DE69103459T2

DE69103459T2 - Transdermale absorbierbare Eperison- oder Tolperison-Arzneizubereitung.

Info

Publication number: DE69103459T2
Application number: DE69103459T
Authority: DE
Inventors: Masato Azuma; Hiroyuki Fujimori; Tsutomu Negama; Mitsuhiro Yoshida
Original assignee: Sansho Co Ltd; Eisai Co Ltd; Sekisui Chemical Co Ltd
Current assignee: Sansho Co Ltd; Eisai Co Ltd; Sekisui Chemical Co Ltd
Priority date: 1990-04-27
Filing date: 1991-04-24
Publication date: 1995-01-19
Anticipated expiration: 2011-04-25
Also published as: CA2041330C; JPH04217919A; EP0454089A1; PT97505B; CN1056055A; KR930007407B1; CN1049817C; MY115126A; JP3170304B2; ES2058977T3; DE69103459D1; PT97505A; EP0454089B1; KR910018024A; DK0454089T3; CA2041330A1; ATE109980T1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein perkutan absorbierbares Präparat für die perkutane Verabreichung von Eperison, Tolperison oder einem Salz hiervon. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein pharmazeutisches Präparat von Eperison, Tolperison oder eines Salzes hiervon diesen mit ausgezeichneter perkutaner Absorptionsfähigkeit.
Eperison, Tolperison oder Salze hiervon (im folgenden generell als "erfindungsgemäße Verbindung" bezeichnet) sind als Arzneimittel für Syndrome auf Grund von spastischer Paralyse oder Paramyotonia verursacht durch Krankheiten, wie das Zervikobrachialsyndrom, Periarthritis der Schulter oder Lumbago, benutzt worden. Im allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen oral verabreicht. Wird jedoch ein Arzneimittel oral verabreicht, zersetzt sich ein beachtlich hoher Anteil des in den Gedärmen absorbierten Arzneimittels durch den Metabolismus in der Leber, bevor es eine pharmakologische Wirkung in einem befallenen Teil entfaltet. Da ein beachtlicher Teil des Arzneimittels innerhalb einer kurzen Zeit absorbiert wird, besteht die Gefahr, daß eine nachteilige Reaktion auftritt.
In der Zwischenzeit ist es verwirklicht worden, ein Arzneimittel (eine physiologisch aktive Substanz) durch die Haut in Form eines perkutan absorbierbaren Präparates absorbieren zu lassen. Die perkutane Verabreichung hat verschiedene Vorteile. Dazu gehört, daß das perkutan absorbierte Arzneimittel einen befallenen Teil erreichen kann, ohne daß es durch den Metabolismus in der Leber zersetzt wird. Die perkutane Verabreichung verursacht keine gastrointestinale Störung, welche die orale Verabreichung mit einer gewissen Wahrscheinlichkeit verursachen kann. Die ungünstige Reaktion, welche durch die Absorption einer großen Menge eines Arzneimittels innerhalb einer kurzen Zeit verursacht wird, kann reduziert werden, indem ein Arzneimittel in geschwindigkeitsgesteuerter Art und Weise durch perkutane Verabreichung freigesetzt wird. Die Häufigkeit der Verabreichung eines Arzneimittels kann dadurch reduziert werden, daß seine Freisetzungsgeschwindigkeit über eine lange Zeitdauer konstant gehalten wird.
Bei der perkutanen Verabreichung eines Arzneimittels ist es jedoch in vielen Fällen schwierig zu erreichen, daß ein Arzneimittel in einer genügenden Menge absorbiert wird, da die Permeabilität der Haut für das Arzneimittel im allgemeinen schlecht ist. Die hornartige Schicht der Epidermis wirkt als Barriere gegen das Eindringen von Fremdsubstanzen in den Körper, so daß eine zur Entfaltung der pharmakologischen Wirkung zufriedenstellende Menge des Arzneimittels nicht durch die Haut absorbiert werden kann. Die perkutane Absorptionsfähigkeit wird durch die Zugabe eines Verstärkers der Absorptionsfähigkeit verbessert, welcher die Barrierenfunktion der hornartigen Schicht erniedrigen kann.
Beispielsweise offenbart das japanische offengelegte Patent Nr. 52716/1989 ein perkutan absorbierbares Präparat, welches bezüglich der perkutanen Absorptionsfähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindung durch die Zugabe eines Monoglycerides einer Fettsäure mit 8 bis 12 Kohlenstoffatomen und/oder eines Laktats eines Fettalkohols mit 12 bis 18 Kohlenstoffatomen als Verstärkers der perkutanen Absorption verbessert wird. Jedoch ist das so bereitete, perkutan absorbierbare Präparat bezüglich der perkutanen Absorptionsfähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindung immer noch ungenügend. Insbesondere ist ein pharmazeutisches Präparat vom klebenden Typ, welches einen solchen Verstärker der perkutanen Absorption enthält, in der praktischen Anwendung immer noch unbefriedigend.
Die EP-A-0 295 411 offenbart eine pharmazeutische Zusammensetzung für die perkutane Verabreichung, welche Eperison oder Tolperison oder Salze hiervon ebenso wie einen pharmakologisch annehmbaren Träger enthält. Darüber hinaus enthält die Zusammensetzung ein Monoglycerid eines Aliphaten und/oder einen Ester der Milchsäure, um das Eindringen der wirkungsvollen Bestandteile durch die Haut zu verstärken.
