DE69031534T2 - Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Zyklobutannukleosiden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven ZyklobutannukleosidenInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der optisch aktiven Verbindung [1R-(1α,2β,3α)]-2-Amino-9-[2,3-bis(hydroxymethyl)cyclobutyl]-6H-purin-6- on, wiedergegeben durch die Formel 1.
- Die Erfindung betrifft neue Zwischenprodukte bei dem vorstehenden Verfahren und ein Verfahren zur Herstellung dieser Zwischenprodukte.
- Die Verbindung 1 ist als 1:1-Gemisch mit ihrem optischen Antipoden (d.h. das racemische Gemisch) ein antivirales Mittel mit einer Wirkung gegen Herpes simplex Viren des Typs 1 und 2, den Varicella Zoster-Virus, den Cytomegalovirus beim Menschen, den Vaccinia-Virus, den Murine Leukämie-Virus und den Immunschwäche-Virus beim Menschen; und es wird angenommen, daß es gegen eine Vielzahl von anderen DNA-Viren und Retroviren wirksam ist. Auch das einzelne Enantiomer, die Verbindung 1, und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze zeigen antivirale Wirkung. Die Verbindung 1 wurde als 1:1- Gemisch mit ihrem optischen Antipoden durch Verfahren hergestellt, die in der am 4. Oktober 1989 veröffentlichten europäischen Patentanmeldung 335,355 beschrieben sind.
- Das Verfahren der vorliegenden Erfindung wird durch das nachstehende Reaktionsschema wiedergegeben:
- wobei R¹ und R² Niederalkylreste bedeuten, R³ aus einem chiralen primaren Amin der Formel R³NH&sub2; stammt, das nachstehend definiert wird, R³a eine in geeigneter Weise geschützte Form von R³ bedeutet, R&sup4; eine Schutzgruppe bedeutet, X ein austretender Rest ist, und W einen 9-Guanylrest oder eine in geeigneter Weise geschützte Form eines 9- Guanylrestes darstellt. Die Verbindungen 2 und 3 sind jeweils racemische Gemische. Die relative Stereochemie der zwei R²O&sub2;C-Reste in der Verbindung 2 ist die trans-Form und die relative Stereochemie der zwei HO&sub2;C-Reste in Verbindung 3 ist ebenfalls die trans- Form. Die Verbindung 1 und die Verbindungen 4 bis 14 sind chirale Verbindungen und ihre absolute Stereochemie ist in den Figuren des vorstehenden Reaktionsschemas dargestellt.
- Der Ausdruck "Niederalkylrest" bezieht sich sowohl auf geradkettige als auch verzweigtkettige Reste, die 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten. Die Reste mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen werden bevorzugt. Der Ausdruck "Alkylrest" bezieht sich sowohl auf geradkettige als auch verzweigtkettige Reste. Die Reste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen sind bevorzugt. Der Ausdruck "substituierter Alkylrest" bezieht sich auf Alkylreste mit einem oder mehreren Substituenten. Beispiele für Substituenten schließen Hydroxy-, Alkoxy-, Alkoxycarbonyl-, Phenyl-, Hydroxyphenyl-, Dihydroxyphenyl- und Nitrophenylreste ein. Bevorzugte Substituenten sind die Hydroxy- und die Phenylgruppe. Wenn R³ mit einer Hydroxygruppe substituiert ist, sollte R³ mit einer geeigneten Hydroxyschutzgruppe geschützt werden, wobei R3a erhalten wird. Beispiele für Schutzgruppen sind sterisch gehinderte Silylreste, wie t-Butyldimethylsilyl, t-Butyldiphenylsilyl und Trusopropylsilyl; Acylreste, wie die Acetylgruppe; Aroylreste, wie die Benzoylgruppe; die Triphenylmethyl(Trityl)-Gruppe oder eine durch einen niederen Alkoxyrest substituierte Triphenylmethylgruppe, wie die 4'-Methoxyphenyldiphenylmethylgruppe. Bevorzugte Schutzgruppen sind die t-Butyldimethylsilylgruppe und die Acetylgruppe. Die Schutzgruppe R&sup4; ist ein sterisch gehinderter Silylrest (wie die t-Butyldiphenylsilyl- oder die Triisopropylsilylgruppe), ein Acylrest (wie die Acetylgruppe), ein Aroylrest (wie die Benzoylgruppe), ein Benzylrest oder ein substituierter Benzylrest (wie die p-Methoxybenzylgruppe). Die austretende Gruppe X bedeutet einen Alkansulfonyloxyrest (wie die Methansulfonyloxy(Mesyl)-)-Gruppe), einen substituierten Alkansulfonyloxyrest (wie die Trifluormethansulfonyloxy(Triflyl)-Gruppe) oder einen Aren- oder einen substituierten Arensulfonyloxyrest (wie die p-Toluolsulfonyloxy(Tosyl)-Gruppe oder die p-Nitrobenzolsulfonyloxy(Nosyl)- Gruppe). Der Rest W schließt die 2-Amino-6-berz:yloxypurin-9-yl-, 2-Amino-6-methoxy-6-ethoxypurin-9-yl-, 2-Amino-6-chlorpurin-9-yl- und 2-Acetamido-6-hydroxypurin-9-yl- Gruppen als in geeigneter Weise geschützte Formen der 9-Guanylgruppe ein. Die 2-Amino-6-benzyloxypurin-9-yl- und 2-Amino-6-methoxyethoxypurin-9-yl-Gruppen werden als geschützte Formen des Restes W bevorzugt.
- Die racemische Verbindung der Formel 2 wobei R¹ und R² Niederalkylreste bedeuten, kann durch Umsetzung eines Keten-di(niederalkyl)acetals mit einem Di(niederalkyl)fümarat (siehe K.C. Brannock et al 3 Org. Chem. 29 940 (1964)) hergestellt werden. Die Methyl- oder die Ethylgruppe werden für R¹ und R² bevorzugt. Ketendiethylacetal wird, zum Beispiel, mit Diethylfümarat entweder in reiner Form oder in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Acetonitril, t-Butanol oder dergleichen, vorzugsweise t-Butanol, umgesetzt. Das Gemisch wird etwa 4 bis 10 Tage, vorzugsweise etwa 6 bis 8 Tage, bei einer Temperatur von etwa 70ºC bis 100ºC, vorzugsweise 80ºC bis 90ºC, gerührt. Die erhaltene Verbindung 2 kann durch Chromatographie oder Destillation isoliert werden.
- Die Di(niederalkyl)fümarate sind entweder im Handel erhältlich (z.B. Aldrich Chemical Co.) oder sie können leicht nach den im Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden. Ketendi(niederalkyl)acetale sind entweder im Handel erhältlich (z.B. Wiley Organics Inc.) oder sie können nach bekannten Verfahren hergestellt werden (siehe z.B. Organic Syntheses. Collective Volume III, S.506; 3. Amer. Chem. Soc., 62, 964 (1940)).
- Die racemische Verbindung der Formel 3 wird durch Behandlung der Verbindung der Formel 2 mit Alkali, vorzugsweise mit Kaliumhydroxid, in wäßriger Lösung oder in Lösungsmittelgemischen von Wasser und organischen Lösungsmitteln, zum Beispiel Wasser-Dioxan, Wasser-Tetrahydrofüran, Wasser-Tetrahydrofüran-Methanol und dergleichen, vorzugsweise Wasser-Tetrahydrofüran-Methanol, hergestellt. Das Gemisch wird 1 bis 5 Tage, vorzugsweise 2 bis 3 Tage, bei einer Temperatur von 10ºC bis 50ºC, vorzugsweise von 20ºC bis 30ºC, gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt, mit einer wäßrigen Säure auf einen pH-Wert von etwa 2,5 angesäuert, mit einem organischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan und Ethylacetat, extrahiert und anschließend wird das organische Lösungsmittel konzentriert.
