RU2046798C1 - Производные глютатион-s-низшей жирной кислоты и способ их получения - Google Patents
Производные глютатион-s-низшей жирной кислоты и способ их получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2046798C1 RU2046798C1 SU915011089A SU5011089A RU2046798C1 RU 2046798 C1 RU2046798 C1 RU 2046798C1 SU 915011089 A SU915011089 A SU 915011089A SU 5011089 A SU5011089 A SU 5011089A RU 2046798 C1 RU2046798 C1 RU 2046798C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- glutathione
- derivative
- methyl
- lower alkyl
- water
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0215—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing natural amino acids, forming a peptide bond via their side chain functional group, e.g. epsilon-Lys, gamma-Glu
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Использование: в медицине. Сущность изобретения: производные глютатион-S-низшей жирной кислоты общей формулы: HOOC-CH(NH2)-(CH2)2 CO-NH-CH(CONHVH2COOR1) CH2-S-(CHR2)n-CHR3-COR4, где R1-H; R2-H, низший алкил; фенил; R3-H, низший алкил; R4- аминогруппа, низшая алкоксигруппа, незамещенная или замещенная фенилом, гидроксигруппой, n 0 или 1 и способ их получения. Реагент I: глютатион, реагент II: органическая монокарбоновая кислота или ее сложный эфир или амид: R2-A-COOH, A СООН, где A двухвалентная группа, выбранная из: -CH=CR3 или (CH2X)n-CHX, где n 0 или 1, причем если n 0, X галоид; если n 1, из радикалов X является галогеном, а другой принимает значения, указанные выше для R3, продукт взаимодействия, в случае необходимости, этерифицируют или амидируют. 2 с. и 9 з. п. ф-лы, 1 табл.
Description
Изобретение относится к новому и полезному производному глютатион-S-низшей жирной кислоты и способу его получения.
Известно несколько производных глютатион-S-низшей жирной кислоты. Среди них из лука и чеснока выделен S-(2-карбоксипропил)-глютатион (Virtanen и Matikkala, 1960, Сузуки и др. 1961), однако имеется немного информации о его фармакологическом действии.
Производные глутатион-S-янтарной кислоты обладают способностью ингибировать агрегацию кровяных пластинок, противовоспалительным, антиаллергенным, противоопухолевым действиями и защитным для печени действием (японская патентная заявка Коkai N 63-8337 и японская патентная заявка N 1-79956, N 1-183484, N 1-251534, N 1-256370 и N 2-36745).
В поиске еще более фармакологически активных соединений синтезировали самые различные новые глютатионовые производные и подвергли испытаниям как эти соединения, так и упомянутый S-(2-карбоксип- ропил)-глютатион для определения их фармакологической активности. В результате S-(2-карбоксипропил)-глютатион и ряд соединений, которые могут быть синтезированы реакцией глютатиона с альфа-, бета-ненасыщенной жирной кислотой, в частности с акриловой, метакриловой, кротоновой и коричной кислотами и тому подобным, или с альфа-(или бета)-галоидированной органической монокарбоновой кислотой, в частности с монохлоруксусной кислотой, или ее сложным эфиром или амидом, обладают превосходным антигепатопатическим действием.
Изобретение относится к соединению формулы
HOOC-CH2CH2CO-NH- где R1 водородный атом; R3 водородный атом или низшая алкильная группа; R4 низшая алкоксигруппа, которая может быть замещенной, фенилом, гидроксигруппой, или аминогруппа; n обозначает 0 или 1; R2обозначает водородный атом, низшую алкильную группу или фенильную группу.
HOOC-CH2CH2CO-NH- где R1 водородный атом; R3 водородный атом или низшая алкильная группа; R4 низшая алкоксигруппа, которая может быть замещенной, фенилом, гидроксигруппой, или аминогруппа; n обозначает 0 или 1; R2обозначает водородный атом, низшую алкильную группу или фенильную группу.
В том случае, когда R3 в формуле /I/ служит для обозначения низшей алкильной группы, то такая алкильная группа должна содержать от 1 до 6 углеродных атомов. В качестве примера можно упомянуть метил, этил, н-пропил, изопропил, циклопропил, н-бутил, трет, бутил, вторбутил, н-пентил, 1-этилпропил, изопентил.
В дальнейшем при ссылке на вышеприведенную формулу /I/ имеются в виду соединения, у которых n=1, а R2 водородный атом, низшая алкильная группа или фенильная группа.
Далее в формуле R4 низшая алкоксигруппа или аминогруппа. Помимо прочих к низшим алкоксигруппам относятся метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, н-бутокси-, изобутокси-, втор бутокси-, трет бутокси, н-пентилокси-, изопентилокси-, трет. пентилокси-, неопентилокси-, 2-метилбутокси-1,2-диметилпропокси-, 1-этилпропокси-группы и тому подобное. Низшая алкоксигруппа может содержать гидроксильную группу или циклическую группу, в частности фенил.
