DE60204982T2

DE60204982T2 - Mandelatsalze von substituierten tetrazyklischen tetrahydrofuranderivaten

Info

Publication number: DE60204982T2
Application number: DE60204982T
Authority: DE
Inventors: Bart P.A.M.J. Medaer; Sigrid C.M. Stokbroekx; Yves G. Ruysschaert; Joannes J. M. Willems; Johan E.E. Weerts
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 2001-11-09
Filing date: 2002-11-08
Publication date: 2006-04-27
Anticipated expiration: 2022-11-09
Also published as: CN1582282B; CN1582282A; HRP20040395A2; MY128237A; NZ531739A; MXPA04004365A; CA2465043A1; JP2005508988A; EA200400656A1; EP1446397A1; BR0212770A; HUP0402224A3; KR20050044310A; UA79248C2; ATE299138T1; NO20041848L; NO328548B1; ZA200403454B; EA006980B1; PL368456A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Mandelatsalze eines substituierten Tetrahydrofuranderivats der Formel (I)
deren N-Oxidformen und stereochemisch isomere Formen, wobei R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl stehen und R³ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Halogen stehen, sowie die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die erfindungsgemäße Mandelatsalze enthalten, zur Verwendung als Arzneimittel, ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Mandelatsalze und die Verwendung der erfindungsgemäßen Mandelatsalze, sowie der erfindungsgemäße Mandelatsalze enthaltenden pharmazeutischen zusammensetzungen zur Behandlung oder Prävention von ZNS-Störungen, Herz-Kreislauf-Störungen und gastrointestinalen Störungen.
Verbindungen der Formel (I) sind aus WO 99/19317 und WO 97/38991 bekannt. Aus diesen Literaturstellen sind auch Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I) bekannt, die Salze auf Basis von Weinsäure (D- und L-Form), Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und Äpfelsäure umfassen. Die aus dem Stand der Technik bekannten Säureadditionsformen einer Verbindung der Formel (I) sind jedoch mit dem Nachteil behaftet, daß ihre physikochemische Stabilität sich als schlecht erwiesen hat. Bei der Lagerung oder Formulierung der bekannten Salze wurde fortschreitende Zersetzung und gleichzeitig eine Zunahme der Menge und Zahl von Verunreinigungen beobachtet. Dieses Problem wird offensichtlich unter anspruchsvollen Umgebungsbedingungen, wie Licht, Wärme, Feuchtigkeit, Acidität, Basizität und Sauerstoff, weiter verschlimmert. In der WO 99/19317 und WO 97/38991 finden sich keinerlei Angaben zur Stabilität der dort offenbarten Verbindungen und überhaupt zu Wegen zur Erzielung oder Verbesserung der Stabilität.
Unerwarteterweise wurde nun gefunden, daß das obige Problem durch Verwendung des Mandelatsalzes der Verbindungen der Formel (I), deren N-Oxidformen und stereochemisch isomere Formen gelöst werden kann. Das Mandelatsalz ist nicht lichtempfindlich und bei Raumtemperatur, erhöhter Temperatur und relativ hohen Feuchtigkeiten und in wäßrigen Medien viel stabiler als die Salze aus dem Stand der Technik.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allgemein wiedergegeben werden durch die Formel (II)
deren N-Oxidformen und stereochemisch isomere Formen, wobei R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl stehen, R³ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Halogen stehen. In den vorhergehenden Definitionen steht C_1-6-Alkyl für geradkettige und verzweigtkettige gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl, Pentyl, Hexyl.
In den vorhergehenden Definitionen steht Halogen generell für Fluor, Chlor, Brom und Iod.
Bevorzugt sind Verbindungen, in denen R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Methyl stehen.
Bevorzugt sind Verbindungen, in denen R³ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Fluor stehen.
Bevorzugt sind insbesondere die Verbindungen, in denen:

• R¹ für Wasserstoff steht, R² für Methyl steht, R³ für Fluor steht und R⁴ für Wasserstoff steht (Mandelatsalz von 11-Fluor-3,3a,8,12b-tetrahydro-N-methyl-2H-dibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[1,2-b]furan-2-methanamin);
• R¹ für Wasserstoff steht, R² für Methyl steht, R³ für Wasserstoff steht und R⁴ für Wasserstoff steht (Mandelatsalz von 3,3a,8,12b-Tetrahydro-N-methyl-2H-dibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[1,2-b]furan-2-methanamin;
• R¹ für Methyl steht, R² für Methyl steht, R³ für Fluor steht und R⁴ für Fluor steht (Mandelatsalz von 5,11-Difluor-3,3a,8,12b-tetrahydro-N,N-dimethyl-2H-dibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[1,2-b]furan-2-methanamin;
• R¹ für Methyl steht, R² für Methyl steht, R³ für Fluor steht und R⁴ für Wasserstoff steht (Mandelatsalz von 11-Fluor-3,3a,8,12b-tetrahydro-N,N-dimethyl-2H-dibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[1,2-b]furan-2-methanamin);
• R¹ für Methyl steht, R² für Methyl steht, R³ für Wasserstoff steht und R⁴ für Wasserstoff steht (Mandelatsalz von 3,3a,8,12b-Tetrahydro-N,N-dimethyl-2H-dibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[1,2-b]furan-2-methanamin.

Die N-Oxidformen der Verbindungen der Formel (I) und (II) umfassen im Rahmen der vorliegenden Erfindung diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen das Stickstoffatom zum sogenannten N-Oxid oxidiert ist.
Unter dem vorhergehend verwendeten Begriff „stereochemisch isomere Formen" sind alle möglichen isomeren Formen, die die Verbindungen der Formel (I) und (II) besitzen können, zu verstehen. Sofern nichts anderes angegeben ist, bezeichnet die chemische Bezeichnung der Verbindungen das Gemisch aller möglichen stereochemisch isomeren Formen, wobei diese Gemische alle Diastereomere und Enantiomere der zugrundeliegenden Molekülstruktur enthalten. Insbesondere können stereogene Zentren R- oder S-Konfiguration aufweisen; Substituenten an zweiwertigen cyclischen (teilweise) gesättigten Resten können cis- oder trans-Konfiguration haben. Stereochemisch isomere Formen der Verbindungen der Formel (I) und (II) sollen selbstverständlich in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallen.
