JPH07503478A - 新規なインドリノン誘導体，その製造及びこのものを含む製薬学的組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 新規なインドリノン誘導体、その製造及びこのものを含む製薬学的組成物 本発明はラセミ形またはそのエナンチオマーの状態の式の新規なイソインドリノ ン誘導体並びにその塩、その製造及びこのものを含む製薬学的組成物に関する。

式（Ｉ）の生成物は顕著な抗不安、催眠、鎮痙、抗てんがん及び筋肉弛緩特性を 有する。

ヨーロッパ特許第０．２７４，９３０号に一般式式中、より詳細にはＡはピロー ル環を有するイソインドリン核を形成し、Ｈｅｔはハロゲン原子で置換されるナ フチリジニル基を表ゎのイソインドリノン誘導体が記載され、この誘導体は顕著 な治療特性を有する。

これらの生成物の中で、ラセミ形またはそのエナンチオマー、殊に右旋性異性体 の状態の、八がピロール環を有するイソインドリン核を形成し、ＨｅＬが２−（ ７−クロロ−１，８−ナフチリジニル）基を表わし、Ｙが基ＣＯを表わし、モし てＲが３−メチルブチル基を表わすものが低い毒性と共に殊に強い活性を示す。

他方、Ｒが第１級ヒドロキシル基で置換されるアルキル基例えば３−ヒドロキシ プロピル基を表わす一般式（旧の生成物は顕著に低い程度の同じ活性のタイプを 示し、従ってこれらのものは製薬産業に利用することは困難である。

Ｒが第３級ヒドロキシル基で置換されるアルキル基を表わす一般式（ｎ）の生成 物、及び殊にラセミ形またはそのエナンチオマーの状態の式（１）の生成物は驚 くべきことに、そして予期せずに少なくともＲが３−メチルブチル基を表わす対 応する生成物と同様に興味ある活性を示すことが見い出され、そしてこのことが 本発明の目的を形成する。

本発明によれば、ラセミ形の式（Ｉ）の生成物はラセミ形の式の生成物の酸の存 在下における水性有機媒質中での処理にょる水和により得ることができる。

有機溶媒としてエーテル例えばテトラヒドロフランまたはジオキサンを好適に用 いる。

酸として無機酸例えば硫酸を好適に用いる。

水和は一般にＯ乃至５０℃間、好ましくは２０℃程度の温度で行う。

式（りの生成物のエナンチオマーは式（１）のラセミ生成物を構成するエナンチ オマーに適するキラル相上での分離によるか、または式（Ｉ’ｌｌ）のラセミ生 成物を構成するエナンチオマーに適するキラル相」―での分離によるかのいずれ かであり、続いて得られる各々のエナンチオマーの水和により得ることができる 。

式（りのラセミ生成物を構成するエナンチオマーの分離は一般にセルローストリ フェニルカルバメートで被覆されたシリカのカラム上での高速液体クロマトグラ フィーにより適当な溶媒例えばエタノール／ヘキサン混合物で溶出させながら行 う。Ｊ、＾ｒｅｃｒ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、、１０６．　５３５７　（１９８ ４）に記載される条件下で製造される相を好適に用いる。

式（ＩＩＩ）のラセミ生成物を構成するエナンチオマーの分離は一般に修飾され たパークル（Ｐｉｒｋｌｃ）タイプの相上での高速液体クロマトグラフィーによ り適当な溶媒例えばヘキサン／塩化メチレン混合物で溶出させながら行う。

キラル相として、好ましくは３，５−ジニトロ−し−ベンゾイルロイシンである キシルセレクタ−（Ｓｅｌｅｃｔｏｒ）が炭素原子３〜１４個を含むアミノアル カノイルアーム（ａｒｍ）によりシリカから離れ、アミノプロピルシリカのアミ ン官能基に結合し、そして遊離のシラノール官能基が式中、同一もしくは相異な ることができるＲ及び同一もしくは相異なることができるＲ１は炭素原子１〜１ ０個を含むアルキル基を表わし、Ｇ１は電子吸引性基を表わし、そしてｎは３乃 至１３間の整数を表わす、 により定義し得る。