- Das diastereomere Gemisch der Verbindungen 4 und 5 wird durch Behandlung der Verbindung 3 mit einem chiralen primären Amin (R³NH&sub2;) in Gegenwart eines Kupplungsmittels, wie 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid, 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid und dergleichen, in einem Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Tetrahydrofüran, hergestellt. Zu diesem Reaktionsgemisch können gegebenenfalls weitere Reaktionskomponenten, wie 1-Hydroxybenzotriazol oder 1-Hydroxybenzotriazol plus N- Methylmorpholin, zugegeben werden. Das Gemisch wird 1 bis 48 Stunden, vorzugsweise 10 bis 18 Stunden, bei etwa 0ºC bis 50ºC, vorzugsweise bei etwa 20ºC bis 30ºC, gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wird Wasser zugegeben und das Gemisch der Verbindungen 4 und 5 durch Extraktion isoliert.
- Chirale primäre Amine, R³NH&sub2;, betreffen chirale Alkylamine, wie (+)- oder (-)-2- Aminobutan und (+)- oder (-)-2-Aminoheptan; chirale hydroxysubstituierte Alkylamine, wie (+)- oder (-)-2-Amino-1-butanol, (+)- oder (-)-2-Amino-1-propanol, (+)- oder (-)-2- Amino-3-methyl-1-butanol, (+)- oder (-)-Leucinol und (+)-Isoleucinol; chirale phenyl- oder naphthylsubstituierte Alkylamine, wie (+)- oder (-)-a-Methylbenzylamin, (+ )oder (-)-α-(1-Naphthyl)ethylamin und (+)- oder (-)-a-(2-Naphthyl)ethylamin; chirale Alkylamine, die sowohl hydroxy- als auch phenylsubstituiert sind, wie (+)- oder (-)-2- Phenylglycinol, (+)- oder (-)-threo-2-Amino-1-phenyl-1,3-propandiol, (+)- oder (-)- Norephedrin, (+)- oder (-)-2-Amino-3-phenyl-1-propanol und (+)- oder (-)-2-Amino-1,2- diphenylethanol; und andere substituierte Alkylamine, ausgewählt aus (+)- oder (-)-α-Methyl-p-nitrobenzylamin, (+)- oder (-)-threo-2-Amino-1-(4-nitrophenyl)-1,3-propandiol, (+)- oder (-)-Norepinephrin, (+)-Dehydroabietylamin, (+ )-2-Amino-3-methoxy-1-phenylpropanol, L-Tyrosinol und niedere Alkylester von a-Aminosäuren, wie (+)- oder (-)- Alanin, (+)- oder (-)-Valin, (+)- oder (-)-Leucin, (+)- oder (-)-Isoleucin, (+)- oder (-)- Phenylalanin, (+)- oder (-)-Tyrosin, (+)- oder (-)-Serin und (+)- oder (-)-Threonin. Bevorzugte chirale Alkylamine schließen die sowohl hydroxy- als auch phenylsubstituierten Verbindungen ein; am stärksten bevorzugt ist (-)-2-Phenylglycinol.
- Die Verbindungen 4 und 5 können durch Chromatographie (z.B. an Silikagel) oder durch Kristallisation aus verschiedenen Lösungsmitteln und Lösungsmittelgemischen, wie Methylenchlorid, Chloroform, Ether, Ether-Methanol, Wasser und dergleichen, getrennt werden. Wenn das chirale Amin R³NH&sub2; (-)-2-Phenylglycinol ist, wird die erhaltene Verbindung 4 vorzugsweise durch Kristallisation aus Methylenchlorid getrennt.
- Wenn der Rest R³ der Verbindung 4 mit einer Hydroxygruppe substituiert ist, wird die Hydroxygruppe geschützt, wobei die Verbindung 6, in der der Rest R³a die geschützte Form von R³ ist, erhalten wird. Eine Verbindung der Formel 6 wobei die Hydroxygruppe des Restes R³ mit einem sterisch gehinderten Silylrest, wie t-Butyldimethylsilyl, t-Butyldiphenylsilyl oder Triisopropylsilyl, geschützt ist, wird durch Behandlung der Verbindung der Formel 4 mit dem geeigneten Silylreagens, wie dem entsprechenden Tri(kohlenwasserstoff)silylchlorid, hergestellt. Die Verbindung 4 wird mit dem Silylreagens in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Tetrahydrofüran, Acetonitril und dergleichen, vorzugsweise Dimethylformamid, ¼ Stunde bis 2 Stunden, vorzugsweise ½ Stünde bis 1 Stunde, bei -10ºC bis 30ºC, vorzugsweise bei 0ºC bis 20ºC, umgesetzt. Die Umsetzung erfolgt in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, Pyridin oder Imidazol, vorzugsweise Imidazol. Die Verbindung der Formel 6 wird extrahiert und gegebenenfalls, z.B. durch Chromatographie an Silikagel, gereinigt.
- Die Verbindung der Formel 6, wobei die Hydroxygruppe mit einem Acyl- oder einem Aroylrest, wie der Acetyl- oder Benzoylgruppe, geschützt wurde, wird durch Behandlung der Verbindung der Formel 4 mit dem entsprechenden Acyl- oder Aroylchlorid oder mit dem entsprechenden Acyl- oder Aroylanhydrid in einem Lösungsmittel, wie Pyridin oder Tetrahydrotüran, hergestellt. Wenn Tetrahydrofliran als Lösungsmittel verwendet wird, wird eine Base, wie Triethylamin zugegeben.
- Eine Verbindung der Formel 6 wobei die Hydroxygruppe mit einer Tritylgruppe oder einer Tritylgruppe, die mit einem niederen Alkoxyrest substituiert ist, geschützt wurde, wird durch Behandlung der Verbindung der Formel 4 mit Tritylchlorid oder dem mit einem niederen Alkoxyrest substituierten Tritylchlorid in einem Lösungsmittel, wie Pyridin, hergestellt.
- Eine Verbindung der Formel 7 wird durch Umsetzung einer Verbindung der Formel 6 mit einem geeigneten Nitrosierungsmittel, wie Nitrosylchlorid, Nitroniumtetrafluoroborat, Stickstoffietroxid N&sub2;O&sub4;) und dergleichen, vorzugsweise Stickstoffietroxid, hergestellt. (Für eine Erörterung der verschiedenen Nitrosierungsmittel siehe z.B. E.H. White, J. Amer. Chem. Soc 77 6008 (1955) und 3. Vilarrasa, 3. Org. Chem 54 3209 (1989). Eine Verbindung der Formel 6 wird zum Beispiel, mit Stickstoffietroxid in einem Losungsmittel, wie Tetrachlorkohlenstoff, Methylenchlorid und dergleichen, vorzugsweise Tetrachlorkohlenstoff, in Gegenwart einer Base, wie Natriumacetat, Pyridin und dergleichen, vorzugsweise Natriumacetat, behandelt. Das Reaktionsgemisch wird ¼ Stunde bis 4 Stunden, vorzugsweise ½ Stunde bis 1 ½ Stunden, bei -10ºC bis 20ºC, vorzugsweise bei -5ºC bis 10ºC, gerührt. Das Gemisch wird in Eiswasser gegossen und extrahiert.