Die EP-A-0 295 411 und die JP-A-59-199 628 offenbaren Polyvinylpyrrolidon-Copolymere, welche beachtliche Mengen von Comonomeren einschließen, als Agens, um die perkutane Absorption einer Arzneimittelzusammensetzung zu verstärken.
Gemäß der Erfindung wird ein Verstärker oder Beschleuniger der perkutanen Absorption in Kombination mit der spezifizierten pharmakologisch aktiven Verbindung vorgeschlagen.
Die vorliegende Erfindung hat als Ziel, die oben erwähnten Probleme des Standes der Technik zu lösen, und eine Aufgabe hiervon besteht darin, ein perkutan absorbierbares Präparat bereitzustellen, welches eine wirkungsvolle perkutane Verabreichung von Eperison, Tolperison oder eines Salzes hiervon gestattet.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein perkutan absorbieres Präparat, welches Eperison, Tolperison oder ein Salz hiervon, ein vernetztes Polyvinylpyrrolidon und eine Basis enthält, wobei das genannte vernetzte Polyvinylpyrrolidon in Wasser quellbar ist. Die oben genannte Aufgabe kann gelöst werden, indem diese Konstitution genommen wird.
Die Erfindung stellt eine pharmakologische Zusammensetzung für die perkutane Verabreichung zur Verfügung, welche
0,05 bis 30 Gewichts-% Eperison, Tolperison oder eines Salzes eines von diesen,
0,5 bis 20 Gewichts-% eines in Wasser quellbaren, vernetzten Polyvinylpyrrolidons, welches gegebenenfalls mit - bezogen auf die Menge des Vinylpyrrolidons - bis zu aber nicht mehr als 20 Gewichts-% eines polyfunktionalen Comonomers copolymerisiert ist, und
einen Basisträger beinhaltet.
Es wird bevorzugt, daß die Zusammensetzung darüber hinaus bis zu 10 Gewichts-% eines Verstärkers der perkutanen Absorsorption beinhaltet.
Es ist vorteilhaft, wenn das Polyvinylpyrrolidon ein Copolymer von N- Vinyl-2-pyrrolidon und - bezogen auf das N-Vinyl-2-pyrrolidon - 0,1 bis 20 Gewichts-% eines polyfunktionalen Monomers ist.
Es ist vorteilhaft, wenn Eperison, ein Salz hiervon, Tolperison und ein Salz hiervon in einer Menge von nicht weniger, als ihrer Sättigungslöslichkeit entspricht, enthalten und in mikrokristalliner Form in der Basis dispergiert sind.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist Eperison, Tolperison oder ein Salz hiervon in einer Basis in einer Menge enthalten, welche ihre Löslichkeit überschreitet, und darin in einem mikrokristallinen Zustand dispergiert.
Die erfindungsgemäße Verbindung, welche als aktiver Bestandteil bei der vorliegenden Erfindung verwendet wird, schließt Eperison, Tolperison und Salze hiervon ein. Die Salze schließen Chloride, Phosphate und Methansulfonate ein. Die Verbindung kann in einer Basis gelöst sein, welche weiter unten beschrieben wird, oder mit ihr in einer Menge, welche ihre Löslichkeit überschreitet, gemischt und darin in einem mikrokristallinen Zustand dispergiert sein.
Die erfindungsgemäße Verbindung ist in dem Präparat mit einem Anteil von 0,05 bis 30 Gewichts-% und bevorzugt von 0,1 bis 20 Gewichts-% enthalten. Wenn das perkutan absorbierbare Präparat gemäß der vorliegenden Erfindung vom klebenden Typ ist, wie zum Beispiel ein Streifen, ein Lappen oder ein Kataplasma, ist die Verbindung in der mit dem Arzneimittel imprägnierten Schicht des Präparates, wozu das stützende Gewebe nicht gehört, in einem Verhältnis enthalten, wie es oben beschrieben ist. Das Präparat kann für Pflasterstreifen verwendet werden. Wenn der Anteil der Verbindung geringer als 0,05 Gewichts-% ist, wird die perkutane Absorption des Arzneimittels ungenügend sein, um eine Arzneimittelkonzentration im Blut zu ergeben, welche ausreichend ist, um ihre Wirkung in einem Anwendungsgebiet zweckmäßiger Größe (150 cm² oder darun-ter) zu entfalten. Wenn im Gegensatz dazu der Anteil davon 30 Gewichts-% überschreitet, besteht die Gefahr, daß das resultierende pharmazeutische Präparat eine Spaltung der Basis verursacht. Wenn deshalb das Präparat beispielsweise vom klebenden Typ ist, wird dessen Anwendbarkeit schlecht sein.
Das vernetzte Polyvinylpyrrolidon, welches bei der vorliegenden Erfindung verwendet wird, wird durch Copolymerisation von N-Vinyl-2- pyrrolidon mit einem polyfunktionalen Monomer hergestellt und ist in dem pharmazeutischen Präparat in Teilchenform enthalten. Das polyfunktionale Monomer, welches bei der oben genannten Copolymerisation eingesetzt werden soll, schließt Di(meth)acrylate, wie zum Beispiel Hexamethylenglykoldi(meth)acrylat, Ethylenglykoldi(meth)acrylat, Triethylenglykoldi(meth)acrylat, Tetraethylenglykoldi(meth)acrylat und Polyethylenglykoldi(meth)acrylat, Tri(meth)acrylate, wie Trimethylolpropantriacrylat, Tetra(meth)acrylate, wie Tetramethylolmethantetraacrylat, Polyallylverbindungen, wie Diethylenglykolbisallylcarbonat, Triallylglycerin und Triallylcyanurat, und Polymaleinimide, wie Ethylenbismaleinimid, ein. Darüberhinaus schließt das polyfunktionale Monomer cyklische Säureamide, wie N,N'-Divinylimidazolidon, N,N'-Divinylhexahydropyrimidinon und N-Vinyl-3-ethylidenpyrrolidon, Divinylbenzon, N,N'-Methylenbisacrylamid, Ethylidenbisvinypyrrolidon, Divinylketon, Butadien und