好ましくは、記号Ｒの１つは炭素原子７〜１０個を含むアルキル基を表わし、他 の２つは炭素原子１または２個を含むアルキル基、好ましくはメチル基を表わし 、記号Ｒ１は同一であり、かつメチルまたはエチル基を表わし、Ｇ、は好ましく は随時１個またはそれ以上のニトロ基で置換されていてもよいベンゾイル基例え ば３．５−ジニトロベンゾイル基を表わし、モしてｎは１０に等しい。

本発明による新規なキラル相はアミノアルキルシリカ上でアミン官能基が保護基 例えば【−ブトキシカルボニル基により保護された炭素原子３〜１４個を含むア ミノアルカン酸無水物を作用させ、続いて上記の５ｉ（Ｒ）３基によりシラノー ル官能基のあるものをブロックし、次にアミン官能基に対する保護基の除去後に アミン官能基が上記の電子吸引性より製造し得る。

アミノプロピルシリカ上の保護されたアミノアルカン酸無水物の作用は一般に無 水有機溶媒例えばジメチルホルムアミド中にて２０℃の範囲の温度で処理するこ とにより行う。

上記の−５ｉ（Ｒ）ｓによるシラノール基のブロックは塩基性試薬例えばピリジ ンの存在下で有機溶媒例えば塩化メチレン中で処理するアミノアルカノイル残基 がグラフト化されたアミノピロピルシリカ上でのハロトリアルキルシランの作用 により行う。

アミノアルカノイル残基に対する保護基の除去は一般に保護基が［−ブトキシカ ルボニル基である場合に、有機溶媒例えば塩化メチレン中でトリフルオロ酢酸の 作用により行う。

アミン官能基が保護されるし一ロイシンを用いるアミド化は縮合剤例えばＮ−エ トキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリンの存在下で無水有 機溶媒例えばジメチルホルムアミド中で処理することにより行う。

上記の−Ｓ　ｉ　（Ｒ＋）ｓ基による残留シラノール基のブロックは一般にトリ アルキルシリルイミダゾールを用い、有機溶媒例えば塩化メチレン中で処理する ことにより行う。

得られる各々のエナンチオマーの水和は対応するラセミ生成物の水和に対する上 記の条件下で行う。

式（Ｉｌｌ）の生成物は有機溶媒例えばジメチルスルホキシド中にて０乃式中、 Ｒは炭素原子１〜４個を含む直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基を表わす、 の生成物の脱アルコキシカルボニル化により得ることができる。

一般式（ｖ）の生成物は強無機塩基例えば水素化ナトリウムの存在下にて無水有 機溶媒例えばジメチルホルムアミド中にて処理することにより一般式 式中、Ｒは上に定義される、 のエステルを３−クロロ−２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イル ）−１−イソインドリノンに作用させることにより得ることができる。

一般式（Ｖｌ）のエステルはＶ、Ｂ、　ラオ（Ｒａｏ）ら、Ｊ、＾＋ｗｅｒ、　 Ｃｈｅｗ。

Ｓｏｃ、、１０７．５７３２　（１９８５）により記載される条件下で得るこ− １−イソインドリノンはヨーロッパ特許第０．２７４，９３０号に記載される条 件下で製造し得る。

