DE69123428T2 - Inhibitor von lebererkrankungen - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
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Description
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine antihepatopathische Zusammensetzung, die ein neues und nützliches Glutathion-S- niederfettsäure-Derivat enthält.
- Es sind mehrere Glutathion-S-niederfettsäure-Derivate bekannt. Von diesen wurde S-(2-carboxypropyl)glutathion aus Zwiebeln und Knoblauch isoliert (Virtanen und Matikkala, 1960; Suzuki et al., 1961), aber es gibt nur wenige Informationen über seine pharmakologische Wirkung.
- Die Erfinder der vorliegenden Erfindung fanden schon früher, daß Glutathion-S-bernsteinsäure-Derivate eine die Blutplättchenaggregation hemmende, entzündungshemmende, antiallergische, Antitumor- und vor Leberschäden schützende Wirkung hat (Japanische Offenlegungsschrift Nr. 63-8337 und Japanische Patentanmeldung Nr. 1-79956, Nr. 1-183484, Nr. 1-251534, Nr. 1-256370 und Nr. 2-36745).
- Auf der Suche nach weiteren pharmakologisch wirksamen Verbindungen synthetisierten die Erfinder der vorliegenden Erfindung eine Vielzahl neuer Glutathionderivate und durchmusterten diese sowie das genannte S-(2-Carboxypropyl)glutathion auf ihre pharmakologische Wirkung hin. Dabei fanden sie, daß S-(2-Carboxypropyl)glutathion sowie eine Reihe von Verbindungen, die synthetisiert werden können, indem man Glutathion oder einen Ester davon mit einer α,β-ungesättigten Fettsäure, wie Acrylsäure, Methacrylsäure, Krotonsäure, Zimtsäure usw., oder einer α-(oder β-)halogenierten organischen Monocarbonsäure, wie Monochloressigsäure, oder einem Ester oder Amid davon umsetzt, eine ausgezeichnete antihepatopathische Wirksamkeit haben. Die vorliegende Erfindung wurde auf der Grundlage dieses Befunds erreicht.
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf
- 1) eine antihepatopathische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel
- wobei R&sub1; und R&sub3; gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylgruppe bedeuten, R&sub4; eine Hydroxygruppe, eine C&sub1;&submin;&sub5;-Alkoxygruppe (mit einer Hydroxygruppe oder einer Phenylgruppe substituiert oder nicht substituiert) oder eine Aminogruppe ist, n 0 oder 1 bedeutet und, wenn n = 1, R&sub2; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe ist, oder ein Salz davon als Wirkstoff umfaßt.
- Wenn R&sub1;, R&sub3; in der obigen Formel eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylgruppe bedeuten, so weist diese Alkylgruppe 1 bis 10 Kohlenstoffatome auf. Diese Alkylgruppe kann geradkettig, verzweigt oder cyclisch sein oder eine cyclische Struktureinheit enthalten. So seien zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, n-Butyl, tert- Butyl, sec-Butyl, n-Pentyl, 1-Ethylpropyl, Isopentyl und Benzyl erwähnt.
- Wenn weiterhin n in der obigen Formel, auf die wir uns beziehen, gleich 1 ist, so ist R&sub2; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe. Die C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylgruppe ist wie oben definiert.
- In der Formel ist R&sub4; weiterhin eine Hydroxygruppe, eine C&sub1;&submin;&sub5;- Alkoxygruppe oder eine Aminogruppe. Die C&sub1;&submin;&sub5;-Alkoxygruppe umfaßt unter anderem Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy, n-Pentyloxy, Isopentyloxy, tert-Pentyloxy, Neopentyloxy, 2-Methylbutoxy, 1,2-Dimethylpropoxy und 1-Ethylpropoxy. Die C&sub1;&submin;&sub5;-Alkoxygruppe kann mit einer Hydroxygruppe oder einer Phenylgruppe substituiert sein.
- In der antihepatopathischen Zusammensetzung der Erfindung kann die obige Verbindung als freie Säure oder als pharmazeutisch annehmbares Salz davon vorliegen, zum Beispiel ein Alkalimetallsalz, z.B. das Natriumsalz oder Kaliumsalz, oder ein Erdalkalimetallsalz, z.B. das Calciumsalz oder Magnesiumsalz.
