DE69233014T2 - Verfahren für die herstellung von antiviralen substituierten 1, 3-oxathiolanen - Google Patents

Verfahren für die herstellung von antiviralen substituierten 1, 3-oxathiolanen Download PDF

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Description

  • Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung substituierter 1,3-Oxathiolane mit antiviraler Wirkung und Zwischenprodukte zur Verwendung bei ihrer Herstel-lung.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Nucleoside und insbesondere 1,3-Oxathiolane sowie ihre Analoge und Derivate sind eine wichtige Klasse Therapeutika. Beispielsweise haben verschiedene Nucleoside antivirale Wirkung gegen Retroviren wie das menschliche Immunschwächevirus (HIV), das Hepatitis-B-Virus (HBV) und das menschliche T-lymphotrope Virus gezeigt.
  • Die wirksamsten Verbindungen gegen HIV, über die bisher berichtet wurde, sind 2',3'-Didesoxynucleoside, insbesondere 2',3'-Didesoxycytidin (DDC) und 3'-Azido-2',3'-didesoxythymidin (AZT). Diese Verbindungen wirken auch gegen andere Arten von Retroviren wie das Moloney-Mausleukämievirus. Allerdings sind beide Verbindungen klinisch toxisch.
  • Eine strukturell eigene Klasse von Verbindungen, die als 2-substituierte-5-substituierte-l,3-Oxathiolane bekannt sind, ist jetzt entdeckt worden, und es hat sich herausgestellt, dass diese über ausgezeichnete Wirkung gegen Viren und Retroviren verfügen, für Zellen jedoch nicht toxisch sind (siehe z.B. EP 0 382 526A und WO 9l/17159).
  • Wegen des vermehrten Auftretens und der lebensbedrohlichen Eigenschaften von AIDS ist es unbedingt notwendig, ein allgemeines Syntheseschema für substituierte 1,3-Oxathiolane zu entwickeln, das effizient ist, im großen Maßstab angewendet werden kann, nicht viel kostet und auf einfach verfügbaren Ausgangsmaterialien basiert. Daher ist es ein Vorteil der Erfindung, dass sie eine einfach durchführbare Synthese substituierter 1,3-Oxathiolane zur Verfügung stellt.
  • Beschreibung der Erfindung
  • Das erfindungsgemäße Verfahren kann zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salzen oder Estern eingesetzt werden
    Figure 00020001
    in der R2 eine Purin- oder Pyrimidinbase bzw. ein Analogon oder Derivat davon und Z S, S=O oder SO2 ist.
  • Fachleute werden sich darüber im klaren sein, dass die Verbindungen der Formel (I) mindestens zwei chirale Mittelpunkte (in der Formel (I) mit * bezeichnet) aufweisen und daher in Form von zwei Paaren optischer Isomere (d.h. Enantiomere) und deren Gemischen, darunter auch racemische Gemische, vorliegen. Daher können die Verbindungen der Formel (I) entweder cis-Isomere der Formel (II), trans-Isomere der Formel (III) oder Gemische davon sein. Jedes der cis- oder trans-Isomere kann als ein oder zwei Enantiomere oder als Gemisch davon, darunter auch als racemisches Gemisch vorliegen. Die Herstellung aller dieser Isomere und deren Gemische einschließlich racemischer Gemische fällt in den Rahmen der Erfindung.
  • Figure 00020002
  • Es liegt ebenfalls auf der Hand, dass dann, wenn Z S=O ist, die Verbindungen in zwei zusätzlichen isomeren Formen vorliegen, wie die Formeln (IIa) und (IIb) zeigen. Diese unterscheiden sich in der Konfiguration der Oxidsauerstoffatome in Bezug zu den 2,5-Substituenten. Die erfindungsgemäßen Verfahren umfassen außerdem die Herstellung solcher Isomere und deren Gemische.
  • Figure 00030001
  • Die Purin- oder Pyrimidinbase R2 bzw. deren Analogon oder Derivat ist an jeder beliebigen Position der Base, vorzugsweise der Position N9 oder N1, verknüpft.
  • "Purin- oder Pyrimidinbase" bzw. deren Analogon oder Derivat bedeutet eine Purin- oder Pyrimidinbase, die in nativen Nucleosiden oder einem Analogon davon zu finden ist und solche Basen insofern nachahmt, als ihre Strukturen (die Atomarten und ihre Anordnung) denen der nativen Basen ähnlich sind, sie aber entweder über zusätzliche funktionelle Eigenschaften verfügt oder bestimmte funktionelle Eigenschaften der nativen Basen nicht hat. Solche Analoge umfassen solche, die durch Ersatz einer CH2-Komponente durch ein Stickstoffatom (z.B. 5-Azapyrimidine wie 5-Azacytosin) oder umgekehrt (z.B. 7-Desazapurine wie 7-Desazadenosin oder 7-Desazaguanosin) oder beides (z.B. 7-Desaza-8-azapurine) abgeleitet werden. Mit Derivaten solcher Basen oder Analogen sind die Verbindungen gemeint, in die die Ringsubstituenten entweder eingebaut, daraus entfernt oder durch herkömmliche in der Technik bekannte Substituenten wie Halogen, Hydroxyl, Amino-C1-6-Alkyl modifiziert wurden. Solche Purin- oder Pyrimidinbasen, Analoge und Derivate sind Fachleuten bekannt.
  • Praktischerweise wird die Gruppe R2 ausgewählt aus:
    Figure 00040001

    worin
    X Sauerstoff oder Schwefel ist;
    Y Sauerstoff oder Schwefel ist,
    R3 und R4 unabhängig voneinander aus der aus Wasserstoff, Hydroxyl, Amino, substituiertem oder unsubstituiertem C1-6-Alkyl, Alkenyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Alkynyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen und substituiertem oder unsubstituiertem C1-10-Acyl oder Aracyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind,
    R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander aus der aus Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl , Amino, Cyano, Carboxy, Carbamoyl, Alkoxycarbonyl, Hydroxymethyl, Trifluormethyl, Thioaryl, substituiertem oder unsubstituiertem C1-6-Alkyl, Alkenyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Alkynyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen und substituiertem oder unsubstituiertem C1-10-Acyloxy bestehenden Gruppe ausgewählt sind, und
    Figure 00050001

    worin R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander aus der aus Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy, Thiol, Thioalkyl, Amino, substituiertem Amino, Halogen, Cyano, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, substituiertem oder unsubstituiertem C1-6-Alkyl, Alkenyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Alkynyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen und substituiertem oder unsubstituiertem C1-10-Acyloxy bestehenden Gruppe ausgewählt sind, und
    R9 und R10 jeweils unabhängig voneinander aus der aus Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy, Amino, substituiertem Amino, Halogen, Azido, substituiertem oder unsubstituiertem C1-6-Alkyl, Alkenyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Alkynyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen und substituiertem oder unsubstituiertem C1-10-Acyloxy bestehenden Gruppe ausgewählt sind.
  • Vorzugsweise ist R2
    Figure 00060001

    worin R3 und R6 Wasserstoff sind und R4 und R5 die vorstehende Bedeutung haben.
  • Z ist vorzugsweise -S-.
  • Mit einem "pharmazeutisch verträglichen Salz oder Ester" ist jedes pharmazeutisch verträgliche Salz, jeder Ester bzw. jedes Salz eines solchen Esters einer Verbindung der Formel (I) oder einer anderen Verbindung gemeint, die bei Verabreichung an einen Empfänger (direkt oder indirekt) eine Verbindung der Formel (I) oder einen antiviral wirkenden Metaboliten bzw. Rückstand davon zur Verfügung stellen kann.
  • Fachleute werden sich darüber im klaren sein, dass die Verbindungen der Formel (I) modifiziert werden können, um an den funktionellen Gruppen sowohl der basischen Komponente R2 als auch der Hydroxymethylgruppe im Oxathiolanring pharmazeutisch verträgliche Derivate zur Verfügung zu stellen. Die Modifizierung aller solcher funktionellen Gruppen fällt in den Rahmen der erfindungsgemäßen Verfahren. Jedoch sind pharmazeutisch verträgliche Derivate (z.B. Ester), die durch die Modifizierung der 2-Hydroxymethylgruppe des Oxathiolanrings erhalten werden, von besonderem Interesse.
  • Bevorzugte Ester der Verbindungen der durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel (I) umfassen die Verbindungen, in denen OH durch eine Carboxylfunktion R(CO)O- ersetzt wird, in der die Nichtcarbonylkomponente R aus folgenden ausgewählt wird: Wasserstoff, gerad- oder ver zweigtkettigem Alkyl (z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, t-Butyl, n-Butyl), Alkoxyalkyl (z.B. Methoxymethyl), Aralkyl (z.B. Benzyl), Aryloxyalkyl (z.B. Phenoxymethyl), Aryl (z.B. Phenyl, das ggfs. durch ein Halogen, C1-4-Alkyl oder C1-10- Alkoxy substituiert ist), substituiertem Dihydrophyridinyl (z.B. N-Methyldihydroxypyridinyl), Sulfonatestern wie Alkyl- oder Aralkylsulfonyl (z.B. Methansulfonyl), Sulfatestern, Aminosäureestern (z.B. L-Valyl oder L-Isoleucyl) und Mono-, Di-, oder Triphosphatestern. Ebenfalls in den Rahmen solcher Ester fallen Ester, die von polyfunktionellen Säuren wie Carbonsäuren mit mehr als einer Carboxylgruppe abgeleitet sind. z.B. Dicarbonsäuren HOOC(CH2)qCOOH, in denen q eine ganze Zahl von 0 bis 10 ist (z.B. Bernsteinsäure) oder Phosphorsäuren.
  • Verfahren zur Herstellung solcher Ester sind bekannt (siehe z.B. Hahn et al. "Nucleotide Dimers as anti-Human Immunodeficiency Virus Agents", Nucleotide Ana-logues. S. 156-159 (1989). und Busso et al. "Nucleotide Dimers Suppress HIV Expression in Vitro", AIDS Research and Human Retroviruses, 4 (6), S. 449– 455 (1988). Wenn Ester von solchen Säuren abgeleitet werden, wird jede saure Gruppe vorzugsweise durch eine Verbindung der Formel (I) oder ein anderes Nucleosid oder Analogon bzw. Derivat davon verestert, um Ester der Formel
    Figure 00070001
    zur Verfügung zu stellen. Darin ist W -OC-(CH2)n-CO-, in der n eine ganze Zahl von 0 bis 10, eine Phosphatgruppe oder eine Thiophosphatgruppe ist.
  • J ist jedes beliebige Nucleosid bzw. ein Nucleosidanalogon oder -derivat und Z und R2 haben die gleiche Definition wie vorstehend. Zu den bevorzugten Nucleosiden und Nucleosidanalogen gehören 3'-Azido-2',3'-didesoxythymidin, 2',3'-Didesoxycytidin, 2',3'-Didesoxyadenosin, 2',3'-Didesoxyinosin, 2',3'-Didesoxythymidin, 2',3'-Didesoxy-2',3'-didehydroxycytidin und Ribavirin sowie diejenigen Nucleoside, deren Basen auf Seite 4 und 5 dieser Beschreibung zu sehen sind. Das am meisten bevorzugte Dimer ist ein Homodimer, das aus zwei Nucleosiden der Formel (I) besteht.
  • Wenn nichts anderes angegeben ist, enthält jede in den vorstehend beschriebenen Estern vorliegende Alkylkomponente 1 bis 6 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome und könnte eine oder mehrere Doppelbindungen aufweisen. Jede in solchen Estern vorhandene Arylkomponente enthält vorteilhafterweise eine Phenylgruppe.
  • Insbesondere können die Ester ein C1-16-Alkylester, ein unsubstituierter Benzoylester oder ein mit mindestens einem Halogen (Brom, Chlor, Fluor oder Iod) C1-6-Alkyl- oder Alkenyl-, gesättigten oder ungesättigten C1-6-Alkoxy-, Nitro- oder Trifluormethylgruppen substituierter Benzoylester sein.
  • Pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen der Formel (I) umfassen solche, die von pharmazeutisch verträglichen anorganischen und organischen Säuren und Basen abgeleitet sind. Beispiele für geeignete Säuren umfassen Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter-, Perchlor-, Fumar-, Malein-, Phosphor-, Glycol-, Milch-, Salicyl-, Bernstein-, p-Toluolsulfon-, Wein-, Essig-, Citronen-, Methansulfon-, Ameisen-, Benzoe-, Malon-, Naphthalin-2-sulfon- und Benzolsulfonsäure. Weitere Säuren wie Oxalsäure sind zwar an sich pharmazeutisch nicht verträglich, können jedoch bei der Herstellung von Salzen nützlich sein, die brauchbare Zwischenprodukte bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen sowie ihrer pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze sein.
  • Salze, die von geeigneten Basen abgeleitet sind, umfassen Alkalimetallsalze (z.B. Natriumsalz), Erdalkalimetallsalze (z.B. Magnesiumsalz), Ammoniumsalze und N(R1)4 + (worin R' C1-4-Alkyl ist).
  • Bei den Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen werden folgende Definitionen verwendet:
    R1 ist eine Hydroxylschutzfunktion wie ein Acyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, das unsubstituiert oder mit einem Heteroatom (z.B. Benzoyl) oder einer Silylfunktion wie Trialkylsilyl (z.B. t-Butyldmethylsilyl) substituiert sein kann;
    R2 ist eine Purin- oder Pyrimidinbase oder ein Analogon oder Derivat davon;
    Rw ist Wasserstoff oder R1;
    Rx ist ein substituiertes oder unsubstituiertes C1-6-Alkyl;
    Ry ist ein substituiertes oder unsubstituiertes C1-6-Alkyl oder ein substituiertes oder unsubstituiertes C6-20-Aryl; und
    L ist eine Fluchtgruppe.