Isopren, ein. Der Anteil des polyfunktionalen Monomers liegt bevorzugt zwischen 0,1 und 20 Gewichts-% und noch mehr bevorzugt zwischen 0,5 und 10 Gewichts-% jeweils bezogen auf das verwendete Vinylpyrrolidonmonomer. Wenn die Menge des polyfunktionalen Monomers unter 0,1 Gewichts-% liegt, wird das resultierende vernetzte Polyvinylpyrrolidon in einer Basis aufgelöst, welche weiter unten beschrieben wird, oder wird damit beachtlich quellen, so daß die Erhaltung der Partikelstruktur im Präparat schwierig wird. Wenn im Gegensatz dazu die Menge 20 Gewichts-% überschreitet, wird das vernetzte Polyvinylpyrrolidon kaum in dem pharmazeutischen Präparat gequollen sein, so daß die arzneimittelfreisetzenden Eigenschaften des Präparates kaum verbessert sein werden.
Alternativ kann das vernetzte Polyvinylpyrrolidon erzeugt werden, indem ein lösliches nicht vernetztes Polyvinylpyrrolidon mit Thionylchlorid, Phosphortrichlorid oder Phosphorpentachlorid in einem organischen Lösungsmittel unter Erhitzen behandelt wird.
Das vernetzte Polyvinylpyrrolidon kann ein kommerziell erhältliches sein, und bevorzugte Beispiele hiervon schließen Kollidon CLR (ein Produkt der BASF) und Polyplasdone XLR (ein Produkt von GAF) ein. Die Verfahren für die Herstellung dieser Verbindungen sind in den US-Patenten Nr. 3759880, 3933766, 3689439, 4139688 und 4180633 beschrieben.
Die oben beschriebenen vernetzten Polyvinylpyrrolidone zeigen eine zweckmäßige Quellfähigkeit mit Wasser. Wenn deshalb ein pharmazeutisches Präparat, welches eines der vernetzten Polyvinylpyrrolidone enthält, auf die Haut aufgebracht wird, quillt das Präparat mit Feuchtigkeit, wie Schweiß, wobei die arzneimittelfreisetzenden Eigenschaften hiervon verstärkt werden. Das vernetzte Polyvinylpyrrolidon ist in dem pharmazeutischen Präparat der vorliegenden Erfindung mit einem Anteil von 0,5 bis 20 Gewichts-% enthalten. Wenn das perkutan absorbierbare Präparat zum klebenden Typ gehört, ist das vernetzte Polyvinylpyrrolidon in der Zusammensetzung in einem auf das Gesamtgewicht der mit Arzneimittel imprägnierten Schicht bezogenen Anteil, wie er oben beschrieben ist, enthalten. Wenn der Anteil des vernetzten Polyvinylpyrrolidon unter 0,5 Gewichts-% liegt, wird die Freigabe des Arzneimittels nicht beschleunigt, während, wenn er 20 Gewichts-% überschreitet, die Klebrigkeit des Präparates niedrig sein wird, insbesondere dann, wenn das Präparat in Form eines Streifens vorliegt.
Die Basis, welche bei der vorliegenden Erfindung benutzt wird, variiert je nach der Verwendung des pharmazeutischen Präparates. Das Präparat der vorliegenden Erfindung kann eine Form annehmen, welche ausgewählt ist aus Streifen, Lappen, Kataplasma, Salbe und Creme. Ein perkutanes Präparat vom klebenden Typ, wie ein Streifen, ein Lappen, ein Kataplasma oder ein Pflaster, wird hergestellt, indem eine mit dem Arzneimittel präparierte Schicht auf einer geeigneten Unterlage gebildet wird. Diese Präparate vom klebenden Typ werden bevorzugt verwendet, um die Dosis jeder Verabreichung genau zu steuern, wobei unter diesen der Streifen und der Lappen vom Standpunkt der Bequemlichkeit der Anwendung her noch bevorzugter sind.
Die Basis, welche in dem Streifen oder dem Fleck gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden soll, ist eine, welche eine Klebestärke hat, die ausreicht, um das Präparat bei gewöhnlichen Temperaturen für lange Zeit auf der Hautoberfläche zu befestigen. Beispiele hiervon schließen Acryl-, Gummi- und Silikonklebstoffe ein, wobei unter diesen druckempfindliche Acryl- und Gummiklebstoffe wegen ihrer Klebeeigenschaften und der Kosten bevorzugt eingesetzt werden.
Der druckempfindliche Acrylklebstoff ist bevorzugt ein Polymer oder Copolymer, welcher ein oder mehr Monomere einschließt, welche ausgewählt sind unter Alkyl(meth)acrylaten, welche aus einem aliphatischen Alkohol mit 4 bis 18 Kohlenstoffatomen und (Meth)acrylsäure oder einem Copolymer eines Alkyl(meth)acrylates hergestellt werden, wie es oben im Zusammenhang mit anderen funktionalen Monomeren beschrieben worden ist. Beispiele der Alkyl(meth)acrylate schließen Butylacrylat, Isobutylacrylat, Hexylacrylat, Octylacrylat, 2-Ethylhexylacrylat, Isooctylacrylat, Decylacrylat, Isodecylacrylat, Laurylacrylat, Stearylacrylat, Butylmethacrylat, Isobutylmethacrylat, 2-Ethylhexylmethacrylat, Isooctylmethacrylat, Decylmethacrylat, Isodecylmethacrylat, Laurylmethacrylat und Stearylmethacrylat ein.
Die funktionellen Monomeren, welche bei der Herstellung des oben genannten Copolymers verwendbar sind, werden eingeteilt in hydroxylierte Monomere, carboxylierte Monomere und Amidmonomere. Die hydroxylierten Monomere schließen 2-Hydroxyethyl(meth)acrylat und Hydroxypropyl(meth)acrylat ein. Die carboxylierten Monomeren schließen α,β-ungesättigte Carbonsäuren, wie Acryl- und Methacrylsäure, Monoalkylmaleate, wie Butylmaleat, Maleinsäure, Fumarsäure und Crotonsäure ein. Maleinsäureanhydrid kann auch ein Copolymer bilden, welches ähnlich ist demjenigen, welches mit Maleinsäure erhalten worden ist, so daß es brauchbar ist. Die Amidmonomeren schließen Acrylamid, Alkyl-(meth)acrylamide, wie Dimethylacrylamid und Diethylacrylamid, Alkylethermethylol(meth)acrylamide, wie Butoxymethylacrylamid, Ethoxymethylacrylamid, Diacetonacrylamid und Vinylpyrrolidon ein. Darüber hinaus können auch Vinylacetat, Styrol,α-Methylstyrol, Vinylchlorid, Acrylnitril, Ethylen, Propylen und Butadien verwendet werden.