- Eine Verbindung der Formel 8 wird aus einer Verbindung der Formel 4 hergestellt, wenn der Rest R³ keine Hydroxygruppe als Substituenten enthält. Die Herstellung einer Verbindung der Formel 8 aus einer Verbindung der Formel 4 erfolgt auf die gleiche Weise, wie es zur Herstellung einer Verbindung der Formel 7 aus einer Verbindung der Formel 6 beschrieben wurde.
- Eine Verbindung der Formel 9 wird durch Behandlung einer Verbindung der Formel 7 oder einer Verbindung der Formel 8 mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid und Lithiumborhydrid, vorzugsweise Lithiumborhydrid, hergestellt. Eine Verbindung der Formel 7 oder eine Verbindung der Formel 8 wird zum Beispiel, mit Lithiumborhydrid in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofliran, Ether und Dimethoxyethan (Glyme), vorzugsweise Tetrahydrofuran, ¼ Stunde bis 2 Stunden, vorzugsweise ½ Stunde bis 1 Stunde, bei -20ºC bis 20ºC, vorzugsweise bei -10ºC bis 10ºC, behandelt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser abgeschreckt und das Produkt extrahiert und, z.B. durch Chromatographie, gereinigt.
- Eine Verbindung der Formel 10 wobei R&sup4; eine geeignete Schutzgruppe bedeutet, wird durch Umsetzung einer Verbindung der Formel 9 mit der entsprechenden Schutzgruppenvorstufe hergestellt. Geeignete Schutzgruppen R&sup4; werden aus sterisch gehinderten Silylresten (wie t-Butyldiphenylsilyl oder Triisopropylsilyl), der Benzylgruppe oder substituierten Benzylresten (wie der p-Methoxybenzylgruppe), Aroylresten (wie der Benzoylgruppe) und Acylresten (wie der Acetylgruppe) ausgewählt. Die Benzyl- und Benzoylgruppe werden für R&sup4; bevorzugt. Eine Verbindung der Formel 10 wobei R&sup4; einen sterisch gehinderten Silylrest bedeutet, wird durch Behandlung einer Verbindung der Formel 9 mit dem geeigneten Silylreagens, z.B. dem entsprechenden Silylchlorid, unter Verwendung der vorstehend beschriebenen Bedingungen hergestellt. Eine Verbindung der Formel 10 wobei R&sup4; eine Benzylgruppe oder einen substituierten Benzylrest bedeutet, wird durch Behandlung einer Verbindung der Formel 9 mit einem Benzylhalogenid oder einem substituierten Benzylhalogenid in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofüran oder Dimethylformamid, in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Natriumhydrid, hergestellt. Eine Verbindung der Formel 10, wobei R&sup4; einen Acylrest oder einen Aroylrest bedeutet, wird durch Behandlung einer Verbindung der Formel 9 mit dem entsprechenden Acyl- oder Aroylanhydrid oder -halogenid, vorzugsweise Benzoylchlorid, in einem Lösungsmittel, wie Pyridin oder Tetrahydroturan 1 Triethylamin, vorzugsweise Pyridin, hergestellt. Die Benzoylierungsreaktion wird ¼ Stunde bis 2 Stunden, vorzugsweise ½ Stunde bis 1 ½ Stunden, bei -10ºC bis 20ºC, vorzugsweise bei -5ºC bis 5ºC, durchgeführt. Zu dem Reaktionsgemisch wird Wasser zugegeben, das Gemisch über Nacht gerührt und das Produkt extrahiert und gegebenenfalls, z.B. durch Chromatographie, gereinigt.
- Eine Verbindung der Formel 11 wird durch Behandlung einer Verbindung der Formel 10 mit einem sauren Katalysator, wie Schwefelsäure, Salzsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen, vorzugsweise Schwefelsäure, in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie Wasser, Wasser-Acetonitril, Wasser-Dioxan, Aceton und dergleichen, vorzugsweise Wasser-Acetonitril, hergestellt. Das Reaktionsgemisch wird ½ Stunde bis 2 Tage, vorzugsweise 2 Stunden bis 8 Stunden, bei 0ºC bis 60ºC, vorzugsweise bei 15ºC bis 30ºC, gerührt. Das Reaktionsgemisch wird neutralisiert, das Produkt extrahiert und gegebenenfalls, z.B. durch Chromatographie, gereinigt.
- Eine Verbindung der Formel 12 wird durch Umsetzung einer Verbindung der Formel 11 mit einem geeigneten Reduktionsmittel, ausgewahlt aus sterisch gehinderten Hydridreagenzien, wie Lithium-tri-sek.-butylborhydrid, Lithiumtriisoamylborhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid und dergleichen, vorzugsweise Lithiumtriisoamylborhydrid, und sterisch gehinderten Boranreduktionsmitteln, wie Dicyclohexylboran und Diisoamylboran, hergestellt. Die Umsetzung wird in einem Lösungsmittel, wie Ether, Tetrahydrofüran und Glyme, vorzugsweise Tetrahydrofüran, durchgeführt. Wenn ein sterisch gehindertes Borhydridreduktionsmittel eingesetzt wird, wird das Reaktionsgemisch 5 Minuten bis 1 Stunde, vorzugsweise ¼ Stunde bis 1/2 Stunde, bei -90ºC bis -60ºC, vorzugsweise -80ºC bis -70ºC, gerührt und man läßt das Gemisch sich auf 0ºC bis 30ºC, vorzugsweise 20ºC bis 25ºC erwärmen. Die Umsetzung wird mit wäßrigem Natriumbicarbonat-Wasserstofiperoxid aufgearbeitet und das Produkt durch Extraktion isoliert und gegebenenfalls, z.B. durch Chromatographie, gereinigt.
- Eine Verbindung der Formel 13 wobei X ein austretender Rest, ausgewählt aus einem Alkansulfonyloxyrest (z.B. die Mesylgruppe), einem substituierten Alkansulfonyloxyrest (z.B. die Triflylgruppe) oder einem Aren- oder substituierten Arensulfonyloxyrest (z.B. die Tosyl- oder Nosylgruppe) ist, kann durch Behandlung einer Verbindung der Formel 12 mit dem geeigneten Sulfonylierungsmittel, wie dem entsprechenden Sulfonsäureanhydrid oder Sulfonylchlorid, vorzugsweise Tosylchlorid, in einem Lösungsmittel, wie Pyridin, Tetrahydrofüran, Methylenchlorid und dergleichen, vorzugsweise Pyridin, hergestellt werden. Wenn nicht-basische Lösungsmittel, wie Tetrahydrofüran, Methylenchlorid und dergleichen, für die Umsetzung angewendet werden, wird zu dem Gemisch eine Base, wie Triethylamin, zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird abhängig von dem Lösungsmittel und dem Sulfonierungsmittel 1 Stunde bis 48 Stunden bei 0ºC bis 60ºC gerührt. Ein Gemisch einer Verbindung der Formel 12 und Tosylchlorid wird, zum Beispiel, in Pyridin über Nacht bei 60ºC gerührt. Das Produkt wird durch Extraktion isoliert und gegebenenfalls, z.B. durch Chromatographie, gereinigt.