  • Der für das erfindungsgemäße Verfahren verwendete Begriff "Fluchtgruppe" bezeichnet ein Atom oder eine Gruppe, die bei der Reaktion mit einer entsprechenden Base mit oder ohne Lewis-Säure verdrängt werden kann. Geeignete Fluchtgruppen umfassen Alkoxycarbonylgruppen wie Ethoxycarbonyl, Halogene wie Iod, Brom, Fluor oder Chlor, substituierte oder unsubstituierte gesättigte oder ungesättigte Thiolate wie Thiomethyl oder Thiophenyl, substituierte oder unsubstituierte gesättigte oder ungesättigte Seleninverbindungen wie Phenylselenid oder Alkylselenid, substituierte oder unsubstituierte gesättigte oder ungesättigte aliphatische oder aromatische Ketone wie Methylketon oder -OR2, wobei R2 Wasserstoff oder eine substituierte oder unsubstituierte gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe ist, z.B. eine C1-6-Alkyl- oder -Alkenylgruppe wie Methyl, eine substituierte oder unsubstituierte aliphatische oder aromatische Acylgruppe, z.B. eine aliphatische C1-6-Acylgruppe wie Acetyl und eine aromatische Acylgruppe wie Benzoyl, eine substituierte oder unsubstituierte gesättigte oder ungesättigte Alkoxycarbonylgruppe wie Methylcarbonat und Phenylcarbonat, substituiertes oder unsubstituiertes Sulfonylimidazolid, substituiertes oder unsubstituiertes Carbonylimidazolid, eine substituierte oder unsubstituierte aliphatische oder aromatische Aminocarbonylgruppe wie Phenylcarbamat, eine substituierte oder unsubstituierte Alkylimidatgruppe wie Trichloracetamidat, substituiertes oder unsubstituiertes gesättigtes oder ungesättigtes Phosphinoyl wie Diethylphosphonyl, eine substituierte oder unsubstituierte aliphatische oder aromatische Sulfonylgruppe wie Tosylat.
  • Ein erfindungsgemäßes Verfahren ist in Schema 1 veranschaulicht. Das Verfahren von Schema 1 unter Verwendung spezieller Reagenzien und Verbindungen ist beispielsweise in Schema 1a und 1b zu sehen.
  • Die verschiedenen Schritte der in Schema 1 gezeigten Synthese können kurz wie folgt beschrieben werden.
  • Schritt 1: Ein Mercaptoaldehydmonomer, das in einem geeigneten inerten Lösungsmittel (vorzugsweise Pyridin, Toluol oder DMSO) aus dem Dimer herge stellt wird, wird direkt mit einem beliebigen Aldehyd der Formel RwOCH2CHO (VII) umgesetzt, um ein Oxathiolanlactol der Formel (XIII) zu ergeben.
  • Alternativ kann das Glycoaldehydderivat der Formel (VII) auf in der Technik bekannte Weise aus dem Dimer erzeugt werden.
  • Schritt 2: Die Hydroxylgruppe der Verbindung der Formel (XIII) wird mit einem geeigneten Reagenz in einem kompatiblen organischen Lösungsmittel in eine Fluchtgruppe umgewandelt, wobei ein wichtiges Oxathiolanzwischenprodukt der Formel (XIV) entsteht.
  • Schritt 3: Das Oxathiolanzwischenprodukt der Formel (XIV) wird in Gegenwart einer Lewis-Säure (vorzugsweise TMSOTf, TMSI, TiCl4 oder SnCl4) mit einer zuvor silylierten Purin- oder Pyrimidinbase umgesetzt, um ein mit Purin-9'-yl oder Pyrimidin-1'-yl substituiertes Oxathiolan der Formel (IX) herzustellen, in der 1 Schwefel ist. Die Verbindungen der Formel (IX) werden häufig überwiegen in Form des cis-Isomers erhalten.
  • Gegebenenfalls kann der Schwefel in dieser Stufe oder in einer beliebigen der folgenden Stufen oxidiert werden, um Verbindungen zu erhalten, in denen Z S=O oder SO2 ist.
  • Schritt 4: Die in der Formel (IX) gezeigte Base wird in einem geeigneten Lösungsmittel mit Essigsäureanhydrid acyliert, um eine Verbindung der Formel (X) zu ergeben, in der R2' acyliertes R2 ist, das für eine leichtere Trennung der Isomere sorgt.
  • Daher wird die Verbindung der Formel (X) in dieser Stufe bei Bedarf in ihr cisoder trans-Isomer getrennt.
  • Schritt 5: Die Acetylfunktionalität von R2' in der Verbindung der Formel (X) wird unter basischen Bedingungen hydrolysiert und ergibt ein Oxathiolan der Formel (XI).
  • Schema 1
    Figure 00110001
  • Schema 1a:
  • Schritt 1: Ein aus dem Dimer in Pyridin hergestelltes Mercaptoacetaldehydmonomer in Pyridin wird direkt mit Benzoylacetaldehyd (VII-A) umgesetzt, um ein Oxathiolanlactol der Formel (XIII-A) herzustellen.
  • Schritt 2: Die Hydroxylgruppe der Verbindung der Formel (XIII-A) wird mit Acetylchlorid in einem kompatiblen organischen Lösungsmittel zu einer Fluchtgruppe umgewandelt, um das Zwischenprodukt der Formel (XVI-A) herzustellen.
  • Schritt 3: Das Oxathiolanzwischenprodukt der Formel (XIV-A) wird mit einem zuvor silylierten Cytosin umgesetzt, um ein Cytosin-1'-yloxathiolan der Formel (IX-A) herzustellen, in der Z Schwefel ist.
  • Schritt 4: Die Aminfunktion der Base in der Verbindung der Formel (IX-A) wird in Pyridin mit Essigsäureanhydrid acyliert, um eine Verbindung der Formel (X-A) herzustellen, die für eine leichtere Trennung der Isomere sorgt.
  • Schritt 5: Die N-Acetylfunktion der Verbindung der Formel (X-A) wird unter basischen Bedingungen hydrolysiert, um ein Oxathiolan der Formel (XI-A) herzustellen.
  • Schema 1a
    Figure 00130001
  • Schema 1b
  • Das Glycoaldehyddimer (VII-B) wird als Quelle für das Glycoaldehyd verwendet.
  • Schema 1b
    Figure 00140001
  • Ein zweites und bevorzugtes Verfahren für die Herstellung von Oxathiolanverbindungen ist in Schema 2 zu sehen. Dieses Verfahren wird unter Verwendung spezieller Reagenzien und Verbindungen in Schema 2a veranschaulicht.
  • Die verschiedenen Schritte zu der in Schema 2 gezeigten Synthese lassen sich kurz wie folgt beschreiben:
  • Schritt 1: Mercaptoaldehydmonomer, das in einem geeigneten Lösungsmittel aus dem Dimer erzeugt wird, wird direkt mit einem beliebigen organischen Glyoxylat der Formel RyOOCCHO umgesetzt, um ein Oxathiolanlactol der Formel (XV) herzustellen.
  • Schritt 2: Die Hydroxylgruppe der Verbindung der Formel (XV) wird mit einem geeigneten Reagenz in einem kompatiblen organischen Lösungsmittel in eine geeignete Fluchtgruppe umgewandelt, um ein wichtiges Oxathiolanzwischenprodukt der Formel (XVI) herzustellen.
  • Schritt 3: Das Oxathiolanzwischenprodukt der Formel (XVI) wird in Gegenwart einer Lewis-Säure mit einer zuvor silylierten Purin- oder Pyrimidinbase umgesetzt. um mit Purin-9'-yl oder Pyrimidinyl-1'-yl substituiertes Oxathiolan der Formel (XVII) herzustellen, in der Z S ist, überwiegend in Form des cis-Isomers herzustellen.
  • Ggfs. kann der Schwefel in dieser Stufe oder einer beliebigen anderen folgenden Stufe oxidiert werden, um Verbindungen herzustellen, in denen Z S=O oder SO, ist.
  • Schritt 4: Die Estergruppe des Oxathiolans der Formel (XVII) wird selektiv mit einem geeigneten Reduktionsmittel in einem kompatiblen organischen Lösungsmittel reduziert, um ein Oxathiolannucleosid der Formel (XVIII) herzustellen.
  • In dieser Stufe wird die Verbindung der Formel (XVIII) bei Bedarf in ihre cisund trans-Isomere getrennt.
  • Schritt 5: Die Hydroxylgruppe der Verbindung der Formel (XVIII) wird mit einer geeigneten Silylschutzgruppe in einem entsprechenden Lösungsmittel geschützt, um ein Oxathiolan der Formel (XIX) herzustellen.
  • Schritt 6: Die R2-Base der Formel (XIX-A) kann zwischendurch durch die Reaktion mit einem geeigneten Reagenz in eine andere Base R, umgewandelt werden, um ein Oxathiolan der Formel (XX) herzustellen.
  • Schritt 7: Die Schutzgruppe R1 der Verbindung der Formel (XX) wird unter neutralen Bedingungen unter Einsatz eines geeigneten Reagenz in einem geeigneten Lösungsmittel entfernt, um das Oxathiolan der Formel (I) herzustellen.
  • Schema 2
    Figure 00160001
  • Schema 2a:
  • Schritt 1: Mercaptoacetaldehyddimer in Pyridin wird direkt mit Ethylglyoxylat umgesetzt, um ein Oxathiolanlactol der Formel (XV-A) herzustellen.
  • Schritt 2: Die Hydroxylgruppe der Verbindung der Formel (XV-A) wird mit Acetylchlorid in einem kompatiblen organischen Lösungsmittel zu einer Acetalfluchtgruppe umgewandelt, um ein Zwischenprodukt der Formel (XVI-A) herzustellen.
  • Schritt 3: Das Oxathiolanzwischenprodukt der Formel (XVI-A) wird in Gegenwart von Trimethylsilyliodid mit zuvor silyliertem Uracil umgesetzt, um Uracil-1'-yloxathiolan der Formel (XVII-A) überwiegend in Form des cis-Isomers herzustellen.
  • Schritt 4: Die Estergruppe des Oxathiolans der Formel (XVII-A) wird selektiv mit Natriumborhydrid in Methanol reduziert, um ein Oxathiolannucleosid der Formel (XVIII-A) herzustellen.
  • Schritt 5: Die Hydroxylgruppe der Verbindung der Formel (XVIII-A) wird mit t-Butyldimethylsilyl in Dimethylformamid (DMF) geschützt, um ein Oxathiolan der Formel (XIX-A) herzustellen.
  • Schritt 6: Die Uracilbase der Formel (XIX-A) kann zwischendurch durch die Reaktion mit p-Chlorphenoxyphosphoroxychlorid zu Cytosin umgewandelt werden. Daran schließt sich die Aminierung mit Ammoniak in Methanol an, um ein Oxathiolan der Formel (XX-A) herzustellen.
  • Schritt 7: Die Silylgruppe der Verbindung der Formel (XX-A) wird unter neutralen Bedingungen unter Verwendung von tetra-N-Butylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran entfernt, um das Oxathiolan der Formel (I) herzustellen: Schema 2a
    Figure 00180001
  • Obwohl das Verfahren von Schema 2 im Allgemeinen Nucleosidanaloge zur Verfügung stellt, die überwiegend in ihrer cis-Form vorliegen, wird ein solches Verfahren wegen hoher cis-Selektivität besonders für Pyrimidinbasen bevorzugt.
  • Für Purin ist das Verhältnis mäßig, obwohl das Verfahren von Schema 2 mehr cis-Isomer als trans-Isomer liefert. Ein alternatives Verfahren ist entwickelt worden, um Purinylnucleoside in einem hohen Verhältnis von cis zu trans zu erhalten.
  • Kurz gesagt bleiben die Schritte 1 und 2 von Schema 2 gleich, jedoch wird das Kupplungsverfahren (Schritt 3) zwischen der Verbindung der Formel (XVI) und der Base (vorzugsweise Purin) wie folgt modifiziert:
  • Schritt 3a: Das Oxathiolanzwischenprodukt der Formel (XVI) wird mit einer halogenhaltigen Silyl-Lewis-Säure wie Trimethylsilyliodid umgesetzt, um ein Zwischenprodukt der Formel (XXVI) herzustellen
    Figure 00190001
    bei dem es sich um den Iodester des Zwischenprodukts der Formel (XVI) handelt.
  • Schritt 3b: Das Zwischenprodukt der Formel (XXVI) wird dann unter basischen Bedingungen mit einer Base (vorzugsweise einem Purin) gemischt, um das Zwischenprodukt der Formel (XVII) überwiegend in Form des cis-Isomers herzustellen.
  • Als Alternative zum Verfahren 2 ist ein drittes erfindungsgemäßes Verfahren zur Herstellung von Oxathinlanverbindungen in Schema 3 zu sehen. Dieses Verfahren wird unter Verwendung spezifischer Reagenzien und Verbindungen beispielsweise in Schema 3A veranschaulicht.
  • Die verschiedenen Schritte zu der in Schema 3 gezieigten Synthese können kurz wie folgt beschrieben werden.
  • Schritt 1: Ähnlich wie in Schema 2.
  • Schritt 2: Die Hydroxylgruppe des Zwischenprodukts der Formel (XV) wird mit einem geeigneten Reagenz in einem kompatiblen organischen Lösungsmittel in eine Fluchtgruppe umgewandelt, um ein wichtiges Zwischenprodukt der Formel (XXI) herzustellen.
  • Schritt 3': Die Estergruppe des Zwischenprodukts der Formel (XXI) wird mit einem geeigneten Reduktionsmittel in einem kompatiblen organischen Lösungs mittel selektiv reduziert und die resultierende Hydroxylgruppe direkt mit einer geeigneten Gruppe R1 geschützt, um ein Oxathiolan der Formel (XXII) herzustellen.
  • Schritt 4': Das Oxathiolan der Formel (XXII) wird in Gegenwart einer Lewis-Säure (vorzugsweise TMSOTf TMSI. TiCl4 oder SnCl4) mit einer zuvor silylierten Purin- oder Pyrimidinbase umgesetzt, um Pyrimidin-1'-yl- oder Purin-9'-yloxathiolan der Formel (XXIII) herzustellen, in der Z S ist (und ggfs. zu S=O oder SO2 oxidiert wird).
  • Schritt 5': Die in Formel (XXIII) gezeigte Base R2 wird in einem Lösungsmittel mit Essigsäureanhydrid acyliert, um eine Verbindung der Formel (XXIV) herzustellen, in der R2' ein acyliertes R2 ist, das für die leichtere Trennung der Isomere sorgt.
