CN1056055A - 经皮吸收的乙苯哌丁酮和甲苯哌丙酮制剂 - Google Patents

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Abstract

给患者经皮给药的药物组合物含有药理有效量 的乙苯哌丁酮，其盐，甲苯哌丙酮，或其盐，水溶胀性 交联聚乙烯吡咯烷酮和基质载体，其经皮吸收能力得 到提高。

Description

本发明涉及经皮吸收的制剂，其可经皮给药乙苯哌丁酮，甲苯哌丙酮或其盐，具体地，本发明涉及具有良好的经皮吸收性的乙苯哌丁酮，甲苯哌丙酮或其盐的药物制剂。
乙苯哌丁酮，甲苯哌丙酮及其盐（以后通称为“发明化合物”）用于治疗痉挛性麻痹引起的综合症或由某些疾病如颈臂综合症、肩周炎和腰痛引起的强直性肌痉挛病，本发明化合物通常口服给药，然而当口服给药时，药物在作用部位起到药理作用之前以相当高的比例被肝代谢分解，由于在短时间内较大量的药物被吸收，故容易产生副作用。
同时，试图使药物（生理活性物质）以透皮吸收制剂的形式通过皮肤吸收。经皮吸收有很多优点，即：经皮吸收的药物可不被肝代谢分解而到达作用部位。同时，经皮吸收几乎不引起胃肠道疾病，而口服给药常有此副作用。短时间内吸收大量药物所引起的副作用可被经皮给药以控速释药的方式减轻，在长时间内保持稳定的释药速度可减少给药次数。
药物经皮吸收时，由于药物透皮的渗透性通常较差，许多药物很难以足量吸收。表皮的角质层起防御外来药物侵入体内的屏障作用。使药物不能以发挥药理作用的有效量通过皮肤吸收，加入吸收增强剂可提高经皮吸收能力，吸收增强剂可降低角质层的屏障作用。
例如，日本专利公开特许52716/1989介绍了经皮吸收制剂，其通过加入经皮吸收促进剂：8到12碳原子的脂肪酸单甘油酯和/或12到18碳原子的脂肪醇乳酸酯以提高本发明化合物的经皮吸收性。但是如此制备的经皮吸收制剂仍不足以使本发明化合物达到足够的经皮吸收性。具体说，含有该经皮吸收促进剂的粘贴型药剂仍不能满足实用要求。
本发明中，将经皮吸收增强剂或促进剂用于特定的药物中。
本发明目的在于解决以前工艺中的上述问题，并提供一种经皮吸收制剂，可经皮吸收有效量的乙苯哌丁酮，甲苯哌丙酮或其盐。
本发明涉及经皮吸收制剂，其包括：乙苯哌丁酮，甲苯哌丙酮或其盐，交联的聚乙烯吡咯烷酮和基质，其中交联的聚乙烯吡咯烷酮为水溶胀性的，使用该组成可达到前述目的。
本发明提供了给病人经皮给药的药物组合物，其含有药理有效量的乙苯哌丁酮，其盐，甲苯哌丙酮，或其盐，水溶胀性的交联的聚乙烯吡咯烷酮及基质载体，其经皮吸收性得到提高。
优选本组合物或制剂含有0.05-30%（重量比）的乙苯哌丁酮，其盐，甲苯哌丙酮，或其盐，0.5-20%（重量比）的水溶胀性的交联的聚乙烯吡咯烷酮和基质载体，还可含有多达10%（重量）的经皮吸收增强剂。
优选的聚乙烯吡咯烷酮为N-乙烯-2-吡咯烷酮和多官能团单体的共聚物，多官能团单体占N-乙烯-2-吡咯烷酮重量0.1-20%。
优选的乙苯哌丁酮，其盐，甲苯哌丙酮，及其盐的含量不少于其各自的饱和溶解度，并且其以微晶的形式分散于基质中。
根据本发明的优选内容，乙苯哌丁酮，甲苯哌丙酮，或其盐在基质中的含量高于其溶解度，并以微晶状态分散。
