DE69233149T2 - Verwendung einer Sulfamat-Ester enthaltenden Sterolverbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Kontrolle der Östrogenproduktion - Google Patents

Verwendung einer Sulfamat-Ester enthaltenden Sterolverbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Kontrolle der Östrogenproduktion Download PDF

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Description

  • Diese Erfindung betrifft die Verwendung einer Ringsystemverbindung für die Herstellung von Arzneimitteln zur Steuerung der Östrogenproduktion und/oder zur Herstellung von Arzneimitteln, um auf den Östrogenstoffwechselweg zu zielen.
  • Steroidvorläufer oder Prohormone mit einer Sulfatgruppe in der 3-Stellung des Steroidkerns, die nachfolgend hier einfach als Steroidsulfate bezeichnet werden, spielen bekanntermaßen eine wichtige Rolle als Zwischenverbindungen im Steroidstoffwechsel im menschlichen Körper. Östronsulfat und Dehydroepiandrosteron (DHA)-sulfat sind beispielsweise dafür bekannt, daß sie im Körper eine wichtige Rolle als Zwischenprodukte bei der Herstellung von Östrogenen, wie Östron und Östradiol, spielen. Beispielsweise repräsentiert Östronsulfat bekanntermaßen ganz besonders einen der Hauptzirkulationsöstrogenvorläufer, insbesondere bei Frauen in der Postmenopause, und die Östronsulfataseaktivität in Brusttumoren ist 100- bis 1000mal größer als jene anderer Enzyme, die bei der Östrogenbildung mitwirken (James et al., Steroids, 50, Seiten 269 bis 279 [1987]).
  • Nicht nur jenes, sondern Östrogene, wie Östron und Östradiol, besonders deren Überproduktion sind stark in bösartige Symptome, wie Brustkrebs, einbezogen, siehe Breast Cancer, Treatment and Prognosis, Herausgeber R. A. Stoll, Seiten 156 bis 172, Blackwell Scientific Publications (1986), und die Steuerung der Östrogenproduktion ist das spezielle Ziel vieler Antikrebstherapien, sowohl mit Chemotherapie als auch chirurgisch, z. B. durch Oophorektomie und Adrenalektomie. Sofern Endokrentherapie betroffen ist, waren insoweit Bemühungen auf Aromataseinhibitoren konzentriert, d. h. Verbindungen, die Aromataseaktivität hemmen, da diese Aktivität, wie das beigefügte Fließbild des Östrogenstoffwechsels (1) zeigt, in der Umwandlung von Androgenen, wie Androstendion und Testosteron, in Östron bzw. Östradiol einbezogen ist.
  • Pharmazie, Band 30, Nr. 1, Januar 1975, Berlin, DD, Seiten 17 bis 21 beschreibt eine Anzahl von Verbindungen, die eine Sulfamatgruppe umfassen, welche an eine Steroidringstruktur gebunden ist. Die Sulfamatgruppe jeder dieser Verbindungen ist ein N,N-Dialkylaminosulfamat. Dieses Dokument lehrt, daß die beschriebenen Verbindungen in pharmazeutischen Zusammensetzungen brauchbar sein können.
  • Die DD-A-114 806 beschreibt (in Beispiel 10) eine an einen Steroidring gebundene N,N-Dialkylaminosulfamatgruppe.
  • Die GB-A-1 398 026 beschreibt unter anderem Steroidester, die eine Sulfamatgruppe umfassen. Die Sulfamatgruppe kann ein N,N-Dialkylsulfamat sein.
  • Zeitschring für Chemi, Band 14, Nr. 1, 1974, Leipzig, DE, Seiten 15 und 16 beschreibt Verbindungen, die einen Steroidring und eine Sulfamatgruppe umfassen. Jede der beschriebenen Sulfamatgruppen ist ein N,N-Dialkylsulfamat.
  • Research on Steroids, Transactions, Treffen der internationalen Studiengruppe für Steroide und Hormone, Band 5, 1973, Seiten 73 bis 78 beschreibt unter anderen Steroidsulfate für die Verwendung der Steuerung der Östrogenproduktion.
  • In der jüngst veröffentlichten internationalen Anmeldung WO 91/13 083 wurde ein Vorschlag gemacht, auf einen anderen Punkt in dem Östrogenstoffwechselweg oder besser noch auf zwei unterschiedliche Punkte zu zielen, d. h. auf die Umwandlung von DHA-Sulfat und Östronsulfat in DHA bzw. Östron durch Steroidsulfataseaktivität und Verwendung von 3-Monoalkylthiophosphonatsteroidestern als einen Steroidsulfataseinhibitor, speziell Östron-3-monomethylthiophosphonat.