  • Daher wird die Verbindung der Formel (X) in dieser Stufe bei Bedarf in ihr cisoder trans-Isomer getrennt.
  • Schritt 6': Die Acetylfunktionalität der Verbindung der Formel (XXIV) wird unter basischen Bedingungen hydrolysiert und ergibt ein Oxathiolan der Formel (XXV).
  • Schritt 7': Die Entfernung der R1-Schutzgruppe wird durch geeignete Reagenzien in einem kompatiblen Lösungsmittel durchgeführt, um ein Oxathiolan der Formel (I) herzustellen.
  • Schema 3
    Figure 00210001
  • Schema 3a
  • Schritt 2: Die Hydroxylgruppe des Zwischenprodukts von Formel (XV-A) wird mit Methylchlorformiat in einem kompatiblen organischen Lösungsmittel zu einer Acetalfluchtgruppe umgewandelt. um das Zwischenprodukt der Formel (XXI-A) herzustellen.
  • Schritt 3': Die Estergruppe des Zwischenprodukts der Formel (XXI-A) wird mit Natriumborhydrid in Methanol selektiv reduziert und die resultierende Hydroxylgruppe direkt mit t-Butyldiphenylsilyl geschützt. um ein Oxathiolan der Formel (XXII-A) zu ergeben.
  • Schritt 4': Das Oxathiolan der Formel (XXI-A) wird in Gegenwart von Trimethylsilyltriflat oder Iodtrimethylsilan mit zuvor silyliertem Cytosin umgesetzt. um Cytosin-1'-yloxathiolan der Formel (XXIII-A) herzustellen.
  • Schritt 5': Die Aminfunktion des Cytosins der Verbindung (XXIII-A) wird mit Essigsäureanhydrid in Pyridin acyliert, um eine Verbindung der Formel (XXIV-A) herzustellen, damit die cis- und trans-Isomere getrennt werden können.
  • Schritt 6': Die Acetylfunktionalität der Verbindung der Formel (XXIV-A) wird unter basischen Bedingungen hydrolysiert, um ein Oxathiolan der Formel (XXV-A) herzustellen.
  • Schritt 7': Die Entfernung der Silylgruppe erfolgt dadurch, dass man tetra-n-Butylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran verwendet, um ein Oxathiolan der Formel (1) herzustellen.
  • Schema 3a
    Figure 00230001
  • Im erfindungsgemäßen Verfahren sind folgende Zwischenprodukte besonders wichtig:
    trans-2-Hydroxymethyl-5-acetoxy-l,3-oxathiolan;
    cis-2-Benzoyloxymethyl-5-hydroxy-1,3-oxathiolan, trans-2-Benzoyloxymethyl-5-hydroxy-l,3-oxathiolan und deren Gemische;
    cis-2-Benzoyloxymethyl-5-(4',5'-dichlorbenzoyloxy)-1,3-oxathiolan, trans-2-Benzoyloxymethyl-5-(4',5'-dichlorbenzoyloxy)-1,3-oxathiolan und deren Gemische;
    cis-2-Benzoyloxymethyl-5-trimethylacetoxy-l,3-oxathiolan; rans-2-Benzoyloxymethyl-5-trimethylacetoxy-l,3-oxathiolan und deren Gemische;
    cis-2-Benzoyloxymethyl-5-(2',2',2'-Trichlorethoxycarbonyloxy)-1,3-oxathiolan, trans-2-Benzoyloxymethyl-5-(2',2',2'-Trichlorethoxycarbonyloxy)-1,3-oxathiolan und deren Gemische;
    cis-2-Benzoyloxymethyl-5-(ethoxycarbonyloxy)-1,3-oxathiolan, trans-2-Benzoyloxymethyl-5-(ethoxycarbonyloxy)-1,3-oxathiolan und deren Gemische;
    cis-2-Benzoyloxymethyl-5-(methoxycarbonyloxy)-1,3-oxathiolan, trans-2-Benzoyloxymethyl-5-(methoxycarbonyloxy)-1,3-oxathiolan und deren Gemische, cis-2-Benzoyloxymethyl-5-benzoyloxy-1,3-oxathiolan, trans-2-Benzoyloxymethyl-5-benzoyloxy-l,3-oxathiolan und deren Gemische;
    cis-2-Benzoyloxymethyl-5-acetoxy-l,3-oxathiolan, trans-2-Benzoyloxymethyl-5-acetoxy-l,3-oxathiolan und deren Gemische;
    cis-2-Carboethoxy-5-methoxycarbonyloxy-l,3-oxathiolan, trans-2-Carboethoxy-5-methoxycarbonyloxy-l,3-oxathiolan und deren Gemische;
    cis-2-Carboethoxy-5-acetoxy-l.3-oxoathiolan, trans-2-Carboethoxy-5-acetoxy-1,3-oxoathiolan und deren Gemische;
    cis-2-Carboethoxy-5-(N4'-acetylcytosin-1'-yl)-1,3-oxathiolan;
    cis-2-Carboethoxy-5-(cytosin-1'-yl)-1,3-oxathiolan:
    cis-2-Carboethoxy-5-(uracil-1'-yl)-1,3-oxathiolan;
    cis-2-Benzoyloxymethyl-5-(cytosin-1'-yl)-1,3-oxathiolan;
    cis-2-Ethyl-5-iod-l,3-oxathiolan-2-carboxylat, trans-2-Ethyl-5-iod-1,3-oxathiolan-2-carboxylat und deren Gemische;
    cis-2-Ethyl-5-(6'-chlorpurin-9'-yl)-1,3-oxathiolan-2-carboxylat, trans-2-Ethyl-5-(6'-chlorpurin-9'-yl)-1,3-oxathiolan-2-carboxylat und deren Gemische;
    cis-2-Ethyl-5-(6'-chlorpurin-7'-yl)-1,3-oxathiolan-2-carboxylat, trans-2-Ethyl-5-(6'-chlorpurin-7'-yl)-1,3-oxathiolan-2-carboxylat und deren Gemische;
    sowie cis-2-Carboethoxy-5-hydroxy-l,3-oxathiolan, trans-2-Carboethoxy-5-hydroxy-l,3-oxathiolan und deren Gemische;
    sowie cis-2-Benzoyloxymethyl-5-benzoyloxy-5-1.3-oxathiolan, trans-2-Benzoyloxymethyl-5-benzoyloxy-5-1.3-oxathiolan und deren Gemische;
    cis-2-Acetoxymethyl-5-acetoxy-l,3-oxathiolan, trans-2-Acetoxymethyl-5-acetoxy-l,3-oxathiolan und deren Gemische.
  • Über einige der vorstehend beschriebenen Schritte ist im Zusammenhang mit der Purinnucleosidsynthese berichtet worden, z.B. in "Nucleoside Analogues – Chemistry, Biology and Medical Applications", R.T. Walker et al., Herausg., Plenum Press, New York (1979), S. 193-223. Dieser Text wird durch Bezugnahme in diese Anmeldung aufgenommen.
  • Es liegt auf der Hand, dass die Reaktionen der vorstehend beschriebenen Verfahren die Verwendung von Ausgangsmaterialien mit geschützten funktionellen Gruppen erfordern können oder praktischerweise mit solchen Ausgangsmaterialien durchgeführt werden. In diesem Fall kann es erforderlich sein, diese Gruppen in einem Zwischenschritt als letzten Schritt zu entschützen, um die erwünschte Verbindung herzustellen. Das Schützen und Entschützen funktioneller Gruppen kann auf herkömmliche Weise durchgeführt werden. So können Aminogruppen zum Beispiel durch eine aus Aralkyl (z.B. Benzyl). Acyl oder Aryl (z.B. 2.4-Dinitrophenyl) ausgewählte Gruppe geschützt werden; die anschließende Entfernung der Schutzgruppen erfolgt nach Bedarf durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse unter Standardbedingungen. Hydroxylgruppen können unter Verwendung aller herkömmlichen Hydroxylschutzgruppen geschützt werden, wie z.B. in "Protective Groups in Organic Chemistry", Herausg. J.F.W. McOmie (Plenum Press, 1973) oder "Protective Groups in Organic Synthesis" von Theodora W. Greene (John Wiley & Sons, 1991) beschrieben. Beispiele für geeignete Hydroxylschutzgruppen umfassen Gruppen, die aus Aralkyl (z.B. Benzyl, Diphenylmethyl oder Triphenylmethyl), heterocyclischen Gruppen wie Tetrahydropyranyl, Acyl (z.B. Acetyl oder Benzoyl) und Silylgruppen wie Trialkylsilyl (z.B. t-Butyldimethylsilyl ausgewählt werden. Die Hydroxylschutzgruppen können durch herkömmliche Techniken entfernt werden. So können beispielsweise Alkyl, Silyl, Acyl und heterocyclische Gruppen durch Solvolyse, z.B. Hydrolyse unter sauren oder basischen Bedingungen entfernt werden. Aralkylgruppen wie Triphenylmethyl können auf ähnliche Weise durch Solvolyse, z.B. durch Hydrolyse unter sauren Bedingungen entfernt werden. Aralkylgruppen wie Benzyl können beispielsweise durch Hydrolyse gespalten werden. Auch Silylgruppen können auf einfache Weise entfernt werden. Dazu wird ein Fluoridionenquelle wie tetra-n-Butylammoniumfluorid verwendet.
  • In den vorstehenden Verfahren werden die Verbindungen der Formel (I) im allgemeinen als Gemisch aus den cis- und trans-Isomeren erhalten. Jedoch kann in dem in Schema 2 gezeigten Verfahren das Verhältnis von cis zu trans bei Pyrimidinen 15 : 1 erreichen, während es sich bei Purinen im Falle des modifizierten Verfahrens von Schema 2 dem Wert 10 : 1 annähern kann.
  • Getrennt werden können diese Isomere beispielsweise durch Acetylierung, z.B. mit Essigsäureanhydrid, an die sich eine physische Trennung anschließt, z.B. eine Chromatographie auf Kieselgel und Deacetylierung, z.B. mit Methanolammoniak oder durch fraktionierende Kristallisation.
  • Pharmazeutisch verträgliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können wie in US-A-4,383,114 beschrieben hergestellt werden. Wenn beispielsweise ein Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel (I) hergestellt werden soll, kann das Produkt aus einem beliebigen der vorstehenden Verfahren durch Behandlung der resultierenden freien Base mit einer geeigneten Säure in einem herkömmlichen Verfahren in ein Salz umgewandelt werden.
  • Pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze können durch Umsetzung der freien Base mit einer geeigneten Säure, ggfs. in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels wie eines Esters (z.B. Ethylacetat) oder eines Alkohols (z.B. Methanol, Ethanol oder Isopropanol) hergestellt werden. Anorganische basische Salze können durch Umsetzung der freien Base mit einer geeigneten Base wie einem Alkoxid (z.B. Natriummethoxid) ggfs. in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Alkohol (z.B. Methanol) hergestellt werden. Pharmazeutisch verträgliche Salze können mit herkömmlichen Verfahren auch aus anderen Salzen hergestellt werden, darunter andere pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen der Formel (I).
  • Eine Verbindung der Formel (I) kann durch die Reaktion mit einem Phosphorylierungsmittel wie POCl3 oder einem geeigneten Veresterungsmittel wie einem Säurehalogenid bzw. -anhydrid in ein pharmazeutisch verträgliches Phosphat oder einen anderen Ester umgewandet werden. Ein Ester oder Salz einer Verbindung der Formel (I) kann z.B. durch Hydrolyse in die Stammverbindung umgewandelt werden.
  • Wenn die Verbindung der Formel (I) als Einzelisomer gewünscht wird, ist sie entweder durch Aufspaltung des fertigen Produkts oder durch stereospezifische Synthese aus einem isomerisch reinen Ausgangsmaterial oder einem geeigneten Zwischenprodukt erhältlich.
  • Die Aufspaltung des fertigen Produkts bzw. eines Zwischenprodukts oder Ausgangsprodukts dafür kann durch jedes in der Technik bekannte geeignete Verfahren erfolgen, siehe z.B. "Stereochemistry of Carbon Compounds" von E.L. Eliel (McGraw Hill, 1962) und "Tables of Resolving Agents" von S.H. Wilen.
  • Die Erfindung wird anhand folgender Beispiele näher beschrieben. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.
  • Die Beispiele 1 bis 7 und 19 bis 23 betreffen das in Schema 1 dargestellte Verfahren. Die Beispiele 8 bis 10 und 13 bis 18 betreffen das in Schema 2 dargestellte Verfahren, und die Beispiele 1, 12 und 19 bis 21 betreffen das in Schema 3 dar gestellte Verfahren. Die Beispiele 24 und 25 betreffen das in Schema 2 dargestellte und auf Seite 20 dieser Anmeldung zusammengefasste modifizierte Verfahren (vorzugsweise für Purine).
  • Beispiele Beispiel 1: cis- und trans-2-Benoyloxymethyl-5-hydroxy-l,3-oxathiolan
    Figure 00280001
  • Eine Lösung aus 216,33 g (1,32 Mol) Benzolyoxyacetaldehyd und 100,31 g (0,66 Mol) 1,4-Dithian-2,5-diol in 373 ml (4,61 mol) Pyridin wurde unter einer Stickstoffatmosphäre bei 60 bis 65°C eine Stunde lang erhitzt, bis sich alle Feststoffe aufgelöst hatte. Nach dem Abkühlen wurde Pyridin durch Destillation entfernt und der Rückstand unter Verwendung vo EtOAc : Hexanen (1 : 2) als Elutionsmittel auf einer Kieselgelsäule gereinigt, um 268,5 g der Titelverbindungen (2 : 1 trans : cis) zu ergeben.
  • 1H NMR (CDC13) δ 3,03 (m, CH2S) 4,40 (m, CH2O), 4,70 (brs, 0,66H), 4,83 (brs, 0,33H), 5,45 m (m, 0,33H), 5,62 (t, 0,66H, J = 5 Hz), 5,73 (brs, 0,33H), 5,88 (brs, 0,66H), 7,94 (d, 0,66H, J = 7,3 Hz), 7,98 (d, 1,33H, J = 7,3 Hz), 7,49 (t, 1H, J = J7Hz), 7,99 (d, 2H, J = 7,3 Hz).