- Was das Salz betrifft, so kann eine beliebige oder alle in der Verbindung verfügbaren Carboxyfunktionen in ein solches Salz oder in Salze umgewandelt worden sein. Jedes dieser Salze kann mit Vorteil bei der Herstellung der antihepatopathischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
- Die antihepatopathische Zusammensetzung hemmt effektiv das Einsetzen akuter und chronischer Leberstörungen, unterdrückt den Anstieg des GOT- und des GPT-Wertes und eignet sich als solche nicht nur zur Vorbeugung und Behandlung akuter oder chronischer Hepatitis, sondern ist auch wirksam bei der Vorbeugung und Behandlung von Leberzirrhose. Sie kann auch mit Vorteil in Fällen von durch Medikamente, wie Acetaminophen, induzierten Leberschäden verwendet werden.
- Die antihepatopathische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann oral oder parenteral verabreicht werden. Was die Darreichungsform betrifft, so kann sie zum Beispiel in verschiedenen festen Darreichungsformen, wie Tabletten, Granulat, Pulvern und Kapseln, oder in flüssigen Darreichungsformen, wie injizierbaren Präparaten, bereitgestellt werden. Diese Präparate können nach den bewährten pharmazeutischen Verfahren und im Einklang mit dem Typ der zu bekämpfenden Krankheit hergestellt werden. In solche Präparate können noch übliche Additive, wie ein Bindemittel, Sprengmittel, Verdickungsmittel, Dispergiermittel, Resorptionsförderer, Korrigens, Puffer, Tensid, Cosolvens, Konservierungsstoff, Emulgator, Isotonisierungsmittel, Stabilisator und pH- Regulator, eingebaut werden.
- Die Dosierung des Wirkstoffs gemäß der vorliegenden Erfindung hängt von der besonderen Spezies der verwendeten Verbindung, dem Typ der Krankheit, dem Alter und Körpergewicht des Patienten, der Darreichungsform, der Indikation usw. ab. Im Falle eines injizierbaren Präparats werden zum Beispiel bei Erwachsenen 1 bis 500 mg pro Tag einmal am Tag verabreicht, und im Falle eines oralen Präparats werden bei Erwachsenen 10 bis 2000 mg pro Dosis mehrmals am Tag verabreicht.
- Je nach der Zielsetzung und der Notwendigkeit der Behandlung kann die antihepatopathische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung auch zwei oder mehr Spezies der aktiven Verbindungen in geeigneten Anteilen enthalten.
- Wenn es dem Ziel der Erfindung nicht entgegensteht, kann die antihepatopathische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung zusätzlich noch weitere Wirkstoffe mit ähnlicher Wirkung oder anderen Wirkungen in geeigneten Anteilen enthalten.
- Von den Verbindungen, die in der antihepatopathischen Zusammensetzung der Erfindung verwendet werden können, ist die Verbindung, bei der n = 1 ist, R&sub1; und R&sub2; Wasserstoff sind, R&sub3; Methyl ist und R&sub4; Hydroxy ist, eine bekannte Verbindung, wie oben erwähnt, und kann aus Zwiebeln oder Knoblauch extrahiert oder nach dem im Journal of Agricultural and Food Chemistry 37, 611 (1989), beschriebenen Verfahren bzw. im Einklang mit diesem chemisch synthetisiert werden. Die in dem im folgenden erscheinenden Synthesebeispiel 1 beschriebene Verbindung ist ebenfalls eine bekannte Verbindung. Entweder Glutathion oder ein Glutathionmonoester (γ-Glutamylcysteinylglycinester), der erhältlich ist, indem man Glutathion in Gegenwart einer Säure, z.B. Schwefelsäure, mit dem entsprechenden Alkohol umsetzt, wird also in Wasser oder einem wäßrigen Medium unter Rühren bei Raumtemperatur oder unter gelindem Erwärmen, vorzugsweise bei pH 4 bis 8, mit einer α,β-ungesättigten Säure, z.B. Acrylsäure, Methacrylsäure, Krotonsäure oder Zimtsäure, oder einer α-(oder β-)halogenierten organischen Monocarbonsäure, z.B. Monochloressigsäure, oder einem Ester oder Amid davon umgesetzt. Diese Reaktion verläuft bereitwillig bis zu Ende. Dieses Reaktionsgemisch wird durch Säulenchromatographie oder Umkristallisieren aus einem Lösungsmittel unter Bildung der Zielverbindung gereinigt. Fast alle Verbindungen, bei denen R&sub1; Wasserstoff ist, können über das Kupfersalz gereinigt werden.
