DE60130924T2 - Cyclopentaädüpyrazoloä1,5-aüpyrimidin-verbindung als crf-rezeptor antagonist - Google Patents
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft 8-(3-Pentylamino)-2-methyl-3-(2-chlor-4-methoxyphenyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin der folgenden Formel (I) ein pharmazeutisch akzeptables Salz desselben oder ein Hydrat desselben, die als Pharmazeutika verwendbar sind, sowie ein diese als Wirkstoff umfassendes Pharmazeutikum.
- Hintergrund
- Corticoliberin (Corticotropin Releasing Factor, CRF) ist ein Peptid, das 41 Aminosäurereste umfasst und aus dem Hypothalamus von Schafen 1981 isoliert wurde. Es wurde vorgeschlagen, dass CRF vom Hypothalamus freigesetzt wurde und die Sekretion von Adrenocorticotropin (Adrenocorticotropic Hormone, ACTH) aus der Hypophyse steuerte [Science, 218, 377–379 (1982)].
- Eine biologische Wirkung beginnt, sobald CRF an den CRF-Rezeptor bindet, der auf Membranoberflächen von ACTH produzierenden Zellen im Hypophysenvorderlappen vorhanden ist. Zwei Subtypen von CRF-Rezeptoren wurden identifiziert und jeder von diesen ist in einem anderen Bereich des Gehirns verteilt. Beispielsweise ist eine große Menge des Rezeptors 1 in der Hypophyse, im Hypothalamus, in der Hirnrinde verteilt und eine große Menge des Rezeptors 2 im Septum von Gehirn, Hypothalamus, Nucleus paraventricularis verteilt. Außerdem sind Rezeptoren auch in peripheren Organen, beispielsweise dem Herzen, dem Gastrointestinaltrakt, der Lunge, dem Nebennierenmark, der Milz, Leber, Niere, Prostatadrüse verteilt. Konkret ist der Rezeptor 1 in Darm oder Milz vorhanden, der Rezeptor 2 im Magen vorhanden und speziell der Rezeptor 2β in Herz und Skelettmuskulatur vorhanden.
- ATCH, das durch Stimulation von CRF freigesetzt wird, stimuliert die Sekretion von Cortisol aus der Nebennierenrinde und es steht in Verbindung mit einer systemischen Wirkung auf Reproduktion, Wachstum, Magen-Darm-Funktion, Entzündung, Immunsystem, Nervensystem und dgl. Folglich wird angenommen, dass CRF eine Rolle als Regulator dieser Funktionen spielt.
- Es wurde berichtet, dass CRF im Überschuss im Gehirn eines Patienten mit Depression und Angststörungen sezerniert wurde [Science, 226, 1342–1343 (1984); Neuroscience and Behavioral Reviews, 22, 635–651 (1998); J. Endocrinol, 160, 1–12 (1999)].
- Ferner wurde über eine Beziehung zwischen CRF und verschiedenen Störungen berichtet, beispielsweise Essstörungen [Science, 273, 1561–1564 (1996)], Entzündung (Endocrinology, 137, 5747–5750 (1996)], Reizdarmsyndrom [Am. J. Physiol, 253, G582–G586 (1987)], Drogenabhängigkeit [Psychopharmacology 137, 184–190 (1998)] und Ischämie [Soc Neurosci Abstr (Nov. 4–9, New Orleans), 807.5 (2000)].
- Andererseits zeigt CRF eine enge Beteiligung an Stress.
- Beispielsweise löste eine Verabreichung von CRF an das Gehirn die gleiche Verhaltensreaktion und endokrine Reaktion wie ein Tier unter Stressbedingungen aus [Nature, 297, 331 (1982)].
- Wie oben zog eine Beziehung zwischen CRF und einer Störung des Zentralnervensystems, einer neuropsychiatrischen Störung oder einer Störung peripherer Organe Aufmerksamkeit auf sich.
- Entsprechend wird eine antagonistische Wirkung auf den CRF-Rezeptor als verwendbar für eine Erkrankung durch anomale Sekretion von CRF, beispielsweise verschiedene Erkrankungen, die stressbedingte Störungen umfassen, erachtet. Beispielsweise wird angenommen, dass sie verwendbar ist zur Prävention und/oder Behandlung von Depression, Einzelepisodendepression, wiederkehrender Depression, Depression post partum, durch Kindesmissbrauch induzierter Depression, Angst, angstbedingten Störungen (beispielsweise eine Panikstörung, spezielle Phobie, Furcht vor Fallen, Sozialphobie, obszessive Zwangsstörung), Geistesstörung, manisch-depressiver Psychose, posttraumatischer Belastungsstörung, peptischem Ulcus, Diarrhoe, Verstopfung, Reizdarmsyndrom, entzündlicher Darmerkrankung (ulzeröse Kolitis, Morbus Crohn), belastungsinduzierter gastrointestinaler Störung, nervöser Emesis, Essstörung (beispielsweise Anorexia nervosa, Bulimia nervosa), Fettsucht, belastungsinduzierter Schlafstörung, durch Muskelfaserschmerzen induzierter Schlafstörung, belastungsinduzierter Immunsuppression, belastungsinduziertem Kopfschmerz, belastungsinduziertem Fieber, belastungsinduziertem Schmerz, postoperativem Stress, rheumatoider Arthritis, Osteoarthtritis, Osteoporose, Psoriasis, Schilddrüsendysfunktion, Uveitis, Asthma, durch unpassendes Antidiarrhoehormon induzierter Störung, Schmerz, Entzündung, Allergieerkrankung, Kopfläsion, Rü ckenmarkläsion, ischämischer Neuronenläsion, Toxizitätsneuronenläsion, Cushing-Syndrom, Iktus, Spasmus, Muskelkrampf, Epilepsie, ischämischer Erkrankung, Parkinson-Krankheit, Chorea Huntington, Harninkontinenz, Alzheimer-Krankheit, Altersdemenz des Alzheimertyps, Mehrfachinfarktdemenz, amyotrophischer Lateralsklerose, Hypoglykämie, kardiovaskulärer oder herzbedingter Erkrankung (Hypertonie, Tachykardie, dekompensierte Herzinsuffizienz), Drogensucht oder Alkoholabhängigkeitssyndrom.