  • 13C NMR (CDCl3) trans-Isomer δ 37,9, 65,9, 80,6, 99,6, 129,5, 129,3, 128,2 133,0, 166,2 cis-Isomer δ 38,5, 65,9, 82,1, 10,4, 128,3, 129,3, 133,0, 166,3
  • Beispiel 2 cis- und trans-2-Benzoyloxymethyl-5-acetoxy-l,3-oxathiolan
    Figure 00280002
  • Zu einer wie in Beispiel 1 hergestellten Lösung von 29,76 g (0,132 Mol) cis- und trans-2-Benzoyloxymethyl-5-hydroxy-l,3-oxathiolan in Dichlormethan (65 ml) und Pyridin (32 ml) gab man bei 0 bis 5°C über 1,5 bis 2 Stunden tropfenweise 28,1 ml (0,395 Mol) Acetylchlorid. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0 bis 5°C 30 Minuten gerührt und dann vorsichtig auf eine kalte (0°C) Lösung von gesättigtem Bicarbonat gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die Wasserschicht mit Dichlormethan (3 × 20 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit gesättigtem Natriumbicarbonat (3 × 20 ml) und Salzlösung (20 ml) gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren wurden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Dabei entstanden 32,1 g rohes Produkt, das durch Kugelrohr-Destillation oder Filtration durch eine kurze Kieselgelsäule (Elutionsmittel Hexane : EtOAc 3 : 1) gereinigt wurde. Das gereinigte Produkt bestand aus einem 3 : 1 Gemisch aus trans- : cis-Isomeren.
  • 1H NMR (CDC13) δ 2.09 (s, 0,75H), 2,10 (s, 2,25 H), 3,22 (m, 2H), 4,54 (m, 2 H), 5,68 (m, 1H), 6,64 (d, 0,25H, J = 4,2 Hz), 6,72 (d, 0,75H, J = 4,1 Hz), 7,45 (dd, 2H, J = 7,6 Hz), 7,55 (t, 1H, 7 = 7,3 Hz), 8,05 (dd, 2H, J = 7,4 Hz).
  • 13C NMR (CDCl3) trans-Isomer δ 20,7, 37,3, 65,8, 83,1, 98,9, 128,2, 129,4, 129,5, 133,0, 165,78, 169,6 cis-Isomer δ 20,7, 37,9, 67,5, 84,4, 99,1, 128,2, 129,4, 129,5, 133,0, 165,7, 169,5.
  • Die trans-Verbindung kann durch Waschen des Gemischs mit Ethanol und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum isoliert werden.
  • Schmelzpunkt 67 bis 68°C.
  • 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,10 (s, 3H), 3,18 (d, 1H), 3,39 (dd, 1H), 4,48 (d, 2H), 5,67 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,70 (m, 1H), 7,98 (m, 2H).
  • Beispiel 3 trans-2-Benzoyloxymethyl-5-acetoxy-l,3-oxathiolan
    Figure 00290001
  • Eine Lösung von Benzoyloxyacetaldehyd (ca. 465 g) in Toluol (ca. 21) wurde mit 1,4-Dithian-2,5-diol (227,2 g, 1,49 Mol) behandelt und die Suspension 5 Stunden gerührt und bei 75 bis 80°C erhitzt. Das Gemisch wurde auf 25 bis 30°C gekühlt und der verbleibende Feststoff (nicht umgesetztes Dithian) wurde durch Filtration gesammelt.
  • Das Filtrat wurde mit Pyridin verdünnt (362 ml, 4,48 Mol) und die resultierende Lösung auf 0 bis 5°C gekühlt. Acetylchlorid (316,8 ml, 4,46 Mol) wurde über 20 Minuten so zugesetzt, dass die Temperatur im Bereich von 0 bis 20°C gehalten wurde; dann wurde das Gemisch 30 Minuten bei 27 bis 30°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 5 bis 10°C gekühlt und so mit 1M Salzsäure (1,91 1,9 Mol) versetzt, dass die Temperatur im Bereich von 5 bis 20°C gehalten wurde. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase mit Toluol (1,91) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (2,81) gewaschen. Die organische Phase wurde im Vakuum bei ca. 45°C zu einem Öl konzentriert. Dieses Öl wurde mit Ethanol (IMS, 31) verdünnt und erneut zu einem Öl konzentriert. Dieses wurde mit Ethanol (IMS, 2,51) behandelt und das Gemisch bei 0 bis 5°C 3,5 Stunden gerührt. Die resultierende Suspension wurde bei 2°C 17 Stunden gelagert. Das Produkt wurde durch Filtration isoliert und ergab die Titelverbindung als cremefarbenen Feststoff, 147,3 g, Schmelzpunkt 67-68°C.
  • 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,98 (m, 2H, aromatisch), 7,70 (m, 1H, aromatisch), 7,56 (m, 2H, aromatisch), 6,65 (d, 1H, C5-H), 5,67 (d, 1H, C2-H), 4,48 (d, 2H, CH2-C2), 3,39 (dd, 1H, C4-H2), 3,18 (d, 1H, C5-H2), 2,10 (s, 3H, OCO-CH3).
  • Beispiel 4 cis- und trans-2-Benzoyloxymethyl-5-(3',4'-dichlorbenzoyloxy)-1,3-oxathiolan
    Figure 00300001
  • Ein wie in Beispiel 1 hergestelltes Gemisch aus cis- und trans-Benzoyloxymethyl-5-hydroxy-l,3-oxathiolan (8,99 g, 39,8 mMol) wurde wie in Beispiel 2 beschrieben mit 8,3 g (39,5 mMol) 3,4-Dichlorbnzoylchlorid in Dichlormethan (30 ml) und Pyridin (9,6 m) umgesetzt und ergab 4.86 g der erwünschten Verbindungen in einem Verhältnis von 1 : 1.
  • 1H NMR (CDCl3) δ 3,35 (m, 2H), 4,55 (m, 2H), 5,72 (m, 1H), 6,80 (m, 0,5H), 6,93 (m, 0,5H), 7,26 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 7,38 (m, 1H), 7,82 (m, 2H)
  • 13C NMR (CDCl3) δ 37,4, 38,1, 65,9, 67,3, 83,5, 84,9, 100,1, 100,4, 128,5, 129,5, 129,6, 129,7, 129,8, 130,7, 131,7, 133,1, 133,3, 133,4, 138,3, 163,5, 163,6, 166,0, 166,2.
  • Beispiel 5 cis- und trans-2-Benzoyloxymethyl-5-trimethylacetoxy-l,3-oxathiolan
    Figure 00310001
  • Ein wie in Beispiel 1 hergestelltes Gemisch aus cis- und trans-2-Benzoyloxymethyl-5-hydroxy-l,3-oxathiolan (8,9 g, 39,6 mMol) wurde wie in Beispiel 2 beschrieben mit 14,6 ml (1 18,8 mMol) Trimethylacetylchlorid in Dichlormethan (35 ml) und Pyridin (9,6 ml) umgesetzt und ergab 7,94 g der erwünschten Verbindung im Verhältnis 1 : 1.
  • 1H NMR (CDCl3) δ 1,20 (s, 9H), 3,16 (dd, 1H), 3,30 (m, 1H), 4,50 (m, 2H), 5,60 (m, 1H), 6,65 (d, 0,5H, J = 4,7 Hz), 6,68 (d, 0,5H, J = 4,1 Hz), 7,43 (m, 2 H), 7,53 (m, 1H), 8,05 (d, 2H, J = 7,8 Hz)
  • 13C NMR (CDCl3) δ 26,6, 37,3, 37,9, 38,4, 38,7, 66,0, 68,1, 83,1 84,5, 99,2, 99,7, 128,5, 129,7, 129,8, 129,9, 133,3, 166,2. 177,4.
  • Beispiel 6 cis- und trans-Benzoyloymethyl-5-(2',2',2'-trichlorethoxycarbonyloxy)-1,3-oxathiolan
    Figure 00320001
  • Ein wie in Beispiel 1 hergestelltes Gemisch aus cis- und trans-2-Benzoyloxymethyl-5-hydroxy-l,3-oxathiolan, 4,47 g (19,8 mMol) wurde wie in Beispiel 2 beschrieben mit 8,2 ml (59,4 mMol) 2,2,2-Trichlorethylchlorformiat in Pyridin (4,8 ml) und Dichlormethan (150 ml) umgesetzt und ergab 6,0 g der Titelverbindung im Verhältnis 2 : 1.
  • 1H NMR (CDCl3) δ 3,32 (m, 2H), 4,74 (m, 2H), 4,80 (s, 2H), 5,71 (m, 1H), 6,55 (brs, 0,33H), 6,62 (d, 0,66H), 7,41 (dd, 2H), 7,53 (t, 1H), 8,00 (d, 2H).
  • 13C NMR (CDCl3) trans-Isnmer δ 37,0, 65,6, 77,0, 83,6, 98,8, 102,9, 128,4, 129,6, 129,7, 133,3, 133,4, 153,1, 165,8 cis-Isomer 6 37,6, 67,6, 85,0, 93,9, 102,9, 128,4, 129,6, 129,7, 133,3, 152,6, 165,8.
  • Beispiel 7 cis- und trans-2-Benzoyloxymethvl-5-ethoxycarbonyloxy-l,3-oxathiolan
    Figure 00320002
  • Ein wie in Beispiel 1 hergestelltes Gemisch aus cis- und trans-2-Benzoyloxymethyl-5-hydroxy-l,3-oxathiolan, 149 g (6,6 mMol) wurde wie in Beispiel 2 beschrieben mit Ethylchlorformiat (1,3 ml : 13,2 mMol) und Pyridin (3,3 ml) umgesetzt und ergab 1,51 g der Titelverbindung.
  • 1H NMR (CDCl3) δ 1,19 (t, 3H, J = 6,5 Hz), 3,16 (m, 2H), 4,10 (q, 2H, J = 6,5), 4,43 (m, 2H), 5,61 (m, 1H), 6,45 (d, 0,33H, J = 3,5 Hz), 6,54 (d, 0,66H, J = 4,1 Hz), 7,36 (dd, 2H, J = 7,4 Hz), 6,54 (d, 0,66H, J = 4,1 Hz), 7,36 (dd, 2 H, J = 7,4 Hz), 7,46 (t, 1H, 7,6 Hz), 7,95 (d, 2H, J = 7,2 Hz).
  • 13C NMR (CDCl3) trans δ 13,4, 36,7, 63,7, 65,5, 82,9, 101,6, 129,3, 129,4, 128,1, 132,8, 153,4, 165,6
  • 13C δ 13,4, 37,3, 63,7, 67,0, 84,3, 101,7, 129,3, 129,4, 128,1, 132,8, 153,3, 165,6.
  • Beispiel 8 cis- und trans-Carboethoxy-5-hydroxy-l,3-oxathiolan
    Figure 00330001
  • Ein Gemisch aus dem Mercaptoacetaldehyddimer (5,1 g, 33,65 mMol), Ethylglyoxylat (8,58 g, 2,5 Äquivalente) und ein magnetischer Rührstab wurden in einen Rundbodenkolben eingebracht. Nach einer Spülung mit Argon wurde das Gemisch unter Rühren mit einer Wärmepistole erwärmt, bis man ein hellgelbes Öl erhielt (etwa 3 bis 5 Minuten). Das Rohprodukt wurde dann durch Flash-Säulenchromatographie (45% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt, um das erwünschte Material (7 g, 58% Ausbeute) als Isomerepimergemisch mit C-5 herzustellen.
  • Hinweis: Ethylglyoxylat wurde nach dem von T.R. Kelly und Mitarbeitern beschriebenen Verfahren hergestellt ["Synthesis, 544 [1972].
  • 1H NMR (CDC13) δ 1,30 (m, 3H), 3,11 (m, 2H), 4,21 (m, 2H), 5,56 (s, 0,5H), 5,59 (s, 0,5H), 5,89 (m, 0,5H), 6,02 (m, 0,5H)
  • 13C NMR (CDCl3) δ 13,7, 38,2, 40,0, 61,8, 62,5, 77,7, 79,8, 101,3, 103,0, 170,1.
  • Beispiel 9 cis und trans-2-Carboethoxy-5-methoxycarbonyloxy-l,3-oxathiolan
    Figure 00340001
  • Zu einer kalten (-25°C) gerührten Lösung aus der wie in Beispiel 8 hergestellten rohen Hydroxyverbindung (10 g) und Pyridin (9.1 ml, 0,113 mMol) in trockenem Dichlormethan (20 ml) unter Argon gab man über einen Zeitraum von 5 Minuten langsam Methylchlorformiat (8,7 ml, 0,113 mMol). Nach Abschluss des Eintrags wurde das Kühlbad entfernt und das Reaktionsgemisch 3 Stunden gerührt. Man setzte dem Gemisch Wasser (20 ml) zu und rührte weitere 5 Minuten. Das resultierende Gemisch wurde mit Dichlormethan (150 ml) verdünnt und mit 1 M HCl (3 × 40 ml); gesättigtem Natriumbicarbonat (40 ml) und Salzlösung (40 ml) gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter verringertem Druck erhielt man 9,2 g des rohen Produkts, das durch Flash-Säulenchromatographie (25% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt wurde. Das trans-Carbonat wurde in reiner Form (4,02 g) erhalten, wie das NMR-Spektrum des Materials zeigt. Jedoch erhielt man weiter 1,65 g und stellte bei der NMR-Integration fest, dass diese mit der trans-Verbindung (20%) kontaminiert waren.
  • 1H NMR (CDCl3) trans δ 1,29 (t, 3H, J = 7,1H), 3,24 (d, 1H, J = 11,9 Hz), 3,44 (d von d, 1H, J = 4,1, 11,9 Hz), 3,82 (s, 3H), 4,24 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 5,65 (s, 1 H), 6,69 (d, 1H, J = 4,1 Hz).
