DE69129861T2

DE69129861T2 - Topische mittel zur transdermalen verabreichung von prodrugderivaten des morphins

Info

Publication number: DE69129861T2
Application number: DE69129861T
Authority: DE
Inventors: Hans Dk-2970 Hoersholm Bundgaard; Lona Dk-2700 Broenshoej Christrup; Joern Dk-2400 Koepenhamn Drustrup; Ann Dk-2720 Vanloese Fullerton; Martin S-151 39 Soedertaelje Nicklasson
Original assignee: Pharmacia and Upjohn AB
Current assignee: Pfizer Health AB
Priority date: 1990-11-16
Filing date: 1991-11-11
Publication date: 1999-04-01
Anticipated expiration: 2011-11-12
Also published as: DE69129861D1; WO1992008459A1; ZA918512B; JP3493434B2; NO931766D0; IE913682A1; AU655612B2; SE9003665D0; CA2095223A1; US5908846A; IL99905A; NO931766L; DK0557385T3; CA2095223C; EP0557385A1; JPH06502422A; IL99905A0; FI932212A; PT99513A; NZ240349A

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Gebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Prodrug-Derivaten von Morphin zum Bewirken einer transdermalen Abgabe von Morphin an den Körperkreislauf eines Säugetiers.
Für die Zwecke dieser Patentunterlagen bezeichnet der Begriff "Prodrug" ein Morphinderivat, das, wenn es topisch an warmblütige tierische Lebewesen, z. B. Menschen, verabreicht wird, in das erwiesene Arzneimittel, d. h. Morphin, umgewandelt wird.
Die Prodrug-Formen von Morphin dieser Erfindung sind bestimmte Derivate von Morphin, die eine wünschenswerte hohe Lipophilie und biphasische Löslichkeit im Vergleich zu der Ausgangsverbindung, Morphin, aufweisen und die enzymatisch zu Morphin gespalten werden.