  • Nach einem Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Ringsystemverbindung für die Herstellung eines Arzneimittels zur Steuerung der Östrogenproduktion, worin die Ringsystemverbindung einen Rest eines Sterols und einer Sulfamatgruppe der Formel
    Figure 00020001
    umfaßt, worin jedes R1 und R2 abhängig von dem anderen unter N, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl und Aryl ausgewählt ist oder beide zusammen eine Alkylengruppe bedeuten, die gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome oder -gruppen in der Alkylenkette enthält, wobei diese Verbindung ein Inhibitor eines Enzyms mit Steroidsulfataseaktivität (EC 3.1.6.2) ist und, wenn die Sulfaminsäureestergruppe dieser Verbindung durch eine Sulfatgruppe ersetzt wird, um eine Sulfatverbindung zu bilden, und mit einem Steroidsulfataseenzym (EC 3.1.6.2) bei einem pH-Wert von 7,4 und bei 37°C inkubiert wird, sie einen Km Wert von weniger als 50 μM ergibt.
  • Nach einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Ringsystemverbindung für die Herstellung eines Arzneimittels, um den Östrogenstoffwechselweg anzusteuern, worin die Ringsystemverbindung einen Rest eines Sterols und einer Sulfamatgruppe der Formel
    Figure 00020002
    umfaßt, worin jedes R1 und R2 unabhängig von dem anderen unter H, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl und Aryl ausgewählt ist oder beide zusammen eine Alkylengruppe bedeuten, die gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome oder -gruppen in der Alkylenkette enthält, wobei diese Verbindung ein Inhibitor eines Enzyms mit Steroidsulfataseaktivität (EC 3.1.6.2) ist und, wenn die Sulfaminsäureestergruppe dieser Verbindung durch eine Sulfatgruppe ersetzt wird, um eine Sulfatverbindung zu bilden, und mit einem Steroidsulfataseenzym (EC 3.1.6.2) bei einem pH-Wert von 7,4 und bei 37°C inkubiert wird, sie einen Km Wert von weniger als 50 μM ergibt.
  • Aspekte der vorliegenden Erfindung sind in den beigefügten Ansprüchen definiert.
  • Verallgemeinert gesprochen sind die neuen Verbindungen dieser Erfindung Verbindungen der Formel (I) Formel (I)
    Figure 00030001
    worin R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander unter H, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl und Aryl ausgewählt sind oder zusammengenommen Alkylen bedeuten, das gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome oder -gruppen in der Alkylenkette enthalten kann und die Gruppe -O-Polycyclus den Rest eines Sterols wiedergibt, dessen Sulfat ein Substrat für Enzyme und Steroidsulfataseaktivität (EC 3.1.6.2) ist, und worin, wenn die Sulfaminsäureestergruppe dieser Verbindung durch eine Sulfatgruppe ersetzt wird, um eine Sulfatverbindung zu bilden, und mit einem Steroidsulfataseenzym (EC 3.1.6.2) bei einem pH-Wert von 7,4 und 37°C inkubiert wird, sie einen Km-Wert von weniger als 50 u ergibt.
  • Bei der Verwendung der Bezugnahme auf Sterole, deren Sulfat ein Substrat für Enzyme mit Steroidsulfataseaktivität ist, bezieht sich diese hier auf polyzyklische Alkohole, deren Sulfat bzw. die Derivate der Formel
    Figure 00030002
    die bei Inkubation mit Steroidsulfaten EC 3.1.6.2 bei pH 7,4 und 37°C einen Km Wert von weniger als 50 μM ergeben.
  • Die Erfindung wird nun lediglich beispielhalber unter Bezugnahme auf die beiliegende Zeichnung beschrieben.
  • 1 ist eine schematische Darstellung, die die Stoffwechselwege, Enzyme und Steroidzwischenprodukte zeigt, welche mit der Produktion von Östradiol in vivo verbunden sind, Die Aktivität der vorliegenden Verbindungen als Steroidsulfataseinhibitoren ist in der beiliegenden Zeichnung erläutert.
  • 2 ist ein Histogramm, das die dosisabhängige Hemmwirkung von Östron-3-sulfamat auf Steroidsulfataseaktivität in menschlichen MCF-7-Zellen in vitro ausübt.
  • 3 ist ein Histogramm, welches die dosisabhängige Hemmwirkung von Östron 3 N,N-dimethylsulfamat auf Steroidsulfataseaktivität in menschlichen MCF-7-Zellen in vitro ausübt.
  • 4 ist eine graphische Darstellung, die die log-Dosisansprechkurven für Östron-3-sulfamat und Östron-3-N,N-dimethylsulfamat auf Steroidsulfataseaktivität in menschlichen MCF-7-Zellen in vitro vergleicht.
  • 5 ist eine graphische Darstellung, die die dosisabhängige Hemmwirkung von Östron-3-sulfamat zusammen mit seinem IC50-Wert (Konzentration, die erforderlich ist, um 50% Hemmung zu erzeugen) auf Steroidsulfataseaktivität in menschlichen Plazentamikrosomen in vitro zeigt.
