DE68921153T2 - Chemisches Verfahren zur Herstellung von Purinderivaten. - Google Patents
Chemisches Verfahren zur Herstellung von Purinderivaten.Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Landscapes
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- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues chemisches Verfahren zur Herstellung von Purinderivaten, die antivirale Wirksamkeit aufweisen.
- EP-A-182024 (Beecham Group p.l.c.) beschreibt Verbindungen der Formel (I):
- in der Ra und Rb unabhängig Wasserstoffatome oder ein Rest RCO- sind, in dem R eine Phenylgruppe oder ein C1-18-Alkylrest ist.
- Die Verbindung der Formel (B) innerhalb der Formel (I):
- ist von besonderem Interesse als antivirales Mittel (BRL 42810 oder Famiclovir).
- Das bereits beschriebene Verfahren für die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) bezieht die Umsetzung eines Purinzwischenprodukts, 2-Amino-6-chlorpurin der Formel (C):
- mit einem Seitenkettenzwischenprodukt der Formel (D):
- in dem Rc und Rd unabhängig Acylreste oder Hydroxylschutzgruppen sind und Z eine Abgangsgruppe, wie ein Halogenatom, zum Beispiel ein Chlor-, Brom-, Jodatom, ist, und anschließend Umwandeln der 6-Chlorgruppe in ein Wasserstoffatom durch Reduktionsverfahren ein.
- Das Zwischenprodukt der Formel (C) wird durch Chlorierung von Guanin hergestellt, wie in EP-A-203685 (Beecham Group p.l.c.) beschrieben. Trotz dieser Verbesserung beim Herstellungsverfahren von 2-Amino-6-chlorpurin ist die isolierbare Ausbeute in diesem Chlorierungsschritt derart niedrig, sodaß ein Bedarf an alternativen Wegen zu den Verbindungen der Formel (I) besteht.
- Es wurde überraschenderweise festgestellt, daß durch Einführung eines 8-Chlorsubstituenten in die Verbindung der Formel (C) die Ausbeute des entsprechenden Purinzwischenprodukts erhöht und dadurch die Gesamtausbeute der entstehenden Verbindung der Formel (I) erhöht wird.
- Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon bereit, wobei das Verfahren die Umsetzung eines Purinzwischenprodukts der Formel (II):
- in der die Aminogruppe gegebenenfalls geschützt ist, mit einem Seitenkettenzwischenprodukt der Formel (III):
- umfaßt, in der Q eine Abgangsgruppe ist, Rx und Ry geschützte Hydroxymethyl- oder Acyloxymethylgruppen oder (eine) in Hydroxymethyl- oder Acyloxymethylgruppen umwandelbare Gruppe(n) sind, und Rz ein Wasserstoffatom oder eine dazu umwandelbare Gruppe ist, und anschließend Umwandeln der 6- und 8-Chlorsubstituenten in Wasserstoffatome durch Reduktion, Umwandeln von Rx und Ry in Hydroxymethyl- oder Acyloxymethylgruppen, wenn sie keine Hydroxymethyl- oder Acyloxymethylgruppe darstellen, gegebenenfalls Umwandeln der Rx/Ry Hydroxymethylgruppen in Acyloxymethylgruppen oder umgekehrt, Schutzgruppenabspaltung an der 2-Aminogruppe, falls erforderlich, und Umwandeln von Rz (wenn er kein Wasserstoffatom darstellt) in ein Wasserstoffatom und gegebenenfalls Erzeugung eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon.
- Die bei dieser Reaktion gebildeten Zwischenprodukte weisen die Formel (IV) auf:
- sind neu und bilden einen Gesichtspunkt der Erfindung.
- Die Umsetzung kann in einem inerten Lösungsmittel, zum Beispiel Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Acetonitril, vorzugsweise Dimethylformamid, in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base, innerhalb eines Temperaturbereichs von 0ºC bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels, üblicherweise 30-40ºC, durchgeführt werden. Beispiele der anorganischen Basen schließen Alkalimetallhydride, Alkalimetallcarbonate, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat und vorzugsweise Kaliumcarbonat, ein. Geeignete organische Basen sind 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en und Tetramethylguanin.
- Geeignete Beispiele der Abgangsgruppe Q schließen Halogenatome, wie Chlor-, Brom- oder Jodatome, und Tosyloxy- und Mesyloxygruppen ein.
- Geeignete Beispiele der Hydroxylschutzgruppen (andere Gruppen als Acylreste) schließen tert-Butyldimethylsilylgruppen ein, die durch 80 %ige Essigsäure bei erhöhten Temperaturen, um etwa 90ºC, oder durch Behandlung mit Tetrabutylammoniumfluorid in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, bei Umgebungstemperatur abspaltbar sind.
- Eine andere geeignete Schutzgruppe ist eine Gruppe, bei der die zwei Hydroxylgruppen in der Formel (III) (wenn Rx eine Hydroxymethylgruppe ist) mit 2,2-Dimethoxypropan unter Bildung eines 1,3-Dioxanrings umgesetzt werden. Diese Gruppe kann durch sauere Hydrolyse abgespalten werden.