Beschreibung des Standes der Technik

Es ist allgemein bekannt und eine akzeptierte Praxis, Morphin zur Kontrolle chronischer Schmerzen zu verabreichen. Morphin spielt eine herausragende Rolle in der Kontrolle von mit chronischen Krankheiten assoziierten Schmerzen, insbesondere den chronischen Schmerzen von Krebs, und akuten Schmerzen, insbesondere den postoperativ erlebten akuten Schmerzen. Jedoch sind solche Verwendungen von Morphin des Standes der Technik mit ernsthaften Problemen verbunden. Zusätzlich zu den offensichtlichen Problemen, die mit einem möglichen Mißbrauch und Abhängigkeit verbunden sind, umfassen die orale und parenterale Verabreichung von Morphin für die Schmerzkontrolle häufig große Sprünge in der Pharmakodynamik des Arzneimittels innerhalb jedes Dosierungsintervalls. Darüberhinaus hat Morphin eine kurze Wirkungsdauer und wird oral aufgrund eines Erste-Passage- oder First-pass-Metabolismus in Darm und Leber ineffizient und veränderlich absorbiert.
Während der letzten Jahre ist viel Aufmerksamkeit auf die Entwicklung transdermaler Abgabesysteme als Mittel, um viele der mit der parenteralen oder oralen Verabreichungsroute verbundenen Nachteile zu mildern, gerichtet worden (Sloan, K. B., Adv. Drug Delivery Rev. (1989), 67-101). Eine Voraussetzung für die Entwicklung eines transdermalen Abgabesystems für Morphin und andere Opioide ist jedoch, daß die Arzneimittel die Haut mit einer ausreichend hohen Rate durchdringen können und nicht während der perkutanen Absorption metabolisiert werden. Morphin, das das analgetische Arzneimittel der Wahl für die Behandlung schwerer Schmerzen bleibt, weist unglücklicherweise eine sehr begrenzte Hautpermeabilität auf, die es für eine transdermale Abgabe ungeeignet macht. Beispielsweise ist darüber berichtet worden, daß der Steady-state-Fluß von Morphin durch menschliche Haut in vitro nur 6 ng/cm² beträgt, wenn es in Form einer gesättigten Lösung (pH 7,4) aufgebracht wird (Roy, S. D., und Flynn, G. L., Transdermal delivery of narcotic analgesics: comparative permeabilities of narcotic analgesics through human cadaver skin. Pharm. Res. 6 (1989) 825-832). Diese schlechten Hautpenetrationseigenschaften von Morphin führten zu dem Schluß, daß Morphin für eine transdermale Abgabe vollständig ungeeignet ist. Die sehr schlechte Fähigkeit von Morphin, in und durch die Haut hindurch zu wandern, kann hauptsächlich dessen geringer Lipophilie zugeschrieben werden. So beträgt der 10 g P-Wert für Morphin nur -0,15, wobei P der Verteilungskoeffizient zwischen Octanol und wäßrigem Puffer von pH 7,4 ist (Roy und Flynn, 1989). Es ist. jetzt überraschenderweise festgestellt worden, daß eine transdermale Abgabe von Morphin durch die Prodrug-Strategie, die gemäß der vorliegenden Erfindung vorgeschlagen wird, erzielt werden kann.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Die Erfindung stellt neue topische Zusammensetzungen für eine transdermale Abgabe bereit, umfassend eine wirksame Menge einer Verbindung, die angegeben wird durch die folgende allgemeine Formel I
in der R&sub1; ausgewählt ist aus der Gruppe von physiologisch hydrolysierbaren chemischen Gruppen, bestehend aus Alkylcarbonyl-, Alkenylcarbonyl-, Arylcarbonyl-, Heteroarylcarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl- und Heteroaryloxycarbonylgruppen, wobei die Alkyleinheit aus unsubstituierten oder substituierten, geradkettigen und verzweigtkettigen und cyclischen Alkylgruppen mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen besteht, wobei die Alkenyleinheit aus unsubstituierten und substituierten, geradkettigen und verzweigtkettigen und cyclischen Alkenylgruppen mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen besteht, wobei die Aryleinheit aus unsubstituierten und substituierten Phenyl- und Phenylalkylgruppen besteht, wobei die Alkyleinheit 1 bis 3 Kohlenstoffatome umfaßt, und die Phenyleinheit unsubstituiert oder substituiert ist, und die Heteroaryleinheit ein aromatischer 5- oder 6-gliedriger heterocyclischer Ring ist, enthaltend ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, und R&sub2; Wasserstoff ist, und
nicht-toxischen pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen davon,
in Verbindung mit einem topischen pharmazeutischen Träger für Lösungen, Suspensionen, Salben, Lotionen, Cremes, Gele, Pasten, Gelees, Sprays und/oder Aerosole.
Die Erfindung stellt: auch eine Zusammensetzung, enthaltend ein nicht-toxisches Additiv, das als Verstärker für das Durchdringen der Haut dient, bereit.
Ein anderer Gegenstand der Erfindung sind topische Dosierungsformen, bestehend aus einem matrixartigen oder reservoirartigen Pflastersystem, enthaltend eine Verbindung wie in Formel I definiert oder diese Verbindung in Kombination mit einer die Durchdringung verstärkenden Abgabevorrichtung oder einem derar tigen Verfahren, wie Iontophorese. Reservoirartige Pflastersysteme und lontophorese sind beide wohlbekannte Systeme für eine transdermale Abgabe.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann auch mit einer zusätzlichen Arzneimittelabgabevorrichtung, wie Pflastern, Gaze oder Kompressen, kombiniert werden.
Die Erfindung umfaßt ferner die Verwendung der Ester gemäß Formel I zur Herstellung eines topischen Arzneimittels für eine transdermale Abgabe mit der Absicht, Schmerzen zu lindern oder ein Säugetier zu sedieren, und die Verwendung dieser Ester für die transdermale Abgabe.
Beispiele für geeignete geradkettige Alkylgruppen in Formel I umfassen Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Dodecyl, Palmityl und ähnliche Gruppen.
Beispiele für geeignete verzweigtkettige Alkylgruppen umfassen Isopropyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, 2-Methylbutyl, 2-Pentyl, 3-Pentyl und ähnliche Gruppen.
Beispiele für geeignete cyclische Alkylgruppen umfassen Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexylgruppen. Beispiele für geeignete "Alkenyl"gruppen umfassen Vinyl (Ethenyl), 1-Propenyl, Isobutenyl, Pentenyl, Hexenyl, n-Decenyl und c-Pentenyl und ähnliche.
