DE69630391T2 - Prolylendopeptidase-inhibitoren, ihre herstellung und ihre pharmazeutische verwendung - Google Patents

Prolylendopeptidase-inhibitoren, ihre herstellung und ihre pharmazeutische verwendung Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen der allgemeinen Formel (I), pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen. Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) eignen sich zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems durch Inhibierung bestimmter Enzyme, wie später beschrieben wird.
  • Wegen des Auftretens und der sozialen Konsequenzen von Erkrankungen des Zentralnervensystems, die von Amnesie, Demenz und dem fortschreitenden Verfall der kognitiven und intellektuellen Fähigkeiten begleitet sind, z. B. der Alzheimer Erkrankung, der AIDS-Demenz, der senilen Demenzen verschiedenen Ursprungs (Hypoxie, Ischämie), besteht ein ausgeprägtes Bedürfnis für neue pharmazeutische Mittel zur Behandlung und Vorbeugung der oben erwähnten Erkrankungen.
  • Prolylendopeptidase PE oder PEP ist ein nach Prolin spaltendes Enzym (PPCE). Es ist in Säugeorganismen weit verbreitet und findet sich in verschiedenen Organen des Körpers. Das Enzymniveau ist im Gehirn, den Testes und den Skelettmuskeln am höchsten (Yoshimoto, T., Ogita, K., Walter, R., Koida, M. und Tsuru, D.: Biochem. Biophys. Acta 569 (1979) 184–192).
  • PEP hat einige wichtige Funktionen im Gedächtnisprozess aufgrund der Tatsache, dass seine Substrate biologisch aktive Neuropeptide sind (Substanz P, Thyrotropin-Releasing-Hormon, Arg8-Vasopressin). Diese Neuropeptide üben charakteristische pharmakologische Wirkungen auf das Zentralnervensystem aus: Sie sind in der Lage, die Lernfähigkeit und die Gedächtnisleistungen von Tieren und Menschen zu verändern (Toide, K., Iwamoto, Z., Fujiwara, T., und Abe, H.: J. Pharm. Exp. Therapeutics 274 (1995) 1370–1378; Riedel, W. und Jolles, J.: Drugs & Aging 8 (1996) 245–274). Das Neuropeptid Substanz P verhindert einen (3-Amyloid-induzierten Neuronenverlust und die Expression von Alz-50-Proteinen in der Großhirnrinde (Kowall, N., Beal, M. F., Busciglio, J., und Duffy, L. K.: Proc. Natl. Acad. Sci. 88 (1991) 7247–7251). Es ist gut bekannt, dass in Gehirnen von Patienten mit Alzheimer-Krankheit der zerebrale ACh-Gehalt verringert ist und die Gehirnfunktion schwer geschädigt ist (O'Leary, R. und O'Connor, B.: J. Neurochem. 65 (1995) 953–963). Ein PEP-Inhibitor könnte, durch Erhöhung des TRH-Pegels, die Freisetzung von ACh im Gehirn induzieren, was zu besseren kognitiven Fähigkeiten führen sollte. Es kann angenommen werden, dass sich ein hoch spezifischer PEP-Inhibitor als zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems bei neurodegenerativen Erkrankungen nützlich erweisen könnte.
  • EP 0 419 683 A1 offenbart Prolylendopeptidase-Inhibitoren auf der Basis von Aminosäurederivaten, die Carbonyl-prolyl (oder thioprolyl)-pyrrolidin(oder Thiazolidin)-Endgruppen enthalten, die, gegebenenfalls über Alkylenund/oder Oxy- oder NH-Gruppen, an eine 2-Oxo-1-pyrrolidinylgruppe oder eine Phenlyalkylgruppe gebunden sind.