Der druckempfindliche Acrylklebstoff kann erzeugt werden, indem die Monomeren, wie oben beschrieben, entsprechend einem üblichen Verfahren copolymerisiert werden. Es wird bevorzugt, daß das Alkyl(meth)acrylat in einem auf die gesamten Comonomeren bezogenen Anteil von mindestens 50 Gewichts-% enthalten ist.
Die druckempfindlichen Gummiklebstoffe schließen natürlichen Gummi, synthetischen Isoprengummi, Polyisobutylen, Polyvinylether, Polyurethan, Polyisopren, Polybutadien, Styrolbutadiencopolymere, Styrolbutadiencopolymere, Styrolisoprencopolymere, und Styrolisoprenstyrolblockcopolymere ein.
Die druckempfindlichen Silikonklebstoffe schließen Silikongummi, wie Polyorganosiloxan, ein.
Wenn notwendig, kann der oben genannte druckempfindliche Klebstoff darüber hinaus unterschiedliche Zusätze enthalten. Beispiele der Zusätze schließen Klebrigmacher, wie Kolophoniumharz, Polyterpenharz, Cumaron- Indenharz, Petroleumharz oder Terpen-Phenolharz, Weichmacher, wie flüssiges Polybuten, Mineralöl, Lanolin, flüssiges Isobutylen oder flüssiges Polyacrylat, Füllstoffe und Alterungsschutzmittel ein.
Wenn das perkutan absorbierbare Präparat der vorliegenden Erfindung in Form eines Kataplasmas vorliegt, schließt die verwendete Basis natürliche Polymere, wie Natriumalginat, Gelatine, Maisstärke und Tragantgummi, Cellulosepolymere, wie Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose und Carboxymethylcellulose, Stärkepolymere, wie Dextrin und Carboxymethylstärke, und synthetische Polymere, wie Polyvinylalkohol, Polynatriumacrylat, Methoxyethylenmaleinsäureanhydrid-Copolymer, Polyvinylether und Polyvinylpyrrolidon, ein. Wenn erforderlich kann die Basis gereinigtes Wasser, ein Polyol-Feuchthaltemittel, wie Glycerin oder Propylenglycol, einen anorganischen Füllstoff wie Kaolin, Bentonit, Zinkoxid oder Titandioxid, ein Viskositätsmodifikationsmittel, ein Vernetzungsmittel und/oder ein Alterungsschutzmittel enthalten.
Wenn das pharmazeutische Präparat als Salbe oder Creme eingesetzt wird, schließt die Basis Bienenwachs, Fette und Öle, weiße Vaseline, Paraffin, Plastibase, 50 w (Handelsname), höhere Fettsäuren, höhere Alkohole, Emulgatoren, Macrogole und Carboxyvinylpolymere ein. Wenn notwendig, kann die Basis ein fettlösliches Agens mit lösungsvermittelnder Wirkung, wie Crotamiton, flüssiges Paraffin, Isopropylmyristat oder Diethylsebacat, gereinigtes Wasser, Ethanol, ein Polyol, wie Glycerol als wasserlösliches Agens mit lösungsvermittelnder Wirkung, und/oder einen pH-Regler enthalten.
Wenn notwendig, kann das perkutan absorbierbare Präparat der vorliegenden Erfindung darüber hinaus einen geeigneten Absorptionsbeschleuniger enthalten, der den Zweck hat, die perkutane Absorptionsfähigkeit eines Arzneimittels zu verbessern. Beispiele des Absorptionsbeschleunigers schließen Isopropylmyristat, Diethylsebacat, Sorbitanmonolaurat, Glycerolmonooleat, Natriumoleylphosphat, Natriumlaurylsulfat, Octylphenylether, ein Addukt von Polyethylenglycol und Octylphenylether, Laurylether, ein Addukt von Polyethylenglycol und Laurylether, Sorbitanmonooleat, ein Addukt von Polyethylenglycol und Sorbitanmonooleat, Lauroyldiethanolamid, Lauroylsarcosin, Oleylsarcosinzuckerester, Lecithin, Glycerrhetin, Harnstoff, Salicylsäure, Calciumthioglycolat, Milchsäure, Lactatester, Olivenöl, Squalen, Lanolin, flüssiges Paraffin und Glycerin ein. Insbesondere sind Lactate von aliphatischen Alkoholen bevorzugt, welche 12 bis 18 Kohlenstoffatome haben. Beispiele hiervon schließen ein Myristyllactat, Lauryllactat und Cetyllactat.
Der Absorptionsbeschleuniger ist in dem pharmazeutischen Präparat mit einem Anteil von 10 Gewichts-% oder weniger, bevorzugt von 0,1 bis 10 Gewichts-% enthalten. Wenn das pharmazeutische Präparat vom klebenden Typ ist, sind die Beschleuniger in einem Anteil wie oben beschrieben bezogen auf die ganze mit dem Arzneimittel imprägnierte Schicht enthalten. Wenn der Anteil des Beschleunigers 10 Gewichts-% überschreitet, wirkt das sich ergebende Präparat irritierend auf die Haut, so daß es Rötung oder Jucken verursacht, wenn es auf die Haut gebracht wird.
Wenn das perkutan absorbierbare Präparat der vorliegenden Erfindung in Form einer Salbe oder Creme vorliegt, wird es hergestellt, indem die erfindungsgemäße Verbindung, ein vernetztes Polyvinylpyrrolidon und - falls notwendig - ein Absorptionsbeschleuniger zu einer Basis, welche oben definiert worden ist, hinzugefügt wird, worauf sich ein Mischen anschließt.