Die Gruppen können substituiert sein, im allgemeinen mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt werden aus Halogen-·, Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Mono- und Dialkylamino-, Nitro-, Carboxyl-, Alkoxycarbonyl- und Cyanogruppen.
Durch den Ausdruck "Phenylalkylgruppen, wobei die Alkyleinheit 1 bis 3 Kohlenstoffatome umfaßt" werden Benzyl-, Phenethyl- und Phenylpropylgruppen bezeichnet, wobei die Phenyleinheit substituiert sein kann. Wenn sie substituiert ist, kann die Phenyleinheit der Phenylalkylgruppe unabhängig 1 bis 3 Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Halogen-, Amino-, Mono- und Dialkylamino-, Nitro-, Carboxyl-, Alkoxycarbonyl- und Cyanogruppen enthalten. Beispiele für geeignetes "Heteroaryl" sind Pyridinyl, Thienyl oder Imidazolyl.
Wie hier festgehalten, soll der Ausdruck "Halogen" in dem herkömmlichen Sinne F, Cl, Br und I umfassen.
Der Begriff "nicht-toxische pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze, wie hier verwendet, umfaßt allgemein die nicht-toxischen Additionssalze von Verbindungen der Formel I, gebildet mit nicht-toxischen anorganischen oder organischen Säuren. Beispielsweise umfassen die Salze jene, die von anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sulfaminsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und ähnlichen, abgeleitet sind; und die Salze mit organischen Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Glykolsäure, Milchsäure, Stearinsäure, Äpfelsäure, Pamoasäure, Ascorbinsäure, Phenylessigsäure, Benzoesäure, Glutaminsäure, Salicylsäure, Sulfaniläure, Methansulfonsäure u. s. w.
Das erfinderische Verfahren zum Lindern von Schmerzen und zum Sedieren von Säugetieren umfaßt das Auftragen der vorstehend erläuterten Zusammensetzungen auf die Haut eines Säugetiers und ermöglicht insbesondere die Induktion und Aufrechterhaltung von Analgesie durch Verabreichung eines Morphin-Prodrugs der Formel I mit einer analgetisch wirksamen Rate durch einen Bereich intakter Haut und Fortsetzen der Verabreichung des Materials mit der Rate für eine längere Zeitdauer, die mindestens ausreicht, um Analgesie zu induzieren. Die Zusammensetzungen können jeden beliebigen Typ von Absorptionsverstärkern, wie Fettsäuren, Fettsäureester und Fettalkohole, wie auch jeden beliebigen Typ von pharmazeutischem Additiv, das üblicherweise für topische oder dermale Präparationen und/oder Abgabesysteme, wie Transdermalpflaster, verwendet wird, enthalten. Es ist ein Gegenstand der Erfindung, ein verbessertes Verfahren zum Behandeln und Kontrollieren von akuten und/oder chronischen Schmerzen bereitzustellen.
Es ist ein weiterer Gegenstand der Erfindung, es zu ermöglichen, Schmerzen über eine längere Zeitdauer hinweg durch transdermales Verabreichen eines Morphin-Prodrugs der Formel I zu kontrollieren.
Gemäß der Erfindung wurde ermittelt, daß die Permeabilitätskoeffizienten und der jeweilige Fluß der Verbindungen und Zusammensetzungen durch Säugetierhautgewebe ausreichend groß sind, um für direkte transdermale Anwendungen in der Praxis eingesetzt werden zu können, wobei zeitlich lang andauernde Dosierungsraten, die für eine Schmerzsuppression und sedierende Effekte über längere Zeiträume hinweg erforderlich sind, erzeugt werden.
Die Morphin-Prodrug-Derivate der Erfindung sind bestimmte Derivate, die eine höhere Lipophilie und biphasische Löslichkeit als das aktive Ausgangsarzneimittel zeigen und damit besser in der Lage sind, die Haut eines Menschen oder nicht-menschlichen tierischen Lebewesens zu durchdringen, und die in der Lage sind, sich während oder nach dem Transport durch die Haut in das aktive Morphin umzuwandeln. Diese Eigenschaften machen die Derivate für eine transdermale Abgabe von Morphin geeignet.
Die Fig. 1 und 2 zeigen die Permeabilität einiger Morphinester durch menschliche Haut. Die Menge an Morphin, die in der Rezeptorphase auftritt, ist als Funktion der Zeit von Suspensionen oder Lösungen von 3,6-Dipropionylmorphin (A) (Fig. 1) und Dihexanoylmorphin (B) (Fig. 2) in 0,05 M Phosphatpuffer, pH 7,0, (0) und Isopropylmyristat (·) aufgetragen.
3,6-Dipropionylmorphin wurde in Form von Suspensionen sowohl in Puffer als auch IPM angewendet, wohingegen 3,6-Dihexanoylmorphin in Puffer und als Lösung (200 mg/ml) in IPM angewendet wurde.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Unter den durch die allgemeine Formel I angegebenen Verbindungen sind jene Verbindungen bevorzugt, in denen R&sub1; eine der folgenden Gruppen ist:
Acetyl
Propionyl
Butyryl
Valeryl
Hexanoyl
Isobutyryl
Methoxyacetyl
Ethoxyacetyl
Benzoyl
Nicotinoyl
Methoxycarbonyl
Ethoxycarbonyl
Propoxycarbonyl
Butoxycarbonyl
Hexyloxycarbonyl
Octyloxycarbonyl
Imidazolylcarbonyl
Die Verbindungen der Formel I sind Ester (Carbonsäure- oder Carbonatester) von Morphin, die an C&sub3; gebildet sind. Mehrere Morphinester sind seit langem bekannt, einschließlich dem 3,6- Diacetylester (Heroin) und dem 3,6-Dinicotinoylester (Nicomorphin). Informationen über die Herstellung oder pharmakologische Aktivität von verschiedenen Morphinestern können dementsprechend in den folgende Referenzen gefunden werden: Beckett und Wright (1875), Hesse (1884), Merck (1899), Emde (1930), Mannich und Siewert (1939), Welsh (1954), Zirm und Pongratz (1959), Pongratz und Zirm (1957, 1964), Voldeng et al. (1968), Selmeci et al. (1968), Borowitz und·Diakiw (1975), May und Jacobsen (1977), Andrew et al. (1984), Owen et al. (1984), Sy et al. (1986), Broekkamp et al. (1988) und Whitehouse et al. (1990). Siehe Referenzliste auf Seite 12.
Diese Referenzen oder andere Informationen in der Literatur offenbaren jedoch nicht und geben auch keinen Hinweis auf irgendeine Brauchbarkeit von Estern oder anderen Derivaten von Morphin als Prodrug-Formen, die für eine transdermale Abgabe von Morphin geeignet sind, und auch nicht auf irgendwelche Eigenschaften der Verbindungen, die einen Hinweis auf eine solche Brauchbarkeit liefern würden.
Wie nachfolgend beschrieben wird, ist jetzt überraschenderweise festgestellt worden, daß Verbindungen der Formel I - im Gegensatz zu Morphin selbst - hochgradig brauchbar sind, um eine transdermale Abgabe von Morphin mit einer analgetisch wirksamen Rate und in einem analgetisch wirksamen Ausmaß zu erzielen.