- Da die meisten der wie oben synthetisierten Verbindungen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom im Molekül aufweisen, können sie als optische Isomere vorliegen, aber alle solchen optisch aktiven Verbindungen sowie Gemische davon können für die Zwecke der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
- Die folgenden Synthesebeispiele, das Testbeispiel und die Herstellungsbeispiele sollen die Erfindung ausführlicher erläutern.
- In 100 ml Wasser löst man 6,2 g Glutathion und 4 ml Acrylsäure, und die Lösung wird mit Natriumhydroxid auf pH 6,5 eingestellt und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 5 ml Essigsäure und 4,4 g Kupferacetat hinzugefügt und aufgelöst, und anschließend gibt man 150 ml Ethanol hinzu. Das ausgefallene Kupfersalz wird durch Filtration gewonnen und mit 50%igem Ethanol gewaschen. Aus diesem Salz wird das Kupfer unter Verwendung von Schwefelwasserstoff entfernt, wie es in Synthesebeispiel 2 beschrieben ist, und das Filtrat wird konzentriert. Zu dem Rückstand gibt man Ethanol, und der resultierende weiße kristalline Niederschlag wird durch Filtration gewonnen und aus Wasser/Ethanol umkristallisiert. Ausbeute 5,4 g.
- DC, Silicagel, Rf = 0,15 (n-Butanol/Essigsäure/Wasser = 4:1:1).
- Ber. (%) : C 41,16; H 5,58; N 11,08
- Gef. (%) : C 40,97; H 5,46; N 11,12
- In 100 ml Wasser löst man 6,2 g Glutathion, und die Lösung wird mit 2 N Natriumhydroxid auf pH 7 eingestellt. Zu dieser Lösung gibt man 4 ml Ethylmethacrylat, und das Gemisch wird 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden 4,4 g Kupferacetat hinzugefügt und aufgelöst, und das ausgefallene Kupfersalz wird durch Filtration gewonnen und mit Wasser gewaschen. Dieses Kupfersalz wird in 150 ml Wasser suspendiert, und Schwefelwasserstoff wird unter Rühren durch die Suspension perlen gelassen, um das Kupfersulfid auszufällen. Dieses Kupfersulfid wird abfiltriert, und das Filtrat wird konzentriert. Die resultierenden weißen Kristalle werden durch Filtration und Umkristallisieren aus Wasser gewonnen, was 4,5 g Nadeln ergibt, die bei 193-194ºC schmelzen (Zersetzung).
- DC, Silicagel, Rf = 0,28 (n-Butanol/Essigsäure/Wasser = 4:1:1).
- Ber. (%): C 45,60; H 6,46; N 9,97
- Gef. (%): C 45,33; H 6,65; N 9,97
- Unter Verwendung von 6,2 g Glutathion und 3,3 g 2-Hydroxyethylmethacrylat wird das Verfahren von Synthesebeispiel 2 befolgt, und die resultierende Kristallfraktion wird aus Wasser/Ethanol umkristallisiert, was 4,5 g weiße pulverförmige Kristalle ergibt, die bei 173-175ºC schmelzen (Zersetzung).
- DC, Silicagel, Rf = 0,19 (n-Butanol/Essigsäure/Wasser = 4:1:1).
- Ber. (%) : C 43,93; H 6,22; N 9,60
- Gef. (%) : C 43,64; H 6,09; N 9,72
- Unter Verwendung von 6,2 g Glutathion und 4,0 g Methacrylamid wird das Verfahren von Synthesebeispiel 2 befolgt, und die resultierende Kristallfraktion wird aus Wasser/Ethanol umkristallisiert, was 5,6 g weiße Kristalle ergibt, die bei 165-167ºC schmelzen (Zersetzung).