随時塩の状態であってもよい、ラセミ形及びそのエナンチオマー、殊に右旋性エ ナンチオマーの式（１）の生成物は抗不安、０！眠、鎮痙、抗てんかん及び筋肉 弛緩剤として有用ならしめる殊に有利な製薬学的特性を示す。殊に、これらのも のはスクワイアーズ（Ｓｑｕｉｒｅｓ）及びブラエストラップ（Ｂｒａｅｓｔｒ ｕｐ）　、Ｎａｔｕｒｅ、２６６、　７３２　（１９７７）の研究をベースとす るＪ、Ｃ，ブランチヤード（ＢＬａｎｃｈａｒｄ）及びり、シュロウ（Ｊｕｌｏ ｕ）　、Ｊ、　ｏｒ　Ｎｃｕｒｏｃｈｃｍｉｓｔｒｙ、　４０．６０１　（１９ ８３）により記載される技術により領５乃至ｌｎＭ間の値の濃度でベンゾジアゼ ピン受容体部位に対して良好な試験管内親和性を有する。

これらのものはそれ自体エベレット（Ｅｖｅｒｅｔｔ）及びリチャーズ（Ｒｉｃ ｈａｒｄｓ）　、Ｊ、　ｒ’ｈａｒｉａｃｏ１．、　８１．　４０２　（１９４ ４）と同様の技術によりベンテラシールにより誘導される痙章に関して経１］軒 路を介して一般に０，０５乃至０．５ｍｇ／ｋｇ間の投与でマウスにおいて活性 であることを示した。

式（Ｉ）の新規な生成物及びその塩は低い毒性のものである。そのＬＤ、。はマ ウスにおいて経口経路を介して３００ｍｇ／ｋｇより多い。

医学用として、式（１）の新規な生成物はそのままでか、または製薬学的に許容 し得る塩の状態で、即ち用いる投薬量で無毒である状態で使用し得る。

挙げ得る製薬学的に許容し得る塩は無機酸との付加塩例えば塩酸塩、硫酸塩、硝 酸塩及びリン酸塩または有機酸とのもの例えば酢酸塩、プロピオン酸塩、コノ１ ｊ酸塩、安息香酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸ｉイソチ オネート、テオフィリン酢酸塩、サリチル酸塩、フェノールフタレネートもしく はメチレンビス−β−オキシナフトニートまたはこれらの化合物の代替誘導体で ある。

次の実施例は本発明を説明するものである。

実施例１ １．４−ジオキサ：ｚ２９ｃｍ’中の（Ｒ，５）−２−（７−りｏｏ−１゜８− ナフチリジン−２−イル）−８−（５−メチル−２−オキソ−５−ヘキセン−１ −イル）−１−イソインドリノン２．０ｇの懸濁液に２０℃程度の温度で３５％ 硫酸水溶液（ｗ／ｖ）２０ｃｍ３を加えた。得られた黄色の溶液を１２時間撹拌 し、続いて砕いた氷２０ｇを加えた。反応混合物のｐｌＴ値をＩＮ水酸化ナトリ ウム水溶液の添加により７の程度に調整した。次にこのものを酢酸エチル１００ ｃｍ’で３回抽出した。

−緒にした有機相を水５０ｃｍ３で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、 そして減圧下にて４０℃程度の温度で乾固するまでａ縮した。

得られた残渣をアセトニトリル中で再結晶した後、融点１４０℃の（Ｒ。

５）−２（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）　−３−（５−メチ ル−５−ヒドロキシ−２−オキソヘキシル）−１−イソインドリノン１．２ｇが 得られた。

次の方法により（Ｒ，５）−２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イ ル）−３−（５−メチル−２−オキソ−５−ヘキセン−１−イル）−１−イソイ ンドリノンを製造することができたニジメチルスルホキシド６０ｃｍ’中の２− 　［２−（７−クロロ−１，８９，３ｇの溶液に２５℃程度の温度で塩化リチウ ム１１．５ｇ及び水４゜６ｃｍ３を加えた。反応混合物を還流温度に２０分間加 熱し、３０℃程度の温度に冷却し、水６０ｃｍ’で希釈し、次の５℃程度の温度 に冷却した。沈殿した固体を濾過により分別し、順次水２５ｃｍ”で２回、エタ ノール２０ｃｍ’で１回及びジイソプロピルエーテル２５ｃｍ”で２回洗浄した 。空気乾燥（麦、融点１８４℃の（Ｒ，Ｓ）　−２−（７−クロロ−１，８−ナ フチリジン−２−イル）−３−（５−メチル−２−オキソ−５−ヘキセン−１− イル）−１−イソインドリノン７．２ｇがかくて得られた。