  • Nach einem Aspekt ergibt die vorliegende Erfindung als neue Verbindungen die Sulfaminsäureester polyzyklischer Alkohole, die polyzyklische Alkohole sind, deren Sulfat ein Substrat für Enzyme mit Steroidsulfataseaktivität gemäß der bereits gegebenen Definition ist, sowie deren N-Alkyl, N-Cycloalkyl, N-Alkenyl und N-Arylderivate vorgesehen sind. Diese Verbindungen besitzen die oben angegeben Formel I.
  • Vorzugsweise wird die polyzyklische Gruppe einschließlich aller Substituenten ein Maximum von etwa 40 Kohlenstoffatomen, noch üblicher nicht mehr als etwa 30 Kohlenstoffatome enthalten. Bevorzugte Polyzyklen sind jene, die eine Steroidringstruktur enthalten, d. h. ein Cyclopentanophenanthrengrundgerüst. Vorzugsweise ist die Sulfamyl- oder substituierte Sulfamylgruppe an jenes Grundgerüst in der 3-Stellung gebunden, d. h. daß es sich um Verbindungen der Formel II handelt: Formel (II)
    Figure 00040001
    worin R1 und R2 wie oben definiert sind und das Ringsystem ABCD einen substituierten oder unsubstituierten gesättigten oder ungesättigten Steroidkern, vorzugsweise Östron oder Dehydroepiandrosteron wiedergibt.
  • Andere geeignete Steroidringsysteme sind substituierte Östrone, wie:
    2-OH-Östron
    2-Methoxyöstron
    4-OH-Östron
    6αOH-Östron
    7α-OH-Östron
    16α-OH-Östron
    16β-OH-Östron
    Östradiole und substituierte Östradiole, wie
    2-OH-17β-Östradiol
    2-Methoxy-l7β-östradiol
    4-OH-17β-Östradiol
    6α-OH-17β-Östradiol
    7α-OH-17β-Östradiol
    16α-OH-17α-Östradiol
    16β-OH-17α-Östradiol
    16β-OH-17β-Östradiol
    17α-Östradiol
    17β-Östradiol
    17α-Ethinyl-17β-östradiol
    Östriole und substituierte Östriole, wie
    Östriol
    2-OH-Östriol
    2-Methoxyöstriol
    4-OH-Östriol
    6α-OH-Östriol
    7α-OH-Östriol
    substituierte Dehydroepiandrosterone, wie
    6α-OH-Dehydroepiandrosteron
    7α-OH-Dehydroepiandrosteron
    16α-OH-Dehydroepiandrosteron
    16β-OH-Dehydroepiandrosteron
  • Allgemein gesprochen können die Steroidringsysteme ABCD eine Vielzahl von nicht störenden Substituenten enthalten. Spezieller kann das Ringsystem ABCD eine oder mehrere Hydroxy-, Alkyl-, insbesondere niedermolekulares (C1-C6)-Alkyl-, z. B. Methy-I, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sec-Butyl-, tert-Butyl-, n-Pentyl- und andere Pentylisomeren, und n-Hexyl- und andere Hexylisomere, Alkoxy-, insbesondere niedermolkulares (C1-C6)-Alkoxy, z. B. Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy- usw., Alkinyl-, z. B. Ethinyl-, oder Halogen-, z. B.. Fluorsubstituenten, enthalten.
  • Andere geeignete Nichtsteroidringsysteme schließen folgende ein: Diethylstilboöstrol, Stilboöstrol und andere Ringsysteme, die Sulfate mit Km Werten einschließen, von denen weniger als 50 μM Steroidsulfatase EC 3.1.6.2 sind.
  • Wenn substituiert, können die N substituierten Verbindungen dieser Erfindung jeweils ein oder zwei N-Alkyl-, N-Alkenyl-, N-Cycloalkyl- oder N-Arylsubstituenten enthalten und enthalten vorzugsweise jeweils maximal 10 Kohlenstoffatome. Wenn R1 und/oder R2 Alkyl sind/ist, sind die bevorzugten Werte jene, worin R1 und R2 jeweils unabhängig vom anderen unter den niedermolekularen Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, d. h. Methyl, Ethyl, Propyl usw., ausgewählt sind. Vorzugsweise sind R1 und R2 beide Methyl. Wenn R1 und/oder R2 Aryl sind/ist, sind typische Werte Phenyl und Tolyl (-PhCH3; o-, m- oder p-). Wenn R1 und R2 Cycloalkyl bedeuten, sind typische Werte Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl usw. Wenn mit R1 und R2 verbunden, bedeuten sie typischerweise eine Alkylengruppe mit einer Kette von 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls unterbrochen durch ein oder mehrere Heteroatome oder -gruppen, wie z. B. -O- oder -NH-, um einen 5-, 6- oder ...gliedrigen Heterozyklus, z. B. Morpholinopyrrolidino oder Piperidino zu liefern.
  • Innerhalb der Werte Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl- und Aryl- schließen wir substituierte Gruppen ein, die als Substituenten darin eine oder mehrere Gruppe(n) enthalten, die die Sulfatasehemmaktivität der fraglichen Verbindungen nicht stören.. Beispielhaft für nichtstörende Substituenten sind etwa Hydroxy, Amino, Halogen, Alkoxy, Alkyl und Aryl.