Herstellung von Verbindungen der Formel I

Die Verbindungen der Formel I können durch verschiedene Verfahren, wie sie bereits in der Literatur für eine Anzahl von Morphinestern beschrieben wurden (siehe die vorstehend zitierten Referenzen), hergestellt werden. Folglich stellten wir 3,6- Dipropionyl-, 3,6-Diisobu.tyryl- und 3,6-Dihexanoylmorphin her, indem Morphin mit einem Überschuß des entsprechenden Säureanhydrids umgesetzt wurde, wobei gemäß dem von Owen et al. beschriebenen Verfahren vorgegangen wurde. 6-Propionylmorphin wurde, wie von Sy et al. beschrieben, hergestellt und die 3-Propionyl-, 3- Isobutyryl- und 3-Hexanoylester wurden, wie von Welsh beschrieben, hergestellt.
Die Herstellung einiger Morphinester wird in den Beispielen 1-5 detailliert beschrieben.

Beispiel 1

3, 6-Dipropionylmorphin (Formel I, R&sub1; = R&sub2; = C&sub2;H&sub5;CO)
Eine Mischung von Morphin (2,0 g) und Propionsäureanhydrid (5,0 ml) wurde bei 90ºC 4 h gerührt. Gleich nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Wasser (40 ml) zugesetzt. Nach 1 h wurde die Lösung zwischen Ether (50 ml) und 10%-iger Kaliumhydroxidlösung (40 ml) verteilt. Die Etherphase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum verdampft. Der erhaltene Rückstand wurde in Ethanol-Wasser kristallisiert, wodurch 2,7 g der in der Überschrift angegebenen Verbindung erhalten wurden. Schmelzpunkt: 106-107ºC.

Beispiel 2

3-Propionylmorphin (Formel I, R&sub1; = C&sub2;H&sub5;CO, R&sub2; = H)
Propionsäureanhydrid (13,1 ml, 100 mmol) wurde unter Rühren zu einer Mischung von Natriumbicarbonat (20 g, 240 mmol) und Morphinhydrochlorid (3,75 g, 10 mmol) in Wasser (200 ml) zugesetzt. Nach vollständiger Zugabe wurde die Mischung 90 min gerührt und mit Chloroform (2 · 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum verdampft, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als farbloses Öl in 95%-iger Ausbeute erhalten wurde. Die Verbindung kristallisierte in Petrolether bei -18ºC, Schmelzpunkt: 85-86ºC (Analyse: berechnet/Gewicht C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub3;NO&sub4;: C, 70,36; H, 6,79; N, 4,10. Gefunden: C, 70,35; H, 6,89; N, 4,19). Das Salzsäuresalz der Verbindung wurde hergestellt, indem eine methanolische HCl-Lösung einer Lösung der Base in Ether zugesetzt wurde; Schmelzpunkt: 157-158ºC (Monohydrat).

Beispiel 3

3, 6-Diisobutyrylmorphin (Formel I, R&sub1; = R&sub2; = (CH&sub3;) 2CH&sub2;CO) Die Verbindung wurde im wesentlichen, wie in Beispiel 1 beschrieben, unter Verwendung von Isobuttersäureanhydrid anstelle von Propionsäureanhydrid hergestellt. Die Verbindung wurde in Ether-Petrolether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 96-97ºC.