  • Beispiel 10 cis- und trans-2-Carboethoxy-5-acetoxy-l,3-oxathiolan
    Figure 00340002
  • Zu einer kalten (0°C) gerührten Lösung aus der in Beispiel 8 hergestellten Hydroxyverbindung (6,0 g, 33,7 mMol) und Pyridin (5,45 ml) in trockenem Dichlor methan (25 ml) unter Argon gab man über einen Zeitraum von 20 Minuten langsam Acetylchlorid (3,60 ml, 1,5 Äquivalente). Das resultierende Gemisch wurde 1 Stunde und 45 Minuten gerührt. Die Analyse des Reaktionsgemischs durch TLC zeigte, dass das gesamte Ausgangsmaterial verbraucht worden war. Das überschüssige Acetylchlorid wurde durch die Zugabe von Methanol (2 ml) abgeschreckt. Das Gemisch wurde mit Ether (150 ml) verdünnt und mit Wasser 3 × 40 ml), 1 M HCl (40 ml) und gesättigtem Natriumbicarbonat (40 ml) gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Durch Entfernung des Lösungsmittels unter verringertem Druck erhielt man 4,67 g des rohen Produkts. Die kombinierten wässrigen Waschlösungen wurden mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die Konzentration des Extrakts ergab ein weiteres Gramm des rohen Produkts. Das kombinierte rohe Produkt wurde einer Flash-Säulenchromatographie (25% Ethylacetat in Hexanen) unterzogen. Dabei erhielt man 2,2 g des trans-Acetats (der weniger polaren Komponente). Das entsprechende cis-Acetat wurde als Gemisch (1,71 g) erhalten, das mit einer kleinen Menge des trans-Isomere kontaminiert war.
  • 1H NMR (CDCl3) trans δ l ,30 (t, 3 N, J = 7,1 Hz), 2,10 (s, 3H), 3,17 (d, 1H, J = 11,8 Hz), 3,44 (dd, 1H, J = 9, 11,8 Hz), 4,25 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 5,65 (s, 1H), 6,80 (d, 1H, J = 4,0 Hz),
  • Beispiel 11 trans-2-Hydroxymethyl-5-acetoxy-l,3-oxathiolan
    Figure 00350001
  • Natriumborhydrid (27 mg, 0,798 mMol) wurde bei 0°C unter einer Argonatmosphäre zu einer magnetisch gerührten Lösung von trans-2-Carboethoxy-5-acetoxy-l,3-oxathiolan (52 mg, 0,236 mMol) in Methanol (1 ml) gegeben. Die dabei entstehende Lösung wurde 25 Minuten bei 0°C gerührt. Die Reaktion wurde mit 2 Tropfen gesättigter Ammoniumchloridlösung abgeschreckt und dann mit Diethylether (4 ml) verdünnt. Das Gemisch wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde durch Saugfiltration entfernt und das Filtrat unter verringertem Druck konzentriert. Das erhaltene rohe Produkt wurde eine Säulenchromato graphie (50% EtOAc-Hexan) unterzogen. Dabei erhielt man 21 mg (50%) der Titelverbindung.
  • 1H NMR (CDCl3) δ 2,11 (s, 3H), 2,22-2,35 (m, 1H), 3,16 (d, 1H, J = 11,6 Hz), 3,33 (d von d, 1H, J = 4,2, 11,6 Hz), 3,70-3,92 (m, 2H), 5,46-5,54 (m, 1H). 6,69 (d, 1H, J = 4,2 Hz).
  • Beispiel 12 cis- und trans-2-Benoyloxymethyl-5-methoxycarbonyloxy-l,3-oxathiolan
    Figure 00360001
  • Eine Lösung aus 17,93 g (0,118 mMol) Mercaptoaldehyddimer und 38,70 g (0,236 mMol) Benzoyloxyacetaldehyd in 57,3 ml (3 Äquivalente) Pyridin wurde erwärmt, bis sich der gesamte Feststoff gelöst hatte. Nach dem Abkühlen wurden 300 ml wasserfreies Methylenchlorid zugesetzt und das Gemisch ca. 30 Minuten bei 0°C gekühlt. Zu dieser Lösung gab man bei 0°C langsam eine Lösung von Methylchlorformiat (57,3 ml, 0,71 mMol) in 80 ml Methylenchlorid. Das Gemisch wurde 12 Stunden gerührt, mit ca. 200 ml Methylenchlorid verdünnt und mehrmals mit Salzlösung gewaschen, um Pyridiniumsalz zu entfernen. Dann wurde die organische Schicht mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde bei 0°C über Magnesiumsulfat getrocknet und dann filtriert. Rückständiges Pyridin wurde im Vakuum entfernt und der organische Rückstand unter Verwendung von Hexanen : Ethylacetat (2 : 1) als Elutionsmittel durch Flash-Chromatographie gereinigt. Dabei entstand ein Gemisch von 2 : 1 trans : cis-Carbonaten (56,3 g, 80%) .
  • 1H NMR (CDCl3) δ 3,25 (d, 1H, J = 3,1 Hz), 3,30 (dd, 1H, J = 3,1 Hz), 3,73 (s, 0,1H), 3,75 (s, 2H), 4,47 (m, 2H), 5,66 (m, 2H), 6,50 (brd, 0,33H), 6,56 (d, 0,66H, J = 3,81 Hz), 7,38 (d, 2H, J = 7,3 Hz), 7,51 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 8,00 (dd, 2H, J = 7,3 Hz),
  • 13C NMR (CDCl3) frans-Isomer δ 36,9, 54,6, 65.7, 83,2, 101,9, 126,3, 128,4, 128,5, 133,1, 154,3, 166,0, cis-Isomer δ 37,6, 54,6, 67,3, 84,7, 102,1, 126,3, 128,4, 128,5, 133,1, 154,3, 165,9.
  • Beispiel 13 cis-2-Carboethoxy-5-(uracil-1'-yl)-1,3-oxathiolat
    Figure 00370001
  • Zu einer gerührten Lösung aus dem wie in Beispiel 10 hergestellten Acetat (468 mg, 2,13 mMol) und bis-silyliertem Uracil (653 mg, 1,2 Äquivalente) in Dichchlormethan unter Argon gab man Trimethylsilyliodid (303 μl, 1 Äquivalent). Die resultierende gelbe Lösung wurde 6,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Wie die TLC (Kieselgel) zeigte, wurde das gesamte Ausgangsmaterial verbraucht. Die Reaktion wurde mit einem 1 : 1-Gemisch gesättigter Lösungen von Natriumbicarbonat und Natriumthiosulfat (5 ml) abgeschreckt. Nach 15 Minuten Rühren wurde das Gemisch mittels mehr Dichlormethan (30 ml) in einen Trenntrichter überführt. Die wässrige Phase wurde entfernt und die organische Schicht mit gesättigter Natriumbicarbonat-Natriumthiosulfat-Lösung (1 : 1, 10 ml), Wasser (10 ml) und Salzlösung (10 ml) gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels unter verringertem Druck ergab das rohe Produkt, das mit einem l : 1-Gemisch aus Ethylacetat und Hexan (etwa 10 ml) pulverisiert wurde. Der Niederschlag wurde durch Saugfiltration gesammelt und dann unter Vakuum getrocknet, wobei man 346 mg (60%) des Nucleosids als kristallinen weißen Feststoff erhielt. Die Analyse der pulverisierten Substanz durch TLC zeigt, dass sie das gewünschte Produkt enthielt; doch es wurde nicht versucht, diese Verbindung zu isolieren. Das 300 MHz-Protonen-NMR-Spektrum des Produkts zeigt, dass es aus nur einem Isomer bestand.
  • 1H NMR (CDCl3) δ 1,34 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 3,16 (dd, lH, 1 = 7,7 Hz), 3,42 (dd, 1H, J = 4,8, 12,0 Hz) , 4,29 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 5,82 (dd, 1H, J = 2,1, 8,2 Hz), 6,46 (dd, 1H, J = 4,7, 7,5 Hz), 8,32 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 8,53 (brs, 1H)
  • 13C NMR (CDCl3) δ 14,2, 35,4, 62,8, 78,1, 89,5, 103,5, 140,8, 151,1, 163,9, 170,9.
  • Beispiel 14 cis-2-Carboethoxy-5-(uracil-1'yl)-1,3-oxathiolan
    Figure 00380001
  • Zu einer gerührten Lösung aus einem Gemisch der cis- und trans-Carbonate (Beispiel 9; 4 : 1 gemäß NMR; 60 mg; 0,254 mMol) und syliliertem Uracil (78 mg, 1,2 Äquivalente) in trockenem Dichlormethan (1,5 ml) unter Argon gab man TMS-I (36 μl, 1,0 Äquivalent). Die resultierende hellgelbe Suspension wurde bei Raumtemperatur 80 Minuten gerührt. Nach diesem Zeitraum war das gesamte Ausgangsmaterial verbraucht (TLC). Die Reaktion wurde mit einem 1 : 1-Gemisch (1 ml) aus gesättigtem Natriumbicarbonat und Natriumthiophosphat abgeschreckt und dann mit Dichlormethan (4 ml) verdünnt. Das Gemisch wurde gerührt, bis eine farblose zweiphasige Suspension entstand. Diese Suspension wurde mittels zusätzlichem Dichlormethan (25 ml) in einen Trenntrichter verbracht, mit gesättigtem Natriumthiophosphat und Salzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Durch die Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum erhielt man das rohe Produkt. Das Pulverisieren des rohen Produkts mit einem 1 : 1-Gemisch (3 ml) aus Dichlormethan und Ethylacetat ergab einen weißen Feststoff, der durch Saugfiltration gesammelt und unter Vakuum getrocknet wurde (31 mg). Das NMR-Spektrum dieses Materials zeigt, dass es nur aus dem cis-Nucleosid bestand. Die pulverisierte Substanz wurde unter verringertem Druck konzentriert und dann einer Flash-Säulenchromatographie (1 : 1 Ethylacetat : Dichlormethan) unterzogen, um weitere 8 g weißen Feststoff herzustellen. Das NMR-Spektrum dieser Substanz zeigte, dass es sich um ein 2,5 : 1-Gemisch aus den cis- und trans-Isomeren unter Begünstigung des cis-Isomers handelte. Die Gesamtausbeute dieser Reaktion war 58 % und die Stereoselektivität betrug etwa 13 : 1 zugunsten des cis-Isomers, das die gleichen physikalischen Daten aufwies wie in Beispiel 13.
  • Beispiel 15 cis-2-Hydroxymethyl-5-(uracil-1'-yl)-1,3-oxathiolan
    Figure 00390001
  • Zu einer gerührten Lösung des in den Beispielen 13 oder 14 erhaltenen Kondensationsprodukts (33 mg, 0,107 mMol) in einem 2 : 1-Lösungsmittelgemisch aus Dichlormethan und Methanol (1,5 ml) gab man bei Raumtemperatur unter Argon Natriumborhydrid (8 mg, 2 Äquivalente). Das resultierende Gemisch wurde eine Stunde gerührt. Die Analyse des Reaktionsgemischs durch TLC zeigte, dass noch eine erhebliche Menge des Ausgangsmaterials vorhanden war. Man gab zusätzliche Hydrid (etwa 10 g) zu und rührte weitere eineinhalb Stunden. Das überschüssige Hydrid wurde durch Zugabe eines Tropfens gesättigter Ammoniumchloridlösung abgeschreckt. Nachdem man mit Tetrahydrofuran (3 ml) verdünnt hatte, rührte man das gelatineartige Gemisch 30 Minuten. Das anorganische Salz wurde durch Saugfiltration durch ein Celite-Kissen entfernt. Die Konzentration des Filtrats unter verringertem Druck ergab das Rohprodukt, das einer Säulenchromatographie (100% Ethylacetat, Kieselgel) unterzogen wurde, um den erwünschten Alkohol (25 mg, 90%) als weißen Feststoff herzustellen.
  • Das 300 MHz-Protonen-NMR-Spektrum der auf diese Weise erhaltenen Verbindung erwies sich als identisch mit dem der durch ein anderes Verfahren hergestellten Substanz. Daher war die Stereochemie des durch dieses neue Verfahren erzeugten Nucleosids festgelegt.
  • 1H NMR (DMSO) δ 3,23 (d von d, 1H, J = 4,4, 12,0 Hz), 3,45 (d von d, 1, J = 5,6, 11,9 Hz), 3,75 (d, 2H, J = 4,4 Hz), 5,20 (t, 1H, J = 4,4 Hz), 5,36 (brs, 1H), 5,65 (d von d, 1H, J = 2,1, 8,2 Hz), 6,21 (t, 1H, J = 5,1 Hz), 7,92 (d, 1H, J = 8,2 Hz).
  • 13C NMR (DMSO) δ 36,02, 62,54, 85,91, 86,48, 101,82, 141,05, 150,63, 163,71.
  • Beispiel 16 cis-2-Carboethoxy-5-(N-acetylcytosin-1'-yl)-1,3-oxathiolan
    Figure 00400001
  • Zu einer gerührten Suspension von N-Acetylcytosin (237 mg, 1,40 mMol) in Dichlormethan (2,5 ml), die 2,6-Lutidin (326 μl, 1,40 mMol) enthielt, gab man langsam Trimethylsilyltrifluormethansulfonat (540 μl, 3,07 mMol). Das resultierende Gemisch wurde 15 Minuten gerührt, um eine homogene Lösung herzustellen. Ein in Dichlormethan (2 ml) gelöstes Gemisch aus cis- und trans-2-Carboethoxy-5-methoxycarbonyloxy-l,3-oxathiolan (Beispiel 9; 300 mg, 1,27 mMol) wurde in die vorstehende Lösung gegeben. Dann setzte man Iodtrimethylsilan (181 μl, 1,27 mMol) zu. Das Reaktionsgemisch wurde eine Stunde und 40 Minuten auf Raumtemperatur gehalten. Wasser (2 ml), gesättigtes Natriumthiosulfat (4 ml) und Dichlormethan (6 ml) wurden zugesetzt, um die Reaktion abzuschrecken. Das resultierende Gemisch wurde 10 Minuten kräftig gerührt und dann mittels weiterem Dichlormethan (30 ml) in einen Trenntrichter umgefüllt. Die wässrige Phase wurde entfernt und die organische Phase nacheinander mit gesättigtem Natriumthiosulfat (10 ml), Wasser (10 ml), 1 M Salzsäure (10 ml), gesättigtem Natriumbicarbonat (10 ml) und Salzlösung (10 ml) gewaschen und anschließend getrocknet (Natriumsulfat). Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft. Dabei entstand das rohe Produkt als hellgelber Feststoff (395 mg). Das 1H NMR-Spektrum dieses Materials zeigte, dass man ein Gemisch der erwarteten Kupplungsprodukte erhalten hatte, in dem das cis-Isomer im Verhältnis von 7,5 1 begünstigt war. Dieses Material wurde mit einem Gemisch aus Dichlormethan (1,5 ml) und einer 1 : 1-Lösung von Ethylacetat und Hexan (6 ml) pulverisiert. Der weiße Feststoff, der sich gebildet hatte, wurde unter Vakuum getrocknet und ergab 262 mg (63% Ausbeute des erwünschten Produkts als weißes Pulver). Das 1H NMR-Spektrum der Substanz zeigt eine isomerische Reinheit von mehr als 95 %. Die pulverisierte Substanz wurde konzentriert und dann einer Flash-Säulenchromatographie (5% McOH-EtOAc) unterzogen. Dadurch erhielt man weitere 58 mg (14% Ausbeute) des Nucleosids als 1 : 1-Gemisch aus den cis- und trans-Isomeren (1H NMR). Die Titelverbindung wies folgende Spektraleigenschaften auf:
  • 1H NMR (CDCl3) δ 1,34 (t, J = 7,1 Hz), 2,28 (s, 3H), 3,23 (d von d, 1H, J = 12,3. 6 Hz), 3,68 (d von d, 1H, J = 12,4, 4,8 Hz), 4,31 (2H, J = 7,1 Hz), 5,56 (s, 1), 6,43 (t, 1H, J = 5,2 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 8,76 (br, d, 1H, J = 7,4 Hz), 8,30-9,00 (ungespalten m, 1H).