- Andererseits sind die im folgenden angegebenen Verbindungen mit antagonistischer Aktivität gegenüber CRF bekannt.
- (1) In der Beschreibung der
WO 97/29109 - (2) In der Beschreibung der
WO 98/03510 - (3) In der Beschreibung der
WO 98/08847 - Offenbarung der Erfindung
-
- (2) eine pharmazeutische Zusammensetzung, die diese als CRF-Rezeptorantagonist umfasst.
- Falls nicht anders angegeben, werden alle Isomere von der vorliegenden Erfindung umfasst. Beispielsweise umfassen Alkyl, Alkoxy, Alkylen und Alkinyl gerade und verzweigte Isomere. Isomere auf der Grundlage einer Doppelbindung, eines Rings, kondensierten Rings (E, Z, cis, trans), Isomere infolge des Vorhandenseins eines asymmetrischen Kohlenstoffs bzw. asymmetrischer Kohlenstoffe (R-Konfiguration, S-Konfiguration, α-Konfiguration, β-Konfiguration, Enantiomere, Diastereoisomere), optisch aktive Verbindungen, die optische Drehung zeigen (D-, L-, d-, 1-Konfiguration), polare Verbindungen, die durch chromatographische Trennungen erhalten wurden (stärker polare Verbindung, weniger polare Verbindung), Gleichgewichtsverbindungen, wobei die Gemische in einem freien Verhältnis vorliegen, racemische Gemische werden in der vorliegenden Erfindung umfasst.
- Salze
- Die Verbindung der vorliegenden Erfindung der Formel (I) kann in ein entsprechendes pharmazeutisch akzeptables Salz nach bekannten Verfahren umgewandelt werden. In der vorliegenden Erfindung sind pharmazeutisch akzeptable Salze Salze von Alkalimetallen, Erdalkalimetallen, Ammoniumsalze, Aminsalze, Säureadditionssalze.
- Nichttoxische und wasserlösliche Salze sind bevorzugt. Geeignete Salze sind Salze von Alkalimetallen, wie Kalium, Natrium; Salze von Erdalkalimetallen, wie Calcium, Magnesium; Ammoniumsalze, pharmazeutisch akzeptable organische Amine, wie Tetramethylammonium, Triethylamin, Methylamin, Dimethylamin, Cyclopentylamin, Benzylamin, Phenethylamin, Piperidin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Tris(hydroxymethyl) methylaminomethan, Lysin, Arginin, N-Methyl-D-glucamin. Ein Salz eines Alkalimetalls ist bevorzugt.
- Nichttoxische und wasserlösliche Säureadditionssalze sind bevorzugt. Geeignete Säureadditionssalze sind Salze anorganischer Säuren, wie ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, Nitrat; Salze einer organischen Säure, wie ein Acetat, Trifluoracetat, Lactat, Tartrat, Oxalat, Fumarat, Maleat, Citrat, Benzoat, Methansulfonat, Ethansulfonat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat, Isethionat, Glucuronat, Gluconat.
- Die Verbindung der Formel (I) der vorliegenden Erfindung und Salze derselben können in die entsprechenden Hydrate durch herkömmliche Mittel umgewandelt werden.
- Herstellung der Verbindung der vorliegenden Erfindung
-
- (i) Wasserstoff oder
- (ii) C1-8-Alkyl steht,
- (a) OCH3 oder
- (b) ein Halogenatom steht; kann durch Umsetzung der Verbindung der Formel (IV)
- (i) Wasserstoff oder
- (ii) C1-8-Alkyl steht,
- (a) OCH3 oder
- (b) ein Halogenatom steht;
- In Reaktionsschema (1) steht R5b-6 für C1-14-Alkyl und die anderen Symbole sind wie im vorhergehenden definiert.
- Eine Amidierungsreaktion ist bekannt, sie wird beispielsweise in einem organischen Lösemittel (beispielsweise Chloroform, Methylenchlorid, Diethylether, Tetrahydrofuran) oder ohne ein Lösemittel unter Verwendung eines Acylhalogenids (beispielsweise Oxalylchlorid oder Thionylchlorid und dgl.) bei einer Rückflusstemperatur von –20°C durchgeführt und dann kann das erhaltene Acylhalogenidderivat mit einem Amin in einem organischen Lösemittel (beispielsweise Chloroform, Methylenchlorid, Diethylether, Tetrahydrofuran) in Gegenwart eines tertiären Amins (beispielsweise Pyridin, Triethylamin, Dimethylanilin, Dimethylaminopyridin) bei 0–40°C umgesetzt werden. Die Reaktion kann in einem Inertgas (beispielsweise Argon, Stickstoff) durchgeführt werden, um Wasser zu vermeiden, um ein bevorzugtes Ergebnis zu erhalten.