Beispiel 4

3, 6-Dihexanoylmorphin (Formel I, R&sub1; = R&sub2; =CH&sub3; (CH&sub2;) QCO) Die Verbindung wurde im wesentlichen, wie in Beispiel 1 beschrieben, unter Verwendung von Capronsäureanhydrid anstelle von Propionsäureanhydrid hergestellt. Die Verbindung war ein farbloses Öl.

Beispiel 5

3-Hexanoylmorphin (Formel. I, R&sub1; =CH&sub3; (CH&sub2;)&sub4;CO, R&sub2; = H) Die Verbindung wurde im wesentlichen, wie in Beispiel 2 beschrieben, unter Verwendung der äquivalenten Menge von Capronsäureanhydrid anstelle von Propionsäureanhydrid hergestellt. Die Verbindung war ein farbloses Öl.

Löslichkeit und Lipophilie von Morphinestern

Die Löslichkeit der in den Beispielen 1-5 angegebenen Verbindungen in Wasser bei pH 7 und in Isopropylmyristat und deren Verteilungskoeffizienten zwischen Octanol und wäßrigem Puffer, pH 7,4, (P) sind in Tabelle 1 gezeigt. Die für diese Bestimmungen verwendeten experimentellen Verfahren werden nachfolgend beschrieben. Tabelle 1: Löslichkeiten und Verteilungskoeffizienten (P) von Morphin und verschiedenen Ester-Prodrugs bei 21ºC
a zwischen Octanol und wäßrigem Puffer, pH 7,4
b IPM: Isopropylmyristat
Die Löslichkeiten von Morphin und Morphinestern wurden in Dreifachproben in einer Phosphatpufferlösung, pH 7,0, und in Isopropylmyristat (IPM) bei 21ºC bestimmt, indem Überschußmengen der Verbindungen in 5 ml des Lösemittels gegeben wurden. Die Mischungen wurden 10 min in ein Ultraschallbad gesetzt und dann 24 h auf einer mechanischen Welle gedreht und filtriert. Nach 1 h Rotation wurde der pH-Wert des Phosphatpuffers auf 7,0 eingestellt. Ein Aliquot der Filtrate wurde mit Wasser oder Acetonitril verdünnt und durch HPLC analysiert.
Die apparenten Verteilungskoeffizienten (P) von Morphin und den verschiedenen Estern wurden bei 21ºC in einem Octanol-0,02 M Phosphatpuffer (pH 7,4)-System bestimmt. Die Konzentration der Verbindungen in der wäßrigen Phase vor und nach der Verteilung wurde durch HPLC-Analyse bestimmt und die Verteilungskoeffizienten bestimmt.
Aus den in Tabelle 1 gezeigten Daten kann leicht ersehen werden, daß die Morphinester lipophiler als das Ausgangsarzneimittel sind, was die Verteilungskoeffizienten zwischen Octanol und wäßrigem Puffer anbelangt. Es ist auch offensichtlich, daß Morphinester, die verglichen mit Morphin sowohl erhöhte Wasser- als auch Lipidlöslichkeit aufweisen, erhalten werden können. Diese höhere biphasische Löslichkeit dürfte für eine Durchdringung der Haut am günstigsten sein.