Bei Vorliegen von zwei stereogenen Zentren mit bekannter absoluter Konfiguration ordnet man gemäß CAS-Nomenklaturkonventionen dem chiralen Zentrum mit der niedrigsten Nummer, dem Referenzatom, den Deskriptor R oder S zu (auf der Basis der Cahn-Ingold-Prelog-Sequenzregel). Die Konfiguration des zweiten stereogenen Zentrums wird mit den relativen Deskriptoren [R*, R*] oder [R*, S*] angegeben, wobei R* immer als das Referenzzentrum definiert ist und [R*, R*] Zentren mit der gleichen Chiralität und und [R*, S*] Zentren mit verschiedener Chiralität bezeichnet. Wenn zum Beispiel das chirale Zentrum mit der niedrigesten Nummer in dem Molekül S-Konfiguration hat und das zweite Zentrum R ist, würde der Stereodeskriptor als S-[R*, S*] angegeben. Bei Verwendung von „α" und „β" liegt der Substituent mit der höchsten Priorität an dem asymmetrischen Kohlenstoffatom mit der niedrigsten Ringnummer willkürlich immer in der „α"-Position der durch das Ringsystem bestimmten Mittelebene. Die Position des Substituenten mit der höchsten Priorität an den anderen asymmetrischen Kohlenstoffatomen im Ringsystem relativ zur Position des Substituenten mit höchster Priorität an dem Referenzatom wird mit „α" bezeichnet, wenn er sich auf der gleichen Seite der durch das Ringsystem bestimmten Mittelebene befindet, oder mit „β", wenn er sich auf der anderen Seite der durch das Ringsystem bestimmten Mittelebene befindet.
Von einigen der Verbindungen der Formel (I) und (II) und bei ihrer Herstellung verwendeten Zwischenprodukten wurde die absolute stereochemische Konfiguration nicht experimentell ermittelt. In diesen Fällen wurde die zuerst isolierte stereochemisch isomere Form als „A" und die zweite als „B" bezeichnet, ohne auf die tatsächliche stereochemische Konfiguration weiter Bezug zu nehmen. Die isomeren Formen „A" und „B" können jedoch eindeutig charakterisiert werden, zum Beispiel in dem Fall, daß „A" und „B" in enantiomerer Beziehung zueinander stehen, durch ihre optische Drehung. Der Fachmann kann die absolute Konfiguration derartiger Verbindungen nach an sich bekannten Verfahren, wie zum Beispiel Röntgenbeugung, bestimmen.
So bezeichnet zum Beispiel eine Verbindung mit dem stereochemischen Deskriptor A-(2α,3aβ,12bα) das reine Enantiomer mit entweder (a) der [2R-(2α,3aβ,12bα)]-Konfiguration, wobei Kohlenstoffatom 2 das Referenzatom mit R-Konfiguration darstellt und der -CH₂-NR¹R²-Substituent sich auf der α-Seite der Mittelebene befindet, das Kohlenstoffatom 3a die S-Konfiguration aufweist, da der Wasserstoffsubstituent sich relativ zum -CH₂-NR¹R²-Substituenten auf der anderen Seite der Mittelebene befindet, und das Kohlenstoffatom 12b die R-Konfiguration aufweist, da sich der Wasserstoffsubstituent relativ zum -CH₂-NR¹R²-Substituenten auf der gleichen Seite der Mittelebene befindet, oder (b) die [2S-(2α,3aβ,12bα)]-Konfiguration, wobei das Kohlenstoffatom 2 die S-Konfiguration aufweist, das Kohlen stoffatom 3a die R-Konfiguration aufweist und das Kohlenstoffatom 12b die S-Konfiguration aufweist.
Ganz analog bezeichnet eine Verbindung mit dem stereochemischen Deskriptor A-(2α,3aα,12bβ) das reine Enantiomer mit entweder (a) der [2R-(2α,3aα,12bβ)]-Konfiguration, wobei Kohlenstoffatom 2 das Referenzatom mit R-Konfiguration darstellt und der -CH₂-NR¹R²-Substituent sich auf der α-Seite der Mittelebene befindet, das Kohlenstoffatom 3a die R-Konfiguration aufweist und das Kohlenstoffatom 12b die S-Konfiguration aufweist, oder (b) die [2S-(2α,3aα,12bβ)]-Konfiguration, wobei das Kohlenstoffatom 2 die S-Konfiguration aufweist, das Kohlenstoffatom 3a die S-Konfiguration aufweist und das Kohlenstoffatom 12b die R-Konfiguration aufweist.
Es sei darauf hingewiesen, daß die Furangruppe in Formel (I) drei stereogene Zentren in den Positionen 2, 3a und 12b aufweist. Daher umfaßt die Formel (I) acht verschiedene Isomere. Ganz besonders bevorzugt sind die als (2α,3aα,12bβ) bezeichneten Isomere.