- Eine Reduktionsreaktion ist bekannt, sie kann beispielsweise in einem organischen Lösemittel (beispielsweise Tetrahydrofuran) unter Verwendung eines Reduktionsmittels (beispielsweise Boran-Dimethylsulfid-Komplex, Lithiumaluminiumhydrid) bei einer Rückflusstemperatur von 0°C durchgeführt werden.
- Die Verbindung der Formel (I-B-7) kann durch Umsetzung der Verbindung der Formel (II-2) worin alle Symbole wie im vorhergehenden definiert sind; mit einer Verbindung der Formel (III-2) worin alle Symbole wie im vorhergehenden definiert sind; oder anschließende Durchführung einer Oxidationsreaktion hergestellt werden.
- Die obige Reaktion der Verbindung der Formel (II-2) und der Verbindung der Formel (III-2) ist bekannt, sie kann beispielsweise in einem organischen Lösemittel (beispielsweise Benzol, Toluol) unter Verwendung einer Säure (beispielsweise p-Toluolsulfonsäure oder ein Hydrat derselben) bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis Rückflusstemperatur und anschließend in einem organischen Lösemittel (beispielsweise Tetrahydrofuran) unter Verwendung einer Base (beispielsweise Lithiumisopropylamid) bei –10–50°C durchgeführt werden.
- Des weiteren können die Ausgangsmaterialien und Reagentien in der vorliegenden Erfindung als solche bekannt sein oder nach bekannten Verfahren hergestellt werden.
- In jeder Reaktion in der vorliegenden Beschreibung können Reaktionsprodukte durch herkömmliche Reinigungstechniken, beispielsweise durch Destillation unter atmosphärischem oder vermindertem Druck, durch Hochleistungsflüssigchromatographie, durch Dünnschichtchromatographie oder durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Silicagel oder Magnesiumsilicat oder durch Waschen oder durch Umkristallisation gereinigt werden. Eine Reinigung kann nach jeder Reaktion oder nach einer Reihe von Reaktionen durchgeführt werden.
- Kurze Beschreibung der Zeichnungen
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1 zeigt ein Diagramm der in den offenen Armen verbrachten Zeit von Ratten, die 1, 3, 10 und 30 mg/kg der vorliegenden Verbindung verabreicht erhielten. -
2 zeigt ein Diagramm der Zahl der Eintritte in die offenen Arme für Ratten, die 1, 3, 10 und 30 mg/kg der vorliegenden Verbindung verabreicht erhielten. - Pharmakologische Aktivitäten
- Die Verbindung der vorliegenden Erfindung der Formel (I) besitzt CRF-Rezeptorantagonistaktivität, beispielsweise wurde eine derartige Wirkung der Verbindung der vorliegenden Erfindung durch die im folgenden angegebenen Tests festgestellt.
- (1) Bindungsassay
- Zellmembranpräparation
- Nachdem eine Zelllinie, die den humanen CRF1-Rezeptor exprimiert (exprimierte Zelllinie: CHO-K1-Zellen) kultiviert wurde, bis sie Konfluenz erreichte, wurden die Zellen mit einem Schaber geerntet. Geerntete Zellen wurden zweimal mit PBS gewaschen, bevor sie in Bindungsassaypuffer (Tris-HCl (50 mM, pH 7,0), EDTA (2 mM, pH 8,0), MgCl2 (10 mM)), der durch Eis gekühlt war, suspendiert wurden. Die suspendierten Zellen wurden mit einem Homogenisator des Downs-Typs homogenisiert und einer Zentrifugation mit 10000 g unterzogen, wobei die Membranfraktion gewonnen wurde. Die geerntete Zellmembranfraktion wurde mit einer kleinen Menge Bindungsassaypuffer resuspendiert und mit diesem Puffer auf 1 mg/ml weiter verdünnt. Die auf diese Weise erhaltene Membranfraktion wurde für den Bindungsassay verwendet.
- Bindungsassay
- 50 μl [125I]-h/r-CRF, das zu 0,5 nM mit Bindungsassaypuffer zubereitet wurde, wurde in siliconisierte 1,5-ml-Röhrchen gegeben. 1 μl von Verbindungen, die in entsprechenden Mehrfachen verdünnt waren, DMSO (zur Verwendung für die Gesamtbindung) oder h/r-CRF-Lösung (100 μM, zur Verwendung für die nichtspezifische Bindung) wurden jeweils zu den Röhrchen gegeben. Proben von jeweils 50 μl der Membranfraktionzubereitung wurden zu den Röhrchen zur Initiierung der Reaktion gegeben (Endkonzentration von [125I]-h/r-CRF: 0,25 nM) und dann wurden die Gemische 2 h bei Raumtemperatur inkubiert. Nach Beendigung der Reaktion wurden die Röhrchen einer Zentrifugation mit 15000 g unterzogen, um die Membranfraktion zu gewinnen. Der Überstand wurde verworfen und das Pellet wurde zweimal mit gekühltem PBS(–), das 0,01 Triton-X-100 enthielt, gespült. Radioaktivitätswerte der jeweiligen Röhrchen wurden mit einem γ-Zähler gemessen.
- Die spezifische Bindung wurde durch Subtraktion des nichtspezifischen Bindungswerts von dem jeweiligen Bindungswert abgeleitet.
- Die Ergebnisse zeigten, dass diese erfindungsgemäßen Verbindungen starke Affinität am CRF1-Rezeptor zeigten (IC50: < 1 μM).