Среди соединений формулы (I) соединение, у которого n=1, каждый из R1 и R2 водородный атом R3 метил, а R4 гидроксил, является известным, его можно экстрагировать из лука или чеснока или синтезировать химическим путем в соответствии с методом (Journal of Agricultural and Food Chemisth, 37, 611, 1989).
Соединение предлагаемого изобретения может быть химически синтезировано следующим образом. Предлагаемое соединение может быть получено реакцией глютатиона с органической монокарбоновой кислотой, отвечающей нижеследующей формуле, или ее эфиром или амидом: R2-A COOH /II/, где R2 водородный атом, низшая алкильная группа; символом А обозначена двухвалентная группа, отвечающая формуле -CH=-, где R3 водородный атом или низшая алкильная группа, или формуле -(H)n-H-, где n обозначает 0 или 1, причем в том случае, когда n-0, один из двух символов Х обозначает атом галогена, а другим X обозначена та же сама группа, что и R3, и последующей, если необходимо, этерификацией или амилированием полученного соединения. Примерами соединений, отвечающих формуле /II/, могут служить альфа-, бета-ненасыщенная жирная кислота, в частности акриловая, метакриловая, кротоновая, коричная и альфа- (или бета) -галоидированная органическая кислоты, в частности монохлоруксусная кислота. Более конкретно проводят реакцию глютатиона в воде или водной среде с альфа-, бета-ненасыщенной кислотой, например с акриловой, метакриловой, кротоновой, коричной кислотами и тому подобным, или с альфа-(или бета)-галоидированной органической монокарбоновой кислотой, в частности с монохлоруксусной кислотой, или ее сложным эфиром или амидом, предпочтительнее при величине рН приблизительно от 4 до 8 и комнатной температуре или при умеренном нагревании с перемешиванием. Эта реакция без затруднений протекает до завершения. Реакционную смесь очищают хроматографической обработкой в колонке или перекристаллизацией из растворителя с получением целевого соединения. Почти все такие соединения можно очистить посредством медной соли.
Поскольку большинство соединений, синтезированных в соответствии с вышеизложенным, содержат внутри молекулы асимметричный углеродный атом, могут встречаться также оптические изомеры, но могут быть использованы все такие оптически активные изомеры, а также их смеси.
Предлагаемая композиция эффективно ингибирует приступы острых и хронических заболеваний печени, подавляет повышение показателей глютаминовой щавелевоуксусной трансаминазы (ГЩТ) и глютаминовой пировиноградной трансаминазы (ГПТ), поэтому она не только полезна для профилактики и лечения острых и хронических гепатитов, но также эффективна при профилактике и лечении циррозов печени. Ее можно также с успехом использовать в случае расстройства функций печени, вызванной приемом лекарств, в частности ацетаминофена.
Предлагаемую антигепатоматическую композицию можно вводить в организм перорально или парентерально. Что касается дозированных препаратов, то ее можно готовить, например, в форме дозированных твердых препаратов, в частности таблеток, гранул, порошков, капсул и тому подобного, или в форме дозированных жидких препаратов, в частности лекарств для инъекций. Такие препараты могут быть приготовлены согласно традиционным фармацевтическим процедурам с учетом типа заболевания, которое необходимо вылечить. В состав таких препаратов можно вводить обычные добавки, в частности наполнитель, агент, придающий рассыпчатость, загуститель, диспергатор, ускоритель реабсорбции, корригент, буфер, поверхностно-активное вещество, сорастворитель, консервант, эмульгатор, изотонирующий агент, стабилизатор, агент, регулирующий величину рН, и тому подобное.
Доза предлагаемого активнодействующего вещества зависит от конкретного типа используемого соединения, вида заболевания, возраста и веса пациента, дозированной формы препарата, показаний и тому подобного. В случае, например, препарата для инъекций в организм взрослых вводят по одной дозе приблизительно от 1 до 500 мг в день, а в случае препарата для перорального потребления предусмотрено введение в организм взрослых по несколько раз в день дозы приблизительно от 10 до 2000 мг.
В зависимости от конкретных назначений и необходимости в лечении предлагаемая антигепатопатическая композиция может содержать такие активнодействующие соединения двух или более видов в соответствующих количествах, может дополнительно содержать другие активнодействующие компоненты, обладающие аналогичной эффективностью или другой эффективностью в соответствующих количествах.
П р и м е р с и н т е з а 1. S-(2-метил-2-карбетоксиэтил)-глютатион [каждый из R1 и R2 водородный атом, R3-CH3, R4 OC2H5, n=1] [S-(2-карбетоксипропил)-глутатион]
В 100 мл воды растворяют 6,2 г глютатиона и величину рН раствора добавлением 2 н. раствора гидрата окиси натрия доводят до 7. В этот раствор добавляют 4 мл этилметакрилата, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч. После этого добавляют 4,4 г ацетата меди и растворяют, а выпавшую в осадок медную соль собирают фильтрованием и промывают водой. Эту медную соль суспендируют в 150 мл воды и через такую суспензию пропускают с перемешиванием пузырьки сероводорода, в результате чего в осадок выпадает сульфид меди. Этот сульфид меди отфильтровывают, и фильтрат концентрируют. Полученные белые кристаллы собирают фильтрованием и перекристаллизовывают из воды с получением 4,5 г игловидных кристаллов с температурой плавления 193-194оС (с разложением).