  • Geeignete PEP-Inhibitoren als neue Arzneimittel sollten
    • 1. nootrope Arzneimittel mit gedächtnisfördernder und antiamnesischer Wirkung sein und bei der Behandlung von altersbedingter Verschlechterung der kognitiven Fähigkeiten eingesetzt werden können;
    • 2. neuroprotektive Mittel sein, die sich zur Therapie von
    • a. akuten Ereignissen (Ischämie/Hypoxie)
    • b. progressiven neurodegenerativen Störungen,
    • – Alzheimer-Krankheit,
    • – AIDS-Demenz,
    • – Chorea Huntington eignen.
  • Senile Demenz und Alzheimer-Krankheit stellen ein ernstes und schnell immer größer werdendes Problem der alternden Bevölkerung dar; ein PEP-Inhibitor könnte daher für die allgemeine Behandlung der oben erwähnten ernsten Erkrankungen nützlich sein.
  • Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue PEP-Inhibitoren, die ein höheres PEP-Inhibitionsniveau ergeben, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung anzugeben.
  • Die obige Aufgabe wird gemäß den unabhängigen Ansprüchen gelöst. Die abhängigen Ansprüche beziehen sich auf bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung.
  • Die neuen PEP-Inhibitoren der vorliegenden Erfindung zeigen vorteilhafte Eigenschaften und können als Wirkstoffe neuer Arzneimittel dienen. Die Vorteile sind eine starke PEP-Inhibierungswirkung, Selektivität, leichter Transport durch die Blut-Hirn-Schranke, lange Halbwertszeit, gute orale Resorption, erhöhte chemische und biologische Stabilität sowie ein vorteilhaftes therapeutisches Profil, zu dem die niedrigere Toxizität und die geringe Wahrscheinlichkeit von Nebenwirkungen gehören.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen die allgemeine Formel (I),
    Figure 00040001
    worin bedeuten:
    R1, R2, R3 und R4 unabhängig
    • – Wasserstoff,
    • – Halogen,
    • – Hydroxy,
    • – Cyano,
    • – Nitro,
    • – Amino,
    • – Anilino,
    • – Mercapto,
    • – Carboxy,
    • – Phenyl,
    • – Phenoxy,
    • – Benzyl,
    • – Benzyloxy,
    • – Benzoyl,
    • – Cyanato,
    • – Isocyanato,
    • – Thiocyanato,
    • – Isothiocyanato,
    • – Sulfamino,
    • – Sulfamoyl,
    • – Alkylthio mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
    • – geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy, Alkenyloxy oder Alkinyloxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
    • – Monoalkylamino oder Monoacylamino mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen,
    • – Dialkylamino oder Diacylamino mit 2 bis 24 Kohlenstoffatomen, wobei die Acylgruppe vom Alkyl-, Aralkyl-, Cycloalkyloder Aryltyp ist,
    • – verestertes Carboxy mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen,
    • – Hydroxyalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
    • – Acyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder
    • – Acyloxy mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen;

    B eine Gruppe der Formel
    Figure 00050001
    in der R9, R10, R11, R12, R13 und R14 unabhängig bedeuten:
    • – Wasserstoff,
    • – Phenyl,
    • – mit 1, 2 oder 3 Halogenatomen substituiertes Phenyl oder
    • – Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei w gleich 0 oder 1 ist;

    C – Prolyl,
    Figure 00060001
    wobei Hal F, Cl, Br oder I bedeutet,
    Figure 00070001
    wobei n 0, 1 oder 2 bedeutet,
    Figure 00070002
    wobei die gestrichelten Linien gegebenenfalls vorliegende chemische Bindungen bedeuten,
    und
    • L – Pyrrolidino,
    • – 2-Cyanopyrrolidino,
    • – Thiazolidino oder
    • – 2-Cyanothiazolidino,

    die gegebenenfalls mit einem Halogenatom oder geminal mit zwei Halogenatomen substituiert sind,
    Figure 00080001
    wobei R17 Wasserstoff oder Cyano und n 0, 1 oder 2 bedeuten,
    Figure 00080002
    und die Salze der Verbindungen der Formel (I),
    wobei die optischen Isomeren, die cis-trans-Isomeren, die geometrischen Isomeren, die Epimeren und die Tautomeren eingeschlossen sind.
  • Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), worin bedeuten:
    B -(CH2)m-CO-,
    wobei m 2 oder 3 bedeutet,
    • C – Prolyl,
    Figure 00090001
    wobei n 1 oder 2 bedeutet,
    und
    • L – Pyrrolidino oder
    • – Thiazolidino,

    sowie die Salze dieser Verbindungen der Formel (I),
    wobei die optischen Isomeren, die cis-trans-Isomeren, die geometrischen Isomeren, die Epimeren und die Tautomeren eingeschlossen sind.
  • Das Verfahren der vorliegenden Erfindung zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wie oben definiert ist gekennzeichnet durch
    • – Umwandlung einer Verbindung der Formel (II),
      Figure 00100001
      in der R1 bis R4 und B wie oben definiert sind, in ein Säurehalogenid, einen aktiven Ester, ein gemischtes Säureanhydrid oder ein Carbodiimid und
    • – Umsetzung der resultierenden Verbindung mit einer racemischen oder optisch aktiven Verbindung der Formel (III), H-C-L (III),worin C und L wie oben definiert sind, oder einem Salz davon,
    • – und wahlweise Auftrennung der resultierenden Verbindung der Formel (I) in ihre optischen Isomeren, cis-trans-Isomeren, geometrischen Isomeren, Epimeren oder Tautomeren.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird die Verbindung der Formel (I) aus einem ihrer Salze freigesetzt.
  • Weitere bevorzugte Ausführungsformen sind unabhängig gekennzeichnet durch folgende Merkmale:
    • – Es wird ein Säureadditionssalz der Verbindung der Formel (III) eingesetzt;
    • – es wird ein reaktives gemischtes Anhydrid einer Verbindung der Formel (II) unter Verwendung von Pivaloylchlorid erzeugt;
    • – die Umsetzung wird in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt;
    • – die Umsetzung wird bei einer Temperatur zwischen –25 °C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt;
    • – die Umsetzung wird in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchgeführt.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung enthalten eine oder mehrere Verbindungen der Formel (I) zusammen mit üblichen Trägern und/oder Hilfsstoffen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel (I) wie oben definiert zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Inhibierung des Enzyms Prolylendopeptidase (PEP) bei Säugern einschließlich des Menschen.
  • Bei den Definitionen der allgemeinen Formel (I) bedeutet „Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen" eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Isobutyl, s-Butyl, t-Butyl, Pentyl, Neopentyl und Hexyl. „Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen" bedeutet beispielsweise die Gruppen Phenyl, Tolyl oder Naphthyl.
  • Aralkylgruppen mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen sind zum Beispiel Benzyl, 1-Phenylethyl, 2-Phenylethyl und 1-Phenylpropyl. Alkenyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkenylgruppe, wie Vinyl, Allyl, Methacryl, Crotyl, 3-Butenyl, 2-Pentenyl, 4-Pentenyl, 2-Hexenyl oder 5-Hexenyl. „Alkinyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen" bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkinylgruppe, wie Ethinyl, Propargyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 2-Pentinyl, 4-Pentinyl, 2-Hexinyl, 5-Hexinyl oder 4-Methyl-2-hexinyl.
  • Der Cycloalkylteil einer „Acylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen" bedeutet beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl. Diese Definitionen können in den Fällen der Gruppen Alkoxy, Alkenyloxy, Alkinyloxy, Aryloxy, Aralkyloxy, Phenylalky-loxy oder Alkylamino oder Acylamino angewandt werden.