- Eine Verbindung der Formel 14 wobei W einen 9-Guanylrest oder eine geschützte Form des 9-Guanylrestes bedeutet, wird durch Umsetzung einer Verbindung der Formel 13 mit Guanin oder dem entsprechenden geschützten Guanin hergestellt. Geschützte Formen von Güanin schließen 2-Amino-6-benzyloxypurin, 2-Amino-6-methoxyethoxypurin, 2-Amino-6-chlorpurin und 2-Acetamido-6-hydroxypurin ein. Bevorzugte geschützte Formen von Guanin sind 2-Amino-6-benzyloxypurin und 2-Amino-6-methoxyethoxypurin. Ein Gemisch der Verbindung der Formel 13 mit Guanin oder einem geschützten Guanin und einer Base, wie Kaliumcarbonat, Natriumhydrid und dergleichen, vorzugsweise Kaliumcarbonat, wird in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Sulfolan und dergleichen, vorzugsweise Dimethylformamid, gerührt. Das Gemisch wird 4 Stunden bis 48 Stunden, vorzugsweise 12 Stunden bis 24 Stunden, auf 40ºC bis 150ºC, vorzugsweise 100ºC bis 120ºC, erhitzt. Zu dem Reaktionsgemisch können gegebenenfalls Kronenether, wie 18-Krone-6, wenn als Base Kaliumcarbonat vorliegt, oder 15-Krone-5, wenn als Base Natriumhydrid vorliegt, zugegeben werden. Das Produkt wird, z.B. durch Chromatographie, gereinigt.
- Die Verbindung der Formel 1 wird durch Abspaltung der Schutzgruppen bei einer Verbindung der Formel 14 hergestellt. Bei einer Verbindung der Formel 14 wobei W einen 9-Guanylrest bedeutet, werden die Schutzgruppen R&sup4; abgespalten. Bei einer Verbindung der Formel 14 wobei W einen geschützten 9-Guanylrest bedeutet, können zuerst die Schutzgruppen R&sup4; abgespalten werden und dann kann die Abspaltung der Schutzgruppe des 9-Guanylrestes durchgeführt werden oder es kann zuerst die Schutzgruppe des 9- Guanylrests abgespalten werden und dann werden die R&sup4;-Reste abgespalten oder alle Schutzgruppen können gleichzeitig abgespalten werden. Das Verfahren zur Abspaltung der Schutzgruppen hängt von den einzelnen verwendeten Schutzgruppen ab. Bei einer Verbindung der Formel 14 wobei W einen 9-Guanylrest bedeutet und R&sup4; einen sterisch gehinderten Silykest bedeutet, wird R&sup4; durch Behandlung mit einem Fluoridreagens, wie Tetra-nbutylammoniumfluorid, Pyridiniurnfluorid und dergleichen, oder durch Hydrolyse mit einer Säure oder Base abgespalten. (Für eine eingehende Erörterung der Abspaltungsverfahren siehe T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, 1981). Bei einer Verbindung der Formel 14 wobei W einen 9-Güanylrest bedeutet und R&sup4; eine Benzylgruppe oder einen substituierten Benzylrest bedeutet, wird R&sup4; unter reduzierenden Bedingungen, wie durch Behandlung mit einem lösenden Metallreagens (z.B. Natrium in flüssigem Ammoniak), durch Hydrogenolyse (z.B. Wasserstoffgas in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium auf Kohle, oder Cyclohexen in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladiumhydroxid auf Kohle) oder durch Behandlung mit einem Reagens, wie Bortrichlorid, abgespalten. Bei einer Verbindung der Formel 14 wobei W einen 9-Guanylrest bedeutet und R&sup4; einen Acylrest, wie eine Acetylgruppe, oder einen Aroylrest, wie eine Benzoylgruppe, bedeutet, wird R&sup4; durch basische Hydrolyse, zum Beispiel durch Behandlung mit einem wäßrigen Metallhydroxid, wie Kaliumhydroxid, oder durch Behandlung mit einem Metallalkoxid in einem alkoholischen Lösungsmittel, wie Natriummethoxid in Methanol, abgespalten.
- Bei einer Verbindung der Formel 14 wobei W einen 6-Benzyloxy-2-aminopurin-9- yl-Rest bedeutet und R&sup4; einen sterisch gehinderten Silylrest bedeutet, kann zuerst R&sup4; unter Verwendung eines Fluoridreagenzes abgespalten werden und dann kann die Schutzgruppe für den Rest W durch saure Hydrolyse, durch Reduktion entweder durch ein lösendes Metallreagens oder durch Hydrogenolyse oder durch Behandlung mit einem Reagens, wie Bortrichlorid, abgespalten werden. Alternativ kann die Schutzgruppe für den Rest W zuerst z.B. durch Reduktion mit einem lösenden Metallreagens oder durch Hydrogenolyse abgespalten werden und anschließend wird der Silylrest R&sup4; durch Behandlung mit einem Fluoridreagens abgespalten. Alternativ kann die gleichzeitige Abspaltung der Schutzgruppe des Restes W und R&sup4; durch saure Hydrolyse durchgeführt werden. Bei einer Verbindung der Formel 14, wobei W einen 6-Benzyloxy-2-aminopurin-9-yl-Rest bedeutet und R&sup4; eine Benzylgruppe oder einen substituierten Benzylrest bedeutet, kann die Schutzgruppe am Rest W zuerst durch saure Hydrolyse entfernt werden und anschließend werden die Reste R&sup4; reduktiv abgespalten. Alternativ können alle Schutzgruppen gleichzeitig, zum Beispiel, unter reduzierenden Bedingungen oder durch Behandlung mit einem Reagens, wie Bortrichlorid, abgespalten werden. Bei einer Verbindung der Formel 14 wobei W einen 6- Benzyloxy-2-aminopurin-9-yl-Rest bedeutet und R&sup4; einen Acylrest, wie die Acetylgruppe, oder einen Aroylrest, wie die Benzoylgruppe, bedeutet, können zuerst die Aroylreste durch eine basische Hydrolyse abgespalten werden und anschließend kann die Schutzgruppe für den Rest W, z.B. durch Reduktion, durch saure Hydrolyse oder durch Behandlung mit einem Reagens, wie Bortrichlorid, abgespalten werden. Bei einer Verbindung der Formel 14 wobei W einen 6-Benzyloxy-2-aminopurin-9-yl-Rest bedeutet und R&sup4; die Benzoylgruppe bedeutet, werden, zum Beispiel, vorzugsweise zuerst die Benzoylgruppen durch eine ¼ Stunde bis 6 Stunden, vorzugsweise 1/2 bis 2 Stunden, lange Behandlung bei 20ºC bis 60ºC, vorzugsweise bei 30ºC bis 50ºC, mit einer Lösung von Natriummethoxid in Methanol abgespalten. Das Gemisch wird neutralisiert, konzentriert und ½ Stunde bis 12 Stunden, vorzugsweise 1 Stunde bis 3 Stunden, bei 30ºC bis 60ºC, vorzugsweise bei 45ºC bis 55ºC, mit Salzsäure in Wasser-Methanol behandelt. Das Reaktionsgemisch wird neutralisiert und das Produkt, die Verbindung 1, z.B. durch Chromatographie gereinigt.
- Bei einer Verbindung der Formel 14 wobei W einen 2-Amino-6-methoxyethoxypurin-9-yl-Rest bedeutet und R&sup4; einen sterisch gehinderten Silylrest bedeutet, kann zuerst der Silylrest mit einem Fluoridreagens abgespalten werden und anschließend wird die Schutzgruppe des Restes W durch saure Hydrolyse abgespalten. Alternativ können alle Schutzgruppen gleichzeitig durch saure Hydrolyse entfernt werden. Bei einer Verbindung der Formel 14, wobei W einen 2-Amino-6-methoxyethoxypurin-9-yl-Rest bedeutet und R&sup4; eine Benzylgruppe oder einen substituierten Benzylrest bedeutet, kann zuerst die Schutzgruppe von dem Rest W durch saure Hydrolyse abgespalten werden und anschließend können die Reste R&sup4; unter reduzierenden Bedingungen (z.B. mit einem lösenden Metallreagens oder durch Hydrogenolyse) oder durch Behandlung mit einem Reagens, wie Bortrichlorid, abgespalten werden. Bei einer Verbindung der Formel 14 wobei W einen 2-Amino-6-methoxyethoxypurin-9-yl-Rest bedeutet und R&sup4; einen Acylrest, wie die Acetylgruppe, oder einen Aroylrest, wie die Benzoylgruppe, bedeutet, können die Reste R&sup4; durch basische Hydrolyse abgespalten werden und anschließend kann die Schutzgruppe für den Rest W durch saure Hydrolyse abgespalten werden. Alternativ können alle Schutzgruppen gleichzeitig durch saure Hydrolyse abgespalten werden.