  • Am meisten bevorzugt sind Verbindungen der Formeln (III) und (IV) Formel (III)
    Figure 00060001
    Formel (IV)
    Figure 00060002
    worin R1 und R2 H oder C1-C5-Alkyl sind, d. h. Östron-3-sulfamat und Dehydroepiandrosteron-3-sulfamat und ihre N-(C1-C5)-Alkylderivate, besonders die Dimethylderivate, R1 = R2 = CH3.
  • Die Sulfaminsäareester nach dieser Erfindung werden durch Umsetzung des polyzyklischen Alkohols, z. B. Östron oder Dehydroepiandrosteron, mit einem Sulfamoylchlorid R1R2NSO2Cl hergestellt, d. h. nach dem Reaktionsschema I.
  • Reaktionsschema I
    Figure 00070001
  • Bedingungen zur Durchführung des Reaktionsschemas I
  • Natriumhydrid und ein Sulfamoylchlorid werden zu einer gerührten Lösung von Östron in wasserfreiem Dimethylformamid bei 0°C zugesetzt. Anschließend läßt man sich das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen, wonach das Rühren weitere 24 h fortgesetzt wird. Das Reaktionsgemisch wird auf eine kalte gesättigte Lösung von Natriumbicarbonat gegossen, und die resultierende wäßrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über wasserfreiem MgSO4 getrocknet. Filtration und anschließende Lösungsmittelverdampfung im Vakuum sowie gleichzeitige Verdampfung von Toluol ergibt einen rohen Rückstand, der durch Schnellchromatographie weiter gereinigt wird.
  • Wenn erforderlich, können funktionelle Gruppen in dem polyzyklischen Alkohol (Sterol) in bekannter Weise geschützt werden, und die Schutzgruppe oder Schutzgruppen können am Ende der Reaktion entfernt werden.
  • Für pharmazeutische Verabreichung können die Steroidsulfataseinhibitoren nach dieser Erfindung in irgendeiner geeigneten Weise unter Benutzung herkömmlicher pharmazeutischer Formulierungstechniken und pharmazeutischer Träger, Hilfsstoffe, Verdünnungsmittel usw. formuliert werden, gewöhnlich für parenterale Verabreichung. Etwa wirksame Dosierungen liegen im Bereich von 100 bis 800 mg/Tag je nach der den Einzelaktivitäten fraglichen Verbindungen und für einen Patienten mit einem mittleren Körpergewicht (70 kg). Üblichere Dosierungen für die bevorzugten und stärker aktiven Verbindungen werden im Bereich von 200 bis 800 mg/Tag, stärker beivorzugt bei 200 bis 500 mg/Tag, am meisten bevorzugt bei 200 bis 250 mg/Tag liegen. Sie können in Einzeldosen, in aufgespaltenen Dosen und/oder in Mehrfachdosierungen über mehrere Tage hin verabreicht werden. Für orale Verabreichung können sie zu Tabletten, Kapseln, Lösungen oder Suspensionen verarbeitet werden, die 100 bis 500 mg Verbindung je Einheitsdosis enthalten. Alternativ und bevorzugt werden die Verbindungen für parenterale Verabreichung in einem geeigneten parenteral verabreichbaren Träger eingearbeitet und ergeben eine Einzeltagesdosis im Bereich von 200 bis 800 mg, vorzugsweise 200 bis 500 mg, stärker bevorzugt von 200 bis 250 mg Solche effektiven Tagesdosierungen variieren jedoch in Abhängigkeit von der Eigenaktivität des Wirkstoffes und dem Körpergewicht des Patienten, wobei solche Variationen im Fachwissen und der Beurteilung des Arztes liegen.
  • Für spezielle Anwendungen wird ins Auge gefaßt, die Steroidsulfataseinhibitoren dieser Erfindung in Kombinationstherapien entweder mit einem anderen Sulfataseinhibitor oder beispielsweise in Kombination mit einem Aromataseinhibitor, wie beispielsweise 4-Hydroxyandrostendion (4-OHA), zu verwenden.
  • Die Erfindung wird nun mit den folgenden präparativen Beispielen und Testdaten erläutert.
  • Beispiel 1
  • Herstellung von Östron-3-sulfamat
  • Natriumhydrid (60 %ige Dispersion, 2 Äquivalente) und Sulfamoylchlorid (2 Äquivalente) wurden zu einer gerührten Lösung von Östron (1 Äquivalent) in wasserfreiem Dimethylformamid bei 0°C zugesetzt. Anschließend ließ man sich das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen, wonach das Rühren weitere 24 h fortgesetzt wurde.
  • Das Reaktionsgemisch wurde auf eine kalte gesättigte Lösung von Natriumbicarbonat gegossen, und die resultierende wäßrige Phase wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem MgSO4 getrocknet. Filtration mit anschließender Lösungsmittelverdampfung im Vakuum und gemeinsame Verdampfung mit Toluol ergab einen rohen Rückstand, der weiter durch Schnellchromatographie gereinigt wurde.