本发明中用做活性成分的本发明化合物包括：乙苯哌丁酮，甲苯哌丙酮及其盐。盐包括：盐酸盐，磷酸盐及甲磺酸盐，化合物可溶于基质中（将叙述如下）或以高于溶解度的量进行混合以微晶状态分布。
制剂中所含发明化合物的比例为0.05-30%（重量比），优选0.1-20%（重量比），当本发明的经皮吸收制剂为粘贴型如胶布、贴片、或糊剂时，含有载体的制剂的含药层中以上述的比例含有该化合物。该制剂可用于硬膏胶布。当该化合物的含量低于0.05%（重量比）时，药物的经皮吸收不足以达到有效的血药浓度（实际用药面积为150Cm2或更小），相反，当其含量高于30%（重量比）时，所得的药剂易发生基质破裂。因此，如果制剂为粘贴型时，则难于应用。
用于本发明的交联聚乙烯吡咯烷酮经由N-乙烯-2-吡咯烷酮与多官能团单体共聚制备并以特殊状态存在于药剂中。用于上述共聚合的多官能团单体包括：二（甲基）丙烯酸酯，如：1，6-己二醇二（甲基）丙烯酸酯和乙二醇二（甲基）丙烯酸酯，三甘醇二（甲基）丙烯酸酯，四甘醇二（甲基）丙烯酸酯，聚乙二醇二（甲基）丙烯酸酯，三（甲基）丙烯酸酯如：三羟甲基丙基三丙烯酸酯，四（甲基）丙烯酸酯如四羟甲基甲基四丙烯酸酯;聚烯丙基化合物如：二乙二醇双烯丙基碳酸酯，三烯丙基甘油和三烯丙基氰尿酸酯;及聚马来酰亚胺如亚乙基双马来酰亚胺。而多官能团单体包括：环酰胺如N，N′-二乙烯咪唑烷酮，N，N′-二乙烯六氢嘧啶酮和N-乙烯-3-亚乙基吡咯烷酮;二乙烯基苯;N，N′-亚甲基双丙烯酰胺;亚乙基双乙烯基吡咯烷酮;二乙烯酮;丁二烯和异戊二烯。多官能团共聚用单体的量优选为所用的乙烯吡咯烷酮单体重量的0.1-20%，更优选0.5～10%。当多官能团单体的量低于0.1%（重量）时，所得的交联聚乙烯吡咯烷酮将溶解于下述的基质中，或明显溶胀，使其难于在制剂中保持特定的结构。相反，当含量高于20%（重量比）时，所得的交联聚乙烯吡咯烷酮在制剂中难于溶胀，以致制剂的释药特性不能提高。
另外，交联聚乙烯吡咯烷酮可用亚硫酰氯、三氯化磷或五氯化磷在有机溶剂中加热处理可溶解的非交联的聚乙烯吡咯烷酮制备。
交联聚乙烯吡咯烷酮可以买到，优选的例如包括：聚烯吡酮CLR（BASF的产品）和聚烯吡酮XLR（GAF的产品），这些化合物的制备方法收载于美国专利3759880，3933766，3689439，4139688和4180633中。
上述的交联聚乙烯吡咯烷酮具有适宜的水溶胀性，因此当含有一种交联聚乙烯吡咯烷酮的药物制剂用于皮肤上时，制剂被水分（如汗）溶胀以增强其释药性。本发明的药剂中的交联聚乙烯吡咯烷酮的含量为0.5～20%（重量比），当经皮吸收制剂为粘贴型时，交联的聚乙烯吡咯烷酮在含药层总重量中所占的比例同上述比例。当交联聚乙烯吡咯烷酮的重量比低于0.5%时，则不能促进药物释放，而当其重量比高于20%时，制剂的粘着性很低，尤其是当制剂为胶布剂型时。
本发明中所用的基质根据药剂的用途不同而改变。本发明的制剂可以在胶布、贴片、泥敷剂、软膏和乳油中选择，粘贴型的经皮制剂如胶布、贴片、糊剂或硬膏剂通过在适当的底衬上形成含药层进行制备，这些粘贴型制剂的优选使用目的在于准确控制应用中的药物剂量。从使用方便的角度看，胶布和贴片更为优选。