- Bei einer Verbindung der Formel 14 wobei W einen 2-Amino-6-chlorpurin-9-yl- Rest bedeutet und R&sup4; einen sterisch gehinderten Silylrest bedeutet, kann zuerst der Silylrest mit einem Fluoridreagens abgespalten werden und anschließend kann die Schutzgruppe an dem Rest W durch saure Hydrolyse abgespalten werden. Alternativ können alle Schutzgruppen gleichzeitig durch stark saure Hydrolyse abgespalten werden. Bei einer Verbindung der Formel 14 wobei W einen 2-Amino-6-chlorpurin-9-yl-Rest bedeutet und R&sup4; eine Benzylgruppe oder einen substituierten Benzylrest bedeutet, kann zuerst die Schutzgruppe von dem Rest W durch saure Hydrolyse abgespalten werden und anschließend können die Reste R&sup4; unter reduzierenden Bedingungen oder durch Behandlung mit einem Reagens, wie Bortrichlorid oder Trimethylsilyliodid, abgespalten werden. Bei einer Verbindung der Formel 14 wobei W einen 2-Amino-6-chlorpurin-9-yl-Rest bedeutet und R&sup4; einen Aroylrest, wie die Benzoylgruppe, bedeutet, kann zuerst die Schutzgruppe bei dem Rest W durch saure Hydrolyse abgespalten werden und anschließend können die Reste R&sup4; durch basische Hydrolyse abgespalten werden. Alternativ können alle Schutzgruppen gleichzeitig durch waßrig-basische Hydrolyse abgespalten werden.
- Bei einer Verbindung der Formel 14, wobei W einen 2-Acylamino-6-hydroxypurin 9-yl-Rest bedeutet und R&sup4; einen sterisch gehinderten Silylrest bedeutet, kann zuerst der Silylrest mit einem Fluoridreagens abgespalten werden und anschließend kann die Schutzgruppe für den Rest W durch basische Hydrolyse abgespalten werden. Alternativ können alle Schutzgruppen gleichzeitig durch waßrig-basische Hydrolyse abgespalten werden. Bei einer Verbindung der Formel 14, wobei W einen 2-Acylamino-6-hydroxypurin-9-yl-Rest bedeutet und R&sup4; eine Benzylgruppe oder einen substituierten Benzylrest bedeutet, kann zuerst die Schutzgruppe für den Rest W durch basische oder saure Hydrolyse abgespalten werden und anschließend kann der Rest R&sup4; unter reduzierenden Bedingungen (z.B. mit einem lösenden Metallreagens oder durch Hydrogenolyse) oder durch Behandlung mit einem Reagens, wie Bortrichlorid, abgespalten werden. Bei einer Verbindung der Formel 14, wobei W einen 2-Acylamino-6-hydroxypurin-9-yl-Rest bedeutet und R&sup4; einen Acylrest, wie die Acetylgruppe, oder einen Aroylrest, wie die Benzoylgruppe, bedeutet, können alle Schutzgruppen gleichzeitig durch basische oder saure Hydrolyse abgespalten werden.
- Die nachstehenden Beispiele sind typische Ausführungsformen der Erfindung.
- [1R-(1α,2β,3α)]-2-Amino9-9-[2,3-bis-(hydroxymethyl)-cyclobutyl]-6H-purin-6-on
- trans-3,3-Diethoxy-12-cyclobutandicarbonsäurediethylester (racemisches Gemisch
- Ein Gemisch von Diethylketenacetal (38,35 g) und Diethylfümarat (53,5 ml) in t- Butanol (90 ml) wurde 72 Stunden bei 84ºC erhitzt. Die Destillation des Reaktionsgemisches (113-125ºC, 0,6-1,6 mm Hg) lieferte 50,4 g des Produkts.
- trans-3,3-Diethoxy-1,2-cyclobutandicarbonsäure (racemisches Gemisch)
- Eine Lösung von trans-3,3-Diethoxy-1,2-cyclobutandicarbonsäurediethylester (100 g) in 1400 ml Tetrahydrofüran unter Argon wurde mit 1400 ml Methanol und 1400 ml einer 1N Kaliumhydroxidlösung behandelt. Das erhaltene Gemisch wurde 3 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann im Vakuum zu einer wäßrigen Lösung eingedampft. Der pH-Wert wurde mit 3N Salzsäure auf 2,3 eingestellt und die Lösung mit Natriumchlorid gesättigt. Die erhaltene Suspension wurde mit Ethylacetat (3 x 1000 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 250 ml Wasser und 250 ml einer Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 78,8 g des Produkts als Feststoff erhalten wurden. Schmp.: 118-120ºC.
- [1S-[(1α(S*),2β(S* )]]-3,3-Diethoxy-N,N'-bis(2-hydroxy-1-phenylethyl)-1,2-cyclobutandicarboxamid
- Eine Suspension von 60,0 g trans-3,3-Diethoxy-1,2-cyclobutandicarbonsäure in 500 ml Methylenchlorid unter Argon wurde mit 92,4 g R-(-)-2-Phenylglycinol behandelt. Die erhaltene Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt und mit 120 g 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid behandelt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt, dann mit 1500 ml Diethylether verdünnt und flitriert. Das Filtrat wurde zweimal mit 10%igem Natriumbisulfat, zweimal mit gesättigtem Natriumbicarbonat und zweimal mit einer Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und zu einem haibfesten Stoff eingedampft, der an einer Silikagelsäule (2,5 l) chromatographiert wurde, wobei mit Ethylacetat-Hexan und anschließend mit Methanol-Ethylacetat eluiert wurde. Die Vereinigung von zugehörigen Fraktionen lieferte ein Gemisch der beiden Isomere [1S-[1α(S),2β(S*)]]-3,3-diethoxy-N,N'-bis(2-hydroxy-1-phenylethyl)-1,2- cyclobutandicarboxamid und [IR-[1α(R*),2β(R*)]]-3,3-diethoxy-N,N'-bis(2-hydroxy-1- phenylethyl)-1,2-cyclobutandicarboxamid als Schaum (88,7 g). Das Gemisch wurde in 600 ml Methylenchlorid unter Erhitzen fast vollständig gelöst. Die Lösung wurde 4 Stunden auf 5ºC abgekühlt und der erhaltene Feststoff wurde filtriert und mit 150 ml kaltem Methylenchlorid gewaschen. Durch Trocknen im Vakuum wurden 31 g Feststoff erhalten. Die Konzentration der Mutterlaugen und 12 stündiges Kühlen auf -30ºC lieferte eine zweite Ausbeute des Feststoffs. Der gleichartige Feststoff aus mehreren Herstellungsansätzen (98,1 g) wurde mit 2500 ml Methylenchlorid erhitzt bis er fast vollständig gelöst wurde. Die Lösung wurde über Nacht auf 5ºC gekühlt und filtriert und der Feststoff wurde mit 500 mi kaltem Methylenchlorid gewaschen. Durch Trocknen im Vakuum wurden 83 g des gewünschten Produkts erhalten, das von dem anderen Isomer, [1R-[1α(R*),2β(R*)]]- 3,3-diethoxy-N,N'-bis(2-hydroxy-1-phenylethyl)-1,2-cyclobutandicarboxamid, wie durch das HPLC festgestellt wurde, vollständig frei war. Die Mutterlauge wurde auf 150 ml konzentriert und erhitzt, wobei die Feststoffe teilweise gelöst wurden, und dann 1 Stunde in einem Eisbad gekühlt. Der erhaltene Feststoff wurde filtriert, mit 50 ml kaltem Methylenchlorid gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei weitere 11,8 g des Produkts als reines Isomer erhalten wurden. Durch Unikristallisation aus Ethylacetat wurde eine Analysenprobe erhalten. Schmp.: 128-129ºC, [α)D-16,8º (c = 1,00, Methanol). Die absolute Stereochemie des Produkts wurde durch röntgenkristallographische Analyse (die Kristalle wurden durch Umkristallisation aus Wasser erhalten) ermittelt.