- Andere geeignete Schutzgruppen schließen substituierte Benzylreste, wie p-Methoxybenzylgruppen, ein, die durch Behandlung mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon abspaltbar sind.
- Andere geeignete Schutzgruppen sind durch den Fachmann leicht erkennbar.
- Rx und/oder Ry können Acyloxymethylreste, wie ein Rest der Formel RCO&sub2;CH&sub2; sein, in dem R die in Formel (I) angegebene Bedeutung hat. Beispiele von R schließen Methyl-, Ethyl-, n- und iso-Propyl-, n- und iso-, sek- und tert-Butylgruppen, vorzugsweise Methylgruppen ein.
- Die Umwandlung von Rx/Ry Acyloxymethylgruppen und Hydroxymethylgruppen kann herkömmlich, wie in EP-A-141927 beschrieben, durchgeführt werden.
- Andere geeignete Werte von Rx, Ry, Rz schließen jene ein, in denen die Verbindungen der Formel (III) die Formel (IIIA) oder (IIIB) aufweisen
- wobei Rp und Rq unabhängig Wasserstoffatome, C1-6-Alkylreste oder Phenylgruppen sind, oder Rp und Rq zusammen C4-6-Polymethylenreste bilden, und Rr ein C1-6-Alkyl- oder Phenyl- C1-6-alkylrest ist, in denen die Phenyleinheiten gegebenenfalls substituiert sind. Gegebenenfalls vorhandene Substituenten schließen ein oder zwei Reste, ausgewählt aus C1-4- Alkylresten, Halogenatomen und C1-4-Alkoxyresten ein. Halogenatome schließen Jod-, Brom-, Chlor- und Fluoratome ein, Alkoxy-/Alkylreste schließen jene ein, die Methyl-, Ethyl-, n- und iso-Propylgruppen enthalten.
- Wenn die Verbindung der Formel (IIIA) verwendet wird, weist das entstehende Zwischenprodukt die Formel (IVA) auf:
- Wenn die Verbindung der Formel (IIIB) verwendet wird, weist das entstehende Zwischenprodukt die Formel (IVB) auf:
- Die Werte für die Alkylreste Rp und Rq und Rr schließen die als für R in der Formel (I) geeigneten aufgeführten Werte ein, vorzugsweise Methylgruppen für Rp und Rq und die Ethylgruppe für Rr. Zusätzlich können Rp und Rq zusammen einen C&sub4;- oder C&sub5;-Polymethylenrest bilden.
- Die Zwischenprodukte der Formeln (IVA) und (IVB) werden anschließend durch Umesterung bzw. Hydrolyse/Decarboxylierung mit analog zu den in EP-A-0302644 offenbarten Verfahren in ein Zwischenprodukt der Formel (V):
- umgewandelt.
- Ein Zwischenprodukt der Formel (V) ist durch Reduktion, unter üblichen Bedingungen unter Verwendung von zum Beispiel Natriumborhydrid in eine Verbindung der Formel (VI):
- umwandelbar. (VI)
- Vorzugsweise jedoch weist das Zwischenprodukt der Formel (III) für die Herstellung von Verbindungen der Formel (A) und (B), wie definiert, die Formel (III)':
- auf, da:
- i) Verbindungen der Formel (III)' ein besonders gutes N9:N7- Verhältnis ergeben (Regioselektivität).
- ii) die Auftrennung der N9:N7-Isomeren besonders leicht ist.
- Die 2-Aminogruppe kann zum Beispiel unter Verwendung einer Benzylschutzgruppe, die durch Hydrolyse abspaltbar ist, geschützt werden. Sie kann auch mit einem Acylrest, zum Beispiel einer Acetylgruppe, der durch Hydrolyse abspaltbar ist, geschützt werden.
- Die Umwandlung der Chlorsubstituenten in Wasserstoffatome durch Reduktion findet üblicherweise gemäß den für die Reduktion des 6-Chlorsubstituenten in EP-A-182024 beschriebenen Verfahren statt.
- Pharmazeutisch verträgliche Salze werden üblich gebildet.
- Das Purinzwischenprodukt der Formel (II) ist neu und bildet einen Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung.
- Es kann durch Chlorierung von Guanin durch folgende Verfahren hergestellt werden:
- i) Umsetzung von Guanin mit Schwefeloxychlorid in Gegenwart von Chloridionen, wobei 8-Chlorguanin der Formel (VII) erhalten wird:
- Geeignete Schwefeloxychloride schließen SOCl&sub2;, SO&sub2;Cl&sub2;, MeSO&sub3;Cl und TsCl ein. Geeignete Quellen für Chloridionen schließen quaternäre Ammoniumchloride, wie tetraalkylsubstituierte Ammoniumchloride, zum Beispiel Et4NCl, Et3MeNCl, Et&sub2;Me&sub2;NCl, EtMePiperidiniumchlorid und Et&sub2;NPh HCl ein. Die Umsetzung findet bei erhöhten Temperaturen von 30-100ºC, vorzugsweise 50-80ºC in einem Lösungsmittel, wie Acetonitril, Dichlormethan, Chloroform oder Methansulfonsäure, statt. In einer anderen Ausführungsform kann das Chlorierungsmittel auch als Lösungsmittel dienen.