Wenn das perkutan absorbierbare Präparat der vorliegenden Erfindung vom klebenden Typ ist, wie ein Streifen, ein Lappen oder ein Kataplasma wird es hergestellt, indem auf einer geeigneten Unterlage eine mit dem Arzneimittel imprägnierte Schicht gebildet wird, welche die erfindungsgemäße Verbindung, ein vernetztes Polyvinylpyrrolidon, eine Basis und - wenn notwendig - einen Absorptionsbeschleuniger einschließt. Das Verfahren, um eine solche Schicht auf einer Unterlage zu bilden, schließt verschiedenartige, bekannte Anwendungsverfahren, wie Beschichten aus Lösungen, Schmelztauchen und Beschichten mit einer Emulsion, an das sich eine Elektronenstrahlhärtung anschließt, ein, unter welchen das Beschichten aus Lösungen besonders bevorzugt ist.
Mit dem Beschichten aus Lösungen kann ein Präparat vom Klebetyp hergestellt werden, indem eine Basis, wie sie oben beschrieben worden ist, mit einem zweckmäßigen Lösungsmittel verdünnt wird, indem die erfindungsgemäße Verbindung, ein vernetztes Polyvinylpyrrolidon und - wenn notwendig - ein Absorptionsbeschleuniger und unterschiedliche Zusätze zu der verdünnten Basis hinzugefügt werden, wobei eine Dispersion erhalten wird, indem die Dispersion auf die Oberfläche der Unterlage aufgebracht und das erhaltene Laminat getrocknet wird, um das Lösungsmittel zu entfernen. Es kann auch hergestellt werden, indem die Dispersion auf ein Abziehblatt oder Futter aufgebracht, die gebildete Schicht getrocknet und die Schicht auf eine Unterlage übertragen wird. Die Dicke der so auf einer Unterlage gebildeten, mit dem Arzneimittel imprägnierten Schicht, liegt üblicherweise zwischen etwa 30 und etwa 200 um, obwohl sie je nach der ins Auge gefaßten Verwendung variiert. Wenn die Dicke weniger als 30 um ist, wird das sich ergebende Präparat vom klebenden Typ nicht die notwendige Menge Arzneimittel pro Einheitsfläche enthalten. Darüber hinaus wird keine ausreichende Klebrigkeit erreicht werden, wenn das Präparat in Form eines Streifens oder eines Lappens vorliegt. Wenn im Gegensatz dazu die Dicke 200 um überschreitet, hat das Arzneimittel, welches sich in der mit dem Arzneimittel imprägnierten Schicht in der Nähe der Unterlage befindet, Schwierigkeiten, die Hautoberfläche mittels Diffusion zu erreichen, so daß das im Präparat enthaltene Arzneimittel nicht wirkungsvoll genutzt wird. Die mit dem Arzneimittel präparierte Schicht kann mit einem Abziehblatt bedeckt sein, um die Schicht bis zum Einsatz zu schützen.
Die Unterlage, welche bei dem oben genannten Präparat vom Klebetyp verwendet werden soll, kann irgendeine der bei Präparaten vom Klebetyp üblichen sein und Beispiele des Unterlagenmaterials schließen Celluloseacetat, Ethylcellulose, Polyethylenteresphalat, weichgemachtes Vinylacetat-Vinylchloridcopolymer, Nylon, Ethylen-Vinylacetatcopolymer, weichgemachtes Polyvinylchlorid, Polyurethan, Polyvinylidenchlorid und Aluminium ein. Diese Materialien können entweder als ein aus einer einzigen Schicht bestehendes Blatt oder als Laminat eingesetzt werden, welches zwei oder mehr Blätter beinhaltet. Alternativ können alle der Materialien mit Ausnahme des Aluminiums auch als Gewebe oder Faservlies eingesetzt werden.
Das so hergestellte Präparat vom Klebetyp wird auf ein befallenes Teil aufgebracht. Wenn das Präparat ein Kataplasma ist, wird es auf der Hautoberfläche mit einem Heftpflaster oder etwas ähnlichen befestigt, da seine Klebrigkeit gering ist.
Das perkutan absorbierbare Präparat der vorliegenden Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß die darin enthaltene erfindungsgemäße Verbindung leicht durch die Haut hindurch im Blut absorbiert werden kann. Den Mechanismus, wie dieses vorteilhafte Charakteristikum hervorgebracht wird, stellt man sich, obwohl die Details hiervon nicht bekannt sind, in der folgenden Weise vor. Nämlich: das vernetzte Polyvinylpyrrolidon, welches in dem pharmazeutischen Präparat enthalten ist, quillt nicht mit der erfindungsgemäßen Verbindung, aber es quillt mit Wasser. Wenn deshalb das pharmazeutische Präparat der vorliegenden Erfindung auf die Hautoberfläche aufgebracht wird, absorbiert das vernetzte Polyvinylpyrrolidon Feuchtigkeit, wie Schweiß, und quillt mit dieser, was die Wirkung hat, daß die erfindungsgemäße Verbindung aus dem Präparat ausgetrieben wird. Mit Hilfe dieser Funktion des vernetzten Polyvinylpyrrolidons kann die erfindungsgemäße Verbindung wirkungsvoll aus dem Präparat freigesetzt und durch die Haut in das Blut verabreicht werden.
Das perkutan absorbierbare Präparat der vorliegenden Erfindung ist dadurch charakterisiert, daß Eperison, Tolperison oder ein Salz hiervon wirkungsvoll perkutan absorbiert werden kann.
Das Präparat der vorliegenden Erfindung kann in verschiedenen Formen, wie als Streifen, Lappen, Kataplasma, Salbe und Creme verwendet werden. Insbesondere wird es in vorteilhafter Weise als ein Präparat vom Klebetyp, wie als Streifen, Lappen oder Kataplasma, eingesetzt.