Da Mandelsäure in zwei isomeren Formen (der R- und S-Form) vorliegen kann, versteht es sich, daß Salze beider isomerer Formen einschließlich aller Gemische davon in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallen. Besonders bevorzugt ist die S-Form des Mandelatsalzes.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen Affinität zu 5-HT₂-Rezeptoren, insbesondere 5-HT_2A- und 5-HT_2C-Rezeptoren (Nomenklatur gemäß D. Hoyer „Serotonin (5-HT) in neurologic and psychiatric disorders", Herausgeber M. D. Ferrari, veröffentlicht im Jahre 1994 von der Boerhaave Commission der Universität Leiden). Die serotoninantagonistischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen können anhand ihrer Hemmwirkung beim „5-Hydroxytryptophan Test on Rats", der in Drug Dev. Res., 13, 237–244 (1988), beschrieben wird, demonstriert werden. Ferner zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen interessante pharmakologische Wirkung beim „mCPP Test on Rats", der nachfolgend beschrieben wird, und beim „Combined Apomorphine, Tryptamine, Norepinephrine (ATN) Test on Rats", der in Arch. Int. Pharmacodyn, 227, 238–253 (1977), beschrieben wird.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit auch erfindungsgemäße Mandelatsalze gemäß obiger Definition zur Verwendung als Arzneimittel; insbesondere können die Verbindungen der Formel (II) zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von ZNS-Störungen, wie Angst, Psychose, Schizophrenie, Depression, Migräne, Schlafstörungen und suchterzeugenden Eigenschaften von Drogen verwendet werden.
Insbesondere eignen sich die erfindungsgemäßen Mandelatsalze zur Verwendung als Therapeutika bei der Behandlung oder Prävention von Störungen des zentralen Nervensystems wie Angst, Depression und leichter Depression, manisch-depressiven Psychosen, Schlaf- und Sexualstörungen, Psychose, Borderline-Psychose, Schizophrenie, Migräne, Persönlichkeitsstörungen oder Zwangsneurosen, sozialer Phobie oder Panikattacken, organischen Geistesstörungen, Geistesstörungen bei Kindern, Aggression, Gedächtnisstörungen und Verhaltensstörungen bei älteren Menschen, Sucht, Fettleibigkeit, Bulimie und ähnlichen Störungen.
Insbesondere können die erfindungsgemäßen Mandelatsalze als Anxiolytika, Antipsychotika, Antidepressiva, Antimigränemittel und Mittel mit dem Potential zur Aufhebung der suchterzeugenden Eigenschaften von Drogen verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Mandelatsalze können auch als Therapeutika bei der Behandlung von motorischen Störungen verwendet werden. Es kann von Vorteil sein, die erfindungsgemäßen Mandelatsalze in Kombination mit klassischen Therapeutika für derartige Störungen zu verwenden.
Die erfindungsgemäßen Mandelatsalze können auch bei der Behandlung oder Prävention von durch Trauma, Schlaganfall, neurodegenerative Krankheiten und dergleichen hervorgerufenen Schäden des Nervensystems, Herz-Kreislauf-Störungen wie Bluthochdruck, Thrombose, Schlaganfall und dergleichen sowie gastrointestinalen Störungen wie Funktionsstörungen der Motilität des gastrointestinalen Systems und dergleichen Verwendung finden.
Aus den obigen Verwendungszwecken der erfindungsgemäßen Mandelatsalze ergibt sich, daß die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zur Behandlung von Warmblütern, die an derartigen Krankheiten leiden, bereitstellt, bei dem man eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (II), einer N-Oxidform oder einer stereochemisch isomeren Form davon, die bei der Behandlung der oben beschriebenen Störungen, insbesondere bei der Behandlung von Angst, Psychose, Schizophrenie, Depression, Migräne, Schlafstörungen und suchterzeugenden Eigenschaften von Drogen, wirksam ist, systemisch verabreicht.
Der Fachmann für die Behandlung derartiger Erkrankungen könnte aus den nachfolgend aufgeführten Testergebnissen die wirksame therapeutische Tagesmenge bestimmen. Eine wirksame therapeutische Tagesmenge betrüge etwa 0,01 mg/kg bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht, besonders bevorzugt etwa 0,05 mg/kg bis etwa 1 mg/kg Körpergewicht.
Zwecks leichterer Verabreichung können die erfindungsgemäßen Verbindungen als verschiedene pharmazeutische Darreichungsformen formuliert werden. Zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen vereinigt man eine therapeutisch wirksame Menge der jeweiligen Verbindung als Wirkstoff in Form einer innigen Mischung mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger, der je nach der zur Verabreichung gewünschten Darreichungsform verschiedene Formen annehmen kann. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen liegen wünschenswerterweise in Einzeldosisform vor, die sich vorzugsweise zur oralen, rektalen oder perkutanen Verabreichung oder zur parenteralen Injektion eignet. So können bei der Herstellung der Zusammensetzungen in oraler Dosisform zum Beispiel alle üblichen pharmazeutischen Medien verwendet werden, wie zum Beispiel Wasser, Glycole, Öle, Alkohole und dergleichen bei oralen Flüssigpräparaten wie Suspensionen, Sirupen, Elixieren und Lösungen, oder feste Träger wie Stärken, Zucker, Kaolin, Gleitmittel, Bindemittel, Sprengmittel und dergleichen bei Pulvern, Pillen, Kapseln und Tabletten. Aufgrund ihrer leichten Verabreichbarkeit stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste orale Einzeldosisform dar, wobei man dann natürlich feste pharmazeutische Träger verwendet. Bei Zusammensetzungen zur parenteralen Applikation besteht der Träger in der Regel zumindest größtenteils aus sterilem Wasser, wenngleich auch andere Bestandteile, zum Beispiel zur Förderung der Löslichkeit, mitverwendet werden können. So kann man zum Beispiel Injektionslösungen herstellen, bei denen der Träger aus Kochsalzlösung, Glukoselösung oder einer Mischung von Kochsalz- und Glukoselösung besteht. Injektionslösungen, die die erfindungsgemäßen Mandelatsalze enthalten, können zwecks lang anhaltender Wirkung in einem Öl formuliert werden. Als Öle für diesen Zweck eignen sich zum Beispiel Erdnußöl, Sesamöl, Baumwollsamenöl, Maisöl, Sojabohnenöl, synthetische Glycerinester langkettiger Fettsäuren und Gemische aus diesen und anderen Ölen. Ferner kann man auch Injektionssuspensionen herstellen, wobei man geeignete flüssige Träger, Suspendiermittel und dergleichen einsetzen kann. Bei den zur perkutanen Verabreichung geeigneten Zusammensetzungen enthält der Träger gegebenenfalls ein Penetriermittel und/oder ein geeignetes Netzmittel, gegebenenfalls in Kombination mit kleineren Mengen geeigneter Zusatzstoffe jeglicher Art, wobei diese Zusatzstoffe keine wesentliche negative Wirkung auf die Haut ausüben. Derartige Zusatzstoffe können die Aufbringung auf die Haut erleichtern und/oder für die Herstellung der gewünschten Zusammensetzungen von Nutzen sein. Diese Zusammensetzungen können auf verschiedenen Wegen verabreicht werden, z.B. als Transdermalpflaster, Direktauftrag oder Salbe. Die Mandelatsalze, bei denen es sich um Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel (I) handelt, sind aufgrund ihrer gegenüber der entsprechenden Basen- oder Säureform erhöhten Wasserlöslichkeit besser für die Herstellung von wäßrigen Zusammensetzungen geeignet.