- DC, Silicagel, Rf = 0,14 (n-Butanol/Essigsäure/Wasser = 4:1:1).
- Ber. (%): C 41,89; H 6,28; N 13,96
- Gef. (%): C 41,65; H 6,11; N 13,84
- Unter Verwendung von 6,2 g Glutathion und 5 ml Ethylacrylat wird das Verfahren von Synthesebeispiel 2 befolgt, und die resultierende Kristallfraktion wird aus Wasser umkristallisiert, was 6,0 g weiße Kristalle ergibt, die bei 194-195ºC schmelzen (Zersetzung).
- DC, Silicagel, Rf = 0,24 (n-Butanol/Essigsäure/Wasser = 4:1:1).
- [α]D²&sup0; -22,80 (c = 1, H&sub2;O)
- Ber. (%) : C 44,22; H 6,18; N 10,31
- Gef. (%) : C 44,08; H 6,36; N 10,46
- Ein Gemisch von 6,2 g Glutathion und 3,8 g Benzylmethacrylat wird 48 Stunden bei Raumtemperatur in einem wäßrigen Lösungsmittel (80 ml Wasser, 80 ml Ethanol) gerührt, und das Reaktionsgemisch wird auf etwa 40 ml konzentriert. Der Rückstand wird mit Essigsäure angesäuert, und der resultierende weiße kristalline Niederschlag wird durch Filtration gewonnen. Die Kristalle werden in 2% Natriumhydrogencarbonat gelöst, mit Essigsäure angesäuert, und die resultierende Fraktion weißer Kristalle wird durch Filtration gewonnen, mit Wasser und Ethanol gewaschen und getrocknet.
- Ausbeute 4,5 g; Smp. 191-192ºC (Zersetzung).
- DC, Silicagel, Rf = 0,34 (n-Butanol/Essigsäure/Wasser = 4:1:1).
- Ber. (%): C 52,16; H 6,04; N 8,69
- Gef. (%): C 51,98; H 6,02; N 8,72
- Unter Verwendung von 6,2 g Glutathion, 3,0 g Isobutylmethacrylat und als Lösungsmittel 100 ml Wasser/50 ml Ethanol wird das Verfahren von Synthesebeispiel 2 befolgt, und die resultierende Kristallfraktion wird aus Wasser umkristallisiert, was 4,0 g weiße Kristalle ergibt, die bei 195-196ºC schmelzen (Zersetzung).
- DC, Silicagel, Rf = 0,34 (n-Butanol/Essigsäure/Wasser = 4:1:1).
- Ber. (%) : C 48,10; H 6,95; N 9,35
- Gef. (%) : C 47,96; H 6,82; N 9,37
- In 50 ml Wasser suspendiert man 4,0 g Glutathionisopropylestersulfat, und die Lösung wird mit 2 N Natriumhydroxid auf pH 6,5 eingestellt. Nachdem 2 ml Ethylmethacrylat hinzugefügt wurden, wird das Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und konzentriert. Zu dem Rückstand gibt man Ethanol, und das ausgefallene anorganische Salz wird abfiltriert. Zu dem Filtrat gibt man Aceton, und die resultierende Fraktion kolloidaler Kristalle wird durch Filtration gewonnen und durch Chromatographie auf einer Sephadex-G-10-Säule (Eluent: Wasser/Ethanol = 1:1) gereinigt. Umkristallisieren aus Ethanol/Aceton ergibt 2,4 g amorphe Kristalle.
- DC, Silicagel, Rf = 0,48 (n-Butanol/Essigsäure/Wasser = 4:1:1).
- Ber. (%): C 49,23; H 7,18; N 9,06
- Gef. (%): C 49,09; H 7,10; N 9,16
- Unter Verwendung von 4,0 g Glutathionisopropylestersulfat und 1,6 g Isobutylmethacrylat wird das Verfahren von Synthesebeispiel 8 befolgt (Rührzeit: 48 Stunden). Die resultierende Kristallfraktion wird aus Ethanol/Ethylacetat/Petrolether umkristallisiert, was 2,0 g farblose amorphe Kristalle ergibt.