- (2) Messung von Antiangstaktivität unter Verwendung des Elevated Plus-Maze
- Zwei Arme (offen und geschlossen) gleicher Breite und Länge (50 cm × 10 cm), die sich im rechten Winkel unter Bildung eines Plus-Maze kreuzten, wurden auf eine Höhe von 50 cm über dem Grundniveau erhöht. Der geschlossene Arm wies eine Wand von 40 cm auf. Die Beleuchtung an beiden Enden des offenen Arms wurde bei konstanter Lichtstärke gehalten. Dreißig Minuten nach Verabreichung verschiedener Dosen von Testverbindungen (5 ml/kg) wurden männliche SD-Ratten in die Mitte des Plus-Maze gesetzt. Die in den offenen Armen verbrachte Zeit und die Zahl der Eintritte in die jeweiligen Arme wurde innerhalb eines Zeitraums von 5 min ermittelt. Das Untersuchungspersonal zur Ermittlung der Indizes war an einem festen Ort während des Ablaufs des Experiments positioniert.
- Das Ergebnis ist in
1 und2 gezeigt. Die Figuren geben an, dass durch eine Verabreichung von 3 und 10 mg/kg der Verbindung von Beispiel 2(1) der vorliegenden Erfindung die in den offenen Armen verbrachte Zeit signifikant verlängert war und die Zahl der Eintritte in die offenen Arme signifikant erhöht war, d. h. eine Antiangstwirkung gezeigt wurde. - Toxizität
- Die Toxizität der Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist sehr gering und daher wird festgestellt, dass diese Verbindungen zur Verwendung als Medizin sicher sind.
- Gewerbliche Anwendbarkeit
- Anwendung für Pharmazeutika
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung der Formel (I) sind, um CRF-Rezeptorantagonistaktivität zu besitzen, verwendbar zur Prävention und/oder Behandlung von Erkrankungen, die durch außergewöhnliche Sekretion von CRF induziert werden, beispielsweise von Depression, Einzelepisodendepression, wiederkehrender Depression, Depression post partum, durch Kindesmissbrauch induzierter Depression, Angst, angstbedingten Störungen (beispielsweise eine Panikstörung, spezielle Phobie, Furcht vor Fallen, Sozialphobie, obszessive Zwangsstörung), Geistesstörung, manisch-depressiver Psychose, posttraumatischer Belastungsstörung, peptischem Ulcus, Diarrhoe, Verstopfung, Reizdarmsyndrom, entzündlicher Darmerkrankung (ulzeröse Kolitis, Morbus Crohn), belastungsinduzierter gastrointestinaler Störung, nervöser Emesis, Essstörung (beispielsweise Anorexia nervosa, Bulimia nervosa), Fettsucht, belastungsinduzierter Schlafstörung, durch Muskelfaserschmerzen induzierter Schlafstörung, belastungsinduzierter Immunsuppression, belastungsinduziertem Kopfschmerz, belastungsinduziertem Fieber, belastungsinduziertem Schmerz, postoperativem Stress, rheumatoider Arthritis, Osteoarthtritis, Osteo porose, Psoriasis, Schilddrüsendysfunktion, Uveitis, Asthma, durch unpassendes Antidiarrhoehormon induzierter Störung, Schmerz, Entzündung, Allergieerkrankung, Kopfläsion, Rückenmarkläsion, ischämischer Neuronenläsion, Toxizitätsneuronenläsion, Cushing-Syndrom, Iktus, Spasmus, Muskelkrampf, Epilepsie, ischämischer Erkrankung, Parkinson-Krankheit, Chorea Huntington, Harninkontinenz, Alzheimer-Krankheit, Altersdemenz des Alzheimertyps, Mehrfachinfarktdemenz, amyotrophischer Lateralsklerose, Hypoglykämie, kardiovaskulärer oder herzbedingter Erkrankung (Hypertonie, Tachykardie, dekompensierte Herzinsuffizienz), Drogensucht oder Alkoholabhängigkeitssyndrom.
- Für den oben beschriebenen Zweck können die Verbindungen der Formel (I) der vorliegenden Erfindung, nichttoxische Salze derselben, Säureadditionssalze derselben oder Hydrate derselben normalerweise systemisch oder topisch, üblicherweise durch orale oder parenterale Verabreichung verabreicht werden.
- Die zu verabreichenden Dosen werden in Abhängigkeit von beispielsweise dem Alter, Körpergewicht, Symptom, der gewünschten therapeutischen Wirkung, dem Verabreichungsweg und der Dauer der Behandlung und dgl. bestimmt. Beim erwachsenen Menschen betragen die Dosen pro Person bei einem Mal allgemein 1 mg bis 1000 mg bei oraler Verabreichung bis zu mehrere Male pro Tag und 0,1 mg bis 100 mg bei parenteraler Verabreichung, vorzugsweise intravenöser Verabreichung bis zu mehrere Male pro Tag oder kontinuierlicher Verabreichung zwischen 1 und 24 h pro Tag in die Vene.
- Wie oben angegeben, hängen die zu verwendenden Dosen von verschiedenen Bedingungen ab. Daher gibt es Fälle, bei denen geringere oder größere Dosen als die oben angegebenen Bereiche verwendet werden können.
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in der Form von beispielsweise festen Zusammensetzungen, flüssigen Zusammensetzungen oder anderen Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung, Injektionen, Einreibemitteln oder Suppositorien zur parenteralen Verabreichung verabreicht werden.
- Feste Zusammensetzung zur oralen Verabreichung umfassen Presstabletten, Pillen, Kapseln, dispergierbare Pulver und Granulate. Kapseln umfassen harte Kapseln und weiche Kapseln.