Zur Erhöhung der Löslichkeit und/oder Stabilität der Verbindungen der Formel (II) in pharmazeutischen Zusammensetzungen kann der Einsatz von α-, β- oder γ-Cyclodextrinen oder deren Derivaten, insbesondere hydroxyalkylsubstituierten Cyclodextrinen, z.B. 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin, von Vorteil sein. Die Löslichkeit und/oder Stabilität der Verbindungen der Formel (II) in pharmazeutischen Zusammensetzungen kann auch durch Cosolventien wie Alkohole verbessert werden.
Weitere zweckmäßige Wege zur Verbesserung der Löslichkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen der pharmazeutischen Zusammensetzungen werden in der WO 97/44014 beschrieben.
Insbesondere kann man die erfindungsgemäßen Verbindungen in einer pharmazeutischen Zusammensetzung formulieren, die eine therapeutisch wirksame Menge von Teilchen enthält, die aus einer festen Dispersion, die

(a) eine Verbindung der Formel (II) und
(b) ein oder mehrere pharmazeutisch unbedenkliche wasserlösliche Polymere enthält,

Der Begriff „eine feste Dispersion" definiert ein System in einem festen Zustand (im Gegensatz zu einem flüssigen oder gasförmigen Zustand) mit mindestens zwei Komponenten, wobei eine Komponente mehr oder weniger gleichmäßig in der anderen Komponente bzw. den anderen Komponenten dispergiert ist. Wenn die Komponenten so dispergiert sind, daß das System überall chemisch und physikalisch einheitlich oder homogen ist oder aus einer Phase gemäß der thermodynamischen Definition besteht, wird eine derartige feste Dispersion als „eine feste Lösung" bezeichnet. Feste Lösungen sind bevorzugte physikalische Systeme, da die Komponenten darin in der Regel für die Organismen, an die sie verabreicht werden, leicht bioverfügbar sind.
Unter den Begriff „eine feste Dispersion" fallen auch Dispersionen, die weniger homogen sind als feste Lösungen. Derartige Dispersionen sind nicht überall chemisch und physikalisch einheitlich oder enthalten mehr als eine Phase.
Bei dem wasserlöslichen Polymer in den Teilchen handelt es sich um ein Polymer mit einer scheinbaren Viskosität von 1 bis 100 mPa·s in einer 2%igen wäßrigen Lösung bei 20°C.
Bevorzugte wasserlösliche Polymere sind Hydroxypropylmethylcellulosen bzw. HPMC. HPMC mit einem Methoxysubstitutionsgrad von etwa 0,8 bis etwa 2,5 und einer molaren Hydroxypropylsubstitution von etwa 0,05 bis etwa 3,0 sind im allgemeinen wasserlöslich. Der Methoxysubstitutionsgrad bezieht sich auf die durchschnittliche Zahl von Methylethergruppen pro Anhydroglucose-Einheit des Cellulosemoleküls. Die molare Hydroxypropylsubstitution bezieht sich auf die durch schnittliche Zahl von Molen Propylenoxid, die mit jeder Anhydroglucose-Einheit des Cellulosemoleküls reagiert haben.
Zur Herstellung der oben definierten Teilchen kann man zunächst eine feste Dispersion der Komponenten herstellen und diese dann gegebenenfalls zerkleinern oder mahlen. Es gibt verschiedene Techniken zur Herstellung fester Dispersionen, u.a. Schmelzeextrusion, Sprühtrocknung und Lösungsverdampfung, wobei die Schmelzeextrusion bevorzugt ist.
Zwecks einfacher Verabreichung und einheitlicher Dosierung ist es besonders vorteilhaft, die oben genannten pharmazeutischen Zusammensetzungen in Einzeldosisform zu formulieren. Unter dem Begriff Einzeldosisform sind in der Beschreibung und in den Ansprüchen physikalisch diskrete Einheiten zu verstehen, die sich als Einheitsdosen eignen, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffs enthält, die so berechnet ist, daß in Verbindung mit dem erforderlichen pharmazeutischen Träger die gewünschte therapeutische Wirkung erzielt wird. Beispiele für derartige Einzeldosisformen sind Tabletten (einschließlich Tabletten mit Bruchrille und Lacktabletten), Kapseln, Pillen, Pulverbeutel, Oblaten, Injektionslösungen, Injektionssuspensionen, ein Teelöffelvoll, ein Eßlöffelvoll und dergleichen sowie deren getrennt vorliegende Vielfache.
Zur Herstellung der Mandelatsalze der Formel (II) kann man im allgemeinen so vorgehen, daß man die freie Base der Verbindungen der Formel (I) in einem geeigneten Lösungsmittel löst, die Mischung gegebenenfalls erhitzt, eine ausreichende Menge Mandelsäure zugibt, die Reaktionsmischung abkühlt und das kristalline Material sammelt. Die so erhaltenen entsprechenden Salze können gegebenenfalls durch Umkristallisieren in einem geeigneten Lösungsmittel weiter aufgereinigt werden.