В 100 мл воды растворяют 6,2 г глютатиона и величину рН раствора добавлением 2 н. раствора гидрата окиси натрия доводят до 7. В этот раствор добавляют 4 мл этилметакрилата, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч. После этого добавляют 4,4 г ацетата меди и растворяют, а выпавшую в осадок медную соль собирают фильтрованием и промывают водой. Эту медную соль суспендируют в 150 мл воды и через такую суспензию пропускают с перемешиванием пузырьки сероводорода, в результате чего в осадок выпадает сульфид меди. Этот сульфид меди отфильтровывают, и фильтрат концентрируют. Полученные белые кристаллы собирают фильтрованием и перекристаллизовывают из воды с получением 4,5 г игловидных кристаллов с температурой плавления 193-194оС (с разложением).
После тонкослойной хроматографической обработки на силикагеле Rf=0,28 [смесь н-бутанола с уксусной кислотой и водой в соотношении 4:1:1]
Данные элементарного анализа для C16H27O8N3S:
Вычислено, C 45,60; H 6,46; N 9,97
Найдено, C 45,33; H 6,65; N 9,97.
Данные элементарного анализа для C16H27O8N3S:
Вычислено, C 45,60; H 6,46; N 9,97
Найдено, C 45,33; H 6,65; N 9,97.
П р и м е р с и н т е з а 2. S-[(2-метил-2-карбетоксиэтил)]-глютатион [R1 и R2 водородные атомы; R3- CH3, R4 OCH2H4OH, n=1]
C использованием 6,2 г глютатиона и 3,3 г 2-оксиэтилметакрилата повторяют процедуру примера синтеза 1, а полученную массу кристаллов перекристаллизовывают из смеси воды с этанолом, в результате чего получают 4,5 г белого кристаллического порошка с температурой плавления 173-175оС (с разложением).
C использованием 6,2 г глютатиона и 3,3 г 2-оксиэтилметакрилата повторяют процедуру примера синтеза 1, а полученную массу кристаллов перекристаллизовывают из смеси воды с этанолом, в результате чего получают 4,5 г белого кристаллического порошка с температурой плавления 173-175оС (с разложением).
После тонкослойной хроматографической обработки на силикагеле Rf=0,19 [смесь н-бутанола с уксусной кислотой и водой в соотношении 4:1:1]
Данные элементарного анализа для C16H27O9N3S:
Вычислено, C 43,93; H 6,22; N 9,60
Найдено, C 43,64; H 6,09; N 9,72.
Данные элементарного анализа для C16H27O9N3S:
Вычислено, C 43,93; H 6,22; N 9,60
Найдено, C 43,64; H 6,09; N 9,72.
П р и м е р с и н т е з а 3. S-(2-метил-2-карбамоилэтил)-глютатион [R1 и R2 водородные атомы, R3-CH3, R4 NH2, n=1]
С использованием 6,2 г глютатиона и 4,0 г метакриламида повторяют процедуру примера синтеза 1, а полученную кристаллическую массу перекристаллизовывают из смеси воды с этанолом, в результате чего получают 5,6 г белых кристаллов, температура плавления которых составляет 165-167оС (с разложением). После тонкослойной хроматографической обработки на силикагеле Rf=0,1 [смесь н-бутанола с уксусной кислотой и водой в соотношении 4:1:1]
Данные элементарного анализа для C14H24 O7N4S˙1/ 2H2O:
Вычислено, C 41,89; H 6,28; N 13,96
Найдено, C 41,65; H 6,11; N 13,84.
С использованием 6,2 г глютатиона и 4,0 г метакриламида повторяют процедуру примера синтеза 1, а полученную кристаллическую массу перекристаллизовывают из смеси воды с этанолом, в результате чего получают 5,6 г белых кристаллов, температура плавления которых составляет 165-167оС (с разложением). После тонкослойной хроматографической обработки на силикагеле Rf=0,1 [смесь н-бутанола с уксусной кислотой и водой в соотношении 4:1:1]
Данные элементарного анализа для C14H24 O7N4S˙1/ 2H2O:
Вычислено, C 41,89; H 6,28; N 13,96
Найдено, C 41,65; H 6,11; N 13,84.
П р и м е р с и н т е з а 4. S-(2-карбетоксиэтил)-глютатион [R1=R3=R2 водородные атомы, R4 OC2HS, n=1]
С использование 6,2 г глютатиона и 5 мл этакрилата повторяют процедуру примера синтеза 1, а образовавшуюся кристаллическую массу перекристаллизовывают из воды с получением 6,0 г белых кристаллов, которые плавятся при 194-195оС (с разложением). После тонкослойной хроматографической обработки на силикагеле Rf=0,24 (смесь н-бутанола с уксусной кислотой и водой в соотношении 4:1:1).