- Bei derartigen festen Formen können eine oder mehrere der aktiven Verbindungen mit Vehikeln, wie Lactose, Mannit, Glucose, mikrokristalline Cellulose, Stärke; Bindemitteln, wie Hydroxypropylcellulose, Polyvinylpyrrolidon oder Magnesiummetasilicataluminat; Desintegrationsmitteln, wie Cellulosecalciumglykolat; Gleitmitteln, wie Magnesiumstearat; Stabiliserungsmitteln und Lösungshilfsstoffen, wie Glutaminsäure oder Asparaginsäure; gemischt werden und nach in der normalen pharmazeutischen Praxis bekannten Verfahren zubereitet werden. Die festen Formen können, falls gewünscht, mit Beschichtungsmitteln, wie Zucker, Gelatine, Hydroxypropylcellulose oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat beschichtet werden oder mit zwei oder mehr Filmen beschichtet werden. Und ferner kann eine Beschichtung das Enthaltensein in Kapseln aus absorbierbaren Materialien, wie Gelatine, umfassen.
- Flüssige Formen zur oralen Verabreichung umfassen pharmazeutisch akzeptable Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Sirupe und Elixiere. Bei derartigen Formen können eine oder mehrere der aktiven Verbindungen in üblicherweise einschlägig verwendeten Verdünnungsmitteln, wie gereinigtem Wasser, Ethanol oder einem Gemisch derselben, gelöst, suspendiert oder emulgiert werden. Ferner können derartige flüssige Formen auch einige Additive, wie Benetzungsmittel, Suspendiermittel, Emulgatoren, Süßungsmittel, Aromatisierungsmittel, einen Duftstoff, ein Konservierungsmittel oder ein Puffermittel umfassen.
- Injektionen zur parenteralen Verabreichung umfassen sterile wässrige, Suspensionen, Emulsionen und feste Formen, die unmittelbar vor der Verwendung in einem Lösemittel bzw. Lösemitteln zu Injektionszwecken gelöst oder suspendiert werden. Bei Injektionen können eine oder mehrere der aktiven Verbindungen in einem Lösemittel bzw. Lösemitteln gelöst, suspendiert oder emulgiert werden. Die Lösemittel können destilliertes Wasser zu Injektionszwecken, eine physiologische Salzlösung, ein pflanzliches Öl, Propylenglykol, Polyethylenglykol, einen Alkohol, beispielsweise Ethanol, oder ein Gemisch derselben umfassen. Injektionen können Additive, wie Stabilisierungsmittel, Lösungsadjuvantien, wie Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Polysorbate 80 (eingetragene Marke); Suspendiermittel, Emulgatoren, Linderungsmittel, Puffermittel, ein Konservierungsmittel umfassen. Sie können in einer Endstufe sterilisiert werden oder nach sterilen Verfahren zubereitet und kompensiert werden. Sie können auch in sterilen festen Formen, beispielsweise gefriergetrockneten Produkten, die in sterilem Wasser oder einem anderen sterilen Verdünnungsmittel bzw. sterilen Verdünnungsmitteln zu Injektionszwecken unmittelbar vor der Verwendung gelöst werden können, hergestellt werden.
- Andere Formen zur parenteralen Verabreichung umfassen Flüssigkeiten zur äußerlichen Verwendung, Salben und endermische Einreibemittel, Inhalationen, Sprays, Suppositorien und Zäpfchen zur vaginalen Verabreichung, die eine oder mehrere der aktiven Verbindungen umfassen und nach als solchen bekannten Verfahren hergestellt werden können. Sprays können zusätzliche andere Substanzen als Verdünnungsmittel, wie Stabilisierungsmittel, wie Natriumsulfat; isotonische Puffer, wie Natriumchlorid; Natriumcitrat oder Citronensäure umfassen und zur Zubereitung derartiger Sprays kann beispielsweise das Verfahren gemäß der Beschreibung im
US-Patent 2 868 691 oder3 095 355 verwendet werden. - Beste Art und Weise zur Durchführung der Erfindung
- Die folgenden Referenzbeispiele und Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung, beschränken diese jedoch nicht.
- Die Lösemittel in Klammern bei chromatographischen Trennungen und DC zeigen die Entwicklungs- oder Elutionslösemittel und die Verhältnisse der verwendeten Lösemittel sind auf das Volumen bezogen.
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- In einer Argonatmosphäre wurde ein Gemisch von N-Bromsuccinimid (17,8 g) und 2,2'-Azobisisobutyronitril (492 mg) zu einer Lösung von 1,2-Dimethyl-4-methoxybenzol (13,6 g) in Tetrachlorkohlenstoff (200 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 6,5 h refluxiert. Das Reaktionsgemisch wurde mit einem Eisbad gekühlt. Unlösliches Material wurde durch Filtration entfernt und mit Tetrachlorkohlenstoff gewaschen. Das kombinierte Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde in N,N-Dimethylformamid (100 ml) gelöst und Natriumcyanid (9,86 g) wurde zu dem Gemisch gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und das Gemisch wurde mit Diethylether extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel (Ethylacetat:n-Hexan = 1:6 → 1:4) gereinigt, wobei die Titelverbindung (11,78 g) mit den im folgenden angegebenen physikalischen Daten erhalten wurde.