本发明的胶布或贴片中所用的基质具有足够强的粘着强度，使制剂在常温下长时间固定于皮肤表面，例如丙烯酸、橡胶和硅氧烷压敏胶。其中丙烯酸和橡胶压敏胶鉴于其粘着性和造价更为优选。
本发明的胶布或贴片中所用的基质具有足够强的粘着强度，使制剂在常温下长时间固定于皮肤表面，例如丙烯酸、橡胶和硅氧烷压敏胶。其中丙烯酸和橡胶压敏胶鉴于其粘着性和造价更为优选。
丙烯酸压敏胶优选为含有由4到18个碳原子脂肪醇和（甲基）丙烯酸制备的（甲基）丙烯酸烷基酯中选择的一或多个单体的聚合物或共聚物，或是上述的（甲基）丙烯酸烷基酯与其它官能团单体的共聚物。（甲基）丙烯酸烷基酯包括：例如，丙烯酸丁酯、丙烯酸异丁酯、丙烯酸己酯，丙烯酸辛酯，2-乙基己基丙烯酸酯，丙烯酸异辛酯，丙烯酸癸酯、丙烯酸异癸酯，十二烷基丙烯酸酯，十八烷基丙烯酸酯，甲基丙烯酸丁酯，甲基丙烯酸异丁酯，2-乙基己基（甲基）丙烯酸酯，甲基丙烯酸异辛酯，甲基丙烯酸癸酯，甲基丙烯酸异癸酯，十二烷基（甲基）丙烯酸酯，和十八烷基（甲基）丙烯酸酯。
用于制备上述共聚物的官能团单体分为：羟基化单体，羧基化单体和酰胺单体，羟基化单体包括：2-羟乙基（甲基）丙烯酸酯，和甲基丙烯酸羟丙酯;羧基化单体包括α，β-不饱和羧酸如丙烯酸和甲基丙烯酸;马来酸单烷基酯，如马来酸丁酯;和马来酸，富马酸及巴豆酸。马来酸酐也可形成类似于马来酸形成的共聚物、其也可应用;酰胺单体包括丙烯酰胺;烷基（甲基）丙烯酰胺如：二甲基丙烯酰胺，和二乙基丙烯酰胺;烷基醚羟甲基（甲基）丙烯酰胺如：丁氧甲基丙烯酰胺和乙氧甲基丙烯酰胺;二丙酮丙烯酰胺和乙烯吡咯烷酮，还可使用：乙烯基乙酸酯，苯乙烯、α-甲基苯乙烯，氯乙烯，丙烯腈，乙烯，丙烯、丁二烯。
丙烯酸压敏胶可按常规方法将上述单体进行共聚制备，优选（甲基）丙烯酸烷基酯的含量至少为共聚用单体总重量的50%。
橡胶压敏胶包括：天然橡胶、合成异戊二烯橡胶、聚异丁烯、聚乙烯醚、聚氨基甲酸乙酯，聚异戊二烯，聚丁二烯，苯乙烯-丁二烯共聚物、苯乙烯-异戊二烯共聚物，及苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物。
硅氧烷压敏胶包括：硅橡胶如聚硅氧烷。
如必要，上述压敏胶还可含各种添加剂。添加剂包括：例如，增粘剂，如：松香树脂，多萜树脂，苯并呋喃-茚树脂，石油树脂，或萜烯-酚树脂;增塑剂如：液体聚丁烯、矿物油、羊毛脂、液体聚异丁烯或液体聚丙烯酸酯、填料及抗老化剂。
当本发明的经皮吸收制剂为糊剂剂型时，所用的基质包括：天然聚合物，如：藻酸钠，明胶，玉米淀粉和黄蓍胶;纤维素聚合物如：甲基纤维素，羟乙基纤维素，和羧甲基纤维素;淀粉聚合物如：糊精，和羧甲基淀粉;以及合成聚合物如：聚乙烯醇、聚丙烯酸钠、甲氧基乙烯-马来酸酐共聚物、聚乙烯基醚、和聚乙烯吡咯烷酮。如必要，基质可含有纯水;多元醇湿润剂如：甘油或丙二醇;无机填料如：高岭土、皂土、氧化锌、或二氧化钛、粘度调节剂;交联剂和/或抗老化剂。
当药物制剂用做软膏或乳剂时，基质包括蜂蜡、脂肪和油、白凡士林、石蜡、硬膏基质50W（商品名），高级脂肪酸、高级醇、乳化剂、聚乙二醇和羧乙烯聚合物，如必要，基质可含有脂溶性增溶剂如：优乐散，液体石蜡，肉豆蔻酸异丙酯或癸二酸二乙酯;纯水;乙醇;多元醇如甘油用做水溶性增溶剂和/或PH调节剂。