С использование 6,2 г глютатиона и 5 мл этакрилата повторяют процедуру примера синтеза 1, а образовавшуюся кристаллическую массу перекристаллизовывают из воды с получением 6,0 г белых кристаллов, которые плавятся при 194-195оС (с разложением). После тонкослойной хроматографической обработки на силикагеле Rf=0,24 (смесь н-бутанола с уксусной кислотой и водой в соотношении 4:1:1).
[ α]20 D=22,8 (c=1, вода).
Данные элементарного анализа для C15H25O8N3S:
Вычислено, C 44,22; H 6,18; N 10,31.
Вычислено, C 44,22; H 6,18; N 10,31.
Найдено, C 44,08; H 6,36; N 10,46.
П р и м е р с и н т е з а 5. S-(-2-метил-2-карбобензоксиэтид)-глютатион [R1 и R2 водородные атомы, R3 CH3, R4 OCH2C6H5, n=1]
Смесь 6,2 г глютатиона с 3,8 г бензилметакрилата перемешивают в водном растворителе (80 мл воды, 80 мл этанола) при комнатной температуре, 48 ч, а затем реакционную смесь концентрируют до объема приблизительно 40 мл. Остаток подкисляют уксусной кислотой, а образовавшийся белый кристаллический осадок выделили фильтрованием. Кристаллы растворяют в 2%-ном растворе бикарбоната натрия, подкисляют добавлением уксусной кислоты, после чего полученную кристаллическую белую массу собирают фильтрованием, промывают водой и этанолом и сушат.
Смесь 6,2 г глютатиона с 3,8 г бензилметакрилата перемешивают в водном растворителе (80 мл воды, 80 мл этанола) при комнатной температуре, 48 ч, а затем реакционную смесь концентрируют до объема приблизительно 40 мл. Остаток подкисляют уксусной кислотой, а образовавшийся белый кристаллический осадок выделили фильтрованием. Кристаллы растворяют в 2%-ном растворе бикарбоната натрия, подкисляют добавлением уксусной кислоты, после чего полученную кристаллическую белую массу собирают фильтрованием, промывают водой и этанолом и сушат.
Выход 4,5 г, температура плавления 191-192оС (с разложением).
После тонкослойной хроматографической обработки на силикагеле Rf=0,34 [смесь н-бутанола с уксусной кислотой и водой в соотношении 4:1:1]
Данные элементарного анализа для C21H29O8N3S:
Вычислено: С 52,16% Н 6,04% N 8,69%
Найдено: C 51,98% H 6,02% N 8,72%
П р и м е р с и н т е з а 6. S-(2-метил-2-карбоизобутоксиэтил)-глютатион [R1 и R2 водородные атомы, R3 CH3-, R4 OC4H5, n=1]
С использованием 6,2 г глютатиона, 3,0 г изобутилметакрилата и 100 мл воды в смеси с 50 мл этанола в качестве растворителя повторяют процедуру примера синтеза 1, а образовавшуюся массу кристаллов перекристаллизовывают из воды с получение 4,0 г белых кристаллов, которые плавятся при 195-196оС (с разложением). После тонкослойноной хроматографической обработки из силикагеля Rf=0,34 [смесь н-бутанола с уксусной кислотой и водой в соотношении 4: 1:1]
Данные элементарного анализа для C18H31O8N3S:
Вычислено, C 48,10; H 6,9; N 9,35
Найдено, C 47,96; H 6,82; N 9,37.
Данные элементарного анализа для C21H29O8N3S:
Вычислено: С 52,16% Н 6,04% N 8,69%
Найдено: C 51,98% H 6,02% N 8,72%
П р и м е р с и н т е з а 6. S-(2-метил-2-карбоизобутоксиэтил)-глютатион [R1 и R2 водородные атомы, R3 CH3-, R4 OC4H5, n=1]
С использованием 6,2 г глютатиона, 3,0 г изобутилметакрилата и 100 мл воды в смеси с 50 мл этанола в качестве растворителя повторяют процедуру примера синтеза 1, а образовавшуюся массу кристаллов перекристаллизовывают из воды с получение 4,0 г белых кристаллов, которые плавятся при 195-196оС (с разложением). После тонкослойноной хроматографической обработки из силикагеля Rf=0,34 [смесь н-бутанола с уксусной кислотой и водой в соотношении 4: 1:1]
Данные элементарного анализа для C18H31O8N3S:
Вычислено, C 48,10; H 6,9; N 9,35
Найдено, C 47,96; H 6,82; N 9,37.
П р и м е р с и н т е з а 7. S-(1-метил-2-карбоизопропоксиэтил)-глютатион [R1 и R3 водородный атом, R2 CH3, R4 OC3H7, n=1]
С использованием 6,2 г глютатиона и 3,7 г изопропилкротоната повторяют процедуру примера синтеза 6, а образовавшуюся массу кристаллов перекристаллизовывают из воды с получением 3,2 г белых кристаллов, которые плавятся при 189-190оС (с разложением). После тонкослойной хроматографической обработки на силикагеле Rf=0,27 [смесь н-бутанола с уксусной кислотой и водой в соотношении 4:1:1]
Данные элементарного анализа для C17H29O8N3S:
Вычислено, C 46,89; H 6,71; N 9,65.