- Eine Aufschlämmung von 23,5 g [1S-[1α(S*),2β(S*)]]-3,3-diethoxy-N,N'-bis(2- hydroxy-1-phenylethyl)-1,2-cyclobutandicarboxamid und 13,6 g Imidazol in 100 ml trockenem Dimethylformamid unter Stickstoff wurde auf 0ºC gekühlt und mit 15,8 g festem t- Butyldimethylsilylchlorid behandelt. Nach 1,5 stündigem Rühren bei 0ºC wurde das Gemisch mit Ethylacetat auf 600 ml verdünnt und dreimal mit 3%iger Salzsäure, einmal mit Wasser und zweimal mit einer Kochsalzlösung gewaschen. Durch Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen wurde ein öliger Feststoff erhalten. Das Produkt wurde in 50 ml Ethylacetat aufgenommen und mit 200 ml Hexan verdünnt. Die erhaltene Aufschlämmung wurde filtriert und die Masse mit 100 ml 20%igem Ethylacetat in Hexan gewaschen. Das Eindampfen des Filtrats im Vakuum lieferte 33,6 g des Produkts als helles Glas.
- Eine Lösung von 33,6 g 1S-[1α(S*),2β(S* )]]-N,N'-Bis[2[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl)-oxy]-1-phenylethyl]-3,3-diethoxy-1,2-cyclobutandicarboxamid in 250 ml trockenem Tetrachlorkohlenstoff wurde mit 35 g frischem wasserfreiem Natriumacetat behandelt. Die erhaltene Aufschlämmung wurde in einem Eisbad gekühlt und 15 Minuten unter Rühren mit 75 ml einer 2,76 M Lösung von Stickstofftetroxid in Tetrachlorkohlenstoff behandelt. Das erhaltene gelbe Gemisch wurde weitere 15 Minuten bei 0ºC gerührt und dann in ein Gemisch von Eis (500 ml), Wasser (200 mi), Natriumacetattrihydrat (100 g) und Methylenchlorid (500 ml) gegossen. Das Gemisch wurde wenige Minuten geschüttelt und die erhaltene gelbe organische Schicht abgetrennt und mit einer Kochsalzlösung gewaschen. Das Trocknen über Magnesiumsulfat und Eindampfen im Vakuum bei < 15ºC lieferte 46,6 g des Produkts als dickes gelbes 01.
- 46,6 g 1S-[1α(S*),2β(S*)]]-N,N'-Bis[2[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-1- phenylethyl]-3,3-diethoxy-N,N'-dinitriso-1,2-cyclobutandicarboxamid wurden in 200 ml trockenem Tetrahydrofüran gelöst, die erhaltene Lösung auf 0ºC gekühlt und bei 0ºC zu einer Lösung von Lithiumborhydrid in Tetrahydrofüran (150 ml einer 2 M Lösung) zugetropft. Die Zugabe dauerte 15 Minuten, danach wurde das Kühlbad entfernt und das hellorange Gemisch wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Die erhaltene fast farblose Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt, wobei tropfenweise 25 ml Wasser zugegeben wurden. Die erhaltene Aufschlämmung wurde mit 500 ml Diethylether verdünnt und dann wurde Wasser zugegeben, wobei der größte Teil des Feststoffs (100 ml) gelöst wurde. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Schicht wurde durch Zusatz von weiterem Ether und zuletzt mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei 33,8 g eines Öls erhalten wurden. Die Chromatographie an einer Silikagelsäule unter Elution mit Ethylacetat-Hexan und anschließend Ethylacetat lieferte 8,0 g des Produkts als farbloses Öl. Eine analytische Probe wurde durch halbpräparative HPLC erhalten. [α]D-17.3º (c = 1,06, Chloroform).
- (1 S-trans)-3,3-Diethoxy-1,2-cyclobutandimethanol (35,1 g) wurde in 250 ml trockenem Pyridin gelöst, unter Argon auf 0ºC gekühlt und ½ Stunde mit Benzoylchlorid (59,7 ml) behandelt. Das Kühlbad wurde entfernt und das Gemisch wurde 2,5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Gemisch wurde dann auf 0ºC gekühlt und 5 Minuten mit 125 ml Wasser behandelt. Das Kühlbad wurde entfernt und das Gemisch 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand im Vakuum mit Wasser (3 x) und mit Toluol (2 x) kodestilliert. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde mit 10%igem Natriumbisulfat (2 x 250 ml), Wasser (4 x 250 ml), gesättigtem Natriumbicarbonat (2 x 250 ml) und Wasser (3 x 250 ml) gewaschen. Durch Trocknen über Natriumsulfat, Konzentration im Vakuum und azeotrope Destillation mit Tetrachlorkohlenstoff wurden 83 g der Titelverbindung als halbfestes Produkt erhalten.
- Die vorstehende Probe von (1 S-trans)-3,3-Diethoxy-1,2-cyclobutandimethanoldibenzoesäureester (83 g) wurde unter Argon in Acetonitril (1,75 l) gelöst und mit 660 ml 0,5 N Schwefelsäure behandelt. Das Gemisch wurde 17 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und dann mit 5 l Ethylacetat verdünnt. Die Lösung wurde mit Wasser (2 x 1 l), gesättigtem Natriumbicarbonat (1 l), Wasser (2 x 1 l) und einer Kochsalzlösung (1 l) gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem weißen Feststoff eingedampft. Die teilweise Auflösung in 400 ml Ether und 2-stündiges Kühlen bei -30ºC lieferte einen Feststoff, der flltriert, mit kaltem Ether gewaschen und an der Luft getrocknet wurde, wobei 46,4 g der Titelverbindung erhalten wurden. Schmp.: 93-94ºC, [α]D = +22,80 (c = 1,0, CHCl&sub3;).
- Weitere 8 g der etwas unreinen Titelverbindung wurden durch Eindampfen des Filtrats zu einem festen Rückstand erhalten.