  • Die PEP-Inhibierungsaktivität und die biologische Stabilität der Verbindungen der Formel (I) wurden unter Anwendung der folgenden Methoden geprüft:
  • PEP-Aktivitätsmessungen an Rattenhirnextrakt:
  • Nach Entfernen des Kleinhirns wurde das ganze Gehirn von männlichen Ratten (Sprague-Dawley, 180–200 g) in einem doppelten Volumen 0,1 M Tris-HCl, 1 mM EDTA-Puffer, pH 7,5 (PEP-Puffer) homogenisiert. Das Homogenisat wurde 30 min bei 40000 g und bei 4°C zentrifugiert; der Überstand, der das Enzym enthielt, wurde gewonnen. Das Pellet wurde im gleichen Volumen Puffer wie zuvor resuspendiert und wiederum unter den gleichen Bedingungen zentrifugiert. Die beiden Überstände wurden gepoolt und in 1 ml-Aliquoten bei –70°C aufbewahrt (mindestens 3 Monate). Der Überstand wurde unmittelbar vor der Aktivitätsmessung aufgetaut und im Verhältnis 1 : 15 mit PEP-Puffer verdünnt. Die Enzymaktivität wurde unter Anwendung des von J. R. Atack et al. (Eur. J. Pharmacol. 205 (1991) 157–163) beschriebenen Verfahrens gemessen. Die Enzymreaktion wurde bei Raumtemperatur 15 min in Gegenwart von 62,5 μm Z-Glycyl-propyl-7-amino-4-methyl-cumarin (Bachem Biochem.) als hochspezifisches synthetisches Substrat von PEP durchgeführt. Die Inhibitionswirkung von Verbindungen wurde unter den gleichen Bedingungen in Gegenwart von 100 bis 0,001 nM der entsprechenden Verbindungen ge testet. Die Bildung von 7-Amino-4-methylcumarin wurde spectrofluorimetrisch bei einer Anregungswellenlänge von 370 nm und einer Emissionswellenlänge von 440 nm erfasst. Die zu einer 50%igen Inhibierung führende Konzentration der Verbindungen (IC50) wurde durch Kurvenanpassung der prozentualen Inhibierung des Enzyms in Abhängigkeit von der Inhibitorkonzentration (M) unter Anwendung der Hill-Gleichung berechnet. Die IC50-Werte der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) liegen im Bereich von 100 nM bis 1 pM.
  • Messung der Aktivität von PEP aus Schweinehirn
  • Gereinigte Prolylendopeptidase aus Schweinehirn wurde als Geschenk von Lásló Polgár vom Enzymologischen Institut der Ungarischen Akademie der Wissenschaften erhalten. Die Enzymlösung wurde im Reaktionsgemisch 400 000fach verdünnt. Die Messungen wurden unter den gleichen Bedingungen wie im Fall der In-vitro-Messungen an der Rattenhirnpräparation durchgeführt. Für die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wurde nachgewiesen, dass sie auch bezüglich der Aktivität von PEP aus Schweinehirn wirksam sind.
  • Untersuchungen zum In-vitro-Metabolismus
  • Die biologische Stabilität von Prolylendopeptidase-Inhibitoren wurde an Lebermikrosompräparationen von Mäusen, Ratten und Menschen (Präparation des Zentralen Chemischen Instituts der Ungarischen Akademie der Wissenschaften) untersucht. Mäuselebern und Rattenlebern wurden gepoolt und im vierfachen Volumen Tris-HCl-Puffer (pH 7,4), der 1,15% KCl und 1 mM EDTA enthielt, homogenisiert. Die Homogenisate wurden 30 min bei 10000 g zentrifugiert. Die Überstände wurden wiederum 1 h bei 105 000 g ultrazentrifugiert. Die Pellets wurden rehomogenisiert, und die Ultrazentrifugierung wurde wiederholt. Die Pellets wurden wiederum rehomogenisiert und mit Puffer auf ein Endvolumen von 0,5 g Leber/ml verdünnt. Die Proben wurden in 2m1-Aliquoten auf –80°C eingefroren. Die Präparationen bezüglich ihrer Cytochrom-P450-Isoenzym-Aktivität charakterisiert.