  • Die Analyse zeigte die folgenden Daten;
    δ1H (270 MHz, CD3OD): 0,91 (s, 3H, C18-Me), 1,40 – 2,55 (m-Reihe, 13H), 2,90 – 2,92 (m, 2H), 7,04 (br d, 2H, J = 10,44 Hz), 7,33 (br d, 1H, J = 8,42 Hz)-
    δ13C (67,8 MHz, CD3OD): 14,53 (q, C18-Me), 22,80 (t), 27,24 (t), 27,73 (t), 30,68 (t), 33,05 (t), 37,01 (t), 39,76 (d), 45,73 (s, C18), 51,86 (d), 120,76 (d), 123,54 (d), 127,89 (d), 139,83 (s), 150,27 (s), 223,87 (s, C=O).
    m/z (%): 349 (9) (m+), 270 (100), 213 (26), 185 (43), 172 (31), 159 (21), 146 (36), 91 (33), 69 (37), 57 (73), 43 (56), 29 (24).
  • Mikroanalyse:
    Figure 00080001
  • Beispiel 2
  • Herstellung von Östron-3-N-methylsulfamat
  • Das Verfahren des Beispiels 1 wurde mit der Ausnahme wiederholt, daß Sulfamoylchlorid durch die gleiche Menge an N-Methylsulfamoylchlorid ersetzt wurde.
  • Die Analyse zeigte die folgenden Daten:
    δ1H (270 MHz, CDCl3): 0,91 (s, 3H, C18-Me)1,28–1,68 (m, 6H), 1,93–2,60 (m Reihe, 7H), 2,90–2,95 (m. 2H), 2,94 (d, 3H, J = 5,13 Hz, MeN-), 4,68–4,71 (br m, austauschbar, 1H, -NH), 7,02–7,07 (m, 2H), 7,26–7,32 (m, 1H).
    m/z (%): 364 [M + H]+
  • Beispiel 3
  • Herstellung of Östron-3-N,N-dimethylsulfamat
  • Das Verfahren des Beispiels 1 wurde mit der Ausnahme wiederholt, daß Sulfamoylchlorid durch die gleiche Menge an N,N-Dimethylsulfamoylchlorid ersetzt wurde.
  • Die Analyse zeigte die folgenden Daten:
    δ1H (270 MHz, CDCl3): 0,92 (s, 3H, C18-Me), 1,39–1,75 (m, 5H), 1,95–2,60 (m-Reihe, 6H), 2,82 (s, 3H, MeN-), 2,96–3,00 (m, 4H), 2,98 (s, 3H MeN-), 7,04 (br d, 2H, J = 7,69 Hz), 7,29 (br d, 1H J = 7,88 Hz).
    m/z (%): 3 [M]+
  • Mikroanalyse:
    Figure 00090001
  • Beispiel 4
  • Hemmung von Steroidsulfataseaktivität in MCF-7-Zellen durch Östron-3-sulfamat
  • Steroidsulfat wird gewöhnlich als Sterylsulfatase EC 3.1.6.2 definiert. Steroidsulfataseaktivität wurde in vitro unter Verwendung von intakten menschlichen MCF-7-Brustkrebszellen gemessen. Diese hormonabhängige Zellinie wird weit verbreitet verwendet, um die Kontrolle von menschlichem Brustkrebszellwachstum zu studieren. Sie besitzt signifikante Steroidsulfataseaktivität (Maclndoe et al., Endocrinology, 123, Seiten 1281 bis 1287 [1988], Purohit & Reed, Int. J. Cancer, 50, Seiten 901 bis 905 [1992] und ist in den USA bei der American Type Culture Collection [ATCC] und in UK [z. B. von der Imperial Cancer Research Fund] erhältlich). Zellen wurden in minimalem essentiellem Medium (MEM) (Flow Laboratories, Irvine, Schottland) mit einem Gehalt von 20 mM HEPES, 5% Rinderfetusserum, 2 mM Glutamin, nichtessentiellen Aminosäuren und 0,075% Natriumbicarbonat gehalten. Bis zu 30 Replikate von 25 cm2 Gewebekulturkolben wurden mit etwa 1 × 105 Zellen/Kolben unter Verwendung des obigen Mediums geimpft. Zellen wurden bis zu 80 %igem Zusammenfließen gezüchtet, und das Medium wurde jeden dritten Tag gewechselt.
