JPS60104018A - Ν−メチルホルムアミド肝毒性の軽減剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 剤に関する。さらに詳しくは本発明はグルクチオンを含
有してなるＮ−メチルホルムアミト肝毒性の軽減剤に関
する。又、本発明はＮ−メチルホルムアミドもしくはそ
の塩、及びグルクチオンを含有してなる抗腫瘍剤に関す
る。

Ｎ−メチルホルムアミドは実験腫瘍系の内でザルコーマ
１８０，エーリッヒ腫瘍に対して顕著な抗腫瘍効果を示
すことが報告さている。さらに最近、米国国立癌研究所
において、ヌードマウスに移植した人乳癌（ＭＸ−１）
、人結腸癌（ＣＸ−１）、人肺癌（Ｌ’Ｘ−１）に対し
て、有意な腫瘍増殖抑制を示している。さらにいくつか
のヌードマウス移植人癌に対して抗腫瘍効果を示し〔［
’．ａｎｃｅｒ　Ｒｅｓｃａｒｃｈ　４２．　５０１８
−５０２２　（１９８２）　）　、抗腫瘍スペクトラム
の上からきわめて興味深い。

しかしながらＮ−メチルホルムアミドは肝毒性を有し、
そのままでは臨床適応を困難にしている。

Ｎ−メチルホルムアミドの肝毒性を軽減させる試みの１
つとしてクルクチオン（還元型のものをいうものとする
）とのイ〕１用投与を行ったところ、Ｎ−メチルホルム
アミドの抗腫瘍活性を維持するか、もしくは高め、一方
、肝毒性および全身毒性を低下させることが認められた
。本発明はかかる知見の上になりたつものである。

次に本発明をさらに詳しく説明する。

Ｎ−メチルホルムアミドの塩としてはマクネンウム塩等
のアルカリ上金属塩，２価鉄塩等が用いられる。

本発明の軽減剤又は抗腫瘍剤は種々の製剤用の担体と組
み合わせて製剤の形態で非経口的（特に注射）に又は経
口的に投与される。そのような製剤の例としてカプセル
剤．顆粒剤，錠剤，粉剤。

シロツプ剤（オイルサスペンジョン，エマルジョンンロ
ップ等）、注射剤，坐剤等があげられる。

製剤用の担体としては、例えば水，注射用蒸留水。

生理食塩水，グルコース，ヲラクトース，白糖。

７ンニット，ラクトース，でん粉，セルロース。

メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース。

ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸、タルク、
くえん酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸水素カル
シウム、ステアリン酸マグネシウム。

尿素、シリコーン樹脂、ソルビクン脂肪酸エステル、グ
リセリン脂肪酸エステル等があげられる。

本発明の軽減剤又は抗腫瘍剤の使用に際し、Ｎ−メチル
ホルムアミドに対するグルクチオンの使用比は１：１〜
８　：　１　（ＩＬ／Ｗ）が適当である。

Ｎ−メチルホルムアミドは通常、１２５〜１５００ｍｇ
／６０ｋｇ／日で投与される。さらに本発明の軽減剤は
Ｎ−メチルホルムアミドの投与時を基準として通常１２
時間前から１２時間後、好適には２時間前から１時間後
の間に投与される。

次に本発明の効果、製剤例を実施例で説明する。

実施例１（肝毒性、抗腫瘍活性に与える影響）（１）肝
毒性の測定 ｄｄｙ雄性マウス（体重２０±Ｉｇ）にＮ−メチルホル
ムアミドを静脈内あるいは経口で１回投与し、グルクチ
オンをその直後に静脈内あるいは経口投与した。薬物投
与１日後にマウスの血液を採取し、血清を分離し、血清
中のグルタミン酸・ピルビン酸トランスアミナーゼ（Ｇ
ＰＴ）活性を測定した。

なお、ＧＰＴ活性は肝毒性の目安となり、高いほど肝毒
性が高い。

（２）抗腫瘍活性の測定 サルコーマ１８０腹水担癌マウスのｌ！ｉ　水よりサル
コーマ１８０細胞を採取し、滅菌生理食塩水で１回洗滌
後、５Ｘ１０７個／ｍｌの細胞浮遊液を滅菌生理食塩水
で作成した。この０．１ｍｌを体重２０±２ｇのｄ　ｄ
　Ｖ　ＪＬｆｉ性マウスの右眼窩部皮下に移植した。Ｎ
−メチルホルムアミドは腫瘍移植２４時間後より１日１
回５日間静脈内投与を行った。グルクチオンはＮ−メチ
ルホルムアミド投与直後に静脈内投与を行った。

抗腫瘍効果の測定は、移植７日後に腫瘍の長径（ａ）と
、短径（ｂ）を測定し、腫瘍体積にに相当するａＸｂ２
／２の値をめ、対照４１゛ｃ（Ｃ）に対する薬物投与群
の体積比Ｔ／Ｃによって抗腫瘍効果をあられした。

（３）実験結果 ■　肝毒性（ｉ、　Ｖ、　−ｉ、　Ｖ、　投与）Ｎ−メ
チルホルムアミド及びタルクチオンを静脈内投与した場
合の結果を第１表に示す。

第　１　表 Ｓ、Ｄ、：　標準偏差 ＊　５％の危険率で有意 第１表より明らかなごとく、例えばＮ−メチルホルムア
ミド５００ｍｇ／ｋｇを静脈内に１回投与するとＧＰＴ
活性は、５４５．５力ルメン単位を示すが、グルタチオ
ンを静脈内投与で併用するとＧＰＴ活性の低下がみられ
た。