DC: Rf 0,20 (n-Hexan:Ethylacetat = 9:1);
NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,24 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,78–6,72 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,60 (s, 2H), 2,32 (s, 3H). Referenzbeispiel 2 1-Cyano-1-(2-methyl-4-methoxyphenyl)propan-2-on - In einer Argonatmosphäre wurde zu einer Lösung der in Referenzbeispiel 1 hergestellten Verbindung (11,7 g) in Ethylacetat (60 ml) metallisches Natrium (2,3 g) in Zahlen gegeben. Das Gemisch wurde 2 h bei 50°C gerührt. Ethylacetat (40 ml) wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben und das Gemisch wurde 2,5 h refluxiert und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Ausfällungsmaterial wurde durch Filtration gewonnen und mit Diethylether gewaschen. Die erhaltenen Kristalle wurden in Wasser (300 ml) gelöst. Die Lösung wurde durch Zugabe von 2 N Salzsäure auf pH 4 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei die Titelverbindung (12,06 g) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
DC: Rf 0,45 (n-Hexan:Ethylacetat = 1:1). Referenzbeispiel 3 2-Chlor-4-methoxyboronsäure - Eine Lösung von 3-Chlor-4-bromanisol (2,14 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (10 ml) wurde auf –78°C gekühlt. 1,56 M n-Butyllithium/Hexan (6,5 ml) wurde in die Lösung getropft und das Gemisch wurde 30 min gerührt. Triisopropylborat (2,3 ml) wurde in das Reaktionsgemisch getropft und das Gemisch wurde 2 h bei –78°C gerührt. Eine gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Feststoff wurde mit tert-Butylmethylether (4 ml) gewaschen, filtriert und getrocknet, wobei die Titelverbindung (681 mg) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
DC: Rf 0,55 (Methylenchlorid:Methanol = 19:1);
NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H). Referenzbeispiel 4 4-(2-Chlor-4-methoxyphenyl)-5-methylisoxazol - Zu einer Suspension von der in Referenzbeispiel 3 hergestellten Verbindung (644 mg), 4-Iod-5-methylisoxazol (658 mg) und Natriumbicarbonat (791 mg) in Dimethoxyethan (2,5 ml)/Wasser (2,5 ml) wurde Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (36 mg) gegeben. Das Gemisch wurde 16 h bei 80°C gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch, das auf Raumtemperatur gekühlt wurde, wurden Wasser und Ethylacetat gegeben. Unlösliches Material wurde durch Filtration entfernt. Die organische Schicht wurde durch Filtration abgetrennt, mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel (n-Hexan:Ethylacetat = 19:1 → 15:1) gereinigt, wobei die Titelverbindung (637 mg) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
DC: Rf 0,44 (n-Hexan:Ethylacetat = 3:1);
NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8,29 (brs, 1H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,41 (brs, 3H). Referenzbeispiel 5 1-Cyano-1-(2-chlor-4-methoxyphenyl)propan-2-on - Zu einer Lösung der in Referenzbeispiel 4 hergestellten Verbindung (623 mg) in Methanol (2,8 ml) wurde 1,5 M Natriummethoxid/Methanol (2,8 ml) gegeben und das Gemisch wurde 4 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit Hexan/tert-Butylmethylether (10 ml; 1:1) gewaschen. Die Wasserschicht wurde durch Zugabe von 4 N Salzsäure (1 ml) auf pH 5 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei die Titelverbindung (497 mg) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
DC: Rf 0,13 (n-Hexan:Ethylacetat = 3:1);
NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 5,11 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,29 (s, 3H). Referenzbeispiel 6 5-Amino-3-methyl-4-(2-methyl-4-methoxyphenyl)pyrazol - Zu einer Lösung der in Referenzbeispiel 2 hergestellten Verbindung (8,63 g) in Toluol (200 ml) wurden Essigsäure (8,0 ml) und Hydrazinmonohydrat (4,5 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 5,5 h refluxiert und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt. 6 N Salzsäure wurde zu dem Rückstand gegeben und die Lösung wurde mit Ethylacetat/n-Hexan (30 ml/30 ml) extrahiert. Die Wasserschicht wurde durch Zugabe von konzentriertem wässrigem Ammoniak basisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei die Titelverbindung (8,38 g) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
DC: Rf 0,30 (Chloroform:Methanol = 9:1);
NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 8,0, 2,5 Hz, 1H), 4,10 (brs, 3H), 3,83 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,07 (s, 3H). Beispiel 1 (fällt nicht in den Umfang der vorliegenden Erfindung) 8-Hydroxy-2-methyl-3-(2-methyl-4-methoxyphenyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin - Zu einer Lösung der in Referenzbeispiel 6 hergestellten Verbindung (500 mg) in Essigsäure (3 ml) wurde Ethylcyclopentanon-2-carboxylat (0,40 ml) gegeben. Das Gemisch wurde des weiteren 3 h refluxiert. Nach Kühlen des Reaktionsgemischs auf Raumtemperatur wurde Diethylether/n-Hexan (10 ml; 2:1) zu dem Gemisch gegeben. Ausgefallene Kristalle wurden durch Filtration gewonnen und der Kristall wurde mit Diethylether/n-Hexan (10 ml; 2:1) gewaschen, getrocknet, wobei die Titelverbindung (480 mg) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
DC: Rf 0,47 (Chloroform:Methanol = 9:1);