- DC, Silicagel, Rf = 0,54 (n-Butanol/Essigsäure/Wasser = 4:1:1).
- Ber. (%): C 51,31; H 7,59; N 8,55
- Gef. (%): C 51,13; H 7,48; N 8,57
- Unter Verwendung von 6,2 g Glutathion und 3,7 g Isopropylkrotonat wird das Verfahren von Synthesebeispiel 7 befolgt, und die resultierende Kristallfraktion wird aus Wasser umkristallisiert, was 3,2 g weiße Kristalle ergibt, die bei 189-190ºC schmelzen (Zersetzung).
- DC, Silicagel, Rf = 0,27 (n-Butanol/Essigsäure/Wasser = 4:1:1).
- Ber. (%): C 46,89; H 6,71; N 9,65
- Gef. (%): C 46,66; H 6,53; N 9,68
- Unter Verwendung von 6,2 g Glutathion und 4,0 g Ethylcinnamat wird das Verfahren von Synthesebeispiel 7 befolgt (etwa 7 Tage Rühren bei Raumtemperatur), und die resultierende Kristallfraktion wird aus Wasser umkristallisiert, was 2,7 g weiße Nadeln ergibt, die bei 185-186ºC schmelzen (Zersetzung).
- DC, Silicagel, Rf = 0,29 (n-Butanol/Essigsäure/Wasser = 4:1:1).
- Ber. (%): C 51,21; H 6,14; N 8,53
- Gef. (%): C 51,14; H 5,89; N 8,42
- In 80 ml Wasser löst man 6,2 g Glutathion, und die Lösung wird mit 2 N Natriumhydroxid auf pH 6,5 eingestellt. Nach der Zugabe von 5 g Isopropylmonochloracetat wird das Gemisch bei Raumtemperatur gerührt. Der pH-Wert des Gemischs fiel mit fortschreitender Reaktion ab. Daher wird das Reaktionsgemisch mit 2 N Natriumhydroxid wieder auf pH 6,5 gebracht. Dieses Verfahren wird wiederholt, und wenn der Abfall des pH-Werts fast beendet ist, werden 2 ml Essigsäure und eine ausreichende Menge Wasser hinzugefügt, so daß man insgesamt 200 ml erhält. Dann werden 4,4 g Kupferacetat hinzugefügt und aufgelöst, und das ausgefällte Kupfersalz wird durch Filtration gewonnen, mit Wasser und Methanol gewaschen und in 200 ml Wasser suspendiert. Dann läßt man Schwefelwasserstoff unter Rühren durch die Suspension perlen, und das resultierende Kupfersulfid wird abfiltriert, das Filtrat konzentriert, und die resultierende Fraktion weißer Kristalle wird durch Filtration gewonnen und aus Wasser umkristallisiert, was 5,2 g weiße Kristalle ergibt, die bei 194-195ºC schmelzen (Zersetzung).
- DC, Silicagel, Rf = 0,21 (n-Butanol/Essigsäure/Wasser = 4:1:1).
- [α]D²&sup0; -29,0º (c = 1,0, H&sub2;O)
- Ber. (%) : C 44,22; H 6,18; N 10,31
- Gef. (%) : C 44,10; H 6,24; N 10,26
- Verfahren: Männliche SD-Ratten (Körpergewicht etwa 180 g), die von Japan SLC bezogen wurden, wurden verwendet. Die Testsubstanz wurde oral verabreicht (0,5 mmol/kg), und eine Stunde später wurden 300 mg/kg Acetaminophen intraperitoneal verabreicht. Nach 24 Stunden wurde Blut aus der abdominalen Aorta entnommen, und das Serum wurde abgetrennt. Unter Verwendung dieses Serums wurden s-GOT und GPT bestimmt.