С использованием 6,2 г глютатиона и 3,7 г изопропилкротоната повторяют процедуру примера синтеза 6, а образовавшуюся массу кристаллов перекристаллизовывают из воды с получением 3,2 г белых кристаллов, которые плавятся при 189-190оС (с разложением). После тонкослойной хроматографической обработки на силикагеле Rf=0,27 [смесь н-бутанола с уксусной кислотой и водой в соотношении 4:1:1]
Данные элементарного анализа для C17H29O8N3S:
Вычислено, C 46,89; H 6,71; N 9,65.
Найдено, C 46,66; H 6,53; N 9,68.
П р и м е р с и н т е з а 8. S-(1-фенил-2-карбетоксиэтил)-глютатион [R1 и R3 водородные атомы, R2 C6H5, R4 OC2H5, n=1]
C использованием 6,2 г глютатиона и 4,0 г этилциннамата повторяют процедуру примера синтеза 6 (с перемешиванием при комнатной температуре в течение приблизительно 7 дней), а образовавшуюся кристаллическую массу перекристаллизовывают из воды, получая 2,7 г белых игловидных кристаллов с температурой плавления 185-186оС (с разложением). После тонкослойной хроматографической обработки на силикагеле Rf=0,29 [смесь н-бутанола с уксусной кислотой и водой в соотношении 4:1:1]
Данные элементарного анализа для C21H29O8N3S 1/2 H2O:
Вычислено, C 51,21; H 6,14; N 8,53
Найдено, C 51,14; H 5,89; N 8,42.
C использованием 6,2 г глютатиона и 4,0 г этилциннамата повторяют процедуру примера синтеза 6 (с перемешиванием при комнатной температуре в течение приблизительно 7 дней), а образовавшуюся кристаллическую массу перекристаллизовывают из воды, получая 2,7 г белых игловидных кристаллов с температурой плавления 185-186оС (с разложением). После тонкослойной хроматографической обработки на силикагеле Rf=0,29 [смесь н-бутанола с уксусной кислотой и водой в соотношении 4:1:1]
Данные элементарного анализа для C21H29O8N3S 1/2 H2O:
Вычислено, C 51,21; H 6,14; N 8,53
Найдено, C 51,14; H 5,89; N 8,42.
П р и м е р с и н т е з а 9. S-(-карбоизопропоксиметил)-глютатион [R1 и R3 водородные атомы, R4 OC3H7, n=0]
В 80 мл воды растворяют 6,2 г глютатиона и величину рН добавлением 2 н. раствора гидрата окиси натрия доводят до 6,5. После добавления 5 г изопропилмонохлороацетата смесь перемешивают при комнатной температуре. По мере протекания реакции величина рН смеси уменьшается. По этой причине добавлением 2 н. раствора гидрата окиси натрия величину рН смеси вновь доводят до 6, 5. Эту процедуру повторяют, а после того, как величина рН почти прекращает уменьшается, добавляют 2 мл уксусной кислоты и воду в количестве, достаточном для доведения общего объема до 200 мл. Затем добавляют 4,4 г ацетата меди и растворяют, а выпавшую в осадок медную соль выделяют фильтрованием, промывают водой и метанолом, после чего суспендируют в 200 мл воды. Далее через суспензию пропускают пузырьки сероводорода с перемешиванием, а образовавшийся сульфид меди отфильтровывают, фильтрат концентрируют и полученную массу белых кристаллов выделяют фильтрованием с последующей перекристаллизацией из воды, в результате чего получают 5,2 г белых кристаллов, которые плавятся при 194-195оС (с разложением).
В 80 мл воды растворяют 6,2 г глютатиона и величину рН добавлением 2 н. раствора гидрата окиси натрия доводят до 6,5. После добавления 5 г изопропилмонохлороацетата смесь перемешивают при комнатной температуре. По мере протекания реакции величина рН смеси уменьшается. По этой причине добавлением 2 н. раствора гидрата окиси натрия величину рН смеси вновь доводят до 6, 5. Эту процедуру повторяют, а после того, как величина рН почти прекращает уменьшается, добавляют 2 мл уксусной кислоты и воду в количестве, достаточном для доведения общего объема до 200 мл. Затем добавляют 4,4 г ацетата меди и растворяют, а выпавшую в осадок медную соль выделяют фильтрованием, промывают водой и метанолом, после чего суспендируют в 200 мл воды. Далее через суспензию пропускают пузырьки сероводорода с перемешиванием, а образовавшийся сульфид меди отфильтровывают, фильтрат концентрируют и полученную массу белых кристаллов выделяют фильтрованием с последующей перекристаллизацией из воды, в результате чего получают 5,2 г белых кристаллов, которые плавятся при 194-195оС (с разложением).