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11,90 (brs, 1H), 7,10 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 8,0, 3,0 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,81 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,66 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,07 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,03 (m, 2H). Referenzbeispiel 7 8-Chlor-2-methyl-3-(2-methyl-4-methoxyphenyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin - Zu einer Suspension der in Beispiel 1 hergestellten Verbindung (400 mg) in Toluol (4 ml) wurden Phosphoroxychlorid (0,60 ml) und Diethylanilin (0,25 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 1 h refluxiert. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und in eine gekühlte wässrige Natriumbicarbonatlösung gegossen. Das Gemisch wurde 10 min zum Abbau von überschüssigem Phosphoroxychlorid gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel (Ethylacetat:n-Hexan = 1:3 → 1:2) gereinigt, wobei die Titelverbindung (411 mg) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
DC: Rf 0,52 (n-Hexan:Ethylacetat = 1:1);
NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,15 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,09–3,00 (m, 4H), 2,40 (s, 3H), 2,23 (m, 2H), 2,15 (s, 3H). Beispiel 2 (fällt nicht in den Umfang der vorliegenden Erfindung) 8-(3-Pentylamino)-2-methyl-3-(2-methyl-4-methoxyphenyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin - Ein Gemisch aus der in Referenzbeispiel 7 hergestellten Verbindung (150 mg) und 3-Pentylamin (0,6 ml) wurde 1 h bei 140°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und durch Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt (Ethylacetat:n-Hexan = 1:3), wobei die Titelverbindung (169 mg) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
DC: Rf 0,57 (n-Hexan:Ethylacetat = 1:1);
NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,15 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 8,5, 3,0 Hz, 1H), 6,21 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,81 (m, 1H), 3,08 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,89 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,14 (m, 2H), 1,69 (m, 4H), 1,02 (m, 6H). - Beispiel 2(1)
- Die folgende Verbindung wurde unter Verwendung einer ent sprechenden Verbindung anstelle von 1,2-Dimethyl-4-methoxybenzol gemäß dem Verfahren der Reaktionsreihe von Referenzbeispiel 1 → Referenzbeispiel 2 → Referenzbeispiel 6 → Beispiel 1 unter Verwendung einer entsprechenden Verbindung anstelle von Ethylcyclopentanon-2-carboxylat → Referenzbeispiel 7 → Beispiel 2 unter Verwendung einer entsprechenden Verbindung anstelle von 3-Pentylamin oder Verwendung der in Referenzbeispiel 5 hergestellten Verbindung oder einer entsprechenden Verbindung gemäß dem Verfahren der Reaktionsreihe von Referenzbeispiel 6 → Beispiel 1 → Referenzbeispiel 7 → Beispiel 2 oder anschließend durch ein bekanntes Verfahren zu einem Salz der Verbindung erhalten. Beispiel 2(1) 8-(3-Pentylamino)-2-methyl-3-(2-chlor-4-methoxyphenyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrazolo[1,5-a]pyrimidinhydrochlorid
- DC: Rf 0,20 (n-Hexan:Ethylacetat = 3:1);
NMR (300 MHz, Pyridin-d5 (0,5 ml), CDCl3 (0,1 ml)): δ 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 3,74 (m, 1 H), 3,69 (s, 2H), 2,94 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,85 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,51 (s, 3H), 1,96 (m, 2H), 1,64–1,48 (m, 4 H), 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 6H). - Formulierungsbeispiele (fallen nicht in den Umfang der vorliegenden Erfindung)
- Formulierungsbeispiel 1
- Die folgenden Komponenten wurden in einem herkömmlichen Verfahren gemischt und ausgestanzt, wobei 100 Tabletten, die jeweils 50 mg Wirkstoff enthielten, erhalten wurden.
8-(3-Pentylamino)-2-methyl-3-(2-methyl-4-methoxyphenyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin 5,0 g Carboxymethylcellulosecalcium (Desintegrationsmittel) 0,2 g Magnesiumstearat (Gleitmittel) 0,1 g Mikrokristalline Cellulose 4,7 g - Formulierungsbeispiel 2
- Die folgenden Komponenten wurden in einem herkömmlichen Verfahren gemischt. Die Lösung wurde auf herkömmliche Weise sterilisiert, in 5-ml-Portionen in Ampullen gegeben und gefriergetrocknet, wobei 100 Ampullen, die jeweils 20 mg Wirkstoff enthielten, erhalten wurden.
8-(3-Pentylamino)-2-methyl-3-(2-methyl-4-methoxyphenyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin 2,0 g Mannit 20 g destilliertes Wasser 500 ml
R2A für Alkyl, Alkyloxy, Alkylthio steht;
R3A für H, Alkyl, Alkylsulfonyl, Alkylsulfoxy oder Alkylthio steht;
R4A für H, Alkyl, Mono- oder Di(cycloalkyl)methyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Hydroxyalkyl, Alkylcarbonyloxyalkyl oder Alkyloxyalkyl steht;
R5A für Alkyl, Mono- oder Di(cycloalkyl)methyl, Ar1A-CH2, Alkenyl, Alkyloxyalkyl, Hydroxyalkyl, Thienylmethyl, Furanylmethyl, Alkylthioalkyl, Morpholinyl und dgl. steht;
oder R4A und R5A zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Homopiperidinyl oder Morpholinyl, das optional mit Alkyl, Alkyloxyalkyl substituiert ist, binden können;
ArA für Phenyl, ein Phenyl, das substituiert ist mit 1, 2 oder 3 Substituenten, die unabhängig voneinander aus Halogen, Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy und dgl. ausgewählt sind; Pyridinyl, ein Pyridinyl, das substituiert ist mit 1, 2 oder 3 Substituenten, die unabhängig voneinander aus Halogen, Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy ausgewählt sind, steht;
als CRF-Rezeptorantagonist beschrieben.