Kurze Beschreibung der Zeichnungen:

Figur 1 ist ein Diagramm, welches die perkutane Absorptionsfähigkeit von Eperisonhydrochlorid in Bezug auf die Streifen zeigt, welche in den Beispielen und Vergleichsbeispielen erzeugt worden sind.
Figur 2 ist ein Diagramm, welches die Auflösungsgeschwindigkeit von Eperisonhydrochlorid in Bezug auf die Streifen zeigt, welche in den Beispielen und Vergleichsbeispielen erzeugt worden sind.
Figur 3 ist ein Diagramm, welches die perkutane Absorptionsfähigkeit von Tolperisonhydrochlorid in Bezug auf die Streifen zeigt, welche in den Beispielen und Vergleichsbeispielen erzeugt worden sind.
Die vorliegende Erfindung wird nun unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele beschrieben.

Beispiel 1

Ein Copolymer, welches hergestellt worden ist durch Copolymerisation von 45 Gewicht steilen 2-Ethylhexylacrylat mit 55 Gewichtsteilen von 2- Ethylhexylmethacrylat, wurde in Ethylacetat gelöst, wobei eine Basislösung erhalten wurde, welche einen Festkörpergehalt von 34 Gewichts-% hatte. Vier Gewichtsteile Eperisonhydrochlorid und zwei Gewicht steile Kollidon CLR (vernetztes Polyvinylpyrrolidon, ein Produkt der BASF) wurden zu 100 Gewicht steilen der Basislösung hinzugefügt und die so erhaltene Mischung wurde in einem Lösungstank gründlich gerührt, um auf diese Weise eine homogene Dispersion zu erhalten, welche Eperisonhydrochlorid in einem mikrokristallinen Zustand und Kollidon CLR in Partikelform enthielt. Diese Dispersion wurde auf ein Abziehblatt aus Polyethylenterephtalat aufgebracht, welches eine Dicke von 45 um hatte, und in einem Geer-Ofen bei 65ºC 45 Minuten lang getrocknet, um eine mit dem Arzneimittel imprägnierte Schicht zu bilden. Diese Schicht wurde auf einen Polyethylenterephtalatfilm übertragen, welcher eine Dicke von 10 um hatte, um einen Streifen zu erhalten, auf den eine mit dem Arzneimittel imprägnierte Schicht auf laminiert war, welche 10 Gewichts-% Eperisonhydrochlorid und 5 Gewichts-% Kollidon CLR enthielt und eine Dicke von 80 um hatte. In dieser mit dem Arzneimittel imprägnierten Schicht war Kollidon CLR in Par-tikelform und Eperisonhydrochlorid in einem mikrokristallinen Zustand dispergiert.
Der so hergestellte Streifen wurde auf seine perkutane Absorptionsfähigkeit und die Auflösungsgeschwindigkeit des Arzneimittels entsprechend den folgenden Methoden geprüft.
Perkutane Absorptionsfähigkeit des Arzneimittels: Der oben hergestellte Streifen wurde in ein Teststück von 60 cm² geschnitten. Dieses Teststück wurde auf den Rücken eines japanischen weißen Kaninchens aufgebracht, welcher mit einer elektrischen Haarschneidemaschine oder einem Rasierapparat geschoren worden war, um die Änderung in der Arzneimittelkonzentration des Plasmas mit der Zeit zu bestimmen. Das Ergebnis ist in Figur 1 zusammen mit denjenigen der Beispiele 2 und 3 und der Vergleichsbeispiele 1 bis 3 angegeben, welche weiter unten beschrieben werden.
Auflösungsgeschwindigkeit des Arzneimittels: Der Streifen wurde auf die Auflösungsgeschwindigkeit eines Arzneimittels mit der Ausstattung geprüft, die bei der Auflösungsprüfungsmethode 2 (Paddelmethode) der Pharmakopoe von Japan (11. Ausgabe) definiert ist. Zunächst wurde der Streifen in ein Teststück von 10 cm² geschnitten. Die Unterlagenseite dieses Teststückes wurde an einer Befestigungsvorrichtung aus rostfreiem Stahl mit einem zweiseitig beschichteten Streifen befestigt und das Abziehblatt wurde von der mit dem Arzneimittel imprägnierten Schicht entfernt. Die so behandelte Befestigungsvorrichtung wurde auf den Boden eines 200 ml destilliertes Wasser enthaltenden Meßkessels abgesenkt, wobei die mit dem Arzneimittel imprägnierte Schicht des Streifens nach oben zeigte. Das sich ergebende System wurde eine festgelegte Zeitdauer stehengelassen, während der die Temperatur des destillierten Wassers auf 37 ºC und die Rotationsgeschwindigkeit des Paddels bei 100 r/min gehalten wurde. Danach wurde die Menge des Arzneimittels gemessen, welche in dem destillierten Wasser gelöst war, um die Änderung der darin gelösten Arzneimittelmenge mit der Zeit zu bestimmen. Das Ergebnis ist in Figur 2 zusammen mit denjenigen der Beispiele 2 und 3 und der Vergleichsbeispiele 1 bis 3 gezeigt.

Beispiel 2

100 Gewichtsteile eines Styrol-Isopren-Styrol-Block-Copolymers (ein Produkt von Shell, Kraton D1107), 15 Gewichtsteile Polybuten (ein Produkt von Nippon Oil Co., Ltd., HV-300), 160 Gewichtsteile eines gesättigten alicyclischen Kohlenwasserstoffharzes (ein Produkt von Arakawa Chemical Industry Co., Ltd., Alcon P-90) und 3 Gewichtsteile Butylhydroxytoluol wurden zu Cyclohexan zugefügt und anschließend gemischt. Auf diese Weise wurde eine Basislösung erhalten, welche einen Festkörperanteil von 42,5% hatte. 5 Gewichtsteile Eperisonhydrochlorid und 2,5 Gewichtsteile Polyplasdone XL-10R (ein Produkt von GAF) wurden zu 100 Gewichtsteilen der Basislösung zugefügt. Die erhaltene Mischung wurde gründlich in einem Lösetank gerührt, um eine homogene Dispersion zu erhalten, welche Eperisonhydrochlorid in einem mikrokristallinen Zustand und Polyplasdone XL-10R in Partikelform enthielt. Ein Streifen wurde aus dieser Dispersion in einer ähnlichen Art und Weise wie in Beispiel 1 hergestellt. Der erhaltene Streifen war ein Laminat, welches einen Polyethylenterephtalatfilm mit einer Dicke von 10 um und eine mit dem Arzneimittel imprägnierte Schicht beinhaltete, welche eine Dicke von 80 pm hatte. Diese Schicht enthielt 10 Gewichts-% Eperisonhydrochlorid und 5 Gewichts-% Polyplasdone XL-10R. Das Polyplasdone XL-10R war in der mit dem Arzneimittel imprägnierten Schicht in Partikelform dispergiert und das Eperisonhydrochlorid war darin in einem mikrokristallinen Zustand dispergiert.