После тонкослойных хроматографической обработки на силикагеле Rf=0,21 [смесь н-бутанола с уксусной кислотой и водой в соотношении 4:1:1]
[ α]20 D=29,0 (c=1,0 воды)
Данные элементарного анализа для С15H25O8N3S:
Вычислено, C 44,22; H 6,18; N 10,31.
[ α]20 D=29,0 (c=1,0 воды)
Данные элементарного анализа для С15H25O8N3S:
Вычислено, C 44,22; H 6,18; N 10,31.
Найдено, C 44,10; H 6,24; N 10,26.
П р и м е р испытания 1. Эффект на расстройство деятельности печени, вызванное ацетаминофеном.
Методика: использовали самок крысы SD (вес тела примерно 180 г), закупленных в японском S2C. Испытуемое вещество перорально вводили в организм животного в дозе 0,5 ммол/кг, а по истечении 1 ч внутрибрюшинно вводили 300 мг/кг ацетаминофена. По истечение 24 ч из брюшной аорты сливали кровь и отделяли сыворотку. С использованием этой сыворотки определяли ГЩТ и ГПТ сыворотки.
Результаты: испытаниям на эффект ингибирования повреждения печени, вызванного ацетаминофеном, подвергли шесть различных глютатионовых производных. Как показано в таблице, соединения NN 1, 2, 3 и 6 [которые соответствуют структурам, приведенным в таблице] проявили значительные антигепатопатические эффекты.
П р и м е р приготовления. Препарат для инъекций. S-(1-метил-2-карбоизопропоксиэтил)-глютатион 1,0 г; хлористый натрий 0,6 г; дистиллированная вода для инъекций 100 мл.
Вышеуказанные исходные материалы смешивают добавлением 2 н. раствора гидрата окиси натрия доводят величину рН до 6,5 и стерилизуют раствор фильтрованием. Фильтрат в асептических условиях делят на 2-миллилитровые порции и распределяют их по стеклянными ампулам, а затем герметизируют оплавлением стеклянных концов, приготовив препарат для инъекций.
Claims (11)
2. Производное по п.1, представляющее собой S-(2-метил-2-карбэтоксиэтил)-глютатион.
3. Производное по п.1, представляющее собой S-(2-метил-2-карбэтоксиоксиэтил)-глютатион.
4. Производное по п. 1, представляющее собой S-(2-метил-2-карбамоилэтил)-глютатион.
5. Производное по п.1, представляющее собой S-(2-карбэтоксиэтил)-глютатион.
6. Производное по п.1, представляющее собой S-(2-метил-2-карбобензоксиэтил)-глютатион.
7. Производное по п. 1, представляющее собой S-(2-метил-2-карбоизобутоксиэтил)-глютатион.
8. Производное по п.1, представляющее собой S-(1-метил-2-карбоизопропоксиэтил)-глютатион.
9. Производное по п.1, представляющее собой S-(1-фенил-2-карбоэтоксиэтил)-глютатион.
10. Производное по п.1, представляющее собой S-(карбоизопропоксиметил)-глютатион.
11. Способ получения производных глютатион -S-низшей жирной кислоты общей формулы I
где R1 H; R2 H, низший алкил, фенил;
R3 H, низший алкил;
R4 аминогруппа, низшая алкоксигруппа, незамещенная или замещенная фенилом или гидроксилом;
n 0 или 1,
отличающийся тем, что глютатион вводят во взаимодействие с органической монокарбоновой кислотой общей формулы II, или ее сложным эфиром, или амидом
R2 A COOH,
где A двухвалентная группа: -CH=CR3-;
R2 и R3 имеют указанные значения;
A двухвалентная группа формулы
где n 0 или 1, причем, если n 0, X является галоидом, если n 1, один из радикалов X является галогеном, а другой принимает те же значения, как определено выше для R3,
и полученный продукт, в случае необходимости, этерифицируют или амидируют.