２−　［２−（７−クロロ−ｉ、ｓ−ナフチリジン−２−イル）−３−オキソ− １−イソインドリニル］−６−メチル−３−オキソ−６−ヘプテン酸エチル（Ａ 及びＢ形の混合物）を次の方法で製造することができた： 水素化ナトリウムの油性懸濁液（５０重量％）１．７ｇをアルゴン雰囲気下にて １０℃程度の温度で無水ジメチルホルムアミド１００ｃｍ”に加えた。続いて無 水ジメチルホルムアミド２５ｃｍ’中の６−メチル−３−オキソ−６−ヘブテン 酸エチル９．８ｇを加えた。得られた懸濁液を３０分間撹拌し、そして温度を約 ２０”Ｃに戻し、続いて３−クロロ−２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン −２−イル）−１−イソインドリノン１１．６ｇを加えた。反応混合物を２０℃ 程度の温度で４時間撹拌し、次に水２５０ｃｍ３中に注いだ。ＩＮ塩酸水溶液２ ５ｃｍ３の添加により酸性にした水相をジクロロエタン２００ｃｍ３で２回抽出 した油状残渣をシリカ上のクロマトグラフィーにより精製した［溶離液：酢酸エ チル／シクロヘキサン（３０／７０容量）］。予期された生成物を含むフラクシ ョンを一緒にし、そして減圧下にて４０’Ｃで乾固するまで濃縮した。ジイソプ ロピルエーテル中で結晶化後、融点１２５℃の２−　［２−（７−クロロ−１， ８−ナフチリジン−２−イル）−３−オキソ−１−イソインドリニル］−６−メ チル−３−オキソ−６−ヘプテン酸エチル（Ａ及びＢ形の混合物）９．４ｇがか くて得られた。

６−メチル−３−オキシ−６−ヘプテン酸エチルをＶ、　Ｂ、ラオら、Ｊ。

Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、、１０ユ、５７３２　（１９８５）により記 載される方法により製造することができた。

ヨーロッパ特許第０．２７４，９３０号に記載される方法により３−クロロ−２ −（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−１−イソインドリノンを 製造することができた。

実施例２ （Ｒ，５）−２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−３−（５ −メチル−５−ヒドロキシ−２−オキソヘキシル）−１−イソインドリノン領８ ６ｇから出発し、Ｊ、Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｔ　Ｓｏｃ、、１０６．　５３５７　 （１９８４）により製造され、そして長さ１９ｃｍ及び直径６ｃｍのカラム中に 含有され、流速３０ｃｍ’／分の移動相としてエタノール／ヘキサン（１／１容 量）混合物を有するセルローストリスフェニルカルバメートで被覆されたシリカ からなる担体３５０ｇ上での高速液体クロマトグラフィーにより順次次のものが 分離溶出された：融点１７ソインドリノン０．３８　ｇ、その旋光度は［α］背 ＝−１０５°±２°（Ｃ＝０．７５；クロロホルム）、続いて融点１７８℃の（ ＋）　−２−（７−知ロー１．８−ナフチリジンー２−イル）−３−（５−メチ ル−５−ヒドロキシ−２−オキソヘキシル）−１−イソインドリノン０．４１ｇ 、その旋光度は［α］背＝＋　１０４°±２°（ｃ＝０．８１；知ロホルム）で ある。