Beispiel 3

Ein Copolymer, welches durch Copolymerisation von 85 Gewichtsteilen 2-Ethylhexylacrylat mit 15 Gewicht steilen Vinylpyrrolidon hergestellt worden war, wurde in Ethylacetat gelöst, um eine Basislösung zu erhalten, welche einen Festkörpergehalt von 33,2 Gewichts-% hatte. 4 Gewichtsteile Eperisonhydrochlorid, 2 Gewichtsteile Kollidon CLR und 0,8 Gewichtsteile Cetyllactat wurden zu 100 Gewichtsteilen der Basislösung zugefügt. Die erhaltene Mischung wurde gründlich in einem Lösetank gerührt, um eine homogene Dispersion zu erhalten, in welcher mikrokristallines Eperisonhydrochlorid und Kollidon CLR in Partikelform homogen dispergiert waren. Ein Streifen wurde aus dieser Dispersion in einer ähnlichen Art und Weise wie in Beispiel 1 hergestellt. Die mit dem Arzneimittel imprägnierte Schicht des erhaltenen Streifens enthielt 10 Gewichts-% Eperisonhydrochlorid, 5 Gewichts-% Kollidon CLR und 2 Gewichts-% Cetyllactat. Das Kollidon CLR war in Partikelform in der Schicht dispergiert, und das Eperisonhydrochlorid war darin in einem mikrokristallinen Zustand dispergiert.

Vergleichsbeispiel 1

Ein Streifen wurde hergestellt, indem in derselben Weise wie in Beispiel 1 vorgegangen wurde, mit der Ausnahme, daß kein Kollidon CLR zugefügt wurde. Der Eperisonhydrochloridgehalt der mit dem Arzneimittel imprägnierten Schicht des Streifens war 10,5 Gewichts-%. Das Eperisonhydro chlorid war in der Schicht in einem mikrokristallinen Zustand dispergiert.

Vergleichsbeispiel 2

Ein Streifen wurde hergestellt, indem in derselben Weise wie in Beispiel 2 vorgegangen wurde, mit Ausnahme, daß kein Polyplasdone XL-10R zugefügt wurde. Der Eperisonhydrochloridgehalt der mit dem Arzneimittel imprägnierten Schicht des Streifens lag bei 10,5 Gewichts-%. Das Eperisonhydrochlorid war in der Schicht in einem mikrokristallinen Zustand dispergiert.

Vergleichsbeispiel 3

Ein Streifen wurde hergestellt, indem in derselben Weise wie in Beispiel 3 vorgegangen wurde, mit der Ausnahme, daß kein Kollidon CLR zugefügt wurde. Die mit dem Arzneimittel imprägnierte Schicht des erhaltenen Streifens enthielt 10,5 Gewichts-% Eperisonhydrochlorid und 2,1 Gewichts-% Cetyllactat. Das Eperisonhydrochlorid war in der Schicht in einem mikrokristallinen Zustand dispergiert.

Beispiel 4

Ein Streifen wurde in einer ähnlichen Art und Weise wie in Beispiel 1 hergestellt, mit der Ausnahme, daß Tolperisonhydrochlorid an Stelle von Eperisonhydrochlorid eingesetzt wurde. Die mit dem Arzneimittel imprägnierte Schicht des erhaltenen Streifens enthielt 10 Gewichts-% Tolperisonhydrochlorid und 5 Gewichts-% Kollidon CLR. Das Kollidon CLR war in der Schicht in Partikelform dispergiert, und das Tolperisonhydrochlorid war darin in einem mikrokristallinen Zustand dispergiert. Der erhaltene Streifen wurde auf die perkutane Absorptionsfähigkeit des Arzneimittels in einer ähnlichen Art und Weise wie der bei Beispiel 1 angewandten geprüft. Das Ergebnis ist in Figur 3 zusammen mit denjenigen der Beispiele 5 und 6 und der Vergleichsbeispiele 4 bis 6 angegeben, welche weiter unten beschrieben werden.

Beispiel 5

Ein Streifen wurde in einer ähnlichen Art und Weise wie in Beispiel 2 hergestellt, mit der Ausnahme, daß Tolperisonhydrochlorid an Stelle von Eperisonhydrochlorid eingesetzt wurde. Die mit dem Arzneimittel imprägnierte Schicht des erhaltenen Streifens enthielt 10 Gewichts-% Tolperisonhydrochlorid und 5 Gewichts-% Polyplasdone XL-10R. Das Polyplasdone XL-10R war in der Schicht in Partikelform dispergiert, und das Tolperisonhydrochlorid war darin in einem mikrokristallinen Zustand dispergiert.

Beispiel 6

Ein Streifen wurde in einer ähnlichen Art und Weise wie bei Beispiel 3 angewandt hergestellt, mit der Ausnahme, daß Tolperisonhydrochlorid an Stelle von Eperisonhydrochlorid eingesetzt wurde. Die mit dem Arzneimittel imprägnierte Schicht des Streifens enthielt 10 Gewichts-% Tolperisonhydrochlorid, 5 Gewichts-% Kollidon CLR und 2 Gewichts-% Cetyllactat. Das Kollidon CLR war in der Schicht in Partikelform dispergiert und das Tolperisonhydrochlorid war darin in einem mikrokristallinen Zustand dispergiert.

Vergleichsbeispiel 4

Ein Streifen wurde in einer ähnlichen Art und Weise wie in Beispiel 4 hergestellt, mit der Ausnahme, daß kein Kollidon CLR zugefügt wurde. Der Tolperisonhydrochloridgehalt der mit dem Arzneimittel imprägnierten Schicht des erhaltenen Streifens war 10,5 Gewichts-%, und das Eperisonhydrochlorid war in der Schicht in einem mikrokristallinen Zustand dispergiert.