Der im Rahmen der vorliegenden Erfindung in bezug auf die Herstellung und das Umkristallisieren der Mandelatsalze verwendete Begriff geeignetes Lösungsmittel bedeutet jedes Niederalkanol- oder Niederketon-Lösungsmittel, in dem die Verbindung der Formel (I) löslich ist, und umfaßt primäre, sekundäre und tertiäre Alkohole und die entsprechenden Ketone mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Geeignete Niederalkanol-Lösungsmittel sind u.a. Methanol, Ethanol, 1-Propanol, 2-Propanol, 1-Butanol, 2-Butanol, 2-Methyl-1-propanol, 1,1-Dimethylethanol, Cyclohexanol und dergleichen. Auch Gemische aus zwei oder mehr der oben aufgeführten Lösungsmittel können bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Mandelatsalze effektiv eingesetzt werden, sowie Lösungen der Lösungsmittel oder Gemische davon mit Wasser. Insbesondere kann das Wasser bis zu etwa 25 bis 35 vol.-% der Lösung ausmachen. Vorzugsweise verwendet man als Lösungsmittel ein Niederalkanol, insbesondere 2-Propanol.
Die Verbindungen der Formel (I) können nach den Verfahrensweisen gemäß WO 99/19317 und WO 97/28991 hergestellte werden; auf diese Verfahrensweisen wird hiermit ausdrücklich Bezug genommen.
Die Verbindungen der Formel (I) können allgemein durch N-Alkylierung eines Zwischenprodukts der Formel (III) mit einem Zwischenprodukt der Formel (IV), worin W für eine geeignete Abgangsgruppe, wie Halogen, steht, hergestellt werden. In den Zwischenprodukten (III) und (IV) haben R¹ bis R⁴ die gleiche Bedeutung wie in den Verbindungen der Formel (I). Die N-Alkylierung kann zweckmäßigerweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Methanol, Tetrahydrofuran, Methylisobutylketon, N,N-Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, und gegebenen falls in Gegenwart einer geeigneten Base durchgeführt werden. Die Reaktionsgeschwindigkeit kann durch Rühren und erhöhte Temperaturen, zum Beispiel Rückflußtemperatur, erhöht werden. Alternativ dazu kann man die N-Alkylierung nach der Methode von Monkovic et al. (J. Med. Chem. (1973), 16(4), S. 403–407) durchführen, bei der ein druckbeaufschlagtes Reaktionsgefäß verwendet wird.
Man kann die Verbindungen der Formel (I) auch durch an sich bekannte Transformationsreaktionen ineinander umwandeln.
Außerdem lassen sich die Verbindungen der Formel (I) nach an sich bekannten Methoden zur Umwandlung eines dreiwertigen Stickstoffs in seine N-Oxidform auch in die entsprechenden N-Oxidformen umwandeln. Die N-Oxidationsreaktion kann im allgemeinen so durchgeführt werden, daß man den Ausgangsstoff der Formel (I) mit einem geeigneten organischen oder anorganischen Peroxid umsetzt. Als anorganische Peroxide eignen sich zum Beispiel Wasserstoffperoxid, Alkali- oder Erdalkalimetallperoxide, z.B. Natriumperoxid, Kaliumperoxid; als organische Peroxide eignen sich zum Beispiel Peroxidsäuren, wie zum Beispiel gegebenenfalls halogensubstituierte Benzolcarboperoxosäure, z.B. 3-Chlorbenzolcarboperoxosäure, Peroxoalkansäuren, z.B. Peroxoessigsäure, Alkylhydroperoxide, z.B. tert.-Butylhydroperoxid. Als Lösungsmittel eignen sich zum Beispiel Wasser, niedere Alkanole, z.B. Ethanol und dergleichen, Kohlenwasserstoffe, z.B. Toluol, Ketone, z.B. 2-Butanon, halogenierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Dichlormethan, und Gemische derartiger Lösungsmittel.
Reine stereochemisch isomere Formen der Verbindungen der Formel (I) sind nach an sich bekannten Verfahren erhältlich. Diastereomere können durch physikalische Methoden, wie zum Beispiel selektive Kristallisation, und chromatographische Methoden, z.B. Gegenstromverteilung, Flüssigkeitschromatographie und dergleichen, getrennt werden.
Die Verbindungen der Formel (I) fallen bei dem oben beschriebenen Verfahren im allgemeinen in Form von racemischen Gemischen von Enantiomeren an, welche sich nach bekannten Trennverfahren voneinander trennen lassen. Diejenigen racemischen Verbindungen der Formel (I), die ausreichend basisch oder sauer sind, können durch Umsetzung mit einer geeigneten chiralen Säure bzw. chiralen Base in die entsprechenden diastereomeren Salzformen überführt werden. Die diastereomeren Salzformen werden anschließend getrennt, zum Beispiel durch selektive oder fraktionierte Kristallisation, wonach die Enantiomere daraus mit Alkali bzw. Säure freigesetzt werden. Man kann die enantiomeren Formen der Verbindungen der Formel (I) aber auch mittels Flüssigkeitschromatographie unter Verwendung einer chiralen stationären Phase trennen. Die reinen stereochemisch isomeren Formen sind auch aus den reinen stereochemisch isomeren Formen der entsprechenden Ausgangsstoffe erhältlich, vorausgesetzt, daß die Reaktion stereospezifisch verläuft. Ist ein spezielles Stereoisomer gewünscht, so wird diese Verbindung nach stereospezifischen Herstellungsverfahren synthetisiert. Bei diesen Verfahren kommen vorteilhafterweise enantiomerenreine Ausgangsstoffe zum Einsatz.
Die oben aufgeführten Zwischenprodukte sind entweder im Handel erhältlich oder nach an sich bekannten Verfahren zugänglich. So kann man zum Beispiel Zwischenprodukte der Formel (III) nach der Methode von Monkovic et al. (J. Med. Chem. (1973), 16(4), S. 403–407) herstellen.