  • Intakte einschichtige MCF-7-Zellen in dreifachen 25 cm2-Gewebekulturkolben wurden mit Earl's Balanced Salt Solution (EBSS von ICN Flow, High Wycombe, UK) gewaschen und 3 bis 4 h bei 37°C mit 5 pM (7 × 105 dpm) [6,7-3H]Östron-3-sulfat (spezifische Aktivität 60 Ci/mM der New England Nuclear, Boston, Mass., USA) in serumfreiem MEM (2,5 ml) zusammen mit Östron-3-sulfamat (11 Konzentrationen: 0, 1 fM, 0,01 pM, 1 pM, 1 pM, 0,01 nM, 0,1 nM, 1 nM, 0,01 μMm 0,1 μM, 1 μM). Nach. der Inkubation wurde jeder Kolben gekühlt, und das Medium (1 ml) wurde in separate Röhren pipettiert, die Östron (7 × 103 dpm) (spezifische Aktivität 97 Ci/mM von Amersham International Radiochemical Centre, Amersham, UK) enthielten. Das Gemisch wurde während 30 sec gründlich mit Toluol (5 ml) geschüttelt. Experimente zeigten, daß >90% [14C]-Östron und <0,1% [3H]-Östron-3-sulfat durch diese Behandlung aus der wäßrigen Phase entfernt wurden. Ein Anteil (2 ml) der organischen Phase wurde entfernt, eingedampft, und der 3H- und 14C-Gehalt des Rückstandes wurde durch Szintillationsspektrometrie bestimmt. Die Masse von hydrolysiertem Östron-3-sulfat wurde aus den erhaltenen 3H-Zählungen (korrigiert für die Volumina des Mediums und der verwendeten organischen Phase und für Gewinnung von [14C]-Östron zugesetzt) und der spezifischen Aktivität des Substrates berechnet. Jeder experimentelle Ansatz schloß Inkubationen von Mikrosomen ein, die aus einer sulfatasepositiven menschlichen Plazenta (positive Kontrolle) hergestellt waren, und Kolben ohne Zellen (um offensichtlich nichtenzymatische Hydrolyse des Substrates zu bewerten). Die Anzahl der Zellkerne je Kolben wurde unter Verwendung eines Coulter-Zählers nach Behandlung der Zellenmonoschicht mit Zaponin bestimmt. Ein Kolben in jedem Ansatz wurde verwendet, um den Zellmembranstatus und die Lebensfähigkeit unter Verwendung der Trypanblauausschlußmethode zu beurteilen (H. J. Phillips [1973] In: Tissue culture and applications [herausgegeben von D. F. Kruse & M. K. Patterson], Seiten 406 bis 408, Academic Press, New York).
  • Daten für Östron-3-sulfamat sind in Tabelle I und den 2 und 4 gezeigt. Ergebnisse für Steroidsulfataseaktivität sind als mittlerer Wert ± 1 SD des Gesamtproduktes (Östron plus Östradiol), gebildet während der Inkubationsperiode (20 h), berechnet für 106 Zellen und für Werte, die statistische Signifikanz zeigen, wie eine Prozentsatzverminderung (Inhibition) gegenüber Inkubationen, die kein Östron-3-sulfamat enthalten, ausgedrückt. Unpaariger Student's-Test wurde verwendet, um die statistische Signifikanz von Ergebnissen zu prüfenl.
  • Tabelle I
    Figure 00100001
  • Figure 00110001
  • Beispiel 5
  • Inhibition von Steroidsulfataseaktivität in MCF-7-Zellen durch Östron-3-N,N-dimethylsulfamat
  • Ein identisches experimentelles Protokoll wie jenes, das in Beispiel 4 beschrieben ist, wurde verwendet, um Ergebnisse für Östron-3-N,N-dimethylsulfamat zu erzielen, ausgenommen daß die Inkubationen Östron-3-N,N-dimethylsulfamat (5 Konzentrationen: 0, 0,001 μM, 0,01 μM, 0,1 μM, 1 μM) anstelle von Östron-2-sulfamat enthielten.
  • Die Ergebnisse für Östron-3-N,N-dimethylsulfamat sind in Tabelle II und in 3 gezeigt und sind in identischer Weise wie in Tabelle I bzw. 2 ausgedrückt. Außerdem wird die log-Dosisansprechkurve mit Östron-3-sulfamat in 4 verglichen.
  • Tabelle II
  • Figure 00110002
  • Beispiel 6
  • Hemmung von Steroidsulfataseaktivität in MCF-7-Zellen durch Vorbehandlung mit Östron-3-N,N-dimethylsulfamat und Östron-3-N,N-dimethylsulfamat
  • Ein ähnliches experimentelles Protokoll wie jenes, das in Beispiel 4 beschrieben wurde, wurde verwendet, um den Effekt einer Vorbehandlung von MCF-7-Zellen mit Östron-3-sulfamat bzw. Östron-3-N,N-dimethylsulfamat zu bestimmen.
  • Intakte Monoschichten wurden am Anfang 2 h bei 37°C mit 0,1 μM Östron-3-sulfamat, Östron-3-N,N-dimethylsulfamat oder Medium allein (Kontrollprobe) inkubiert. Das Medium wurde von den Zellen im Bad durch Ansaugen entfernt, und die Zellen wurden dreimal nacheinander mit 5 ml Medium für jeden Fall gewaschen. Die resultierenden "gewaschenen" Zellen wurden dann wieder suspendiert und 3 bis 4 h bei 37°C in Medium inkubiert, welches 5 pM (7 × 105 dpm) [6,7-3H]-Östron-3-sulfat enthielt. Alle anderen Aspekte waren identisch mit jenen, die in Beispiel 3 und 4 beschrieben sind.