実施例３ （＋）−２−（７−知ロー１．８−ナフチリジンー２−イル）−３−（５−メチ ル−２−オキソ−５−ヘキセン−１−イル）−１−イソインドリノンイＯｇを用 いる以外、実施例１と同様に処理することにより（＋）−２−（７−知ロー１． ８−ナフチリジンー２−イル）−３−（５−メチル−５−ヒドロキシ−２−オキ ソヘキシル）−１−イソインドリノン８ｍｇが得られ、このものの特徴は実施例 ２で得られる生成物と同様であった。

次の方法で（＋）−２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−３ −（５−メチル−２−オキソ−５−ヘキセン−１−イル）−■−イソインドリノ ンを得ることができた。

（Ｒ，５）−２−（７−知ロー１．８−ナフチリジンー２−イル）−３−（５〜 メチル−２−オキソ−５−ヘキセン−１−イル）−１−イソインドリノン２．８ ｇがら出発し、長さ２６ｃｍ及び直径６ｃｍのカラム中に含有され、移動相とし て６０ｃｍ３／分の流速でのヘキサン／塩が順次溶出分離された。エタノール中 での再結晶後に融点１７８℃の（＋）−２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジ ン−２−イル）−３＝（５−メチル−２−オキソ−５−ヘキセン−１−イル）− １−イソインドリノン０．７６ｇ、その旋光度は［ａ］　１１？＝＋　１４１° ±３°（Ｃ＝０゜５３：クロロホルム）、エタノール中での再結晶後に融点１７ ８℃の（−）−２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−３−（ ５−メチル−２−オキソ−５−ヘキセン−１−イル）−１−イソインドリノン０ ．４５ｇ、その旋光度は−［α］廿＝−１３６°±３°（ｃ＝領４３；クロロホ ルム）。

担体を次のように製造することができた二アミノプロピルシリカ（１００人−１ ０Ｉｔ　ｍ　−Ｎ　ＩＩ　、　；　Ｉｌａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ）２５３ｇ を２１入すの三ツロ丸底フラスコ中にて４人モレキュラーシーブ上で乾燥させた ジメチルホルムアミド８５０ｃｍ”中に懸濁させた。

１ｌ−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノウンデカン酸無水物４０ｇを加え た。反応混合物を２０℃で１６時間撹拌し、次に焼結瀘斗上で濾過した。シリカ を順次ジメチルホルムアミド１５０ｃｍ’、テトラヒドロフラン２００ｃｍ”で ２回及び塩化メチレン２００ｃｍ３で２回洗浄した。かくて洗浄したシリカをジ メチルホルムアミド８５０ｃｍ”中に再懸濁させた。１ｌ−Ｎ−（ｔ−ブトキシ カルボニル）アミノウンデカン酸無水物４０ｇを加え、次に混合物を２０℃で６ 時間撹拌した。シリカを焼結濾斗上で濾過し、そして順次ジメチルホルムアミド １５０ｃｍ３、塩化メチレン２００ｃｍ’で２回、メタノール２００ｃｍ”及び 力）」なる名称のシリカ２６７ｇが白色粉末の状態で得られ、その構造は赤外ス ペクトルにより確認され、そしてその元素分析（測定値）はＣ％＝８．１＋ＩＩ ％＝１．７；Ｎ％＝１４であった。