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern, ohne ihren Schutzbereich einzuschränken.
Versuchsteil
A. Herstellung der Zwischenprodukte

a) Eine auf einem Eisbad gekühlte Suspension von AlCl₃ (0,0718 mol) in Tetrahydrofuran (75 ml) wurde unter N₂-Atmosphäre tropfenweise mit LiAlH₄ (0,0686 mol) versetzt. Die Mischung wurde 10 Minuten bei 0°C gerührt. Dann wurde eine Lösung von 2-Fluor-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on (0,0653 mol; hergestellt wie in DE 3,644,462 beschrieben) in Tetrahydrofuran (75 ml) zugetropft, wonach die erhaltene Reaktionsmischung auf Raumtemperatur kommen gelassen wurde. Dann wurde die Reaktionsmischung unter Rühren 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde die Mischung auf einem Eisbad abgekühlt und mit Wasser und CH₂Cl₂ versetzt. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wäßriger NaHCO₃-Lösung gewaschen, getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit, was 13,16 g (96%) 2-Fluor-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten (Zwischenprodukt 1) ergab.
b) Eine Lösung von meta-Chlorperbenzoesäure (0,0501 mol) in CHCl₃ (40 ml) wurde getrocknet und filtriert, wonach das Filtrat zu einer bei 60°C gerührten Lösung von Zwischenprodukt 1 (0,0417 mol) und 1,4-Benzoldiol (0,26 g) in CHCl₃ (70 ml) getropft wurde. Die Reaktionsmischung wurde 2,5 Stunden bei 60°C gerührt und dann auf einem Eisbad abgekühlt, mit 10%iger wäßriger Na₂CO₃-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und filtriert, wonach das Filtrat eingedampft wurde, was 10,42 g 3-Fluor-6,10b-dihydro- 1aH-dibenzo[3,4:6,7]cyclohept[1,2-b]oxiren (Zwischenprodukt 2) ergab.
c) Eine Lösung von Zwischenprodukt 2 (0,04956 mol) in Tetrahydrofuran (120 ml) wurde unter N₂-Atmosphäre tropfenweise mit Brom-2-propenylmagnesium (0,0542 mol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur und dann 2 Stunden unter Rückfluß gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung auf einem Eisbad abgekühlt, mit 20%iger NH₄Cl-Lösung gequencht und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels HPLC an Kieselgel (Elutionsmittel: Hexangemisch/Essigsäureethylester 9/1) gereinigt und in zwei Regioisomere aufgetrennt. Es wurden zwei reine Fraktionsgruppen aufgefangen und vom Lösungsmittel befreit, was 4,79 g (36%) (±)-trans-8-Fluor-10,11-dihydro-11-(2-propenyl)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-ol (Zwischenprodukt 3) und 2,52 g (19%) (trans)-2-Fluor-10,11-dihydro-11-(2-propenyl)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-ol (Zwischenprodukt 4) ergab.
d) Eine auf einem Eisbad gekühlte Lösung von Zwischenprodukt 3 (0,0175 mol) in CHCl₃ (80 ml) wurde portionsweise mit Pyridiniumtribromid (0,0175 mol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Wasser versetzt. Nach 5 Min. Rühren wurde die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels Kurzsäulenchromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: Hexangemisch/CH₂Cl₂ 4:1, dann 1:1) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit, was 5,02 g (83%) (±)-[(2α,3aβ,12bα) + (2α,3aα,12bβ)]-2-(Brommethyl)11-fluor-3,3a,8,12b-tetrahydro-2H-dibenzo[3,4:6,7]-cyclohepta[1,2-b]furan (Zwischenprodukt 5) ergab. In Analogie dazu wird hergestellt: (±)-[(2α,3aβ,12bα) + (2α,3aα,12bβ)]-2-(Brommethyl)5-fluor-3,3a,8,12b-tetrahydro-2H-dibenzo[3,4:6,7]-cyclohepta[1,2-b]furan (Zwischenprodukt 6), (±)-[(2α,3aβ,12bα) + (2α,3aα,12bβ)]-2-(Brommethyl)-3,3a,8,12b-tetrahydro-2H-dibenzo[3,4:6,7]-cyclohepta[1,2-]furan (Zwischenprodukt 7) und (±)-[(2α,3aβ,12bα) + (2α,3aα,12bβ)]-2-(Brommethyl)-5,11-difluor-3,3a,8,12b-tetrahydro-2H-dibenzo[3,4:6,7]-cyclohepta[1,2-b]furan (Zwischenprodukt 8).
e) Eine Mischung von Zwischenprodukt 5 (0,073 mol), Dimethylamingas (170 g) und CaO (26 g) in THF (400 ml) wurde 16 Stunden auf 125°C erhitzt (Autoklav) (Umsetzung × 2). Die Mischung wurde mit gesättigter wäßriger NaHCO₃-Lösung gewaschen und dann mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die abgetrennte organische Schicht wurde getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in Diethylether gelöst und mit HCl/2-Propanol (pH < 4) in das Salzsäuresalz (1:1) überführt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in siedendem 2-Propanon gerührt, abfiltriert und getrocknet, was 20,5 g (±)-(2α,3aβ,12bα)-11-Fluor-3,3a,8,12b-tetrahydro-N,N-dimethyl-2H-dibenzo[3,4:6,7]-cyclohepta[1,2-b]furan-2-methanamin (Zwischenprodukt 9) ergab.
f) Das Lösungsmittel der Mutterlauge wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mittels Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie an RP-18 (Elutionsmittel: (0,5% NH₄OAc in H₂O)/CH₃OH/CH₃CN-Gradientenelution) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden aufgefangen und vom Lösungsmittel befreit, was 0,400 g (±)-(2α,3aα,12bβ)-11-Fluor-3,3a,8,12b-tetrahydro-N,N-dimethyl-2H-dibenzo[3,4:6,7]-cyclohepta[1,2-b]furan-2-methanamin (Zwischenprodukt 10) ergab.