- (25-trans)-2,3-Bis[benzoyloxymethyl]-cyclobutanon (33,81 g) in 440 ml trockenem Tetrahydrofuran unter Argon wurde 20 Minuten bei -78ºC mit 100 ml iM Lithiumtriisoamylborhydrid in Tetrahydrofüran behandelt. Nach weiterem 10 Minuten langem Rühren bei -78ºC wurde das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt und innerhalb von 5 Minuten wurde 100 ml gesättigtes Natriumbicarbonat zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde in einem Eis-Aceton-Bad gekühlt und mit 36,5 ml 30%igem Wasserstoffperoxid mit einer solchen Geschwindigkeit versetzt, daß die Temperatur bei 25-30ºC gehalten wurde. Nach der Zugabe wurde das Gemisch mit 300 ml Wasser verdünnt und mit 1,1 l Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser (3 x) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem farblosen Öl (35 g) konzentriert. Das Öl wurde in 100 ml Hexan 1 Ethylacetat (2/1) aufgenommen, durch eine 1 l Silikagelsäule (K-60) flitriert und mit dem gleichen Lösungsmittelgemisch eluiert. Durch Eindampfen der reinen Fraktionen wurden 27 g der reinen Titelverbindung als farbloses Öl erhalten. Weitere 4,4 g des etwas unreinen Materials lieferten nach der Säulenchromatographie in dem gleichen Lösungsmittelgemisch 3,4 g der reinen Titelverbindung.
- [1S-(1α,2β,3α)])]-3-Hydroxy-1,2-cyclobutandimethanol-1,2-dibenzoesäureester (27 g) wurde unter Argon in 110 ml trockenem Pyridin gelöst und mit p-Toluolsulfonylchlorid (16,7 g) behandelt. Das Gemisch wurde 16 Stunden auf 60ºC erhitzt und gerührt, auf 40ºC abgekühlt und mit 2 ml Wasser behandelt. Nach 2-stündigem Rühren bei 40ºC wurde das Gemisch im Vakuum zu einem Öl konzentriert. Nach der azeotropen Destillation mit 2 x 150 mi Wasser im Vakuum wurde der Rückstand zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser (2 x), gesättigtem Natriumbicarbonat (2 x) und einer Kochsalzlösung gewaschen. Durch Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen im Vakuum wurden 32,2 g eines Öls erhalten. Durch Verreiben mit Pentan wurden 28,3 g eines Feststoffs erhalten. Die Kristallisation aus Ethylacetat 1 Pentan lieferte 18,4 g der reinen Titelverbindung als Feststoff Schmp.: 91-92ºC, [α]D = +13,80 (c = 1,3, CHCl&sub3;). Weitere 4 g der Titelverbindung wurden durch Chromatographie der Mutterlaugen an Silikagel unter Verwendung von Hexan 1 Ethylacetat (3/1) erhalten.
- Ein Gemisch von trockenem 2-Amino-6-benzyloxyguanin (13,4 g), [1S- (1S-(1α,2β,3α)]-3-[[(4-Methylphenyl)sulfonyl]-oxy]-1,2-cyclobutandimethanoldibenzoesäureester (18,33 g), pulverförmigem wasserfteien Kaliumcarbonat (10,22 g, 72 Stunden bei 130ºC im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet) und 18-Krone-6 (9,8 g) in 495 ml trockenem Dimethylformamid wurden 21 Stunden auf 110ºC unter Argon erhitzt und gerührt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und flltriert und das Filtrat im Vakuum zu einem Öl eingedampft, das zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt wurde. Die organische Phase wurde zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Schaum (24,4 g) eingedampif. Die Chromatographie an Silikagel in Hexan/Ethylacetat (1/1) lieferte 10,7 g der Titelverbindung als Schaum mit [a]D = -9,0º (c = 0,67, CHCl&sub3;).
- Eine Lösung von [1S-(1α,2β,3α)]-3-[2-Amino-6-(phenylmethoxy)-9H-purin-9-yl]- 1,2-cyclobutandimethanoldibenzoesäureester (20,0 g) in 550 ml Methanol unter Argon wurde mit 5 ml 25%igem Natriummethoxid in Methanol behandelt und 2 Stunden auf 40ºC erhitzt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde dann wäßrige Salzsäure (3N, 275 ml) zugegeben und das Gemisch wurde weitere 2 Stunden bei 50ºC erhitzt. Das Gemisch wurde auf 100 ml konzentriert und die Lösung in einen Scheidetrichter gebracht, wobei weitere 100 ml Wasser zugegeben wurden. Die Lösung wurde mit Ether (3 x 100 ml) extrahiert und der pH-Wert der wäßrigen Schicht wurde durch langsame Zugabe von 360 mi 2N Kaliumhydroxid auf 8,5 eingestellt. Der erhaltene dicke Niederschlag wurde filtriert und der feuchte Feststoff durch Auflösen in 200 ml heißem Wasser umkristallisiert, solange er warm war filtriert und über Nacht auf 5ºC gekühlt. Durch Trocknen im Vakuum über Phosphorpentoxid wurden 7,65 g eines unreinen weißen Feststoffs erhalten. Die Chromatographie an 750 mi eines CHP-20P-Harzes mit Gradientelution unter Verwendung von Acetonitril und Wasser, Konzentration der betreffenden Produktfraktionen bis zur Eintrübung und 1-stündiges Kühlen der trüben Lösung auf 0ºC lieferte Kristalle, die abfiltriert wurden. Durch Trocknen bei Raumtemperatur im Vakuum über Phosphorpentoxid wurden 6,3 g der Titelverbindung als weißer kristalliner Feststoff erhalten. Schmp.: > 270ºC, [α]D = -27º (c = 1,0, DMSO).
Claims (8)
1.Verfahren zur Herstellung der optisch aktiven Verbindung [1R-(1α,2β,3α)]-2-
Amino-9-[2,3-bis(hydroxymethyl)-cyclobutyl)-6H-purin-6-on, wiedergegeben durch
die Formel
umfassend
(1) die Umsetzung einer racemischen Verbindung der Formel
wobei R¹ und R² Niederalkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, mit
Alkali, wobei die racemische Verbindung der Formel
erhalten wird, wobei R¹ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt;
(2) Umsetzung einer Verbindung der Formel 3 mit einem chiralen primären Amin
der Formel
R³NH&sub2;,
wobei das
chirale primäre Amin ausgewahlt ist aus chiralen Alkylaminen, chiralen
hydroxysubstituierten Alkylaminen, chiralen phenyl- oder naphthylsubstituierten
Alkylaminen, chiralen Alkylaminen, die sowohl hydroxy- als auch phenylsubstituiert sind,
und chiralen substituierten pnmaren Alkylaminen, die aus (+) oder
(-)-α-Methyl-pnitrobenzylamin, (+)- oder (-)-threo-2-Amino-1-(4-nitrophenyl)- 1,3-propandiol,
(+)- oder (-)-Norepinephrin, (+)-Dehydroabietylamin, (+)-2-Amino-3-methoxy-1-
phenylpropanol, L-Tyrosinol und niederen Alkylestem von (+)- oder (-)-Alanin,
(+)- oder (-)-Valin, (+)- oder (-)-Leucin, (+)- oder (-)-Isoleucin, (+)- oder (-)-
Phenylalanin, (+)- oder (-)-Tyrosin, (+)- oder (-)-Serin und (+)- oder (-)-Threonin
ausgewählt sind,
in Gegenwart eines Kupplungsmittels, wobei ein Gemisch von Verbindungen mit
den Formeln
erhalten wird, wobei R¹ und R³ die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen;
(3) Trennung der diastereomeren Verbindungen der Formeln 4 und 5.