  • Die neuen Inhibitoren der allgemeinen Formel (I) wurden unter folgenden Bedingungen getestet: Das Reaktionsgemisch enthielt 2 mg Lebermikrosomenprotein, 0,1 M Tris-HCl-Puffer (pH 7,4), 2 mM NADP, 20 mM Glucose-6-phosphat-dinatriumsalz, 10 mM MgCl2, 5 U Glucose-6-phosphatdihydrogenase und 50 μm PEP-Inhibitoren in einem Endvolumen von 1,5 ml. Nach Inkubationszeiten von 0, 10, 20 und 40 min wurde die Reaktion durch Zusatz von Acetonitril beendet. Die Proben wurden 10 min bei 3000 U/min zentrifugiert. Der Überstand wurde durch HPLC (Supelcosil C18) analysiert. Die Menge an unverändertem Substrat wurde bestimmt, und die Halbwertszeiten der Verbindungen wurden berechnet.
  • Einige Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besaßen bei menschlichen Lebermikrosomen eine Halbwertszeit von mehr als 7 h. Eine derartig gute biologische Stabilität begünstigt eine lang anhaltende Wirkung in vivo und ist ein Vorteil gegenüber anderen PEP-Inhibitoren vom Peptidtyp, von denen bekannt ist, dass sie biologisch instabil sind.
  • EP 0 232 849 A2 beschreibt zahlreiche PEP-Inhibitoren, zu denen SUAM-1221 (N-[N-(γ-Phenyl)-butyryl-L-prolyl]-pyrrolidin) gehört. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen eine hohe Inhibierungsaktivität gegenüber Prolylendopeptidase, die größer ist als die der oben angegebenen Referenzverbindung SUAM-1221, wie in unserem oben beschriebenen Testsystem gemessen wurde.
  • Tabelle 1 zeigt ein typisches Beispiel. Tabelle 1
    Verbindung IC50(M) Rattenhirnextrakt
    Beispiel 23 3,60·10–10
    SUAM-1221 3,12·10–8
  • Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erfolgt nach aus der Literatur gut bekannten Verfahren oder naheliegenden chemischen Äquivalenten davon, die sich auf die Synthese von Substanzen vom Peptidtyp beziehen.
  • Die Phthalimidogruppe und die Einheiten B der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden durch Umsetzung des geeigneten Säureanhydrids oder eines anderen aktivierten Säurederivats und eines Amins gekuppelt, wobei Verbindungen der allgemeinen Formel (II) erhalten werden, wie oben beschrieben wurde. Die Kupplung der Einheiten C und L zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (III) geschieht durch Umsetzung des geeigneten gemischten Anhydrids mit dem Amin bzw. einem Ester und einer metallorganischen Verbindung.
  • Die der Phthalimidoeinheit und den Einheiten B, C und L entsprechenden Ausgangsverbindungen sind im Handel erhältlich oder durch bekannte Umwandlung solcher Verbindungen oder gemäß der Beschreibung in Chem. Pharm. Bulletin 41 (9) (1993), Seiten 1583–1588, erhältlich.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wurden durch Umsetzung von aktivierten Derivaten von Verbindungen der allgemeinen Formel (II) mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III) unter Bedingungen der Amidkupplung hergestellt, wie sie in der Peptidchemie üblich sind. Die aktivierten Derivate von Verbindungen der allgemeinen Formel (II) könnten z. B. Säurechloride sein, die unter Anwendung von Halogenierungsmitteln (z. B. Thionylchlorid) synthetisiert werden können. Aktive Ester können mit 1-Hydroxy-benzotriazol in Gegenwart von N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid hergestellt werden (Chem. Ber. 103 (1970) 788). Gemischte Anhydride können unter Verwendung von Estern von Chlorameisensäure oder mit Pivaloylchlorid (Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl), Band XV/2 Synthese von Peptiden, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974) hergestellt werden.
  • Die Kupplungsreaktion kann günstigerweise in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt werden, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen –25°C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches. Die Verwendung von säurebindenden Mitteln, z. B. organischen Aminen, während der Reaktion ist günstig.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können, falls erforderlich, nach einem herkömmlichen Reinigungsverfahren gereinigt werden; ihre Isomeren können gewünschtenfalls nach einem herkömmlichen Trennverfahren getrennt werden; sie können erforderlichenfalls mit einer pharmazeutisch akzeptablen Säure in ihre Additionssalze umgewandelt werden.