ZB für N oder CR2B steht;
ArB aus Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Furanyl, Thienyl, Benzothienyl, Benzofuranyl und dgl. ausgewählt ist, wobei jedes ArB optional mit 1 bis 5 Resten R4B substituiert ist;
R2 für H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Halogen, Cyano oder Halogenalkyl steht;
R1B für H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Halogen, Cyano oder Halogenalkyl, Hydroxyalkyl und dgl. steht;
R2B für H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Hydroxyalkyl und dgl. steht;
R3B für H, OR7B, SH, S(O)nR13B, COR7B, CO2R7B, OC2(O)R13B,
NR8BCOR7B, N(COR7B)2, NR8BCONR6BR7B, NR8BCO2R13B, NR6BR7B, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und dgl. steht;
R4B für Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, NO2, Halogen, Cyano, Halogenalkyl, NR6BR7B, NR8BCOR7B und dgl. steht;
als CRF-Rezeptorantagonist beschrieben.
AC für Stickstoff oder CR7C steht;
BC für NR1CR2C, CR1CR2CR10C, C(=CR2CR11C) R1C, NHR1CR2CR10C, OCR1CR2CR10C, SCR1CR2CR10C, CR2CR10CNHR1C, CR2CR10COR1C, CR2CR10CSR1C oder COR2C steht;
JC und KC jeweils unabhängig voneinander für Stickstoff oder Kohlenstoff stehen und nicht beide Stickstoff sind;
DC und EC jeweils unabhängig voneinander aus Stickstoff,
CR4C, C=O, C=S, Schwefel, Sauerstoff, CR4CR6C und NR8C ausgewählt sind;
GC für Stickstoff oder Kohlenstoff steht;
der Ring, der DC, EC, GC, KC und JC enthält, ein gesättigter oder ungesättigter fünfgliedriger Ring sein kann, der optional mit einer oder zwei Doppelbindungen substituiert ist und optional ein bis drei Heteroatome in dem Ring enthalten kann und optional eine oder zwei Gruppen C=O oder C=S aufweisen kann;
R1C für Alkyl steht, das optional substituiert ist mit einem oder zwei Substituenten, die unabhängig voneinander aus Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Iod, O-Alkyl, CF3, C(=O)O-Alkyl, OC(=O)Alkyl und dgl. ausgewählt sind;
R2C für Alkyl, das optional eine bis drei Doppel- oder Drei fachbindungen enthalten kann, Aryl oder Arylalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und dgl. steht;
R3C für H, Alkyl, O-Alkyl, Chlor, Fluor, Brom, Iod, Alkylen-O-alkyl, Alkylen-OH oder S-Alkyl steht;
R4C für H, Alkyl, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Hydroxy, Cyano, Amino, Alkylen-OH, CF3 und dgl. steht;
R5C für Phenyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl steht und jede Gruppe mit einem bis vier Substituenten R13C substituiert ist, wobei einer bis drei der Substituenten unabhängig voneinander aus Fluor, Chlor, Alkyl und O-Alkyl ausgewählt sein können und einer der Substituenten aus Brom, Iod, Formyl, OH, Alkylen-OH, Alkylen-O-alkyl, Cyano, CF3, Nitro, Amino, Alkylamino, Dialkylamino und dgl. ausgewählt sein kann;
als CRF-Rezeptorantagonist beschrieben.
R3-a für einen mono- oder bicarbocyclischen C5-10-Ring, der mit 1-5 Resten R16 substituiert ist, steht,
R16 für
mit einer Verbindung der Formel (V-1)
Ua für CR2 steht;
R2 für
R3-a für einen mono- oder bicarbocyclischen C5-10-Ring, der mit 1-5 Resten R16 substituiert ist, steht,
R16 für
Claims (4)
- Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) gemäß der Definition in Anspruch 1 umfasst.
- Verwendung von 8-(3-Pentylamino)-2-methyl-3-(2-chlor-4-methoxyphenyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin der Formel (I) gemäß der Definition in Anspruch 1, einem pharmazeutisch akzeptablen Salz desselben oder einem Hydrat desselben zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, die durch eine außergewöhnliche Sekretion von Corticoliberin induziert werden.
- Verwendung nach Anspruch 3, wobei die Erkrankungen, die durch eine außergewöhnliche Sekretion von Corticoliberin induziert werden, ausgewählt sind aus der Gruppe von Depression, Einzelepisodendepression, wiederkehrender Depression, Depression post partum, durch Kindesmissbrauch induzierter Depression, Angst, angstbedingten Störungen, Geistesstörung, manisch-depressiver Psychose, posttraumatischer Belastungsstörung, peptischem Ulcus, Diarrhoe, Verstopfung, Reizdarmsyndrom, entzündlicher Darmerkrankung, belastungsinduzierter gastrointestinaler Störung, nervöser Emesis, Essstörung, Fettsucht, belastungsinduzierter Schlafstörung, durch Muskelfaserschmerzen induzierter Schlafstörung, belastungsinduzierter Immunsuppression, belastungsinduziertem Kopfschmerz, belastungsinduziertem Fieber, belastungsinduziertem Schmerz, postoperativem Stress, rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, Osteoporose, Psoriasis, Schilddrüsendysfunktion, Uveitis, Asthma, durch unpassendes Antidiarrhoehormon induzierter Störung, Schmerz, Entzündung, Allergieerkrankung, Kopfläsion, Rückenmarkläsion, ischämischer Neuronenläsion, Toxizitätsneuronenläsion, Cushing-Syndrom, Iktus, Spasmus, Muskelkrampf, Epilepsie, ischämischer Erkrankung, Parkinson-Krankheit, Chorea Huntington, Harninkontinenz, Alzheimer-Krankheit, Altersdemenz des Alzheimertyps, Mehrfachinfarktdemenz, amyotrophischer Lateralsklerose, Hypoglykämie, kardiovaskulärer oder herzbedingter Erkrankung, Drogensucht oder Alkoholabhängigkeitssyndrom.
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