ｒ１３０ｃｍＣ＋＋　Ｃｓ　Ｃ’／リカ）Ｊ２６６ｇ、塩化メチＬ／／８００ｃ ｍ”及びピリジン３０ｃｍ’を２１入り三ツロ丸底フラスコ中に導入した。ジメ チルオクチルクロロシラン２３０ｃｍ’を１０分間にわたって滴下しながら加え 、続いて一夜攪拌した。得られた固体を濾過により分別し、次に順次塩化メチレ ン５００ｃｍ３で２回、メタノールで２回、塩化メチレン５００ｃｍ’で２回及 びエチルエーテル２５０ｃｍ’で２回洗浄した。減圧下（２０ｍｍ水鍜；２．７ ｋｌ’ａ）にて２０℃で乾燥した１表、ｒＤＯｃ−ＣＨｔ　Ｃ３Ｃ’／す７’７ ）　Ｏ−３ｉ　（Ｃ１ｒｓ）ｔ（ＣＩＬｓ）ｔＣＨ，Ｊなる名称のシリカ２７４ ｇが得られ、その構造は赤外スペクトルにより確認され、そしてその元素分析（ 実測ｗ１）はＣ％＝１０．０；［Ｉ％＝２．１；Ｎ％＝　１．３テあった。ｒＢ Ｏｃ　ＣＨＣｓ　（シ’Ｊヵ）ＯＳ　ｉ　（ＣＩＬ）ｚ（ＣＩｌｚ）ｙｃＩ（ｓ Ｊ　２７４　ｇを２１入り三ツロ丸底フラスコ中にて塩化メチレン中のトリフル オロ酢酸の６容量％溶液８００ｃｍ’中に懸濁させた。反応混合物を２０℃で２ ０時間撹拌した。シリカを焼結濾斗上で濾過により分別し、塩化メチレン３σＯ ｃｍ’で２回、塩化メチレン中の３０％ジイソプロピルエチルアミン溶液５００ ｃｍ’で３０分間に２回、メタノール５００ｃｍ３で２回及びエチルエーテル５ ００ｃｍ３で洗浄した。減圧下（２０ｍｍ水銀；２．７ｋＰａ）にて２０℃で乾 ｔｓしたｎ、ｒｃ＋＋　Ｃｓ　（’／’）カ）　Ｏ５ｉ（Ｃ１ｌａ）２（Ｃ１ｌ ｚ）７ｒｃ＋＋　Ｃｓ　−（シ’Ｊ力）−０３１（ＣＨｓ）ｚ　（ＣＨｚ）ｔｃ ＨｓＪ　２６６ｇを２１入り三ツロ丸底フラスコ中にて４人モレキュラーシーブ 上で乾燥させたジメチルホルムアミド８００ｃｍ３中に懸濁させた。３．５−ジ ニトロベンゾイル−し−ロイシン２７．５ｇ及び２−Ｎ−エトキシカルボニルエ トキシ−１，２−ジヒドロキノリン２０ｇを加えた。反応混合物を一夜撹拌した 。シリカを焼結濾斗上にて濾過により分別し、次に塩化メチレン５００ｃｍ３で ２回、テトラヒドロフラン５００ｃｍ’で２回、ジメチルホルムアミド５００ｃ ｍ”及び塩化メチレン５００ｃｍ３で洗浄した。かくて洗浄したシリカをジメチ ルホルムアミド８００ｃｍ”中に再懸濁させた。３，５−ジニトロベンゾイル− Ｌ−ロイシン２７．５ｇ及び２−Ｎ−エトキシカルボニルエトキシ−１，２−ジ ヒドロキノリン２０ｇを順次加え、続いて２０℃で一夜撹拌した。シリカを焼結 濾斗上にて濾過により分別し、そして順次塩化メチレン５００ｃｍ”で２回、テ トラヒドロフラン５００ｃｍ’で２回、メタノール５００ｃｍ”で２回及びエチ ルエーテル５００ｃｍ３で２回洗浄した。減圧下（２０ｍｍ水銀；２．７ｋＰａ ）にて６０℃で乾燥した後、ｒＤＢＮ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＣＩＩＣｓ　（シ’）　力 ）　ＯＳ　ｉ　（Ｃ）（ｓ）ｚ（ＣＨｔ）ｔｃＨｓＪ　ナル名称（１）シリカ２ ７３ｇが得られ、このシリカを塩化メチレン８００ｃｍ”中に再懸濁させた。ト リメチルシリルイミダゾール３５０ｃｍ”を１５分間にわたって加え、続いて一 夜撹拌した。シリカを濾過により分別し、そして順次テトラヒドロフラン３００ ｃｍ”で２回、メタノール３００ｃｍ”で２回、アセトン３００ｃｍ”で２回及 び塩化メチレン３００ｃｍ”で２（ＣＨｓ）ｚ（ＣＨｔ）ｔｃＨｓ］　［ＯＳ　 ｉ　（ＣＨｓ）ｓＪ　Ｊ　ナル名称ノシリカ２７５ｇが淡黄色の粉末の状態で得 られ、その構造を赤外スペクトルにより確認し、そしてその元素分析（実測値） はＣ％＝１２．８；Ｈ％＝２．３；Ｎ％＝２．２であった。

