Chem., 41, 1350 (1976) angegeben ist, übereinstimmt.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Arzneimittel, welche die Produkte der Formel (I) in reinem Zustand oder in Form von Zusammensetzungen enthalten, worin sie assoziiert sind mit einem Hilfsmittel, einem Verdünnungsmittel und/oder Umhüllungsmittel, die verträglich und pharmazeutisch annehmbar sind. Diese Arzneimittel können auf oralem, rektalem, parenteralem oder perkutanem Wege verabreicht werden.
  • Als feste Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung können Tabletten, Pillen, Pulver (im allgemeinen in Gelatinekapseln) oder Granulate verwendet werden. In diesen Zusammensetzungen ist der erfindungsgemäße Wirkstoff mit einem oder mehreren inerten Verdünnungsmittel(n) wie Saccharose, Lactose oder Stärke vermischt. Diese Zusammensetzungen können außer den Verdünnungsmitteln auch andere Substanzen enthalten, beispielsweise ein Gleitmittel wie Magnesiumstearat.
  • Als flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung können pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere verwendet werden, die inerte Verdünnungsmittel wie Wasser oder Paraffinöl enthalten. Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen als die Verdünnungsmittel enthalten, beispielsweise Netzmittel, Süßungsmittel oder aromatisierende Produkte.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung können sterile wäßrige oder nichtwäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen sein. Als Lösungsmittel oder Träger kann man Propylenglykol, ein Polyethylenglykol, pflanzliche Öle, insbesondere Olivenöl, oder injizierbare organische Ester, beispielsweise Ethyloleat, verwenden. Diese Zusammensetzungen können auch Hilfsmittel enthalten, insbesondere Netzmittel, Emulgiermittel und Dispergiermittel. Die Sterilisierung kann auf verschiedene Weisen erfolgen, beispielsweise mit Hilfe eines bakteriologischen Filters, indem der Zusammensetzung sterilisierende Mittel einverleibt werden, durch Bestrahlung oder durch Erhitzen. Sie können auch in Form von sterilen festen Zusammensetzungen hergestellt werden, die im Augenblick des Gebrauchs in sterilem Wasser oder jedem anderen injizierbaren sterilen Milieu gelöst werden können.
  • Die Zusammensetzungen zur rektalen Verabreichung sind Suppositorien, die außer dem Wirkstoff Excipienten wie Kakaobutter oder Suppo-Wachs enthalten können.
  • Die Zusammensetzungen zur perkutanen Verabreichung sind Cremes, Pomaden, Lotionen und Linimente, worin der Wirkstoff mit flüssigen oder pastösen Trägern assoziiert ist, vorzugsweise in Verbindung mit einem Träger, der die perkutane Wanderung begünstigt.
  • Die Arzneimittel und Zusammensetzungen gemäß der Erfindung sind besonders nützlich in der Humantherapie wegen ihrer anxiolytischen, hypnotischen, antikonvulsiven, antiepiletischen und myorelaxierenden Wirkung.
  • In der Humantherapie hängen die Dosierungen von dem gewünschten Effekt und der Behandlungsdauer ab; sie sind im allgemeinen zwischen 10 und 500 mg pro Tag auf oralem Wege für einen Erwachsenen.
  • Ganz allgemein wird der Arzt die Posologie, die dieser am geeignetsten hält, im Hinblick auf das Alter, das Gewicht und alle die anderen, dem Patienten eigenen Faktoren bestimmen.
  • Das folgende Beispiel, das nicht begrenzend ist, erläutert eine Zusammensetzung gemäß der Erfindung.
    • BEISPIEL
  • Man stellt nach der üblichen Technik Tabletten mit 10 mg Wirkstoff und der folgenden Zusammensetzung her:
  • 2-(7-Chloro-1,8-naphthyridin-2-yl)-3- (5-methyl-5-hydroxy-2-oxohexyl)-1-isoindolinon 0,01 g
  • Stärke 0,200 g
  • gefälltes Siliziumoxid 0,036 g
  • Magnesiumstearat 0,004 g