  • Beispiel 17 cis-2-Carboethoxy-6-(cytosin-1'-yl)-1,3-oxathiolan
    Figure 00410001
  • Ein Gemisch aus cis-2-Carboethoxy-5-(N4'-acetylcytosin-1'-yl)-1,3-oxathiolan (Beispiel 16; 20 mg, 0,061 mMol) in Ethanol (1 ml), das Trifluoressigsäure (0,4 μl, 0,25 mMol enthielt), wurde unter Argon 3 Stunden und 10 Minuten am Rückfluss gehalten. Beim Abkühlen auf Raumtemperatur bildete sich ein kristalliner weißer Feststoff. Dieser Feststoff wurde durch Saugfiltration gesammelt und unter Vakuum getrocknet, um 15 mg (86%) des erwünschten Produkts herzustellen: Die Titelverbindung zeigte folgende Spektraleigenschaften:
  • 1H NMR (DMSO) δ 1,23 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 3,32 (d von d, 1H, J = 12.4, 5,2 Hz), 3,63 (d von d, 1H, J = 12,3, 5,2 Hz), 4,21 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 5,80 (s, 1H), 6,08 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 6,32 (t, 1H, J = 5,1 Hz), 8,19 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 8,35 brs, lH), 9,12 (brs, 1H).
  • Beispiel 18 cis-2-Hydroxymethyl-5-(cytosin-1'-yl)-1,3-oxathiolan (BCH-189)
    Figure 00420001
  • Zu einer gerührten Suspension von cis-2-Carboethoxy-5-(cytosinl'-yl)-1,3-oxathiolan (Beispiel 17; 36 mg, 0,125 mmol) in Ethanol bei 0°C unter Argon gab man Natriumborhydrid (9,5 mg, 0,250 mMol). Das resultierende Gemisch wurde 2 Stunden und 30 Minuten bei 0°C bis Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe eines Tropfens konzentrierten Ammoniumhydroxids abgeschreckt und dann mit Methanol (1 ml) verdünnt. Nachdem man das Gemisch 15 Minuten gerührt hatte, wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt. Das auf diese Weise erhaltene rohe Produkt wurde einer Säulenchromatographie (25% McOH-EtOAc) unterzogen und ergab 26 mg (85%) des erwünschten Produkts. Die Titelverbindung wies Spektraleigenschaften auf, die mit den für BCH-189 angegebenen identisch waren.
  • Beispiel 19 cis- und trans-2-Benzoyloxymethyl-5-(cytosin-1'-yl)-1,3-oxathiolan
    Figure 00420002
  • Zu einer bei 0°C gehaltenen Lösung aus 2,14 mg (7,2 mMol) Carbonat (wie in Beispiel 7) in 10 ml frisch destilliertem 1,2-Dichlorethan gab man 0,37 g (0,36 Mol) geschmolzenes ZnCl2 und 2,7 ml (2,7 mMol) TiCl4. Nach 4 Minuten Rühren wurde eine Lösung von silyliertem Cytosin (aus 1 g Cytosin, das mit 1,1,1,3,3,3,- Hexamethyldisilazan silyliert worden war) in 25 ml frisch destilliertem 12-Dichloroethane über eine Kanüle zugegeben (10 bis 15 Minuten). Man ließ die Reaktion sich auf Raumtemperatur erwärmen und rührte 11 Stunden weiter. Daran schloss sich ein kurzer Rückfluss an (20 Minuten). Anschließend wurde die Lösung abgekühlt und mit gesättigtem Natriumbicarbonat (30 ml) abgeschreckt. Nach 15 Minuten Rühren wurde die Zwei-Phasen-Lösung getrennt und die organische Schicht zusammen mit der Emulsion durch Celite filtriert. Die wässrige Schicht wurde mit CH2Cl2 extrahiert (3 × 20 ml) und die kombinierten organischen Schichten mit Salzlösung gewaschen, getrennt und über MbSO4 getrocknet. Das durch Verdampfung der Lösungsmittel im Vakuum aus der organischen Schicht erhaltene Öl wurde durch Chromatographie auf Kieselgel unter Einsatz einer Gradientenelution (1 : 1 Hexane : EtOAc-9 : 1 EtOAc : McOH) gereinigt und ergab 1,32 g trans- und cis-Isomere (trans : cis = 3,5 : 5, bestimmt durch 1H NMR). Die Spektraleigenschaften waren identisch zu den bereits aufgeführten.
  • Durch Verändern der Menge und der Art der Lewis-Säure waren Ausbeute und Verhältnis der trans- zu cis-Isomere wie folgt:
    Figure 00430001
  • Beispiel 20 cis- und trans-2-Benzoyloxymethyl-5-(N4'-acetylcytosin-1'-yl)-1,3-oxathiolan
    Figure 00430002
  • Zu einer auf 0°C gehaltenen Lösung von 2,14 g (7,2 mMol) trans-2-Benzoyloxymethyl-5-acetoxy-l,3-oxathiolan (wie in Beispiel 3) in 10 ml frisch destilliertem Acetonitril gab man eine Lösung aus silyliertem Cytosin-N-acetylcytosin (aus 1,37 g N-Acetylcytosin, das mit 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan silyliert worden war) in 25 ml frisch destilliertem 1,2-Dichloroethan über eine Kanüle (10–15 Minuten) und 0,2 ml Iodtrimethylsilan. Man rührte die Reaktion bei 0°C (3 Stunden) und dann bei Raumtemperatur weitere 11 Stunden. Dann wurde die Lösung abgekühlt und mit gesättigtem Natriumbicarbonat (30 ml) abgeschreckt. Nach 15 Minuten Rühren wurde die Zwei-Phasen-Lösung getrennt und die organische Schicht zusammen mit der Emulsion durch Celite filtriert. Die wässrige Schicht wurde mit CH2Cl2 (3 × 20 ml) extrahiert und die kombinierten organischen Schichten mit Salzlösung gewaschen, getrennt und über MgSO4 getrocknet. Das aus der organischen Schicht durch Verdampfung der Lösungsmittel im Vakuum erhaltene Öl wurde durch Chromatographie auf Kieselgel unter Einsatz einer Gradientenelution (1 : 1 Hexane : EtOAc-9 : 1 EtOAc : McOH) gereinigt und ergab 1,32 g transund cis-Isomere (trans : cis = 3,5 : 5, bestimmt durch 1H NMR). Die Spektraleigenschaften waren identisch zu den bereits aufgeführten. Wenn man Iodtrimethylsilan durch Trimethylsilyltriflat in Dichlormethan bei Raumtemperatur ersetzte, erhielt man 2,43 g trans- und cis-Isomere in einem durch 1H NMR bestimmten Verhältnis von 1 : 1.
  • Beispiel 21 cis-2-Hydroxymethyl-5-(cytosin-1-yl)-1,3-oxathiolan
    Figure 00440001
  • Eine Suspension von cis-2-Benzoyloxymethyl-5-(cytosin-1'-yl)-1,3-oxathiolan (200 g, 0,54 Mol) und Amberlite IRA 400 (OH) Ionenaustauschharz (600 g) in IMS wurde gerührt und auf 60 bis 65°C erhitzt. Die Suspension wurde eine Stunde in diesem Temperaturbereich gehalten und heiß filtriert. Das Harz wurde bei 60°C mit IMS (200 ml) gewaschen. Die kombinierten Filtrate wurden zweimal durch Celite J2 filtriert und das Celite nacheinander mit IMS bei 60°C (200 ml) und Wasser bei 50 bis 60°C (100 ml) gewaschen. Die kombinierten Filtrate wurden unter atmosphärischem Druck auf ein Volumen von 500 ml destilliert. Abso lutes Ethanol wurde zugesetzt und die Destillation fortgesetzt, bis weitere 700 ml entfernt worden waren. Die resultierende Suspension wurde abkühlen gelassen und dann bei 0 bis 5°C gerührt. Die Suspension wurde filtriert. das Produkt mit IMS bei 0°C (2 × 25 ml) gewaschen und über Nacht bei 45 bis 50°C im Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung (81,9 g) herzustellen.
  • Beispiel 22 cis- und trans-2-Acetoxymethyl-5-acetoxy-l,3-oxathiolan
    Figure 00450001
  • Ein Gemisch aus Glycoaldehyd (1,2 g, 0,01 Mol) und Mercaptoaldehyddimer (1,52 g, 0,01 Mol) in trockenem Pyridin (20 ml) wurde 2 Stunden bei 90°C erwärmt. Die klare Lösung wurde dann in einem Eisbad auf 0°C abgekühlt und mit Acetylchlorid (2,8 ml) versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht (16 Stunden) bei Raumtemperatur gerührt und in eine gesättigte wässrige NaHCO3-Lösung (100 ml) gegossen. Das Produkt wurde in Methylenchinrid (3 × 100 m) extrahiert, mit Wasser (2 × 100 ml) gewaschen, über MgSOa getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde auf einem Verdampfer entfernt und der ölige Rückstand auf Kieselgel mit Hexan : EtOAc 9 : 1 als Elutionsmittel gereinigt, um das Produkt (2,8 g) in einer Ausbeute von 59% als 1 : 1-Gemisch aus den cis- und trans-Isomeren herzustellen.
  • 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ in ppm 6,68 (d, 1H, H-5, trans-Isomer. J = 4,1 Hz) 6,61 (d, 1H, H-5, cis-Isomer, J = 4,4 Hz), 5,52 (m, 2H, H-2, cis- und trans-Isomere), 4,37 (dd, 1H, -CH2OAc, cis-Isomer. J = 8,0 and 11,7 Hz) 4,26 (m, 2H, -CH2OAc, trans-Isomer) 4,13 (dd, 1H, -CH2OAc, cis-Isomer, J = 4,1 und 11,8 Hz), 3,33 (dd, 2H, H-4, cis- und trans-Isomere) 3,11 (dd, 2H, H-4, cis- und trans-Isomere), 2,11 (s, 3H, CH3-), 2,08 (s, 3H, CH3-)
  • Beispiel 23 cis- und trans-2-Benzoyloxymethyl-5-benzoyl-l,3-oxathiolan
    Figure 00460001
  • Ein Gemisch aus Glycoaldehyd (1,2 g, 0,01 Mol) und Mercaptoaldehyddimer (1,52 g, 0,01 Mol) in trockenem Pyridin (20 ml) wurde 2 Stunden bei 90°C erwärmt. Die klare Lösung wurde dann in einem Eisbad auf 0°C abgekühlt und mit Benzoylchlorid (4,6 ml) versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht (16 Stunden) bei Raumtemperatur gerührt und in eine gesättigte wässrige NaHCO3-Lösung (100 ml) gegossen. Das Produkt wurde in Methylenchlorid (3 × 100 m) extrahiert, mit Wasser (2 × 100 ml) gewaschen, über MgSOa getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde auf einem Verdampfer entfernt und der ölige Rückstand auf Kieselgel mit Hexan : EtOAc 9 : 1 als Elutionsmittel gereinigt, um das Produkt (3,65 g) in einer Ausbeute von 53% als 1 : 1-Gemisch aus den cis- und trans-Isomeren herzustellen.
  • 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ in ppm 8,05 (m, aromatisch) 7,57 (m, aromatisch) 7,45 (m, 4H, aromatisch), 6,98 (d, 1H, H-5, trans-Isomer, J = 3,9 Hz), 6,90 (d, 1 H, H-2, cis-Isomer, J = 3,0 Hz), 5,79 (t, 1H, H-2, trans-Isomer, J = 5,2 Hz), 5,74 (dd, 1H, H-2, cis-Isomer, J = 4,9 und 7,3 Hz) 4,58 (m, 4H, -CH2OBz, cis- und trans-Isomere), 3,45 (m, 2H, H-4, cis- und trans-Isomere), 3,35 (m, 2H, H-4, cisund trans-Isomere).
  • Beispiel 24 cis- und trans-Ethyl-5-iod-l,3-oxathiolan-2-carboxylat
    Figure 00460002
  • Das Ausgangsmaterial (21,5 mg, 0,0976 mMol, cis : trans = 1 : 1) in Dichlormethan-d2 (0,6 ml) bei -78°C unter einer Argonatmosphäre wurde mit Iodtrimethylsilan (0,014 ml, 0,0976 mMol) behandelt. Man ließ die gelbliche Lösung 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Die Acetoxyoxathiolan-Ausgangsverbin dungen wurden vollständig zu den Iodzwischenprodukten und Trimethylsilylacetat umgewandelt. Die Iodverbindungen (in einem 6,7 : 1-Verhältnis von cis- zu trans-Iosmeren) sind bei Feuchtigkeit instabil und mussten ungereinigt verwendet werden.