如必要，本发明的经皮吸收制剂还可含适宜的吸收促进剂，以便提高药物的经皮吸收性。吸收促进剂包括：例如，肉豆蔻酸异丙酯，癸二酸二乙酯，山梨醇单月桂酸酯，甘油醇单油酸酯，油磷酸钠，十二烷基硫酸钠，辛基苯基醚，十二烷基醚，聚乙二醇和十二烷基醚的加合物，山梨醇单油酸酯，聚乙二醇和山梨醇单油酸酯的加合物，十二烷酰二乙醇胺，十二烷酰肌氨酸，油酰肌氨酸糖酯，卵磷脂，甘草尿素，水杨酸，巯基甘醇酸钙，乳酸，乳酸酯，橄榄油，角鲨烯，羊毛脂，液体石蜡和甘油，12到18碳原子脂肪醇的乳酸酯为特别优选，包括例如：十四烷基乳酸酯，十二烷基乳酸酯和十六烷基乳酸酯。
本药剂中所含吸收促进剂的重量比为10%或更低，优选0.1～10%（重量比），当制剂为粘贴型时，促进剂于含药层总量中的比例如上述。当促进剂含量高于10%（重量比）时，所得制剂使用时将对皮肤产生刺激，引起潮红或瘙痒。
当本发明的经皮吸收制剂为软膏或乳剂时，制备时将发明化合物、交联聚乙烯吡咯烷酮（如必要，和吸收促进剂）加到上述基质中，随后搅拌。
当本发明的经皮吸收制剂为粘贴型时，如胶布、贴片或糊剂时，制备时在适宜的底衬上形成含有发明化合物、交联聚乙烯吡咯烷酮、基质（如必要，和吸收促进剂）的含药层。在底衬上形成该层的方法包括各种已知的应用方法，如溶液涂布、热熔涂布和电子束固化乳剂涂布，其中溶液涂布为特别优选。按溶液涂布法，粘贴型制剂的制备是用适宜的溶剂稀释前述的基质，加发明化合物，交联聚乙烯吡咯烷酮，如必要，再加吸收促进剂和各种添加剂于稀释的基质中，得到分散液，将该分散液涂布于底衬表面，干燥该涂层去除溶剂。也可以将分散液涂布于防粘层或衬上，将形成的涂层干燥并转到底衬上。如此在底衬上形成的含药层的厚度通常约为30μm到约200μm。可根据使用目的不同而改变。当厚度小于30μm时，每单位面积所得粘贴型制剂不能含有所需量的药物。同时，当制剂为胶布或贴片时，也不能获得足够的粘度;相反，当厚度大于200μm时，含药层中靠近底衬的药物将难于渗透到皮肤表面，使制剂中的药物不能充分利用。在使用前含药层可用防粘层覆盖保护。
上述的粘贴型制剂中所用的底衬可以是通常用于防粘型制剂的任何一种，底衬材料包括：例如，乙酸纤维素，乙基纤维素，聚对苯二甲酸乙二醇酯，增塑的乙烯基乙酸酯-乙烯基氯共聚物，尼龙，乙烯-乙烯乙酸酯共聚物，增塑的聚氯乙烯、聚氨基甲酸乙酸，聚偏二氯乙烯和铝，这些材料可以单层使用也可以含有两或多层的复合层使用。另外，除铝外所有材料均可用做纺织物或非纺织物。
由此制备的粘贴型制剂用于患病部位，当制剂为糊剂时，由于其粘着力差，用粘性硬膏或相似材料固定在皮肤表面。
本发明的经皮吸收制剂的特点为其中所含的发明化合物易于通过皮肤吸收入血。产生该优良特性的机理虽还不完全清楚，但认为是如下内容。即：制剂中所含的交联聚乙烯吡咯烷酮不被发明化合物溶胀，但可被水溶胀。因此，当本发明的制剂用于皮肤表面时，交联的聚乙烯吡咯烷酮吸收水分（如汗），被溶胀从制剂中排出发明化合物。交联的聚乙烯吡咯烷酮的此功能使发明化合物从制剂中充分释出通过皮肤吸收入血。
本发明的经皮吸收制剂的特点在于乙苯哌丁酮，甲苯哌丙酮或其盐可充分经皮吸收。
本发明的制剂可用于各种剂型如胶布、贴片、糊剂、软膏和乳剂。具体地，其优选用做粘贴型制剂如胶布、贴片或糊剂。