Hautpermeationsstudien

Die Ausführbarkeit, eine transdermale Abgabe von Morphin mittels der Prodrugs der Erfindung zu erzielen, wurde in vitro durch Diffusionsexperimente unter Verwendung menschlicher Hautproben ausgewertet.
Es wurde ganze menschliche Bauchhaut, die unter Autopsie von zwei Spendern erhalten wurde, verwendet. Die Haut wurde bei -18ºC gelagert und man ließ sie vor der Verwendung allmählich bei Raumtemperatur auftauen. Sämtliches subkutanes Fett wurde entfernt und die Haut in Stücke geschnitten. Die ausgeschnittene Haut wurde in offenen Franz-Diffusionszellen befestigt. Sie haben eine verfügbare Diffusionsfläche von 0,70 cm².
Die dermale Seite der Haut wurde dem Rezeptormedium (7,5 ml von isotonischem 0,05 M Phosphat-Puffer, pH 7,2), das magnetisch gerührt und mittels eines zirkulierenden Wasserbads bei einer konstanten Temperatur von 37ºC gehalten wurde, ausgesetzt.
Die untersuchten Verbindungen wurden als Lösungen oder Suspensionen (200 ul) in einem wäßrigen Puffer (pH 7,0) oder in Isopropylmyristat (IPM) aufgetragen.
Die Suspensionen wurden vor dem Auftragen auf die Hautoberfläche 24 h gerührt. 2 ml-Proben wurden in geeigneten Zeitintervallen aus der Rezeptorphase entfernt und durch frischen Puffer ersetzt. Die Proben wurden bei -20ºC gelagert, bis sie auf ihren Morphin-, Di- und/oder Monoestergehalt durch HPLC, wie nachfolgend beschrieben, analysiert wurden. Die Permeationsstudien jeder Verbindung erfolgten in Drei- oder Vierfachproben. Reverse- Phase-HPLC-Verfahren wurden für die quantative Bestimmung von Morphin und seinen Estern eingesetzt. Eine deaktivierte Supelcosil-Säule wurde mit einer mobilen Phase, bestehend aus einer Mischung von Acetonitril (15-70% (Vol./Vol.)) und 0,01 M Phosphatpufferlösung, pH 6,5, eluiert. Die Acetonitrilkonzentration wurde für jede Verbindung angepaßt, so daß eine geeignete Retentionszeit für diese Verbindung (3-10 min) erhalten wurde. Die Flußrate betrug 1,0 ml/min und der Ausfluß aus der Säule wurde bei 215 oder 280 nm überwacht. Es wurde sichergestellt, daß in jedem Falle eine adäquate Abtrennung des Esters von Morphin und den Monoestern (im Falle der Diester) erzielt wurde. Eine Quantifizierung der Verbindungen erfolgte anhand von Messungen der Peakhöhen in Relation zu jenen von Standardverbindungen, die einer Chromatographie unter den gleichen Bedingungen unterzogen wurden.
Im Falle von Morphin konnten keine meßbaren Arzneimittelmengen in der Rezeptorphase während Diffusionsexperimenten, die bis zu 200 h dauerten, nachgewiesen werden. Die Unfähigkeit von Morphin, menschliche Haut aus den in beträchtlichen Mengen aufgetragenen Trägern zu durchdringen, steht in Einklang mit den Ergebnissen, die von Roy und Flynn (1989) erhalten wurden. Diese Autoren berichteten über einen Steady-state-Fluß von 0,006 ug/cm²/h für die Permeation von Morphin durch menschliche Haut aus einer gesättigten Lösung des Arzneimittels in einem Puffer von pH 7,4.
Im Gegensatz dazu durchdrangen die 3-Hexanoyl-, 3,6- Dihexanoyl- und anderen 3,6-Dipropionylmorphinester menschliche Haut leicht. Die mit einigen dieser Derivate erhaltenen Ergebnisse sind in Fig. 1 gezeigt, in welcher die kummulativen, in der Rezeptorphase gemessenen Mengen (in mg Morphinbase) von Morphin oder Ester, geteilt durch die Oberfläche der Diffusionszelle, gegen den Zeitpunkt der Probennahme aufgetragen sind. Die Steady-state-Flüsse wurden aus den Steigungen der linearen Abschnitte dieser Graphen erhalten. Die Permeabilitätskoeffizienten (Kp) für die Steady-state-Abgabe wurden erhalten, indem die Steady-state-Flüsse durch die Löslichkeiten oder Konzentrationen der Verbindungen in dem angewendeten Träger geteilt wurden. Die für verschiedene Morphin-Ester unter Verwendung von Morphin als Referenz erhaltenen Werte sind in Tabelle 2 angegeben. Tabelle 2: Flüsse und Permeabilitätskoeffizienten (Kp) für die Steady-state-Phase der Abgabe von Morphin durch menschliche Haut aus Isopropylmyristat (IPM) und einem wäßrigen Puffer von pH 7,0
a Ungefähr 50% der hindurchgetretenen Mengen lagen in der Rezeptorphase als Morphin und 50% als der 6-Monoester vor. Die angegebenen Flußwerte wurden als gesamte Morphinäquivalente berechnet.
b Die angewendete IPM-Lösung war nicht gesättigt. Sie enthielt die Verbindung in einer Konzentration von 200 mg/ml.
c Die angewendete IPM-Lösung war nicht gesättigt. Sie enthielt die Verbindung in einer Konzentration von 125 mg/ml.
In allen Fällen mit Ausnahme des 3,6-Dipropionylesters wurde nur Morphin in der Rezeptorphase nachgewiesen, wohingegen bei dem 3,6-Dipropionylester ungefähr 50% der hindurchgetretenen Mengen in der Rezeptorphase als Morphin und 50% als der entsprechende 6-Monoester vorlagen. Es ist von großem Interesse, die beträchtliche Hautenzym-vermittelte Hydrolyse der Ester während der Diffusion festzuhalten.
Ein Experiment mit 3-Propionylmorphin, das in Ethanol-Wasser (3 : 1 (Vol./Vol.) in einer Konzentration von 620 mg/ml gelöst war, ergab einen Fluß von 102 ± 8,0 ug/cm²/h.