  • 1H-NMR (CD2Cl3) δ 0.00 (s, 9 H), 1,05 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,80 (s, 3H), 3,25- 3,50 (m, 2H), 4,00 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 5,43 (s, 0,13H), 5,48 (s, 0,87H), 6,64 (ddd; 0,13H, J = 4,3, 2,9, 0,7 Hz), 7,00 (dt, 0,87H, J = 4,0, 0,7 Hz);
  • 13C NMR (CD2Cl2) δ 0,3, 2,5, 14,8, 23,5, 47,7, 48,2, 63,1, 65,5, 69,7, 81,6, 83,7, 168,6.
  • Beispiel 25 cis- und trans-Ethyl-5-(6'-chlorpurin-9'-yl)-1,3-oxathiolan-2-carboxylat und cis- und trans-Ethyl-5-(6'-chlorpurin-7'-yl)-1,3-oxathiolan-2-carboxylat
    Figure 00470001
  • Zu dem 6-Chlorpurin (15 mg, 0,0976 mMol) in Dichlormethan-d2 (0,15 ml) gab man bei Raumtemperatur unter einer Argonatomsphäre 1,8-Diazabicylco[5.4.0]undec-7-en (0,015 ml, 0,0976 mMol). Die auf diese Weise gebildete Lösung wurde in Dichlormethan-d2 bei -78°C zu den vorstehend hergestellten Zwischenprodukten gegeben. Man ließ das Gemisch 4 Stunden bei Raumtemperatur stehen und verdünnte es dann mit Dichlormethan (20 ml), wusch es mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat, 1 N wässrigem Chlorwasserstoff, Wasser und Salzlösung. Dann wurde es getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat-Dichlormethan auf Kieselgel chromatographiert und ergab die N-9 verknüpften Isomere (11,6 mg, 38%, cis : trans = 11,1) und die N-7 verknüpften Isomere (4,4 mg, 14,3%, cis : trans = 8,4 : 1.
  • 1H NMR für N-9-Isomere (CDCl3;) 6 1,26 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 3,65 (m, 2H), 4,26 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 5,62 (s, 0,92H), 5,80 (s, 0,08H), 6,75 (t, 0,92H, J = 5,4 Hz), 7,02 (dd, J = 6,2, 2,0 Hz), 8,39 (s, 0,08H), 8,73 (s, 0,92 Hz), 8,89 (s, 0,92 Hz); 1H NMR für die N-7 Isomere (CDCl3): δ 1,30 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 3,38 (d, 0,12H, J = 12,5 Hz), 3,54 (dd, 0,88H, J = 12,5, 4,5 Hz), 3,75 (dd, 0,88H, J = 14,5, 4,5 Hz), 3,96 (dd, 0,12H, J = 12,5, 4,5 Hz), 4,29 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 5,69 (s, 0,88H), 5,90 (s, 0,12H), 7,07 (t, 0,88H, J = 4,5 Hz). 7,35 (d, 0,12H, J = 4,5 Hz), 8,45 (s, 0,12H); 8,92 (s, 1H), 9,20 (s, 0,88H).

Claims (43)

  1. Verfahren zur Herstellung einer Oxathiolanverbindung, umfassend die Umsetzung eines Mercaptoacetaldehyds, wobei das Mercaptoacetaldehyd aus einern in einem inerten Lösungsmittel gelösten Mercaptoacetaldehyddimer erhalten wird, mit einer Verbindung der Formel RwOCH2CHO unter neutralen oder basischen Bedingungen, wobei R2 Wasserstoff oder R1 ist, wobei R1 eine Hydroxylschutzgruppe ist, um eine Verbindung der Formel (XIII) zu erhalten:
    Figure 00490001
  2. Verfahren nach Anspruch 1, das außerdem die Umwandlung des Hydroxyls der Verbindung der Formel (XIII) in eine geeignete Abgangsfunktion L umfasst, um eine Verbindung der Formel (XIV) zu erhalten,
    Figure 00490002
    in der L Alkoxycarbonyl, Halogen, substituierte oder unsubstituierte, gesättigte oder ungesättigte Thiolate, substituiertes oder unsubstituiertes, gesättigtes oder ungesättigtes Selenino, substituierte oder unsubstituierte, gesättigte oder ungesättigte aliphatische oder aromatische Ketone oder -OR ist, und R Wasserstoff; substituiertes oder unsubstituiertes, gesättigtes oder ungesättigtes C1-6-Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes, gesättigtes oder ungesättigtes Alkenyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, substituiertes oder unsubstituiertes aliphatisches oder aromatisches Acyl; substituiertes oder unsubstituiertes, gesättigtes oder ungesättigtes Alkoxycarbonyl, substitiertes oder unsubstituiertes Sulfonylimidazolid, substituiertes oder unsubstituiertes Carbonylimidazolid, eine substituierte oder unsubstituierte aliphatische oder aromatische Aminocarbonylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Alkylimidatgruppe, substituiertes oder unsubstituiertes, gesättigtes oder ungesättigtes Phosphionyl oder eine substituierte oder unsubstituierte aliphatische oder aromatische Sulfonylgruppe ist.
  3. Verfahren nach Anspruch 2, das außerdem die Umsetzung der Verbindung der Formel (XIV) mit einer silylierten Pyrimidinbase, einer silylierten Purinbase oder einem silylierten Analogon einer Pyrimidin- oder Purinbase, ggfs. in Gegenwart einer Lewis-Säure, umfasst, um eine Verbindung der Formel (IX):
    Figure 00500001
    herzustellen, in der Z S ist und R2 aus folgender Gruppe ausgewählt wird:
    Figure 00510001
    Figure 00520001
    worin X Sauerstoff oder Schwefel ist; Y Sauerstoff oder Schwefel ist, R3, und R4 unabhängig voneinander aus der aus Wasserstoff, Hydroxyl, Amino, substituiertem oder unsubstituiertem C1- 6-Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Alkenyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, substituiertem oder unsubstituiertem Alkynyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen und substituiertem oder unsubstituiertem C1-10-Acyl oder Aracyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind, R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander aus der aus Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, Amino, Cyano, Carboxy; Carbamoyl, Alkoxycarbonyl, Hydroxymethyl, Trifluormethyl. Thioaryl, substituiertem oder unsubstituiertem C1-6-Alkyl. substituiertem oder unsubstituiertem Alkenyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, substituiertem oder unsubstituiertem Alkynyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen und substituiertem oder unsubstituiertem C1-10-Acyloxy bestehenden Gruppe ausgewählt sind, R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander aus der aus Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy, "Thiol, Thioalkyl, Amino, substituiertem Amino, Halogen, Cyano, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, substituiertem oder unsubstituiertem C1-6-Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Alkenyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, substituiertem oder unsubstituiertem Alkynyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen und substituiertem oder unsubstituiertem C1-10-Acyloxy bestehenden Gruppe ausgewählt sind, und R9 und R10 jeweils unabhängig voneinander aus der aus Wasserstoff Hydroxy, Alkoxy, Amino, substituiertem Amino, Halogen, Azido, substituiertem oder unsubstituiertem C1-6-Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Alkenyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, substituiertem oder unsubstituiertem Alkynyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen und substituiertem oder unsubstituiertem C1 -10-Acyloxy bestehenden Gruppe ausgewählt sind.
  4. Verfahren nach Anspruch 3, bei dem die Reaktion mit der Verbindung der Formel (XIV) in Abwesenheit einer Lewis-Säure durchgeführt wird.
  5. Verfahren nach Anspruch 3, bei dem die Reaktion mit der Verbindung der Formel (XIV) in Gegenwart einer Lewis-Säure durchgeführt wird.
  6. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 5, das außerdem die Oxidation der Gruppe Z der Verbindung der Formel (IX) umfasst, um eine Verbindung der Formel (IX) zu ergeben, in der die Gruppe Z S=O oder SO2 ist.
  7. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 6, das außerdem die Acylierung der Verbindung der Formel (IX) mit Essigsäureanhydrid umfasst, um eine Verbindung der Formel X
    Figure 00540001
    zu ergeben, in der R1 eine Hydroxylschutzgruppe und R'2 eine acylierte R2-Gruppe ist.
  8. Verfahren nach Anspruch 7, das außerdem die Trennung der Verbindung der Formel (X) entweder in deren cis- oder trans-Isomere umfasst.
  9. Verfahren nach Anspruch 7 oder 8, das außerdem die Hydrolyse der Acylfunktionen R2' und R1COOOH2 der Verbindung der Formel (X) umfasst, um eine Verbindung der Formel (I), ein geometrisches Isomer davon oder ein optisches Isomer davon zu erhalten:
    Figure 00540002
  10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, bei dem R1 eine unsubstituierte oder mit einem Heteroatom substituierte Acylgruppe mit 1 bis 16 Kohlenstoffatomen oder eine Silylgruppe ist.
  11. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem das inerte Lösungsmittel aus der aus Pyridin, Toluol und Dimethylsulfoxid bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
  12. Verfahren zur Herstellung einer Oxathiolanverbindung, umfassend die Umsetzung eines Mercaptoacetaldehyds mit einer Verbindung der Formel RyOOCCHO, in der Ry substituiertes oder unsubstituiertes C1-12Alkyl oder substituiertes oder unsubstituiertes C6-12-Aryl ist, um eine erbindung der Formel (XV) zu erhalten
    Figure 00550001
  13. Verfahren nach Anspruch 12, das außerdem die Umwandlung des Hydroxyls der Verbindung der Formel (XV) in eine geeignete Abgangsfunktion L umfasst, um eine Verbindung der Formel (XVI) zu erhalten
    Figure 00550002
  14. in der L Alkoxycarbonyl, Halogen, substituierte oder unsubstituierte, gesättigte oder ungesättigte Thiolate, substituiertes oder unsubstituiertes, gesättigtes oder ungesättigtes Selenino, substituierte oder unsubstituierte, gesättigte oder ungesättigte aliphatische oder aromatische Ketone oder -OR ist, und
  15. R Wasserstoff; substituiertes oder unsubstituiertes, gesättigtes oder ungesättigtes C1-6-Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes, gesättigtes oder ungesättigtes Alkenyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, substituiertes oder unsubstituiertes aliphatisches oder aromatisches Acyl; substituiertes oder unsubstituiertes, gesättigtes oder ungesättigtes Alkoxycarbonyl, substituiertes oder unsubstituiertes Sulfonylimidazolid, substituieres oder unsubstituiertes Carbonylimidazolid, eine substituierte oder unsubstituierte aliphatische oder aromatische Aminocarbonylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Alkylimidatgruppe, substituiertes oder unsubstituiertes, gesättigtes oder ungesättigtes Phosphinoyl oder eine substituierte oder unsubstituierte aliphatische oder aromatische Sulfonylgruppe ist.
  16. Verfahren nach Anspruch 13, das außerdem die Umsetzung der Verbindung der Formel (XVI) mit einer silylierten Pyrimidinbase, einer silylierten Purinbase oder einem silylierten Analogon einer Pyrimidin- oder Purinbase, ggfs. in Gegenwart einer Lewis-Säure, umfasst, um eine Verbindung der Formel (XVII)
    Figure 00560001
    herzustellen, in der Z S ist und R2 aus folgender Gruppe ausgewählt wird:
    Figure 00560002
    Figure 00570001
    worin X Sauerstoff oder Schwefel ist; Y Sauerstoff oder Schwefel ist, R3 und R4 unabhängig voneinander aus der aus Wasserstoff, Hydroxyl, Amino, substituiertem oder unsubstituiertem C1-6-Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Alkenyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, substituiertem oder unsubstituiertem Alkynyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen und substituiertem oder unsubstituiertem C1-10-Acyl oder Aracyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind, R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander aus der aus Wasserstoff Halogen, Hydroxyl , Amino, Cyano, Carboxy, Carbamoyl, Alkoxycarbonyl, Hydroxymethyl, Trifluormethyl, Thioaryl, substituiertem oder unsubstituiertm C2-10-Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Alkenyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, substituiertem oder unsubstituiertem Alkynyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen und substituiertem oder unsubstituiertem C1- 10-Acyloxy bestehenden Gruppe ausgewählt sind, R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander aus der aus Wasserstoff; Hydroxy, Alkoxy, Thiol, Thioalkyl, Amino, substituiertem Amino, Halogen, Cyano, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, substituiertem oder unsubstituiertem C1-6-Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Alkenyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, substituiertem oder unsubstituiertem Alkynyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen und substituiertem oder unsubstituiertm C1-10-Acyloxy bestehenden Gruppe ausgewählt sind, und Ry und R10 jeweils unabhängig voneinander aus der aus Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy, Amino, substituiertem Amino, Halogen, Azido, substituiertem oder unsubstituiertem C1-6-Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertm Alkenyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, substituiertem oder unsubstituiertem Alkynyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen und substituiertem oder unsubstituiertem C1-10-Acyloxy bestehenden Gruppe ausgewählt sind.
  17. Verfahren nach Anspruch 14, bei dem die Verbindung der Formel (XVII) überwiegend in Form des cis-Isomers erhalten wird. 16, Verfahren nach einem der Ansprüche 14 oder 15, das außerdem die Oxidation der Gruppe Z der Verbindung der Formel (XVII) umfasst, um eine Verbindung der Formel (XVII) zu ergeben, in der Z S=O oder SO2 ist.
  18. Verfahren nach einem der Ansprüche 14 bis 16, das außerdem die Reduktion der RyO2C-Gruppe in der Verbindung der Formel (XVII) mit einem geeigneten Reduktionsmittel umfasst, um eine Verbindung der Formel (XVIII) zu erhalten:
    Figure 00590001
  19. Verfahren nach Anspruch 17, das außerdem die Trennung der Verbindung entweder in deren cis- oder trans-Isomere umfasst.
  20. Verfahren nach Anspruch 13, das außerdem die Umsetzung der Verbindung der Formel (XVI) mit einer halogenhaltigen Silyl-Lewis-Säure umfasst, um eine Verbindung der Formel (XXVI) zu erhalten
    Figure 00590002
    in der Hal Halogen bedeutet.