１ｌ−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノウンデカン酸無水物を次の方法で 製造することができた： １ｌ−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノウンデカン酸を酢酸エチル４８０ ｃｍ３に溶解した。この溶液を５℃に冷却し、次にこの温度を保持させながら酢 酸エチル１２０ｃｍ”中のジシクロへキシルカルボジイミド１０．６３ｇの溶液 を１ｏ分間にわたって加えた。反応混合物を５℃で１時間、次に２０℃程度の温 度で１６時間撹拌した。生じた沈殿を濾過により分別し、そして酢酸エチル３０ ｃｍ”で洗浄した。濾液を減圧下（２０ｍｍ７ｋ［：２．７ｋＰａ）にて３０” Ｃで乾゛固するまで濃縮した。得られた固体を減圧下（２０ｍｍ水鉗；２．７ｋ Ｐａ）にて２０℃で乾燥した。かくて１ｌ−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）ア ミノウンデカン酸無水物３１ｇが１００％程度の収率で得られた。

１ｌ−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノウンデカン酸を次の方法で製造す ることができた： １１−アミノウンデカン酸１６０ｇ、ジオキサン２Ｉ！、蒸留水１．３Ｐ、炭酸 ナトリウム２０８ｇ及びジ−ｔ−ブチルカルボネート１７３ｇを機械的撹拌機及 び冷却器を端えた４１入り三ツロ丸底フラスコ中に順次導入した。反応混合物を 沸点で１６時間加熱した。がくて透明な溶液そして減圧下（２０ｍｍ水銀；２． ７ｋＰａ）にて２０℃で乾燥した。

かくて１ｌ−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノウンデカン酸２３２ｇが９ ５％の収率で得られ、その融点（６８℃）はＪ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、。

±１．１３５０　（１９７６）に示されるものと一致した。

また本発明は純粋な状態または適合し、かつ製薬学的に許容し得る補助剤、希釈 剤及び／または被覆剤と配合された組成物の状態の式（１）の生成物を含む薬剤 に関する。これらの薬剤は経口、肛門、非経口または経皮的に使用し得る。

経口投与に対する固体組成物として錠剤、丸剤、粉末（一般にゼラチンカプセル リリまたは顆粒を使用し得る。これらの組成物において、本発明による活性生成 物は１つまたはそれ以上の不活性希釈剤例えばショ糖、ラクトースまたは殿粉と 混合する。またこれらの組成物は希釈剤以外の物質例えば潤滑剤例えばステスリ ン酸マグネシウムを含有し得る。

経口投与に対する液体組成物として不活性希釈剤例えば水またはパラフィン浦を 含む製薬学的に許容し得る乳化液、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルを使 用し得る。またこれらの組成物は希釈剤以外の物質例えば潤滑剤、甘味剤または 芳香剤を含有し得る。

非経口的投与に対する本発明による組成物は水性または非水性の滅菌溶液、懸濁 液または乳化液であり得る。溶媒または賦形剤としてプロピレングリコール、ポ リエチレングリコール、植物油、殊にオリーブ油または注射可能な有機エステル 例えばオレイン酸エチルを使用し得る。またこれらの組成物は補助剤、殊に潤滑 剤、乳化剤及び分散剤を含有し得れらのものは使用時に滅菌水またはいずれかの 他の注射用滅菌媒質中に溶解し得る滅菌固体組成物の状態で製造し得る。