  • Die Ergebnisse für Östron-3-sulfamat und Östron-3-N,N-dimethylsulfamat sind in Tabelle III gezeigt und in ähnlicher Weise wie in Tabelle I ausgedrückt.
  • Tabelle III
    Figure 00120001
  • Beispiel 7
  • Hemmung von Steroidsulfataseaktivität in Plazentamikrosomen durch Östron-3-sulfamat
  • Menschliche sulfatasepositive Plazenta von Schwangeren mit normaler Frist (Obstetric Ward, St. Mary's Hospital, London) wurde sorgfältig mit Scheren zerkleinert und einmal mit kaltem Phosphatpuffer (pH 7,4, 50 mM) gewaschen und sodann in kaltem Phosphatpuffer (5 ml/g Gewebe) wieder suspendiert. Homogenisierung erfolgte mit einem Ultra-Turrax-Homogenisator unter Verwendung von drei Zerreißungen von 10 sec, jeweils durch 2minütiges Kühlen in Eis getrennt. Kerne und Zellbruchstücke wurden durch Zentrifugieren (4°C) mit 2000 g während 30 min entfernt, und Anteile (2 ml) des Obenschwimmenden wurden bei –20°C gespeichert. Die Proteinkonzentration der obenschwimmenden Fraktion wurde nach der Methode von Bradford (Anal. Biochem., 72, Seiten 248 bis 254 [1976]) bestimmt.
  • Die Inkubationen (1 ml) erfolgten unter Verwendung einer Proteinkonzentration von 100 μg/ml, einer Substratkonzentration von 20 μM [6,78.3H]-Östron-3-sulfat (spezifische Aktivität 60 Ci/mMol aus New England Nuclear, Boston, Mass., USA) und bei einer Inkubationszeit von 20 min bei 37°C. Acht Konzentrationen von Östron-3-sulfamat wurden verwendet: 0 (d. h. Kontrolle), 0,06 um, 0,1 μM, 0,2 μM, 0,4 μM, 0,6 μM, 0,8 μM, 1,0 μM. Nach der Inkubation wurde jede Probe gekühlt, und das Medium (1 ml) wurde in getrennte Röhren pipettiert, die [14C]-Östron (7 × 103 dpm) enthielten (spezifische Aktivität 97 Ci/mMol von Amersham International Radiochemical Centre, Amersham, UK). Das Gemisch wurde sorgfältig während 30 sec mit Toluol (5 ml) geschüttelt. Experimente zeigten, daß >90% [14C]-Östron und <0,1% [3H]-Östron-3-sulfat aus der wäßrigen Phase durch diese Behandlung entfernt wurden. Ein Anteil (2 ml) der organischen Phase wurde entfernt, eingedampft, und der 3H- und 14C-Gehalt des Restes wurden durch Szintillationsspektrometrie bestimmt. Die Masse an hydrolysiertem Östron-3-sulfat wurde aus den erhaltenen 3H-Zahlen und der spezifischen Aktivität des Substrates berechnet (korrigiert für die Volumina des Mediums und der verwendeten organischen Phase und für Gewinnung von [14C]-Östron zugesetzt).
  • Die Ergebnisse für Östron-3-sulfamat sind in Tabelle IV und in 5 gezeigt. Die Ergebnisse für Steroidsulfataseaktivität sind in Tabelle IV als Gesamtprodukt ausgedrückt (Östron plus Östradiol), gebildet während der Inkubationsperiodet (Zeit) und als eine prozentuale Verminderung (Hemmung) gegenüber Inkubationen, die kein Östron-3-sulfamat enthielten und als Kontrolle wirkten. Die Ergebnisse für Steroidsulfataseaktivität sind in 4 als prozentuale Verminderung (Hemmung) gegenüber einer Kontrolle gegen die Konzentration von Östron-3-sulfamat ausgedrückt und schließen die berechneten IC50-Werte (d. h. die Konzentration an Östron-3-sulfamat, welches 50% Hemmung in bezug auf die Kontrollprobe erzeugt) von 0,07 ×M ein.
  • Tabelle IV
    Figure 00130001
  • Beispiel 8
  • Hemmung von Steroidsulfataseaktivität in Lebermikrosompräparaten von Ratten, die subkutan mit Östron-3-sulfamat behandelt worden waren.