Die aus den Permeationsexperimenten an menschlicher Haut erhaltenen Ergebnisse zeigen, daß es möglich ist, die Hautdurchdringung von Morphin über Prodrugs auf ein sehr hohes Ausmaß zu erhöhen. Dementsprechend lieferte der 3-Hexanoylester einen mehr als 2000-fach höheren Fluß verglichen mit Morphin selbst, wenn er aus einem wäßrigen Pufferträger abgegeben wurde, und es wurde eine zunehmend größere Verstärkung erzielt, wenn Isopropylmyristat als Träger verwendet: wurde. Die erhöhte Löslichkeit der Ester in den Trägern (Tabelle 1) in Verbindung mit dem erwarteten begleitenden Beispiel für transdermale Abgabe beträgt 25 cm², und wenn ein Fluß von 25 ug/h/cm verwendet wird (siehe Tabelle 2), wäre es möglich, 0,625 mg Morphin/h oder 15 mg über 24 h abzugeben. Diese Menge ist höher als diejenige, die üblicherweise parenteral während 24 h abgegeben wird (10 mg).
Die tatsächliche Verabreichung oder Verwendung der transdermalen analgetischen Zusammensetzungen gemäß der Erfindung können in jeglicher herkömmlichen Form erfolgen und können jedem der allgemein im Stand der Technik bekannten Verfahren folgen. Beispielsweise kann die aktive narkotische analgetische Verbindung (d. h. ein Morphin-Prodrug der Formel I) in Verbindung mit jeder beliebigen pharmazeutischen Dosierungsform, wie beispielsweise, jedoch nicht darauf beschränkt, jeder beliebigen Lösung, Salbe, Lotion, Paste, Gelee, Gel, Creme, Spray oder Aerosol, die im Stand der Technik allgemein bekannt sind, verwendet werden. Als solche kann die narkotische analgetische Prodrug-Form in Verbindung mit der pharmazeutischen Dosierungsform direkt als topische Zusammensetzung verwendet werden oder in Kombination mit einer zusätzlichen Arzneimittelabgabevorrichtung, beispielsweise, jedoch nicht darauf beschränkt, Pflastern, Gaze, Kompressen oder ähnlichem, wie sie ebenfalls allgemein im Stand der Technik bekannt sind, verwendet werden. Die Dosierungsformen können jeden beliebigen Typ von Absorptionsverstärkern, wie Fettsäuren, Fettsäureester und Fettalkohole, oder jegliche anderen nichttoxischen Verbindungen, die bekanntermaßen die Hautpermeabilität erhöhen, enthalten. Insbesondere können die transdermalen analgetischen Zusammensetzungen in Form eines Pflasters verabreicht werden, in dem das aktive Morphin-Prodrug-Mittel in einer polymeren Matrix oder in einem Reservoirsystem, kombiniert mit einer polymeren, die Abgaberate kontrollierenden Membran, vorliegt.
Referenzliste
Andrew, R., Tasker, R. und Nakatsu, K. Evaluation of 3,6-dibutanoylmorphine as an anafgesic in vivo: comparison with morphine and 3.6-diacetyl morphine. Life Sci. 34 (1984) 1659-1667
Beckett, G. H. und Wright, C. R. A., Action of the organic acids and their anhydrides an the natural alkaloids. Part II. J. Chem. Soc. 28 (1875) 15-26
Borowitz, I. J. und Diakiw, V., The preparation and synthetic utility of 0-substituted normethyfmorphines. J. Heterocycl. Chem., 12 (1975) 1123-1126.
Broekkamp, C. L., Oosterloo, S. K. und: Rijk, H. W., Prodrug behaviour of nicotinoylmorphine esters. J. Pharm. Pharmacol. 40 (1988) 434-437.
Emde, H., Über Diastereomerie VI. Konfiguration der Morphinalkaloide. Helv. Chim. Acta, 13 (1930) 1035-1058.
Hesse, O., Studien über Morphin. Ann. Chem., 222 (1884) 203-234.
Mannich, C. und Siewert, G., Über 6-Benzoyl-morphin. Arch. Pharm., 277 (1939) 128-130.
May, E. L. und Jackson, A. E., Chemistry- and pharmacology of homologs of 6-acetyl and 3,6- diacetylmorphine. J. Pharm. Sci., 66 (1977) 285-286.
Merck, E., Ueber einige Morphinderivate. Arch. Pharm., 237 (1899) 211-222.
Owen, J. A., Elliott, J., Jhamandas, K., und Nakatsu, K., Morphine diesters, I. Synthesis and action an guinea pig ileum. Can. J. Physiol. Pharmacol., 62 (1984) 446-451.
Pongratz, A. und Zirm, K. L., Verfahren zur Darstellung des neuen 6-Morphin Mononicotinsaureesters. Osterr. Patentschrift Nr. 234,914 (1964).
Pongratz, A. und Zirm, K. L., Monatsh., 88 (1957) 330.
Selmeci, G., Szlavik, L., Kaskoto, Z., Lepenyene, J. M. und Tothne, A. I., Synthesis of new derivatives of morphine. ii. Production of benzoylmorphines with analgesic action and benzylmorphine possessing morphine-potentiating activity. Khim. Farm. Zh., 2 (7) (1968) 19-23
Sy, W.-W., By, A. W., Neville, G. A. und Wilson, W. L., Syntheses of 3-O- and 6-O-propanoylmorphine - a reinvestigation and correction. J. Pharm. Sci., 75 (1986) 787-789.
Voldeng, A. N., Brandley, A., Kee, R. D., King, E. L. und Melder, F. L., Synthesis of adamantyl analoga of analgesics. J. Pharm. Sci., 57 (1968) 1053-1055.
Welsh, L. H., O3-Monoacetylmorphine. J. Org. Chem., 19 (1954) 1409-1415.
Whitehouse, L. W., Paul, C. J., Gottschling, K. H., Lodge, B. A. und By, A. W., Antinociceptive activity of propionyl esters of morphine: a reevaluation. J. Pharm. Sci., 79 (1990) 349-350.
Zirm, K. L. und Pongratz, A., Zur Wirkung des Pyridin-3-Carbonsäurebiesters des Morphines als Analgexicum. Arzneim.-Forsch., 9 (1959) 511-513.