  21. Verfahren nach Anspruch 19, das außerdem die Kupplung der Verbindung der Formel (XXVI) mit einer Base oder einem Analogon von R2 unter basischen Bedingungen umfasst, um eine Verbindung der Formel (XVII) zu erhalten
    Figure 00590003
    in der R2 aus folgender Gruppe ausgewählt wird:
    Figure 00600001
    Figure 00610001
    worin X Sauerstoff oder Schwefel ist; Y Sauerstoff oder Schwefel ist, R3 und R4 unabhängig voneinander aus der aus Wasserstoff, Hydroxyl, Amino, substituiertem oder unsubstituiertem C1-10-Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Alkenyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, substituiertem oder unsubstituiertem Alkynyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen und substituiertem oder unsubstituiertem C1-10-Acyl oder Aracyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind, R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander aus der aus Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl , Amino, Cyano, Carboxy, Carbamoyl, Alkoxycarbonyl, Hydroxymethyl, Trifluormethyl, Thioaryl, substituiertem oder unsubstituiertem C1-6-Alkyl; substituiertem oder unsubstituiertem Alkenyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, substituiertem oder unsubstituiertem Alkynyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen und substituiertem oder unsubstituiertem C1- 10-Acyloxy bestehenden Gruppe ausgewählt sind, R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander aus der aus Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy, Thiol, Thioalkyl, Amino, substituiertem Amino, Halogen, Cyano, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, substituiertem oder unsubstituiertem C1-6-Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Alkenyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, substituiertem oder unsubstituiertem Alkynyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen und substituiertem oder unsubstituiertem C1-10-Acyloxy bestehenden Gruppe ausgewählt sind, und R9 und R10 jeweils unabhängig voneinander aus der aus Wasserstoff Hydroxy, Alkoxy, Amino, substituiertem Amino, Halogen, Azido, substituiertem oder unsubstituiertem C1-6-Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Alkenyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, substituiertem oder unsubstituiertem Alkynyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen und substituiertem oder unsubstituiertem C1-10-Acyloxy bestehenden Gruppe ausgewählt sind.
  22. Verfahren nach Anspruch 19, bei dem die Lewis-Säure Trimethylsilyliodid ist.
  23. Verfahren nach Anspruch 19 oder 21, bei dem Hal Iod ist.
  24. Verfahren nach einem der Ansprüche 20 bis 22, bei dem R2 eine Purinbase ist.
  25. Verfahren nach Anspruch 23, bei dem das Purin 6-Chlorpurin ist.
  26. Verfahren nach einem der Ansprüche 12 bis 24, bei dem das Mercaptoacetaldehyd aus einem in einem inerten Lösungsmittel gelösten Mercaptoacetaldehyddimer erhalten wird.
  27. Verfahren nach Anspruch 25, bei dem das inerte Lösungsmittel aus der aus Pyridin, Toluol und Dimethylsulfoxid bestehenden Gruppe ausgewählt wird.
  28. Verfahren nach Anspruch 13, das außerdem die Reduktion der Estergruppe der Verbindung der Formel (XVI) und das Schützen des resultierenden Hydroxymethyls mit einer Hydroxyschutzfunktion R1 umfasst, um eine Verbindung der Formel (XXII)
    Figure 00630001
    zu erhalten, in der L Alkoxycarbonyl, Halogen, substituierte oder unsubstituierte, gesättigte oder ungesättigte Thiolate, substituiertes oder unsubstituiertes, gesättigtes oder ungesättigtes Selenino, substituierte oder unsubstituierte, gesättigte oder ungesättigte aliphatische oder aromatische Ketone oder -OR ist, und R Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes, gesättigtes oder ungesättigtes C1-6-Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes, gesättigtes oder ungesättigtes Alkenyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, substituiertes oder unsubstituiertes aliphatisches oder aromatisches Acyl; substituiertes oder unsubstituiertes, gesättigtes oder ungesättigtes Alkoxycarbonyl, substituiertes oder unsubstituiertes Sulfonylimidazolid, substituiertes oder unsubstituiertes Carbonylimidazolid, eine substituierte oder unsubstituierte aliphatische oder aromatische Aminocarbonylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Alkylimidatgruppe, substituiertes oder unsubstituiertes, gesättigtes oder ungesättigtes Phosphinoyl oder eine substituierte oder unsubstituierte aliphatische oder aromatische Sulfonylgruppe ist.
  29. Verfahren nach Anspruch 27, bei dem R1 eine unsubstituierte oder mit einem Heteroatom substituierte Acylgruppe mit 1 bis 16 Kohlenstoffatomen oder eine Silylgruppe ist.
  30. Verfahren nach Anspruch 28, bei dem R; t-Butyldimethylsilyl oder t-Butyldiphenylsilyl ist.
  31. Verfahren nach einem der Ansprüche 27 bis 29, das außerdem die Umsetzung der Verbindung der Formel (XXII) mit einer silylierten Pyrimidinbase, einer silylierten Purinbase oder einem silylierten Analogon einer Pyrimidin- oder Purinbase, ggfs. in Gegenwart einer Lewis-Säure, umfasst, um eine Verbindung der Formel (XXIII)
    Figure 00640001
    zu erhalten, in der Z S ist und R2 aus folgender Gruppe ausgewählt wird:
    Figure 00650001
    Figure 00660001
    worin X Sauerstoff oder Schwefel ist; Y Sauerstoff oder Schwefel ist, R3 und R4 unabhängig voneinander aus der aus Wasserstoff, Hydroxyl, Amino, substituiertem oder unsubstituiertem C1-6-Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Alkenyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, substituiertem oder unsubstituiertem Alkynyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen und substituiertem oder unsubstituiertem C1-10-Acyl oder Aracyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind. R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander aus der aus Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl , Amino; Cyano. Carboxy, Carbamoyl, Alkoxycarbonyl; Hydroxymethyl, Trifluormethyl. Thioaryl, substituiertem oder unsubstituiertem C1-6-Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Alkenyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, substituiertem oder unsubstituiertem Alkynyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen und substituiertem oder unsubstituiertem C1-10-Acyloxy bestehenden Gruppe ausgewählt sind, R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander aus der aus Wasserstoff; Hydroxy, Alkoxy, Thiol, Thioalkyl, Amino, substituiertem Amino, Halogen, Cyano, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, substituiertem oder unsubstituiertem C1-6-Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Alkenyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, substituiertem oder unsubstituiertem Alkynyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen und substituiertem oder unsubstituiertem C1-10-Acyloxy bestehenden Gruppe ausgewählt sind, und R9 und Rl0 jeweils unabhängig voneinander aus der aus Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy, Amino, substituiertem Amino, Halogen, Azido, substituiertem oder unsubstituiertem C1-6-Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Alkenyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, substituiertem oder unsubstituiertem Alkynyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen und substituiertem oder unsubstituiertem C1-10-Acyloxy bestehenden Gruppe ausgewählt sind.
  32. Verfahren nach Anspruch 30, bei dem die Verbindung der Formel (XXIII) oxidiert wird, um eine Verbindung der Formel (XXIII) zu erhalten, in der Z S=O oder SO2 ist.
  33. Verfahren nach Anspruch 31, umfassend die Acylierung von R2 aus der Verbindung der Formel (XXIII) mit Essigsäureanhydrid, um eine Verbindung der Formel (XXIV)
    Figure 00680001
    zu erhalten, in R'2 eine acylierte R2-Gruppe ist.
  34. Verfahren nach Anspruch 32, das außerdem die Trennung der Verbindung entweder in deren cis- oder trans-Isomere umfasst.
  35. Verfahren nach Anspruch 32 oder 33, das außerdem die Hydrolyse von R2' aus der Verbindung der Formel XXIV unter basischen Bedingungen umfasst, um eine Verbindung der Formel XXV
    Figure 00680002
    zu erhalten
  36. Verfahren nach Anspruch 34, das außerdem die Entfernung der Hydroxylschutzfunktion R1 aus der Verbindung (XXIII) umfasst, um eine Verbindung der Formel (I)
    Figure 00680003
    zu erhalten.
  37. Verfahren nach einem der Ansprüche 9, 17 und 35, das außerdem die Umwandlung Gier Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon umfasst.
  38. Verfahren nach einem der Ansprüche 9, 17 und 35, das außerdem die Veresterung der Verbindung der Formel (I) umfasst, wobei die OH-Gruppe durch R-CO-O- ersetzt wird und R H, gerad- oder verzweigtkettiges Alkyl, Alkoxyalkyl, Arylalkyl, Aryloxyalkyl oder substituiertes Dihydropyridinyl ist.
  39. Verfahren nach einem der Ansprüche 9, 17 und 35, das außerdem die Veresterung einer Verbindung der Formel (I) umfasst, wobei die OH-Gruppe durch einen Alkylsulfonylester, einen Aralkylsulfonylester, einen Sulfatester, einen Aminosäureester, einen Monosphnsphatester, einen Diphosphatester, einen Triphosphatester oder einen von HOOC(CH2)gCOOH abgeleiteten Ester, worin q 0 bis 10 ist, ersetzt wird.
  40. Verfahren nach einem der Ansprüche 9, 17 und 35, das außerdem die Veresterung einer Verbindung der Formel (I) umfasst, wo OH zu einem Ester umgewandelt wird und dieser Ester ein C1-16-Alkylester, ein unsubstituierter Benzylester oder ein Benzylester ist, substituiert durch mindestens ein Halogen-C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, gesättigtes oder ungesättigtes C1-6-Alkoxy, eine Nitro- und Trifluormethylgruppe. 4Π. Verfahren nach einem der Ansprüche 27 bis 39, bei dem das Mercaptoacetaldehyd aus einem in einem inerten Lösungsmittel gelösten Mercaptoacetaldehyddimer erhalten wird.
  41. Verfahren nach Anspruch 40, bei dem das inerte Lösungsmittel aus der aus Pyridin, Toluol und Dimethylsulfoxid bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
  42. Zwischenprodukte, die für die Herstellung von Oxathiolanverbindungen brauchbar sind, wobei die Zwischenprodukte aus folgender Gruppe ausgewählt sind: (a) trans-2-Hydroxymethyl-5-acetoxy-l,3-oxathiolan; (b) cis-2-Benzoyloxymethyl-5-hydroxy-1,3-oxathiolan, trans-2-Benzoyloxymethyl-5-hydroxy-l,3-oxathiolan oder einem Gemisch davon; (c) cis-2-Benzoyloxymethyl-5-acetoxy-1,3-oxathiolan, trans-2-Benzoyloxymethyl-5-acetoxy-l,3-oxathiolan oder einem Gemisch davon; (d) cis-2-Benzoyloxymethyl-5-(4',5'-dichlorbenzoyloxy)-1,3-oxathiolan, trans-2-Benzoyloxymethyl-5-(4',5'-dichlorbenzoyloxy)-1,3-oxathiolan oder einem Gemisch davon; (e) cis-2-Benzoyloxymethyl-5-trimethylacetoxy-l,3-oxathiolan; trans-2-Benzoyloxymethyl-5-trimethylacetoxy-l,3-oxathiolan oder einem Gemisch davon; (cis-2-Benzoyloxymethyl-5-(2',2',2'-Trichlorethoxycarbonyloxy)-1,3-oxathiolan, trans-2-Benzoyloxymethyl-5-(2',2',2'-Trichlorethoxycarbonyloxy)-1,3-oxathiolan oder einem Gemisch davon. (g) cis-2-Benzoyloxymethyl-5-(ethoxycarbonyloxy)-1,3-oxathiolan, trans-2-Benzoyloxymethyl-5-(ethoxycarbonyloxy)-1,3-oxathiolan oder einem Gemisch davon; (h) cis-2-Benzoyloxymethyl-5-(methoxycarbonyloxy)-1,3-oxathiolan, trans-2-Benzoyloxymethyl-5-(methoxycarbonyloxy)-1,3-oxathiolan oder einem Gemisch davon, und (i) cis-2-Benzoyloxymethyl-5-benzoyloxy-1,3-oxathiolan, trans-2-Benzoyloxymethyl-5-benzoyluxy-l,3-oxathiolan oder einem Gemisch davon; (j) cis-2-Carboethoxy-5-methoxycarbonyloxy-l,3-oxathiolan, trans-2-Carboethoxy-5-methoxycarbonyloxy-l,3-oxathiolan und Gemische davon; (k) cis-2-Carboethoxy-5-acetoxy-l,3-oxoathiolan, trans-2-Carboethoxy-5-acetoxy-l,3-oxoathiolan und Gemische davon; (l) cis-2-Carboethoxy-5-(N4'-acetylcytosin-1'-yl)-1,3-oxathiolan; (m) cis-2-Carboethoxy-5-(cytosin-1'-yl)-1,3-oxathiolan; (n) cis-2-Carboethoxy-5-(uracil-1'-yl)-1,3-oxathiolan; (u) cis-2-Benzoyloxymethyl-5-(cytosin-1'-yl)-1,3-oxathiolan; (p) cis-2-Ethyl-5-iod-l,3-oxathiolan-2-carboxylat, trans-2-Ethyl-5-iod-1,3-oxathiolan-2-carboxylat und deren Gemische; (q) cis-2-Ethyl-5-(6'-chlorpurin-9'-yl)-1,3-oxathiolan-2-carboxylat, trans-2-Ethyl-5-(6'-chlorpurin-9'-yl)-1,3-oxathiolan-2-carboxylat und deren Gemische; (r) cis-2-Ethyl-5-(6'-chlorpurin-7'-yl)-1,3-oxathiolan-2-carboxylat, trans-2-Ethyl-5-(6'-chlorpurin-7'-yl)-1,3-oxathiolan-2-carboxylat und deren Gemische (s) cis-2-Acetoxymethyl-5-acetoxy-l,3-oxathiolan, trans-2-Acetoxymethyl-5-acetoxy-l,3-oxathiolan und deren Gemische.
  43. Zwischenprodukt, das sich für die Herstellung von Oxathiolanverbindungen der Formel (XIII) eignet
    Figure 00710001
    in der Rw Wasserstoff oder R1 ist, wobei R1 eine Hydroxylschutzgruppe ist, ausgewählt aus Aralkyl (z.B. Benzyl, Diphenylmethyl oder Triphenylmethyl), heterocyclischen Gruppen wie Tetrahydropyranyl, Acyl (z.B. Acetyl oder Benzoyl) und Silylgruppen wie Trialkylsilyl (z.B. t-Butyldimethylsilyl}.
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