g) Zwischenprodukt 10 (0,00128 mol) wurde durch chirale Säulenchromatographie an Chiralpak AD (Elutionsmittel: Hexan/2-Propanol 97/3) in seine Enantiomere aufgetrennt. Es wurden zwei reine Fraktionsgruppen aufgefangen und vom Lösungsmittel befreit, was 0,201 g A- (2α,3aα,12bβ)-11-Fluor-3,3a,8,12b-tetrahydro-N,N-dimethyl-2H-dibenzo[3,4:6,7]-cyclohepta[1,2-b]furan-2-methanamin (Zwischenprodukt 11) und 0,170 g B- (2α,3aα,12bβ)-11-Fluor-3,3a,8,12b-tetrahydro-N,N-dimethyl-2H-dibenzo[3,4:6,7]-cyclohepta[1,2-b]furan-2-methanamin (Zwischenprodukt 12) ergab. In Analogie zu Zwischenprodukt 10 wurden außerdem die folgenden Zwischenprodukte hergestellt: (±)-(2α,3aα,12bβ)-5-Fluor-3,3a,8,12b-tetrahydro-N,N-dimethyl-2H-dibenzo[3,4:6,7]-cyclohepta[1,2-b]furan-2-methanamin (Zwischenprodukt 13), (±)-(2α,3aα,12bβ)-3,3a,8,12b-Tetrahydro-N,N-dimethyl-2H-dibenzo[3,4:6,7]-cyclohepta[1,2-b]furan-2-methanamin (Zwischenprodukt 14) und (±)-(2α,3aα,12bβ)-5,11-Difluor-3,3a,8,12b-tetrahydro-N,N-dimethyl-2H-dibenzo[3,4:6,7]-cyclohepta[1,2-b]-furan-2-methanamin (Zwischenprodukt 15).
d) Unter Verwendung von Methylamin (Gas) anstelle von N,N-Dimethylamin (Gas) werden auf analoge Art und Weise die Monomethyläquivalente der Zwischenprodukte 13, 14 und 15 hergestellt, was (±)-(2α,3aα,12bβ)-11-Fluor-3,3a,8,12b-tetrahydro-N-methyl-2H-dibenzo[3,4:6,7]-cyclohepta[1,2-b]furan-2-methanamin (Zwischenprodukt 16) (±)-(2α,3aα,12bβ)-5-Fluor-3,3a,8,12b-tetrahydro-N-methyl-2H-dibenzo[3,4:6,7]-cyclohepta[1,2-b]furan-2-methanamin (Zwischenprodukt 17), (±)-(2α,3aα,12bβ)-5,11-Difluor-3,3a,8,12b-tetrahydro-N-methyl-2H-dibenzo[3,4:6,7]-cyclohepta[1,2-b]furan-2-methanamin (Zwischenprodukt 18) und (±)-(2α,3aα,12bβ)-3,3a,8,12b-Tetrahydro-N-methyl-2H-dibenzo[3,4:6,7]-cyclohepta[1,2-b]furan-2-methanamin (Zwischenprodukt 19) ergab.

B. Herstellung der Mandelatsalze
Verbindung 1
0,00025 mol des B-Enantiomers von Zwischenprodukt 16 und 0,00025 mol S-Mandelsäure wurden in 4 ml 2-Propanol gelöst und dann kristallisieren gelassen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet (Vakuum, 50°C). Ausbeute: 0,096 g Mandelatsalz (Verbindung 1). Zur Herstellung einer für die Röntgenanalyse geeigneten Probe wurden 5 mg Verbindung 1 aus 1 ml 2-Propanol mit 3 Tropfen Ethanol umkristallisiert.
In Analogie dazu wurden die Mandelatsalze der B-Enantiomere der Zwischenprodukte 12, 13, 14, 15, 17, 18 und 19 hergestellt.
Stabilitätsprüfung
Die folgenden Salze wurden geprüft: Tartratsalz, Ditoluoyltartratsalz, Citratsalz, Malonatsalz, Succinatsalz und Mandelatsalz (Verbindung 1) von B-(2α,3aα,12bβ)-11-Fluor-3,3a,8,12b-tetrahydro-N-methyl-2H-dibenzo[3,4:6,7]-cyclohepta[1,2-b]furan-2-methanamin. Die Salze wurden auf ihr Wasseradsorptions/desorptionsverhalten, ihre kristallographische Stabilität und ihre chemische Stabilität geprüft.
a. Adsorption und Desorption von Wasser
Die Adsorption und Desorption von Wasser bei 25°C bei unterschiedlicher relativer Feuchtigkeit wird an einer Menge von ±10 mg jedes Salzes untersucht. Dabei wird die Gewichtsänderung in Abhängigkeit von der relativen Feuchtigkeit aufgezeichnet. Die Ergebnisse sind in 1 dargestellt. Das Mandelatsalz ist über den gesamten Feuchtigkeitsbereich gegenüber Feuchtigkeitsaufnahme stabil. Das Malonatsalz, das Succinatsalz, das Tartratsalz und das (+)-Ditoluoyltartratsalz sind weniger stabil, aber die Gewichtsänderung in Abhängigkeit von der relativen Feuchtigkeit ist sehr gering. Das Citratsalz ist hygroskopisch und zerfließt bei hoher relativer Feuchtigkeit.
b. Kristallographische Stabilität
Die Stabilität der Kristallstruktur des Salzes wird nach Lagerung der Verbindungen über einen Zeitraum von zwei Wochen bei Raumtemperatur (RT) unter entweder 5%, 75% und 25°C/60% relativer Feuchtigkeit (RF) untersucht. Die Proben werden mittels Thermogravimetrie (TGA), Differentialkalorimetrie (DSC) und Infrarotspektroskopie (IR) analysiert.
Die Ergebnisse der Prüfung sind in Tabelle 1 aufgeführt. Tabelle 1: Ergebnisse für die kristallographische Stabilität.