где R1 H; R2 H, низший алкил, фенил;
R3 H, низший алкил;
R4 аминогруппа, низшая алкоксигруппа, незамещенная или замещенная фенилом или гидроксилом;
n 0 или 1,
отличающийся тем, что глютатион вводят во взаимодействие с органической монокарбоновой кислотой общей формулы II, или ее сложным эфиром, или амидом
R2 A COOH,
где A двухвалентная группа: -CH=CR3-;
R2 и R3 имеют указанные значения;
A двухвалентная группа формулы
где n 0 или 1, причем, если n 0, X является галоидом, если n 1, один из радикалов X является галогеном, а другой принимает те же значения, как определено выше для R3,
и полученный продукт, в случае необходимости, этерифицируют или амидируют.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP112260/90 | 1990-04-26 | ||
JP11226090 | 1990-04-26 | ||
PCT/JP1991/000570 WO1991016337A1 (en) | 1990-04-26 | 1991-04-25 | S-(lower fatty acid)-substituted glutathione derivative |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2046798C1 true RU2046798C1 (ru) | 1995-10-27 |
Family
ID=14582257
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU915011089A RU2046798C1 (ru) | 1990-04-26 | 1991-04-25 | Производные глютатион-s-низшей жирной кислоты и способ их получения |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5232913A (ru) |
EP (3) | EP0480061B1 (ru) |
KR (3) | KR970008108B1 (ru) |
AT (3) | ATE144531T1 (ru) |
CA (2) | CA2060209A1 (ru) |
DE (3) | DE69122831T2 (ru) |
ES (3) | ES2095317T3 (ru) |
RU (1) | RU2046798C1 (ru) |
TW (1) | TW203060B (ru) |
WO (3) | WO1991016337A1 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6800612B2 (en) | 1999-01-27 | 2004-10-05 | Lacer, S.A. | S-nitrosothiols as agents for the treatment of circulatory dysfunctions |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6030950A (en) * | 1987-07-09 | 2000-02-29 | Ohlenschlaeger; Gerhard | Pharmaceutical therapeutic use of glutathione derivative |
US5599903A (en) * | 1992-04-03 | 1997-02-04 | Terrapin Technologies, Inc. | Glutathione analogs and paralog panels comprising glutathione mimics |
US5679643A (en) * | 1987-10-13 | 1997-10-21 | Terrapin Technologies, Inc. | Glutathione analogs and paralog panels comprising glutathione mimics |
EP0469156B1 (en) * | 1990-02-17 | 1996-10-23 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Glutathione derivative |
US5786336A (en) * | 1991-04-29 | 1998-07-28 | Terrapin Technologies, Inc. | Target-selective protocols based on mimics |
US5955432A (en) * | 1992-04-03 | 1999-09-21 | Terrapin Technologies, Inc. | Metabolic effects of certain glutathione analogs |
CA2099346A1 (en) * | 1992-07-17 | 1994-01-18 | Shinji Ohmori | Lipid metabolism improving composition |
US5427425A (en) * | 1994-08-05 | 1995-06-27 | Droesch; Joaquin C. | Pickup tailgate mounting assembly |
US6596870B2 (en) | 2000-07-13 | 2003-07-22 | Brandeis University | Asymmetric synthetic methods based on phase transfer catalysis |
US7172905B2 (en) * | 2001-08-07 | 2007-02-06 | The University Of Chicago | Polypeptide immobilization |
EP1521961A2 (en) * | 2002-07-05 | 2005-04-13 | The University of Chicago | Characterization of biochips containing self-assembled monolayers with maldi-tof-ms |
US20100021398A1 (en) * | 2008-01-18 | 2010-01-28 | Skinner Keith K | Compositions and methods for lightening skin and protecting skin from ultraviolet radiation with glutathione |
US9017477B2 (en) * | 2008-05-28 | 2015-04-28 | Nagoya City University | Process for producing colloidal crystal and colloidal crystal |
JP5267096B2 (ja) * | 2008-12-12 | 2013-08-21 | 住友化学株式会社 | N,S−ジ−tert−ブトキシカルボニルグルタチオン蛍光誘導体及びそれを中間体として用いるグルタチオン蛍光誘導体の製造方法 |
WO2012027455A1 (en) * | 2010-08-24 | 2012-03-01 | The University Of Toledo | Glutathione-lanthionine compounds and methods related thereto |
US9676818B2 (en) | 2013-01-17 | 2017-06-13 | University Of Kansas | Toll-like receptor 2-agonistic lipopeptides, and method of making the same |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS60104018A (ja) * | 1983-11-11 | 1985-06-08 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | Ν−メチルホルムアミド肝毒性の軽減剤 |
US4879370A (en) * | 1983-12-02 | 1989-11-07 | Cornell Research Foundation, Inc. | Glutathione delivery system |
JPS60123497A (ja) * | 1983-12-02 | 1985-07-02 | コ−ネル・リサ−チ・フアウンデ−シヨン,インコ−ポレイテツド | グルタチオン伝達系 |
JPS61249997A (ja) * | 1985-04-22 | 1986-11-07 | コ−ネル・リサ−チ・フアウンデ−シヨン・インコ−ポレイテツド | グルタチオンアルキルエステルおよびその用途 |
JPS60237963A (ja) * | 1984-05-02 | 1985-11-26 | Ajinomoto Co Inc | こく味調味料またはこく味の増強された食品の製造法 |
ATE53991T1 (de) * | 1985-04-19 | 1990-07-15 | Smithkline Beecham Corp | Leukotrien-antagonisten. |
JPS638337A (ja) * | 1986-06-30 | 1988-01-14 | Senjiyu Seiyaku Kk | 抗血液凝固剤 |
DE3784905T2 (de) * | 1986-07-07 | 1993-08-05 | Teijin Ltd | Gamma-l-glutamyl-l-cysteinethylester und arzneimittel, die dieses als aktives mittel enthalten. |