  • Vier Gruppen von drei weiblichen Wistar-Ratten (Gewichtsbereich 80 bis 110 g) erhielten 100 μl Injektionen subkutan (einmal täglich während sieben Tagen, Vehikel: Propylenglycol) jeweils von
    Propylenglycol (Vehikelkontrolle)
    Östron-3-sulfamat (10 mg/kg/Tag)
    Östron-3-sulfat (10 mg/kg/Tag) (Substratkontrolle)
    Östron-3-sulfat (10 mg/kg/Tag) plus Östron-3-sulfamat (10 mg/kg/Tag)
  • Am achten Tag wurden alle Ratten getötet und ihre Leber wurde durch Sezieren entfernt. Lebermikrosompräparate wurden nach einer identischen Methode wie jene, die in Beispiel 6 beschrieben ist, hergestellt, jedoch mit der Ausnahme, daß die Gewebequelle Rattenleber war und Duplikatexperimente durchgeführt wurden, um die Steroidsulfataseaktivität zu bestimmen, wobei [6,7 3H]-Östron-3-sulfat und [7-3H]-Dehydroepioandrosteron-3-sulfat als getrennte Substrate verwendet wurden.
  • Die Ergebnisse für die Steroidsulfataseaktivität sind in Tabelle V gezeigt und als während der Inkubationsperiode in der Form eines Mittelwertes ± 1 SD gebildetes Produkt ausgedrückt. Die Ergebnisse für die Inkubationen von Gewebe, erhalten von Gruppen von Ratten, die mit Östron 3 sulfamat behandelt wurden, sind auch als eine prozentuale Reduzierung (Hemmung) der Steroidsulfataseaktivität im Vergleich mit deren jeweiligen Kontrollen ausgedrückt.
  • Tabelle V
  • Figure 00140001
    • E1-S
    Östron-3-sulfamat
    DHIA-S
    Dehydroepiandrosteron-3-sulfat
    E1-SO3NH2,
    Östron-3-N,N-dimethylsulfamat

Claims (10)

  1. Verwendung einer Ringsystemverbindung für die Herstellung eines Arzneimittels zur Steuerung der Östrogenproduktion, worin die Ringsystemverbindung einen Rest eines Sterols und eine Sulfamatgruppe der Formel
    Figure 00150001
    umfaßt, worin jedes R1 und R2 unabhängig von dem anderen unter N, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl und Aryl ausgewählt ist oder beide zusammen eine Akylengruppe bedeuten, die gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome oder -gruppen in der Alkylenkette enthält/enthalten, wobei diese Verbindung ein Inhibitor eines Enzyms mit Steroidsulfataseaktivität (EC 3.1.6.2) ist und, wenn die Sulfaminsäureestergruppe dieser Verbindung durch eine Sulfatgruppe ersetzt wird, um eine Sulfatverbindung zu bilden, und mit einem Steroidsulfataseenzym (EC 3.1.6.2) bei einem pH-Wert von 7,4 und 37°C inkubiert wird, sie einen Km-Wert von weniger als 50 μM ergibt.
  2. Verwendung einer Ringsystemverbindung für die Herstellung eines Arzneimittels, um den Östrogenstoffwechselweg anzusteuern, worin die Ringsystemverbindung einen Rest eines Sterols und eine Sulfamatgruppe der Formel
    Figure 00150002
    umfaßt, worin jedes R1 und R2 unabhängig von dem anderen unter H, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl und Aryl ausgewählt ist oder beide zusammen eine Akylengruppe bedeuten, die gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome oder -gruppen in der Alkylenkette enthält, wobei diese Verbindung ein Inhibitor eines Enzyms mit Steroidsulfataseaktivität (EC 3.1.6.2) ist und, wenn die Sulfaminsäureestergruppe dieser Verbindung durch eine Sulfatgruppe ersetzt wird, um eine Sulfatverbindung zu bilden, und mit einem Steroidsulfataseenzym (EC 3.1.6.2) bei einem pH-Wert von 7,4 und 37°C inkubiert wird, sie einen Km-Wert von weniger als 50 μM ergibt.
  3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, worin die Verbindung eine Verbindung der Formel
    Figure 00150003
    worin jeweils R1 und R2 unabhängig voneinander unter H, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl und Aryl ausgewählt sind oder zusammengenommen Alkylen bedeuten, das gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome oder -gruppen in der Alkylenkette enthalten kann, und worin die Gruppe Polycyclus den Rest eines Sterols bedeutet.
  4. Verwendung nach Anspruch 1, 2 oder 3, worin das Sterol ein 3-Sterol ist.
  5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, bei der das Sterol aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Östron, Dehydroepiandrosteronen, substituierten Östronen und substituierten Dehydroepiandrosteronen besteht.
  6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, bei der R1 und R2 unabhängig voneinander unter H oder C1-C10-Alkyl ausgewählt werden.
  7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, bei der R1 und R2 unabhängig voneinander unter N oder C1-C5-Alkyl ausgewählt werden.
  8. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, bei der R1 und R2 unabhängig voneinander unter H oder Methyl ausgewählt werden.
  9. Verwendung nach einem der vorausgehenden Ansprüche, bei der die Verbindung ein Östron-3-sulfamat, Östron-3-N,N-dimethylsulfamat oder Östron-3-N-monomethylsulfamat ist.
  10. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, bei der wenigstens eine der Gruppen R1 und R2 N ist. 11, Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin R1 N und R2 H ist.
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