附图简述：
图1的曲线表明实例和参比实例中制备的胶布的盐酸乙苯哌丁酮的经皮吸收性。
图2的曲线表明实例和参比实例中制备的胶布的盐酸乙苯哌丁酮的溶出速度。
图3的曲线表明实例和参比实例中制备的胶布的盐酸甲苯哌丙酮的经皮吸收性。
本发明由下列实例叙述。
实例1
将用45份（重量比）2-乙基己基丙烯酸酯与55份（重量比）2-乙基己基（甲基）丙烯酸酯共聚制备的共聚物溶于乙酸乙酯得到含有固体34%（重量比）的基质溶液，4份（重量比）盐酸乙苯哌丁酮和2份（重量比）聚烯吡酮CLR（交联聚乙烯吡咯烷酮，BASF的产品）加到100份（重量比）的基质溶液中，得到的混合物于溶解器中充分搅拌，得到含有微晶状态的盐酸乙苯哌丁酮和特殊状态的聚烯吡酮CLR的均匀分散液。该分散液涂布于45μm厚的聚对苯二甲酸乙二醇酯隔离层上，在吉尔老化恒温箱中于65℃干燥25分钟，形成含药层。将该层转到10μm厚的聚对苯二甲酸乙二醇酯膜上，得到具有含药层的胶布。含药层含有10%（重量比）的盐酸乙苯哌丁酮和5%（重量比）的聚烯吡酮CLR其厚度为80μm，该含药层中聚烯吡酮CLR以特殊状态分散。盐酸乙苯哌丁酮，以微晶状态分散。
由此制备的胶布按如下方法测定药物的经皮吸收性和溶出速率。
药物的经皮吸收性：将如上制备的胶布切成60Cm2的试验小片，将试验小片贴于用电动剪刀或剃刀剪毛的日本白兔的背上，测定血药浓度随时间的变化，结果列于图1中。图中还有下述的实例2和3以及参比实例1到3的结果。
药物的溶出速率：用日本药典（第十一版）的溶出试验方法2（搅棒法）中的仪器测定胶布的药物溶出速度。首先将胶布切成10Cm2的试验小片，将试验小片的底衬面固定在带有双涂层胶布的不锈钢固定装置上，从含药层上除去隔离层，如此处理的固定装置沉于含有200ml蒸馏水的测定容器底部，胶布的含药层向上。所得体系测定前放置一段时间，并保持蒸馏水温为37℃，搅棒转速为100rpm。随后，测定溶解于蒸馏水中的药量，以测定所溶药量随时间的变化。结果与实例2和3以及参比实例1到3的结果列于图2中。
实例2
将100份（重量比）苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物（Shell的产品，Kraton  D1107），15份（重量比）聚异丁烯（Nippon  Oil  Co，Ltd的产品，HV-300），160份（重量比）饱和脂环烃树脂（Arakawa  Chemical  IndustryCo，Ltd的产品，Alcon P-90）和3份（重量比）丁羟基甲苯加到环己烷中，并混合。因此得到固体含量为42.5%的基质溶液，将5份（重量比）盐酸乙苯哌丁酮和2.5份（重量比）Polyplasdone XL-10R（GAF产品）加到100份（重量比）基质溶液中，将得到的混合物在溶解器中充分搅拌得到含有微晶状态盐酸乙苯哌丁酮和特殊状态聚烯吡酮XL-10R的均匀分散液，按类似于实例1的方法将该分散液制成胶布，制成的胶布为含有10μm厚的聚对苯二甲酸乙二醇酯薄膜和80μm厚含药层的薄片，含药层中含有10%（重量比）盐酸乙苯哌丁酮，和5%（重量比）Polyplasdone XL-10R，Polyplasdone XL-10R以特殊状态分散于含药层中而盐酸乙苯哌丁酮以微晶状态分散于其中。