JPS6463525A (en) * | 1987-05-08 | 1989-03-09 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Alcoholic liver triglyceride increase-suppressing agent |
DE3722647A1 (de) * | 1987-07-09 | 1989-01-19 | Gerhard Ohlenschlaeger | Galenische verwendung eines tripeptids als arzneimittel |
JPH02255624A (ja) * | 1989-03-29 | 1990-10-16 | Senjiyu Seiyaku Kk | 血小板凝集抑制剤 |
US5102871A (en) * | 1989-04-24 | 1992-04-07 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Nutrient composition |
US5093478A (en) * | 1989-07-14 | 1992-03-03 | Cornell Research Foundation, Inc. | Preparing glutathione monoesters |
JP2815179B2 (ja) * | 1989-07-14 | 1998-10-27 | 千寿製薬株式会社 | 抗炎症および/または抗アレルギー剤 |
JP2919867B2 (ja) * | 1989-09-27 | 1999-07-19 | 千寿製薬株式会社 | 抗腫瘍剤 |
JP2919870B2 (ja) * | 1989-09-29 | 1999-07-19 | 千寿製薬株式会社 | 肝障害抑制剤 |
EP0469156B1 (en) * | 1990-02-17 | 1996-10-23 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Glutathione derivative |
-
1991
- 1991-04-25 ES ES91908176T patent/ES2095317T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-25 WO PCT/JP1991/000570 patent/WO1991016337A1/ja active IP Right Grant
- 1991-04-25 CA CA002060209A patent/CA2060209A1/en not_active Abandoned
- 1991-04-25 RU SU915011089A patent/RU2046798C1/ru active
- 1991-04-25 KR KR1019910701526A patent/KR970008108B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-04-25 DE DE69122831T patent/DE69122831T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-04-25 KR KR1019910701527A patent/KR970002904B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-04-25 AT AT91908175T patent/ATE144531T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-04-25 ES ES91908175T patent/ES2093098T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-25 EP EP91908176A patent/EP0480061B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-25 DE DE69123428T patent/DE69123428T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-04-25 WO PCT/JP1991/000569 patent/WO1991016065A1/ja active IP Right Grant
- 1991-04-25 AT AT91908176T patent/ATE145919T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-04-25 US US07/778,134 patent/US5232913A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-04-25 EP EP91908175A patent/EP0480060B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-26 US US07/773,595 patent/US5274177A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-04-26 WO PCT/JP1991/000581 patent/WO1991016338A1/ja active IP Right Grant
- 1991-04-26 EP EP91908790A patent/EP0480071B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-26 AT AT91908790T patent/ATE143670T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-04-26 CA CA002060210A patent/CA2060210A1/en not_active Abandoned
- 1991-04-26 DE DE69122466T patent/DE69122466T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-04-26 KR KR1019910701528A patent/KR970002905B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-04-26 ES ES91908790T patent/ES2092565T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-01 TW TW080103419A patent/TW203060B/zh active
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
1. Патент США N 4940713, кл. C 07D 239/49, опубл. 1987. * |
2. J. Holmgren и др. J. Biolog Chemistry, 254, с.3664 - 3678, 1979, N 9 * |
3. Патент WO 91/12262, кл. C 07K 5/02, опубл. 15.02.1991. * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6800612B2 (en) | 1999-01-27 | 2004-10-05 | Lacer, S.A. | S-nitrosothiols as agents for the treatment of circulatory dysfunctions |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2046798C1 (ru) | Производные глютатион-s-низшей жирной кислоты и способ их получения | |
RU2043994C1 (ru) | Глутатионалкиловые эфиры окисленного типа и способ их получения | |
KR970001509B1 (ko) | 글루타티온 유도체 | |
RU2027442C1 (ru) | Вещество, обладающее противоопухолевой активностью | |
KR970008107B1 (ko) | 항간질환성 조성물 | |
US5166328A (en) | S-adenosylmethionine derivatives | |
US3697577A (en) | Derivatives of n(n-acyl amino acyl) aminoacetonitrile | |
RU2019993C1 (ru) | Антигепатопатическая композиция | |
JP3029867B2 (ja) | S―低級脂肪酸グルタチオン誘導体 | |
JP2978562B2 (ja) | S―低級脂肪酸グルタチオン誘導体 | |
US4237270A (en) | Derivatives of carboxyalkyl imino- and thioxo-barbituric acids | |
JPS63502432A (ja) | アシル化シアナミド組成物 | |
CA2060200A1 (en) | Antihepatopathic composition | |
JP2578044B2 (ja) | フェニルアラニン−グリシン誘導体、その製造方法、及びその誘導体を含有する抗腫瘍剤 | |
US3819603A (en) | Sulfaguanidines | |
RU2041201C1 (ru) | Производные глютатиона или их фармацевтически приемлемые соли и способ их получения | |
US4870056A (en) | Acylated cyanamide composition | |
JPS61249997A (ja) | グルタチオンアルキルエステルおよびその用途 | |
CA2240173A1 (en) | Thiamine disulfides and medicines containing the same as the active ingredient | |
CS225001B1 (cs) | -Substituční deriváty kyseliny 5-(6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)pentanové, jejicn estery a způsob jejich výroby | |
JPS63277656A (ja) | 安息香酸誘導体 |