(4) Schützen der Hydroxygruppen, die in einer Verbindung der Formel 4 an dem
Rest R³ substituiert sind, wobei eine Verbindung der Formel
erhalten wird, wobei R3a eine in geeigneter Weise geschützte Form von R³ bedeutet
und R¹ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt;
(5) Umsetzung einer Verbindung der Formel 6 mit einem Nitrosierungsmittel, wobei
eine Verbindung der Formel
erhalten wird, wobei R³a und R¹ die vorstehend angegebenen Bedeutungen
besitzen;
(6) Behandlung einer Verbindung der Formel 7 mit einem Reduktionsmittel, wobei
eine Verbindung der Formel
erhalten wird, wobei R¹ die vorstehende Bedeutung besitzt;
(7) Umsetzung einer Verbindung der Formel 9 mit einer Schutzgruppe, wobei eine
Verbindung der Formel
erhalten wird, wobei R&sup4; eine Schutzgruppe, ausgewählt aus sterisch gehinderten
Silylresten, wie t-Butyldiphenylsilyl oder Triisopropylsilyl, einem Acylrest, wie der
Acetylgruppe, einem Aroylrest, wie der Benzoylgruppe, der Benzylgruppe oder
einem substituierten Benzylrest, wie der p-Methoxybenzylgruppe, bedeutet und R¹
die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt;
(8) Umsetzung einer Verbindung der Formel 10 mit einem sauren Katalysator,
wobei eine Verbindung der Formel
R&sup4;OH&sub2;
erhalten wird, wobei R&sup4; die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt;
(9) Umsetzung einer Verbindung der Formel 11 mit einem Reduktionsmittel,
ausgewählt aus sterisch gehinderten Hydridreagenzien, wie
Lithium-tri-sek-butylborhydrid, Lithiumtriisoamylborhydrid und Diisobutylaluminiumhydrid, und sterisch
gehinderten Boranreduktionsmitteln, wie Dicyclohexylboran und Diisoamylboran,
wobei eine Verbindung der Formel
erhalten wird, wobei R&sup4; die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt;
(10) Umsetzung einer Verbindung der Formel 12 mit einem Sulfonylierungsmittel,
wobei eine Verbindung der Formel
erhalten wird, wobei X einen Alkansulfonyloxyrest, wie die
Methansulfonyloxygruppe, einen substituierten Alkansulfonyloxyrest, wie die
Trifluormethansulfonyloxygruppe, oder einen Aren- oder substituierten Arensulfonyloxyrest, wie die p-
Toluolsulfonyloxy oder p-Nitrobenzolsulfonyloxygruppe, bedeutet und R&sup4; die
vorstehend angegebene Bedeutung besitzt;
(11) Umsetzung einer Verbindung der Formel 13 mit Guanin oder einem
geschützten Guanin, wobei eine Verbindung der Formel
erhalten wird, wobei W einen 9-Guanylrest oder einen geschützten 9-Guanylrest
bedeutet und R&sup4; die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt;
(12) Entfernung der Schutzgruppe bei einer Verbindung der Formel 14 wobei die
Verbindung der Formel 1 erhalten wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei eine Verbindung der Formel 9 aus einer
Verbindung der Formel 4 hergestellt wird, wobei R³ bei der Umsetzung der Verbindung 4
mit einem Nitrosierungsmittel keine Hydroxygruppen besitzt, wobei eine
Verbindung der Formel
erzeugt wird, wobei R¹ und R³ die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen,
und Reduktion einer Verbindung der Formel 8 wobei eine Verbindung der Formel
9 erhalten wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das chirale primäre Amin ein chirales Alkylamin
ist, das sowohl hydroxy- als auch phenylsubstituiert ist.
4. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das ausgewählte Amin R-(-)-2-Phenylglycinol
ist.
5. Verbindung der Formel
wobei R¹ einen Niederalkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und R³HN
aus einem chiralen primären Amin der Formel R³NH&sub2; stammt und das
chirale primäre Amin ausgewählt ist aus chiralen Mkylaminen, chiralen
hydroxysubstituierten Alkylaminen, chiralen phenyl- oder naphthylsubstituierten
Alkylaminen, chiralen Alkylaminen, die sowohl hydroxy- als auch phenylsubststituiert sind,
und chiralen substituierten pnmaren Alkylaminen, die aus (+)- oder
(-)-α-Methyl-pnitrobenzylamin, (+)- oder (-)-threo-2-Amino-1-(4-nitrophenyl)- 1,3-propandiol,
(+)- oder (-)-Norepinephrin, (+)-Dehydroabietylamin, (+)-2-Amino-3-methoxy-1-
phenylpropanol, L-Tyrosinol und niederen Alkylestern von (+)- oder (-)-Alanin,
(+)- oder (-)-Valin, (+)- oder (-)-Leucin, (+)- oder (-)-Isoleucin, (+)- oder (-)-
Phenylalanin, (+)- oder (-)-Tyrosin, (+)- oder (-)-Serin und (+)- oder (-)-Threonin
ausgewählt sind.
6. Verbindung nach Anspruch 5, wobei R¹ einen Niederalkylrest mit 1 bis 5
Kohlenstoffatomen bedeutet und R³
ist.
7. Verbindung der Formel
wobei R¹ einen Niederalkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und R3a
bedeutet.
8. Verbindung der Formel
wobei R¹ einen Niederalkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und R3a
ist.
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| US5185459A (en) * | 1988-03-30 | 1993-02-09 | E. R. Squibb & Sons Inc. | Bis protected (hydroxymethyl)cyclobutanols |
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| US5130462A (en) * | 1988-03-30 | 1992-07-14 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Cyclobutane derivatives |
| US5064961A (en) * | 1989-12-18 | 1991-11-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for preparing an optically active cyclobutane nucleoside |
| GB9004881D0 (en) * | 1990-03-05 | 1990-05-02 | Biocompatibles Ltd | Method of improving the ocular of synthetic polymers haemo and biocompatibility |
| US5235052A (en) * | 1990-04-16 | 1993-08-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing substituted cyclobutane purines |
| US5344962A (en) * | 1990-05-24 | 1994-09-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Intermediates in the synthesis of an optically active cyclobutane nucleoside |
| US5233076A (en) * | 1990-05-24 | 1993-08-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for preparing an optically active cyclobutanone, an intermediate in the synthesis of an optically active cyclobutane nucleoside |
| US5206244A (en) * | 1990-10-18 | 1993-04-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Hydroxymethyl (methylenecyclopentyl) purines and pyrimidines |
| US5340816A (en) * | 1990-10-18 | 1994-08-23 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Hydroxymethyl(methylenecyclopentyl) purines and pyrimidines |
| USH1142H (en) | 1990-11-05 | 1993-02-02 | Optically active cyclobutyl pyrimidine | |
| ES2139588T3 (es) * | 1991-03-05 | 2000-02-16 | Ajinomoto Kk | Derivado de ciclopropano. |
| US5525726A (en) * | 1991-10-02 | 1996-06-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for the preparation of an antiviral agent |
| US5185463A (en) * | 1991-10-02 | 1993-02-09 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for the preparation of an antiviral agent |
| US5237095A (en) * | 1991-10-02 | 1993-08-17 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for the preparation of an antiviral agent |
| US5233086A (en) * | 1991-10-02 | 1993-08-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Intermediates for the preparation of an antiviral agent |
| US5218142A (en) * | 1991-10-02 | 1993-06-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for the preparation of an antiviral agent |
| US5237096A (en) * | 1991-10-02 | 1993-08-17 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for the preparation of an antiviral agent |
| EP0554025A3 (en) * | 1992-01-27 | 1993-11-18 | Squibb & Sons Inc | Fluorinated cyclobutyl purines and pyrimidines |
| US5412134A (en) * | 1992-05-26 | 1995-05-02 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for preparing diprotected 2,3-hydroxymethyl cyclobutanol |
| US5821357A (en) * | 1992-06-22 | 1998-10-13 | Eli Lilly And Company | Stereoselective glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoropurine and triazole nucleosides |
| US5874578A (en) * | 1992-07-13 | 1999-02-23 | Bristol-Myers Squibb | Process for preparing guanine-containing antiviral agents and purinyl salts useful in such process |
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