实例3
将85份（重量比）2-乙基己基丙烯酸与15份（重量比）乙烯吡咯烷酮共聚合制备的共聚物溶解于乙酸乙酯中得到含有固体的重量比为33.2%的基质溶液。将4份（重量比）盐酸乙苯哌丁酮，2份（重量比）Kollidon CLR，和0.8份（重量比）十六烷基乳酸酯加到100份（重量比）的基质溶液中。所得到的混合物于溶解器中充分搅拌，得到均匀分散相，微晶状态的盐酸乙苯哌丁酮和特殊状态的Kollidon CLR均匀分散于其中。按类似于实例1的方法将该分散液制成胶布，所制备的胶布的含药层含有10（重量比）盐酸乙苯哌丁酮，5%（重量比）Kollidon CLR和2%（重量比）十六烷基乳酸酯。Kollidon CLR以特殊状态分散于层中而盐酸乙苯哌丁酮以微晶状态分散。
参比实例1
按与实例1相同的方法制备胶布，但不加Kollidon CLR。胶布含药层中盐酸乙苯哌丁酮的含量为10.5%（重量比），盐酸乙苯哌丁酮以微晶状态分散于层中。
参比实例2
按与实例2相同的方法制备胶布，但不加Polyplasdone XL-10R。胶布含药层中盐酸乙苯哌丁酮的含量为10.5%（重量比），盐酸乙苯哌丁酮以微晶状态分散于层中。
参比实例3
按与实例3相同的方法制备胶布，但不加Kollidon CLR，所得胶布含药层中含有10.5%（重量比）盐酸乙苯哌丁酮和2.1%（重量比）十六烷基乳酸盐。盐酸乙苯哌丁酮以微晶状态分散于层中。
实例4
按类似于实例1的方法制备胶布，但是用盐酸甲苯哌丙酮代替盐酸乙苯哌丁酮，所得胶布的含药层中含有10%（重量比）盐酸甲苯哌丙酮和5%（重量比）Kollidon CLR，Kollidon CLR以特殊状态分散于层中而盐酸甲苯哌丙酮以微晶状态分散于其中。所得的胶布按类似于实例1的方法测定药物的经皮吸收性，所得结果与下述的实施5和6以及参比实例4到6的结果一起列于图3中。
实例5
按类似于实例2的方法制备胶布，但是用盐酸甲苯哌丙酮代替盐酸乙苯哌丁酮。所得胶布的含药层中含有10%（重量比）盐酸甲苯哌丙酮和5%（重量比）Polyplasdone XL-10R，Polyplasdone XL-10R以特殊状态分散于层中而盐酸甲苯哌丙酮以微晶状态分散于其中。
实例6
按类似于实例3的方法制备胶布，但是以盐酸甲苯哌丙酮代替盐酸乙苯哌丁酮。胶布的含药层中含有10%（重量比）盐酸甲苯哌丙酮，5%（重量比）Kollidone CLR和2%（重量比）十六烷基乳酸酯，Kollidone CLR以特殊状态分散于层中而盐酸甲苯哌丙酮以微晶状态分散于其中。
参比实例4
按类似于实例4的方法制备胶布，但不加Kollidon CLR，所得胶布的含药层中含有10.5%（重量比）的盐酸甲苯哌丙酮，其以微晶状态分散于层中。
参比实例5
按类似于实例5的方法制备胶布，但不加Polyplasdone XL-10R，所得胶布的含药层中含有10.5%（重量比）的盐酸甲苯哌丙酮，且其以微晶状态分散于层中。
参比实例6
按类似于实例6的方法制备胶布，但不加Kollidon CLR。所得胶布中含药层中含有10.5%（重量比）盐酸甲苯哌丙酮和2.1%（重量比）十六烷基乳酸酯，盐酸甲苯哌丙酮以微晶状态分散于层中。