  • Pharmazeutisch akzeptable Säuren können beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Weinsäure, Fumarsäure oder Methansulfonsäure und dgl. sein.
  • Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines ihrer Additionssalze mit einer pharmakologisch akzeptablen Säure allein oder in Kombination mit einem oder mehreren inerten und nicht toxischen Excipientien oder Trägern enthalten.
  • Von den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen sind insbesondere diejenigen zu erwähnen, die sich zur oralen, parenteralen, rektalen oder nasalen Verabreichung eignen; dabei kann es sich um einfache oder zuckerbeschichtete Tabletten, Sublingualtabletten, injizierbare Zusammensetzungen, Infusionen, Tampons, Gelatinekapseln, Suppositorien, Cremen, Salben, Hautgele und dgl. handeln.
  • Die Dosen variieren nach Alter und Gewicht des Patienten, der Art und Schwere der Erkrankung und dem Darreichungsweg.
  • Die Darreichung kann oral, nasal, rektal oder parenteral erfolgen. Die Einheitsdosis variiert allgemein zwischen 0,1 und 50 mg/kg Körpergewicht bei einer Behandlung mit 1 bis 3 Verabreichungen innerhalb von 24 Stunden.
  • Die Erfindung wird anhand der folgenden, nicht-einschränkenden Beispiele mit mehr Details näher erläutert, wobei für die Verbindung von Beispiel 2 eine detaillierte Verfahrensbeschreibung gegeben wird. Weitere Ausführungsformen der Erfindung sind für den Fachmann aus dieser Beschreibung oder der Durchführung der hier offenbarten Erfindung ersichtlich.
  • Beispiele
  • Beschreibung der Herstellung der in Beispiel 2 (Tabelle 2) angeführten Erfindung
  • Eine durch Lösen von 1,17 g (5,0 mmol) 4-Phthalimidobuttersäure und 0,56 g (5,5 mmol) Triethylamin in 20 ml Chloroform hergestellte Lösung wurde unter Rühren bei –15°C tropfenweise mit 0,61 g (5,0 mmol) Pivaloylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei der obigen Temperatur gerührt; anschließend wurde eine durch Lösen von 1,03 g (5,0 mmol) L-Prolylpyrrolidin-hydrochlorid-Salz in einem Gemisch von 5 ml Chloroform und 1,5 ml (1,1 g, 11,0 mmol) Triethylamin hergestellte Lösung tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 4 h bei Raumtemperatur gerührt und wurde dann nacheinander mit Wasser, 30%iger Citronensäurelösung, gesättigter wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser sowie gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über calciniertem Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Die Kristallisation des Rückstands aus einem Gemisch von 5 ml Chloroform und 10 ml Petrolether ergab 1,1 g (53%) N-(4-Phthalimidobutanoyl)-L-prolylpyrrolidin mit einem Schmelzpunkt von 148 bis 149°C. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wurden nach dem oben erläuterten Verfahren synthetisiert, wobei von den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (III) ausgegangen wurde.