Vergleichsbeispiel 5

Ein Streifen wurde in einer ähnlichen Art und Weise wie in Beispiel 5 hergestellt, mit der Ausnahme, daß kein Polyplasone XL-10 R zugefügt wurde. Der Tolperisonhydrochloridgehalt der mit dem Arzneimittel imprägnierten Schicht des erhaltenen Streifens war 10,5 Gewichts-%, und das Tolperisonhydrochlorid war in der Schicht in einem mikrokristallinen Zustand dispergiert.

Vergleichsbeispiel 6

Ein Streifen wurde in einer ähnlichen Art und Weise wie in Beispiel 5 hergestellt, mit der Ausnahme, daß kein Kollidon CLR zugefügt wurde. Die mit dem Arzneimittel imprägnierte Schicht des erhaltenen Streifens enthielt 10,5 Gewichts-% Tolperisonhydrochlorid und 2,1 Gewichts-% Cetyllactat. Das Tolperisonhydrochlorid war in der Schicht in einem mikrokristallinen Zustand dispergiert.

Beispiel 7

65 Gewichtsteile weiße Vaseline wurden auf 70ºC erhitzt und anschließend wurden dazu 20 Gewichtsteile gereinigtes Lanolin, 5 Gewicht steile Kollidon CLR und 10 Gewicht steile Eperisonhydrochlorid zugefügt. Die erhaltene Mischung wurde geknetet und gekühlt, um eine Salbe gemäß der vorliegenden Erfindung zu erhalten.

Beispiel 8

10 Gewichtsteile Eperisonhydrochlorid wurden zu 5 Gewichtsteilen Propylenglykol zugefügt und auf 60ºC erhitzt, um eine Mischung zu erhalten, in der ein Teil des Eperisonhydrochlorid in dem Propylenglykol gelöst war. Zu der obigen Mischung wurde unter Erhitzen auf 60ºC eine Mischung zugefügt, welche zuvor hergestellt worden war, indem 5 Gewichtsteile Kollidon CLR und 3 Gewichtsteile Cetyllactat mit 77 Gewichtsteilen Plastibase (eingetragenes Warenzeichen von Squibb Japan Inc., beinhaltend 95 Gewicht steile flüssiges Paraffin und 5 Gewicht steile Polyethylen mit einem Molekulargewicht von 10000 bis 30000) gemischt wurden. Die sich ergebende Mischung wurde unter Rühren auf Raumtemperatur gekühlt, um eine Salbe gemäß der vorliegenden Erfindung zu erhalten.

Beispiel 9

65 Gewichtsteile weiße Vaseline wurde auf 70ºC erhitzt und nachfolgend wurden dazu 20 Gewichtsteile gereinigtes Lanolin, 5 Gewichtsteile Kollidon CLR und 10 Gewichtsteile Tolperisonhydrochlorid zugefügt. Die erhaltene Mischung wurde geknetet und gekühlt, um eine Salbe gemäß der vorliegenden Erfindung zu erhalten.

Beispiel 10

Gewichtsteile Propylenglykol wurden auf 60ºC erhitzt, und nachfolgend wurden hierzu 10 Gewichtsteile Tolperisonhydrochlorid zugefügt. Auf diese Weise wurde eine Mischung erhalten, in der ein Teil des Tolperisonhydrochlorid in dem Propylenglykol gelöst war. Zu der obigen Mischung wurde unter Erhitzen auf 60ºC eine Mischung zugefügt, welche zuvor hergestellt worden war, indem 5 Gewicht steile Kollidon CLR und 3 Gewichtsteile Cetyllactat mit 77 Gewichtsteilen Plastibase gemischt wurden. Die erhaltene Mischung wurde unter Rühren auf Raumtemperatur gekühlt, um eine Salbe gemäß der vorliegenden Erfindung zu ergeben.
Wie in den Figuren 1 und 2 gezeigt ist, sind die in den Beispielen 1 bis 3 erhaltenen Streifen gemäß der vorliegenden Erfindung ausgezeichnet in der perkutanen Absorptionsfähigkeit von Eperisonhydrochlorid und der Auflösungsgeschwindigkeit hiervon. Auf der anderen Seite sind die in den Vergleichsbeispielen 1 bis 3 erhaltenen Streifen, welche kein vernetztes Polyvinylpyrrolidon enthalten, schlecht bezüglich der perkutanen Absorptionsfähigkeit und der Auflösungsgeschwindigkeit.
Wie in Figur 3 gezeigt ist, sind die in den Beispielen 4 bis 6 erhaltenen Streifen gemäß der vorliegenden Erfindung den in den Vergleichsbeispielen 4 bis 6 erhaltenen, welche kein vernetztes Polyvinylpyrrolidon enthielten, in der perkutanen Absorptionsfähigkeit des Tolperisonhydrochlorids und in dessen Auflösungsgeschwindigkeit überlegen.

Claims

1. Eine pharmakologische Zusammensetzung für die perkutane Verabreichung, welche:

0,05-30 Gewichts-% Eperison, Tolperison oder eines Salzes eines von diesen,

0,5-20 Gewichts-% eines mit Wasser quellbaren, vernetzten Polyvinylpyrrolidons, welches gegebenenfalls mit - bezogen auf die Menge des Vinylpyrrolidons - bis zu aber nicht mehr als 20 Gewichts-% eines polyfuntkionalen Comonomers copolymerisiert ist und

einen Basisträger beinhaltet.

2. Eine Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, worin das genannte Polyvinylpyrrolidon ein Polymer von N-Vinyl-2-pyrrolidon ist.

3. Eine Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, welche ferner bis zu 10 Gewichts-% eines zusätzlichen Verstärkers der perkutanen Absorption einschließt.

4. Eine Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, worin Eperison, Tolperison oder ein Salz eines von diesen in einer Menge von nicht weniger als der entsprechenden Sättigungslöslichkeit enthalten und in der Form von Mikrokristallen in der Basis dispergiert ist.