* Keine Messungen durchgeführt

~Ref:: mit Referenz identisch

Für das Tartratsalz, das Mandelsäuresalz und das (+)-Ditoluoyltartratsalz wird bei Lagerung unter den verschiedenen relativen Feuchtigkeiten keine Änderung beobachtet. Die IR-Spektren und die DSC-Kurven bleiben vor und nach der Lagerung gleich. Daraus geht hervor, daß die Produkte kristallographisch stabil sind. Das Citratsalz ist amorph und zerfließt bei RT/75% RF.
c. Chemische Stabilität
Bei dem Programm zur Prüfung der chemischen Stabilität werden die Salze unter verschiedenen Bedingungen über Zeiträume von 2, 4 und 8 Wochen gelagert. Bei diesen Bedingungen handelt es sich um 40°C/75% RF, 50°C, Tageslicht, RT/5% RF, RT/75% RF, 25°C/60% RF und künstliches Licht. Das Mandelatsalz und das Ditoluoyltartratsalz werden auch 8 Stunden in 0,3 da ICH-Licht gelagert. Nach der Lagerung werden die Verbindungen mittels HPLC und durch visuelle Inspektion analysiert. Die Ergebnisse der Prüfungen sind in Tabelle 2 aufgeführt.
Tabelle 2: Ergebnisse für die chemische Stabilität.
Die Studie der chemischen Stabilität der verschiedenen Formen ergab die folgenden Beobachtungen:
Das Tartratsalz zeigte eine Empfindlichkeit gegenüber 40°C/70% RF und Licht, da die Summe der Verunreinigungen nach Lagerung bei 40°C/70% RF und unter den beiden Lichtbedingungen zunimmt. Das Citratsalz zeigt unter allen untersuchten Bedingungen Abbau.
Das (+)-Ditoluoyltartratsalz zeigt eine Empfindlichkeit gegenüber Temperatur und Licht, da die Summe der Verunreinigungen nach Lagerung bei 50°C und unter den beiden Lichtbedingungen zunimmt. Das Mandelatsalz ist unter allen untersuchten Bedingungen chemisch stabil.
Zusammenfassend ist festzustellen, daß das Tartratsalz ein gutes Adsorptions-Desorptions-Profil zeigt und kristallographisch stabil ist, aber Empfindlichkeit gegenüber höheren Feuchtigkeiten und Licht zeigt. Das Citratsalz ist hygroskopisch und zerfließt bei der Adsorptions-Desorptionsprüfung bei relativ hoher Feuchtigkeit. Das Citratsalz ist amorph und chemisch nicht stabil. Es ist unter allen Lagerungsbedingungen abbauempfindlich. Das (+)-Ditoluoyltartratsalz zeigt ein gutes Adsorptions-Desorptions-Profil und ist kristallographisch stabil, zeigt aber Empfindlichkeit gegenüber Temperatur und Licht. Dagegen zeigt das Mandelatsalz ein gutes Adsorptions-Desorptions-Profil und ist chemisch und kristallographisch stabil.
Es wurde auch festgestellt, daß die Stabilität der Salze mit zunehmender Reinheit zunahm. Außerdem waren die Salze aus dem Stand der Technik nur schwer mit hohem Reinheitsgrad herstellbar, wohingegen das Mandelatsalz immer mit hohem Reinheitsgrad hergestellt werden konnte. Daher ist das Mandelatsalz die bessere Wahl, wenn es auf die Wahl von Salzen mit ausreichender Stabilität ankommt.

Claims

Mandelatsalz einer Verbindung der Formel (I)
deren N-Oxidformen und stereochemisch isomere Formen, wobei R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl stehen, R³ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Halogen stehen, C_1-6-Alkyl für geradkettige und verzweigtkettige gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht und Halogen generell für Fluor, Chlor, Brom und Iod steht.
Mandelatsalz nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Methyl stehen.
Mandelatsalz nach einem der Ansprüche 1–2, dadurch gekennzeichnet, daß R³ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Fluor stehen.
Mandelatsalz nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der Verbindung um das Mandelatsalz von 11-Fluor-3,3a,8,12b-tetrahydro-N-methyl-2H-dibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[1,2-b]furan-2-methanamin; 3,3a,8,12b-Tetrahydro-N-methyl-2H-dibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[1,2-b]furan-2-methanamin; 5,11-Difluor-3,3a,8,12b-tetrahydro-N,N-dimethyl-2H-dibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[1,2-b]furan-2-methanamin; 11-Fluor-3,3a,8,12b-tetrahydro-N,N-dimethyl-2H-dibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[1,2-b]furan-2-methanamin oder 3,3a,8,12b-Tetrahydro-N,N-dimethyl-2H-dibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[1,2-b]furan-2-methanamin handelt.
Mandelatsalz nach einem der Ansprüche 1–4, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der Verbindung der Formel (I) um ein (2α,3aα,12bβ)-Isomer handelt.
Mandelatsalz nach einem der Ansprüche 1–5, dadurch gekennzeichnet, daß das Mandelatsalz die S-Form aufweist.
Mandelatsalz nach einem der Ansprüche 1–6 zur Verwendung als Arzneimittel.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Angst, Psychose, Schizophrenie, Depression, Migräne, Schlafstörungen und suchterzeugenden Eigenschaften von Drogen.
Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger und als Wirkstoff eine therapeutisch wirksame Menge eines Mandelatsalzes nach einem der Ansprüche 1 bis 7.
Verfahren zur Herstellung eines Mandelatsalzes nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die freie Base einer Verbindung der Formel (I) in einem geeigneten Lösungsmittel löst, die Mischung gegebenenfalls erhitzt, eine ausreichende Menge Mandelsäure zugibt, die Reaktionsmischung abkühlt und das kristalline Material sammelt, wobei man gegebenenfalls das Mandelatsalz durch Umkristallisieren in einem geeigneten Lösungsmittel weiter aufreinigt.