すなわち１２５ｍｇ／ｋｇのタルクチオンとのイ］１用
では３９．６力ルメン単位まで低下がみられた。Ｎ−メ
チルボルムアミドの投与量を、１０００ｍｇ／ｋｇとし
た場合においてもＣ，ＰＴ活性の上昇がみられるがグル
クチオンとの（Ｊｌ用により活性の低下がみられた。

■　肝毒性（ｐ、　ｏ、−ｐ、　ｏ、　投与）Ｎ−メチ
ルホルムアミド及びグルクチオンを経口投与した場合の
結果を第２表に示す。

第　２　表 Ｎ−メチルホルムアミドは経口投与によっても抗腫瘍活
性を示すが、第２表から明らがなどとく同時に血清中の
ＧＰＴ活性を上昇させ、経口投与によっても肝毒性が発
現するものと考えられる。すなわち、Ｎ−メチルホルム
アミド２５０，５００．１０００ｍｇ／ｋｇを１回経口
投与すると、血清中のＧＰＴの」１昇がみられるが、グ
ルクチオン２５０，５００゜１０００ｍｇ／ｋｇ各々１
回経口投与の併用により、上昇を著しく抑えることがで
きる。

■　抗腫瘍効果 結果を第３表に示す。

第３表から明らかなごとく、Ｎ−メチルホルムアミドは
１２５〜１０００ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で明らかな抗
腫瘍効果を示した。一方、グルタチオン１２５，２５０
，５００ｍｇ／ｋｇＺ日を併用した群では、Ｎ−メチル
ホルムアミド単独投与群に比べ同程度か、それ以上の抗
腫瘍効果がみられた。特にＮ−メチルホルムアミドＩ　
０００　ｍｇ／ｋｇ／日投与にグルクチオン５００，２
５０，１２５ｍｇ／ｋｇ／日投与を併用した群では、Ｎ
−メチルホルムアミド単独投与群のＴ／Ｃを１とした場
合、各々０．７５．０．５６．０．３０のＴ／Ｃを示し
、単独投与に比べ明らかに強い抗腫瘍性を示した。

一方、Ｎ−メチルホルムアミドの投与量を１２５　、　
２５０ｍｇ／ｋｇ／日とすると、グルタチオンとの併用
による抗腫瘍性の増強はみられなかった。しかし、Ｎ−
メチルホルムアミド投与によって生ずる体重増加の抑制
が阻止されることが明らかになった。すなわち、移植７
日後の体重増加は、薬剤非投与群で８，１ｇであるが２
５０ｍｇ／ｋｇ／日のＮ−メチ）レホルムアミド投与群
では０．４　ｇに低下する。一方、グルクチオン１２５
ｍｇ／ｋｇ／日と併用することにより３．６ｇの体重増
加がみられた。

このことは、Ｎ−メチルホルムアミドによって誘起され
る全身毒性をグルタチオンが軽減することを示している
。すなわちグルクチオンは、Ｎ−メチルホルムアミドに
よる副作用の肝毒性、全身毒性を軽減させる作用を有す
る。

実施例２（製剤例） （１）注射剤 Ｎ−メチルホルムアミド１００ｇとグルタチオン２５０
ｇの混合物を生理食塩水１．０００ｍ１に溶解後、ミリ
ポアフィルタ−（ポアーザイズ０．２２μ）で加圧濾過
して無菌化を行う。得られた無菌濾液を２０ｍ１用の滅
菌褐色バイアルにｌ　Ｑｍｌずつ分注し、シリコン枠を
施し打栓する。

（２）経口剤 グルタチオンの無菌原末２５０ｍｇ、白糖７４０ｍｇ、
ヒドロキシプロピルセルロース１０ｍｇ、シリコーン樹
’ＡＨ，１５ｍｇ、ソルビタン脂肪酸エステル０．２　
ｍｇ　、グリセリン脂肪酸エステル０．’０１ｍｇから
なる分包品を得る。１％Ｎ−メチルホルムアミドを含む
生理食塩水１０　Ｑｍｌを添付溶液とする。経口剤とし
て投与する際には、分包品に添付溶液を加え、軽く攪拌
して経口で投与する。

特許出願人（１０２＞協和醗酵工業株式会社代表者　木
下楔部 手続補正書（方式） ％式％ １、事件の表示 昭和５８年特許願第２１２０６７号 ２、発明の名称 Ｎ−メチルホルムアミド肝毒性の軽減剤３、補正をする
者 事件との関係　特許出願人 郵便番号　１００ 住　所　東京都千代田区大手町−丁目６番１号名　称　
（１０２）協和醗酵工業株式会社（１’［ｌ、：　０３
−２０１−７２１１　内線２７５１）昭和５９年２月８
日（発送日：昭和５９年２月２８日）５、補正の対象 明　細　書 ６、補正の内容 明細書の浄書（内容に変更なし）

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）グルタチオンを含有してなるＮ−メチルホルムア
   ミド肝毒性の軽減剤。
2. （２）Ｎ−メチルホルムアミドもしくはその塩、及びグ
   ルタチオンを含有してなる抗腫瘍剤。