实例7
将65份（重量比）的白凡士林加热到70℃，随后往其中加入20份（重量比）的纯化的羊毛脂，5份（重量比）Kollidon CLR和10%（重量比）盐酸乙苯哌丁酮。所得的混合物被捏合、冷却，得到本发明的软膏。
实例8
将10份（重量比）盐酸乙苯哌丁酮加到5份（重量比）热至60℃的聚乙二醇中，其中部分盐酸乙苯哌丁酮溶解于聚乙二醇中。预先在60℃加热下将5份（重量比）Kollidon CLR和3份（重量比）十六烷基乳酸酯与77份（重量比）Plastibase（Squibb Japan Inc.的注册商标;含有99份（重量比）液体石蜡和5份（重量比）分子量为10000到30000的聚乙烯）混合并将其加到上述的聚乙二醇混合物中。所得混合物搅拌并冷至室温得到本发明的软膏。
实例9
将65份（重量比）白凡士林热至70℃，随后往其中加20份（重量比）纯化的羊毛脂，5份（重量比）Kollidon CLR和10份（重量比）盐酸甲苯哌丙酮，将所得混合物捏和并冷却，得到本发明的软膏。
实例10
将5份（重量比）丙二醇加热至60℃，随后往其中加10份（重量比）盐酸甲苯哌丙酮，得到盐酸甲苯哌丙酮部分溶解于丙二醇中的混合物，将预先在60℃加热混合5份（重量比）Kollidon CLR和3份（重量比）十六烷基乳酸酯与77份（重量比）Plastibase所制备的混合物加到上述丙二醇混合物中。所得的混合物搅拌下冷至室温，得到本发明的软膏。
图1和图2表明，本发明实例1到3的胶布具有优良的盐酸乙苯哌丁酮经皮吸收性和溶出速率，而不含交联聚乙烯吡咯烷酮的参比实例1到3的胶布的经皮吸收性和溶出速率较差。
图3表明，本发明实例4到6的胶布在盐酸甲苯哌丙酮的经皮吸收性和溶出速率方面均优于参比实例4到6中不含交联聚乙烯吡咯烷酮的胶布。
在图1和图2中，
□：实例1;+：实例2;◇：实例3
△：参比例1;×：参比例2;
Figure 911026452_IMG1
：参比例3
在图3中，
□：实例4  +：实例5;◇：实例6
△：参比例4 ×：参比例5; ：参比例6

Claims (5)

1、制备经皮给药的药物组合物的方法，该方法包括：将药理有效量的乙苯哌丁酮或其盐，甲苯哌丙酮或其盐，水溶胀***联的聚乙烯吡咯烷酮和基质载体混合在一起。
2、权利要求1的方法，其中所述组合物含有0.05～30%（重量比）的乙苯哌丁酮其盐、甲苯哌丙酮或其盐，0.5～20%（重量比）水溶胀***联聚乙烯吡咯烷酮和基质载体。
3、权利要求1的方法，其中的聚乙烯吡咯烷酮为N-乙烯基-2-吡咯烷酮与多官能团单体的共聚物，多官能团单体占N-乙烯基-2-吡咯烷酮的0.1～20%（重量比）。
4、权利要求1的组合物，其含有0.05～30%（重量比）乙苯哌丁酮，其盐，甲苯哌丙酮或其盐，0.5～20%（重量比）水溶胀***联聚乙烯吡咯烷酮，基质载体，以及最多达10%（重量比）经皮吸收增强剂。
5、权利要求1的组合物，其中乙苯哌丁酮，其盐，甲苯哌丙酮，及其盐的含量均不低于其各自的饱和溶解度，并以微晶的形式分散于基质中。
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