Claims

1. Topische Zusammensetzung zur transdermalen Abgabe von Morphin, umfassend eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel:

in der R&sub1; ausgewählt ist aus der Gruppe von physiologisch hydrolysierbaren chemischen Gruppen, bestehend aus Alkylcarbonyl-, Alkenylcarbonyl-, Arylcarbonyl-, Heteroarylcarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl- und Heteroaryloxycarbonyl-Gruppen, wobei die Alkyleinheit aus unsubstituierten und substituierten, geradkettigen und verzweigkettigen und cyclischen Alkylgruppen mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen besteht, wobei die Alkenyleinheit aus unsubstituierten und substituierten, geradkettigen und verzweigkettigen und cyclischen Alkenylgruppen mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen besteht, wobei die Aryleinheit aus unsubstituierten und substituierten Phenyl- und Phenylalkyl-Gruppen besteht, wobei die Alkyleinheit 1 bis 3 Kohlenstoffatome umfaßt, und die Phenyleinheit unsubstituiert oder substituiert ist, und die Heteroaryleinheit ein aromatischer 5- oder 6-gliedriger heterocyclischer Ring ist, enthaltend 1 oder 2 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, und

R&sub2; Wasserstoff ist, und

nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen davon,

in Verbindung mit einem topischen, pharmazeutischen Träger, der Lösungen, Suspensionen, Salben, Lotionen, Cremes, Gele, Pasten, Gelees, Sprays und/oder Aerosole ergibt.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei R&sub1; ausgewählt ist aus der Gruppe von physiologisch hydrolysierbaren chemischen Gruppen, bestehend aus Alkylcarbonyl, Alkenylcarbonyl und Alkoxycarbonyl, wobei die Alkyleinheit aus unsubstituierten und substituierten, geradkettigen und verzweigkettigen und cyclischen Alkylgruppen mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen besteht, wobei die Alkenyleinheit aus unsubstituierten und substituierten, geradkettigen und verzweigkettigen und cyclischen Alkenylgruppen mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen besteht, und R&sub2; Wasserstoff ist, und nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen davon,

3. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei R&sub1; Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Hexanoyl, Octanoyl, Ethoxyacetyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl oder Benzoyl ist.

4. Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, enthaltend ein nicht-toxisches Additiv, das als Verstärker für das Durchdringen der Haut dient.

5. Topische Dosierungsform, bestehend aus einem matrixartigen oder reservoirartigen Pflastersystem, enthaltend eine Verbindung gemäß Formel I, wie in Anspruch 1 definiert.

6. Topische Dosierungsform, bestehend aus einer Verbindung gemäß Formel I, wie in Anspruch 1 definiert, in Kombination mit einer das Durchdringen verstärkenden Vorrichtung bzw. einem das Durchdringen verstärkenen Verfahren, wie lontophorese.

7. Topische Dosierungsform, bei der die Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 mit einer zusätzlichen Arzneimittelabgabevorrichtung, wie Pflastern, Gaze oder Kompressen, kombiniert ist.

8. Verwendung der Ester gemäß Formel I, wie in Anspruch 1 definiert, zur Herstellung eines topischen Arzneimittels zur transdermalen Abgabe zur Schmerzlinderung bzw. -stillung oder Sedierung eines Säugetiers.