肛門投与に対する組成物は活性生成物以外に賦形剤例えばココアバターまたはサ ボシア−（５ｕｐｐＯｃｉ　ｒｅ）を含有し得る生薬である。

経皮投与に対する組成物はクリーム、軟膏、ローション及び塗青剤であり、その 際に活性生成物は好ましくは経皮泳動を促進する賦形剤と配合した液体またはペ ースト状賦形剤と配合する。

本発明による薬剤及び組成物はヒトの治療においてその抗不安、催眠、鎮痙、抗 てんかん及び筋肉弛緩作用に殊に有用である。

ヒトの治療において、投与員は所望の効果及び治療の期間に依存し：これらは一 般に成人に対して経口投与を介して１日当り１０乃至５００ｍｇ間である。

概して、医者は治療される被験者の年令、体重及び他の全ての個人的要因に依存 して最も適当と弯えられる投薬量を決めるであろう。

次の実施例は本発明による組成物を説明するものであり、■定するものではない 。

実施例 活性生成物１０ｍｇの量を含み、そして次の組成を有する錠剤を通常の技術によ り製造した。

国際調査報告 フロントページの続き （７２）発明者　デュブルーク、マリーークリステイーヌフランス国９５８８０ アンジャンレバン・ビラドマルビノは３ （７２）発明者　デュトリュクーロセ、ジレフランス国７５０１２バリ・アベニ ューデュドクトウールアルノルネツテ２１ （７２）発明者　マンフル、フランコ ツランス国９４４５０リメイユブレバンヌ・プラスシャトブリャン３

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. １．ラセミ形またはそのエナンチオマの状態の式▲数式、化学式、表等がありま す▼ の新規なイソインドリノン誘導体並びにその塩。
2. ２．ラセミ形の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の生成物の水和を酸の存在下にて水性有機媒質中で行うことを特徴とする、ラセ ミ形の請求の範囲第１項記載の生成物の製造方法。
3. ３．請求の範囲第１項記載のラセミ生成物の成分の分離をセルローストリフェニ ルカルバメートで被覆したシリカのカリム上での高速液体クロマトグラフィーに より行うことを特徴とする、請求範囲第１項記載の生成物のエナンチオマの製造 方法。
4. ４．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のラセミ生成物の成分を修飾されたパークルタイプの相上での高速液体クロマト グラフィーにより分離することを特徴とする、請求の範囲第１項記載の生成物の エナンチオマーの製造方法。
5. ５．修飾されたパークルタイプの相が構造式▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、同一もしくは相異なることができるＲ及び同一もしくは相異なることがで きるＲ１は炭素原子１〜１０個を含むアルキル基を表わし、Ｇ１は電子吸収性基 を表わし、そしてｎは３乃至１３間の整数を表わす、 により定義されることを特徴とする、請求の範囲第４項記載の方法。
6. ６．修飾されたバークルタイプの相が構造式▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒの１つは炭素原子７〜１０個を含むアルキル基を表わし、他の２つは炭 素原子１または２個を含むアルキル基を表わし、Ｒ１は同一であり、かつメチル またはエチル基を表わし、Ｇ１は随時１個またはそれ以上のニトロ基で置換され ていてもよいベンゾイル基を表わし、そしてｎは１０に等しい、 により定義されることを特徴とする、請求の範囲第４項記載の方法。
7. ７．修飾されたパークル相が構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ により定義されることを特徴とする、請求の範囲第４項記載の方法。
8. ８．請求の範囲第５、６または７項のいずれかの記載により定義される修飾され たパータルタイプの相。
9. ９．１つまたはそれ以上の不活性または治療上活性の、製薬学的に許容し得る補 助剤または希釈剤と組合せて少なくとも１つのラセミ形またはそのエナンチオマ ーの状態の請求の範囲第１項記載の生成物を含むことを特徴とする、製薬学的組 成物。