Claims (9)

1. Derivat des Isoindolinons der Formel
in razemischer Form oder in Form seiner Enantiomeren sowie seiner Salze.
2. Verfahren zur Herstellung des Produkts gemäß Anspruch 1 in razeinischer Form, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydratation eines Produkts der Formel
in razeniischer Form in Gegenwart einer Säure in hydroorganischem Milieu bewirkt.
3. Verfahren zur Herstellung der Enantiomeren des Produkts gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Trennung der Bestandteile des razemischen Produkts gemäß Anspruch 1 durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie auf einer Säule von Siliziuindioxyd, das mit Zellulosetrisphenylcarbamat umhüllt ist, vornimmt.
4. Verfahren zur Herstellung der Enantiomeren des Produkts gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Bestandteile des razemischen Produkts der Formel
durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie auf einer modifizierten Phase vom Typ Pirkle trennt und dann jedes der so erhaltenen Enantiomeren hydratisiert.
5. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die modifizierte Phase vom Typ Pirkle durch die Struktur
definiert ist, worin die Symbole R, die identisch oder verschieden sind, und R&sub1;, die identisch oder verschieden sind, Alkylreste mit 1-10 Kohlenstoffatomen bedeuten, G&sub1; bedeutet eine elektroanziehende Gruppe, und n bedeutet eine ganze Zahl zwischen 3 und 13 einschließlich.
6. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die modifizierte Phase vom Typ Pirkle durch die Struktur
definiert ist, worin eines der Symbole R einen Alkylrest mit 7-10 Kohlenstoffatomen bedeutet und die beiden anderen einen Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeuten, die Symbole R&sub1; identisch sind und einen Methyl- oder Ethylrest bedeuten, G&sub1; bedeutet einen gegebenenfalls durch ein oder mehrere Nitroreste substituierten Benzoylrest, und n ist gleich 10.
7. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die modifizierte Pirklephase definiert ist durch die Struktur:
8. Die modifizierte Phase vom Typ Pirkle, wie sie gemäß einem der Ansprüche 5, 6 oder 7 definiert ist.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens ein Produkt gemäß Anspruch 1 in razemischer Form oder in Form seiner Enantiomeren in Assoziation mit einem oder mehreren, pharmazeutisch annehmbaren inerten oder therapeutisch aktiven Verdünnungs- oder Hilfsmitteln enthält.
DE69300453T 1992-02-07 1993-02-04 Isoindolinon-derivat, seine herstellung und dieses enthaltende pharmazeutische zusammen setzungen. Expired - Lifetime DE69300453T2 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9201382A FR2687154B1 (fr) 1992-02-07 1992-02-07 Nouveau derive de l'isoindolinone, sa preparation et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent.
PCT/FR1993/000113 WO1993016074A1 (fr) 1992-02-07 1993-02-04 Nouveau derive de l'isoindolinone, sa preparation et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69300453D1 DE69300453D1 (de) 1995-10-12
DE69300453T2 true DE69300453T2 (de) 1996-03-07

Family

ID=9426427

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69300453T Expired - Lifetime DE69300453T2 (de) 1992-02-07 1993-02-04 Isoindolinon-derivat, seine herstellung und dieses enthaltende pharmazeutische zusammen setzungen.