  • Die Strukturen und die physikalischen Konstanten einiger neuer Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind in der Tabelle 2 aufgelistet. Tabelle 2
    Figure 00210001
    Figure 00220001
    Figure 00230001
    Figure 00240001
    Figure 00250001
    Figure 00260001
    Figure 00270001
    Figure 00280001
    Figure 00290001
  • Abkürzungen für die Elutionsmittel:
    • A Chloroform : Methanol = 20 : 1
    • K Chloroform : Aceton = 10 : 1

Claims (12)

  1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
    Figure 00310001
    worin bedeuten: R1, R2, R3 und R4 unabhängig – Wasserstoff, – Halogen, – Hydroxy, – Cyano, – Nitro, – Amino, – Anilino, – Mercapto, – Carboxy, – Phenyl, – Phenoxy, – Benzyl, – Benzyloxy, – Benzoyl, – Cyanato, – Isocyanato, – Thiocyanato, – Isothiocyanato, – Sulfamino, – Sulfamoyl, – Alkylthio mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, – geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy, Alkenyloxy oder Alkinyloxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, – Monoalkylamino oder Monoacylamino mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, – Dialkylamino oder Diacylamino mit 2 bis 24 Kohlenstoffatomen, wobei die Acylgruppe vom Alkyl-, Aralkyl-, Cycloalkyl- oder Aryl-typ ist, – verestertes Carboxy mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, – Hydroxyalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, – Acyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder – Acyloxy mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen;
  2. B eine Gruppe der Formel
    Figure 00320001
    in der R9, R10, R11, R12, R13 und R14 unabhängig bedeuten: – Wasserstoff, – Phenyl, – mit 1, 2 oder 3 Halogenatomen substituiertes Phenyl oder – Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei w gleich 0 oder 1 ist; C – Prolyl,
    Figure 00330001
    wobei Hal F, Cl, Br oder I bedeutet,
    Figure 00340001
    wobei n 0, 1 oder 2 bedeutet,
    Figure 00340002
    wobei die gestrichelten Linien gegebenenfalls vorliegende chemische Bindungen bedeuten, und L – Pyrrolidino, – 2-Cyanopynolidino, – Thiazolidino oder – 2-Cyanothiazolidino, die gegebenenfalls mit einem Halogenatom oder geminal mit zwei Halogenatomen substituiert sind,
    Figure 00350001
    wobei R17 Wasserstoff oder Cyano und n 0, 1 oder 2 bedeuten,
    Figure 00350002
    und die Salze der Verbindungen der Formel (I), wobei die optischen Isomeren, die cis-trans-Isomeren, die geometrischen Isomeren, die Epimeren und die Tautomeren eingeschlossen sind.
  3. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin bedeuten: B -(CH2)m-CO-, wobei m 2 oder 3 bedeutet, C – Prolyl,
    Figure 00360001
    wobei n 1 oder 2 bedeutet, und L – Pyrrolidino oder – Thiazolidino, sowie die Salze dieser Verbindungen der Formel (I), wobei die optischen Isomeren, die cis-trans-Isomeren, die geometrischen Isomeren, die Epimeren und die Tautomeren eingeschlossen sind.
  4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wie in Anspruch 1 oder 2 definiert, gekennzeichnet durch – Umwandlung einer Verbindung der Formel (II),
    Figure 00370001
    in der R1 bis R4 und B wie in Anspruch 1 oder 2 definiert sind, in ein Säurehalogenid, einen aktiven Ester, ein gemischtes Säureanhydrid oder ein Carbodiimid und – Umsetzung der resultierenden Verbindung mit einer racemischen oder optisch aktiven Verbindung der Formel (III), H-C-L (III),worin C und L wie in Anspruch 1 oder 2 definiert sind, oder einem Salz davon, – und wahlweise Auftrennung der resultierenden Verbindung der Formel (I) in ihre optischen Isomeren, cis-trans-Isomeren, geometrischen Isomeren, Epimeren oder Tautomeren.
  5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wie in Anspruch 1 oder 2 definiert, gekennzeichnet durch Freisetzung der Verbindung der Formel (I) aus einem ihrer Salze.
  6. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass ein Säureadditionssalz der Verbindung der Formel (III) eingesetzt wird.
  7. Verfahren nach Anspruch 3 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass ein reaktives gemischtes Anhydrid einer Verbindung der Formel (II) unter Verwendung von Pivaloylchlorid hergestellt wird.
  8. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 3, 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt wird.
  9. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 3, 5, 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen –25°C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt wird.
  10. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 3, 5, 6, 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchgeführt wird.
  11. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine oder mehrere Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2 zusammen mit üblichen Trägern und/oder Hilfsstoffen enthalten.
  12. Verwendung der Verbindungen der Formel (I) wie in Anspruch 1 oder 2 definiert zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Inhibierung des Enzyms Prolylendopeptidase (PEP) bei Säugern einschließlich des Menschen.
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