- Ergebnis: Neun verschiedene Glutathionderivate wurden auf ihre hemmende Wirkung auf durch Acetaminophen induzierten Leberschaden getestet. Wie in Tabelle 1 gezeigt, zeigten die Verbindungen Nr. 1, 2, 3, 4, 7, 8 und 9 (die den in der Tabelle angegebenen Strukturen entsprechen) signifikante antihepatopathische Wirkungen. Tabelle 1 Wirkung auf durch Acetaminophen induzierten Leberschaden
- Einheit: IE/l; jeder Wert stellt den Mittelwert ± Standardfehler dar, n = 7-10; die Zahl in Klammern stellt die prozentuale Hemmung dar.
- Signifikanter Unterschied gegenüber physiologischer Kochsalzlösung: *1 < 0,05;
- *2 p < 0,01;
- *3 p < 0,001.
- S-(2-Methyl-2-carboisobutoxyethyl)glutathionisopropylester 100 mg
- Lactose 80 mg
- Stärke 17 mg
- Magnesiumstearat 3 mg
- Unter Verwendung der obigen Materialien pro Tablette wurden Tabletten für die orale Verabreichung nach dem bewährten pharmazeutischen Verfahren hergestellt. Falls notwendig, können die Tabletten mit Zucker überzogen werden.
- S-(1-Methyl-2-carboisopropoxyethyl)glutathion 1,0 g
- Natriumchlorid 0,6 g
- destilliertes Wasser für die Injektion 100 ml
- Die obigen Stoffe werden miteinander gemischt, mit 2 N Natriumhydroxid auf pH 6,5 eingestellt und durch Filtration sterilisiert. Das Filtrat wird in 2-ml-Portionen aseptisch auf Glasampullen verteilt, und das Glas wird zugeschmolzen, so daß man eine Charge von Injektionen erhält.
Claims (13)
1. Antihepatopathische Zusammensetzung, die eine Verbindung
der Formel
wobei R&sub1; und R&sub3; gleich oder verschieden sind und jeweils ein
Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylgruppe bedeuten, R&sub4;
eine Hydroxygruppe, eine C&sub1;&submin;&sub5;-Alkoxygruppe (mit einer
Hydroxygruppe oder einer Phenylgruppe substituiert oder
nicht substituiert) oder eine Aminogruppe ist, n 0 oder 1
bedeutet und, wenn n = 1, R&sub2; ein Wasserstoffatom, eine
C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe ist, oder ein Salz
davon als Wirkstoff umfaßt.
2. Antihepatopathische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei
es sich bei der Verbindung um S-(2-Carboxyethyl)glutathion
handelt.
3. Antihepatopathische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei
es sich bei der Verbindung um
S-(2-Methyl-2-carbethoxyethyl)glutathion handelt.
4. Antihepatopathische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei
es sich bei der Verbindung um
S-[(2-Methyl-2-carbethoxyhydroxy)ethyl]glutathion handelt.
5. Antihepatopathische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei
es sich bei der Verbindung um
S-(2-Methyl-2-carbamoylethyl)glutathion handelt.
6. Antihepatopathische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei
es sich bei der Verbindung um
S-(2-Carbethoxyethyl)glutathion handelt.
7. Antihepatopathische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei
es sich bei der Verbindung um
S-(2-Methyl-2-carbobenzoxyethyl)glutathion handelt.
8. Antihepatopathische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei
es sich bei der Verbindung um
S-(2-Methyl-2-carboisobutoxyethyl)glutathion handelt.
9. Antihepatopathische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei
es sich bei der Verbindung um
S-(2-Methyl-2-carbethoxyethyl)glutathionisopropylester handelt.
10. Antihepatopathische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei
es sich bei der Verbindung um
S-(2-Methyl-2-carboisobutoxyethyl)glutathionisopropylester handelt.
11. Antihepatopathische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei
es sich bei der Verbindung um
S-(1-Methyl-2-carboisopropoxyethyl)glutathion handelt.
12. Antihepatopathische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei
es sich bei der Verbindung um
S-(1-Phenyl-2-carboethoxyethyl)glutathion handelt.
13. Antihepatopathische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei
es sich bei der Verbindung um
S-(Carboisopropoxymethyl)glutathion handelt.
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