Country Status (11)

Country Link
US (3) US5494915A (de)
EP (1) EP0625153B1 (de)
JP (2) JP3342012B2 (de)
AT (1) ATE127465T1 (de)
CA (1) CA2127374C (de)
DE (1) DE69300453T2 (de)
DK (1) DK0625153T3 (de)
ES (1) ES2076838T3 (de)
FR (1) FR2687154B1 (de)
GR (1) GR3017348T3 (de)
WO (1) WO1993016074A1 (de)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2695389B1 (fr) * 1992-09-08 1994-11-04 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveau dérivé de l'isoindolinone, sa préparation et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent.
US5624508A (en) * 1995-05-02 1997-04-29 Flomenblit; Josef Manufacture of a two-way shape memory alloy and device
UA71586C2 (en) 1998-12-04 2004-12-15 Smithkline Beecham Corp A vitronectin receptor antagonist
US6855721B1 (en) * 2000-07-28 2005-02-15 Indevus Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for alleviating stuttering
AU783516B2 (en) * 2001-04-30 2005-11-03 Warner-Lambert Company Methods, kits and compositions for using pyrrole derivatives
PT1490363E (pt) 2002-03-29 2006-06-30 Indevus Pharmaceuticals Inc Processos de preparacao da 2-(7-cloro-1,8-naftiridina-2-il)-3-(5-metil-2-oxo-hexil)-1-isoindolinona
US20050232983A1 (en) * 2004-04-14 2005-10-20 Indevus Pharmaceuticals, Inc. Transdermal patch
EP2104322A1 (de) * 2008-03-18 2009-09-23 BlueTown ApS Kommunikationssystem für ein VoIP-Protokoll unter Verwendung von lizenzfreien Frequenzen
EP2678337A1 (de) 2011-02-25 2014-01-01 Concert Pharmaceuticals Inc. 2-amino-naphthyridin-derivate

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS58202043A (ja) * 1982-05-19 1983-11-25 Sumitomo Chem Co Ltd グラフトしたクロマトグラフ充填剤およびそれを用いる鏡像体混合物の分析法
CA1204720A (en) * 1982-09-30 1986-05-20 Hajimu Kitahara Packing materials for chromatographic use and a method for analysis of an enantiomer mixture using the same
US5312924A (en) * 1983-12-30 1994-05-17 Dr. Karl Thomae Gmbh Phenylacetic acid benzylamides
JPS6169773A (ja) * 1984-09-14 1986-04-10 Takeda Chem Ind Ltd イソインドリノン誘導体
US4966985A (en) * 1985-12-27 1990-10-30 Daicel Chemical Industries, Ltd. Optically active carboalkylated amino alcohols and their utilization in optical resolution
FR2607503B1 (fr) * 1986-12-02 1989-02-24 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de l'isoindolinone, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JPS6420445A (en) * 1987-07-15 1989-01-24 Sumitomo Chemical Co Chromatograph packing agent and analysis of enantiomer using said agent
JP2841546B2 (ja) * 1989-09-25 1998-12-24 東ソー株式会社 液体クロマトグラフィー用充填剤
US5080795A (en) * 1990-05-23 1992-01-14 Research Corporation Technologies, Inc. Supported chiral liquid membrane for the separation of enantiomers
DE69102508T2 (de) * 1990-07-24 1995-01-19 Shimadzu Corp Stationäre Phase für die enantiomere Resolution in der Flüssigkeitschromatographie.
US5254258A (en) * 1991-09-17 1993-10-19 Research Corporation Technologies, Inc. Chiral selector useful for separation of enantiomers of β-amino alcohol compounds
US5256293A (en) * 1991-09-20 1993-10-26 Research Corporation Technologies, Inc. Separation of enantiomers of non-steroidal anti-inflammatory drugs and chiral selector therefor
US5338529A (en) * 1992-04-27 1994-08-16 Research Corporation Technologies, Inc. Recognition and separation of carbon clusters
US5290440A (en) * 1992-06-23 1994-03-01 Research Corporation Technologies, Inc. High performance chiral selector

Also Published As

Publication number Publication date
ES2076838T3 (es) 1995-11-01
DK0625153T3 (da) 1995-10-16
JP3342012B2 (ja) 2002-11-05
US5676831A (en) 1997-10-14
WO1993016074A1 (fr) 1993-08-19
FR2687154A1 (fr) 1993-08-13
DE69300453D1 (de) 1995-10-12
CA2127374C (fr) 2004-12-07
EP0625153B1 (de) 1995-09-06
CA2127374A1 (fr) 1993-08-19
EP0625153A1 (de) 1994-11-23
GR3017348T3 (en) 1995-12-31
FR2687154B1 (fr) 1995-05-12
JP2003048894A (ja) 2003-02-21
JPH07503478A (ja) 1995-04-13
ATE127465T1 (de) 1995-09-15
US5599936A (en) 1997-02-04
JP3507918B2 (ja) 2004-03-15
US5494915A (en) 1996-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60102581T2 (de) Azabizyklische carbamate und ihre anwendung als antagonisten des alpha-7 nikotinischen acetylcholin rezeptors
DE69630772T2 (de) Neue polycyclische aminopyridine als acetylcholinesterase hemmer, verfahren zur herstellung und deren verwendung
EP0270947B1 (de) Substituierte basische 2-Aminotetraline
DE60130924T2 (de) Cyclopentaädüpyrazoloä1,5-aüpyrimidin-verbindung als crf-rezeptor antagonist
DE69908546T2 (de) Imidazopyridinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE69930949T2 (de) Derivate von isosorbid-mononitrat, verwendung als vasodilatormit reduzierter toleranz
DE69300453T2 (de) Isoindolinon-derivat, seine herstellung und dieses enthaltende pharmazeutische zusammen setzungen.
DE2305092C2 (de)
DE69907675T2 (de) Ein substituiertes triazolo-pyridazin-derivat, davon hergestellte arzneimittel
DE69116590T2 (de) Ergolin-8-carboxamide zum Blockieren von 5HT-Rezeptoren
EP0496238A1 (de) Substituierte Benzoxazepine und Benzthiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
DE68913365T2 (de) 4-Amino-3-carboxynaphthyridin-Derivate, ihre Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen.
DE2624789C3 (de)
EP0085899B1 (de) Neue Pyridobenzodiazepinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2556457C3 (de) N-(Pyrrolidin-2-yl-methyl)-2-methoxybenzamide, deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DD300105A5 (de) Neue R(-)3-Quinuliclidinol - Derivate
DE60204982T2 (de) Mandelatsalze von substituierten tetrazyklischen tetrahydrofuranderivaten
DE69819340T2 (de) Optisch reine camptothecinanaloge, optisch reines synthese-zwischenprodukt und verfahren zu ihrer herstellung
DE69219379T2 (de) Beta-carbolinderivate, Ligande für Benzodiazepinrezeptoren mit agonistischer Inverse und Benzodiazepinantasonistische Wirkungen und diese enthaltende Arzneimittel
EP0085893B1 (de) Pyridobenzodiazepinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2716172C2 (de) Bis(6-[(hexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylenamino]-penicillanoyloxy)-methan, seine Herstellung und dieses enthaltendes Arzneimittel
DE2848926C3 (de) Derivate des 1,6,11,11a-Tetrahydro-[1,3-thiazino][3,4-b]isochinolins, ihre Herstellung und die sie enthaltenden Zusammensetzungen
DE68906827T2 (de) Phenothiazinderivate, deren Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
EP0001585B1 (de) Piperazino-pyrrolobenzodiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen
AT390062B (de) Verfahren zur herstellung von neuen trifluormethyl substituierten tetracyclischen chinazolinonen und ihrer saeureadditionssalze

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8327 Change in the person/name/address of the patent owner

Owner name: AVENTIS PHARMA S.A., ANTONY, FR

8328 Change in the person/name/address of the agent

Representative=s name: PFENNING MEINIG & PARTNER GBR, 80339 MUENCHEN

8328 Change in the person/name/address of the agent

Representative=s name: MAIWALD PATENTANWALTSGESELLSCHAFT MBH, 80335 MUENC

R071 Expiry of right

Ref document number: 625153

Country of ref document: EP