- ii) Umsetzung von 8-Chlorguanin mit Phosphoroxychlorid in Gegenwart von Chloridionen in analoger Weise zur Chlorierung von Guanin selbst, beschrieben in EP-A-203685.
- Zwischenprodukte der Formel (III), in der Rx/Ry geschützte Hydroxymethyl- oder Acyloxymethylgruppen sind, können wie in EP-A-141927 und EP-A-182024 (beide Beecham Group p.l.c.) oder dazu analogen Verfahren beschrieben, hergestellt werden.
- Zwischenprodukte der Formel (IIIA) sind bekannt oder werden mit analogen Verfahren, wie dem in Organic Syntheses Vol. 60, Seite 66 beschrieben, hergestellt.
- Zwischenprodukte der Formel (IIIB) sind bekannt oder werden mit analogen Verfahren hergestellt. Die Verbindung der Formel (IIIB), in der Q ein Bromatom ist und Rr eine Ethylgruppe ist, kann aus Triethylmethantricarboxylat gemäß dem von H. Rapoport und Mitarb., J. Org. Chem., 44, 3492 (1979) beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
- Es ist auch leicht erkennbar, daß das Seitenkettenzwischenprodukt der Formel (III) durch eine geeignete Seitenkette zur Herstellung anderer 6-Deoxyguanin-Antivirus-Wirkstoffen, wie den in EP-A-108285 (The Wellcome Foundation Limited) und EP-A-186640 (Astra Läkemedel Aktiebolag) beschriebenen, ersetzt werden kann.
- Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung. Beschreibung 1 Herstellung von 2-Amino-8-chlor-6-hydroxypurin (8-Chlorguanin) und seines Hydrochloridsalzes
- Ein Gemisch aus Guanin (22.5 g), Methyltriethylammoniumchlorid (88 g) und Thionylchlorid (50 ml) wurde langsam erhitzt und 0.5 Std. bei 50-70ºC gerührt, dann eine weitere halbe Stunde bei 70ºC gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde dann abgekühlt und der Überschuß an Thionylchlorid unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Wasser gegossen und der PH-Wert auf 7 eingestellt, wobei ein gelbbraun-gefärbter Niederschlag erhalten wurde. Um die Filtration zu beschleunigen und eine weitere Reinigung zu erreichen, wurde der pH- Wert weiter mit 40 %iger Natriumhydroxidlösung auf 13 eingestellt, jede unlösliche Substanz abfiltriert und die entstandene Lösung langsam auf pH-Wert 8 unter Kristallisierenlassen des Produkts, insbesondere bei pH-Wert 11.5, angesäuert. Der Feststoff wurde filtriert, mit Aceton gewaschen und bei 40ºC luftgetrocknet, wobei die Titelverbindung als lederfarbener Feststoff (28.5 g) erhalten wurde (Wassergehalt 14.1 %). Vakuumtrocknen bei 40ºC lieferte einen Feststoff, der als Monohydrat analysiert wurde.
- I.R. 3380, 3200, 3100, 1670 cm&supmin;¹.
- MS (negatives Ion FAB) 184, 186 (M-H)
- Gefunden: C, 29.33; H, 2.62; N, 34.59%. C&sub5;H&sub4;N&sub5;OCl.H&sub2;O
- Berechnet: C, 29.50; H, 2.97; N, 34.40%.
- Sulfurylchlorid (3.3 ml) wurde zu einem gerührten Gemisch von Guanin (3.02 g) und Methyltriethylammoniumchlorid (13 g) in Acetonitril (22 ml) gegeben. Die Reaktionstemperatur wurde langsam auf 50ºC erhöht und weitere 45 Minuten unter Erhitzen auf 50ºC gehalten. Das Gemisch wurde dann abgekühlt, in Wasser gegossen und der pH-Wert auf 7 eingestellt. Das Rohprodukt wurde durch Filtration isoliert oder wie im Verfahren I gereinigt.
- Guanin (1.52 g) wurde unter Erwärmen in einem Gemisch aus Methansulfonsäure (10 ml), Thionylchlorid (10 ml) und Tetraethylammoniumchlorid (6 g) gelöst. Das Gemisch wurde 1 Std. auf 80ºC erhitzt, abgekühlt und in Wasser gegossen. Das Produkt wurde wie im Verfahren 1 isoliert. (Thionylchlorid kann durch Phosphoroxychlorid oder Methansulfonylchlorid ersetzt werden.)
- 8-Chlorguanin (2 g), gelöst in heißem Wasser (40 ml) und konzentrierter Salzsäure (25 ml), wurde mit Aktivkohle behandelt, filtriert und das Filtrat über Nacht auf 4ºC abgekühlt, wobei die Titelverbindung als grauweißer Feststoff (1.2 g) erhalten wurde, der als Monohydrat analysiert wurde.
- Gefunden: C, 24.73; H, 3.25; N, 29.36, 01 28.95%.
- C&sub5;H&sub4;N&sub5;OCl. HCl. H&sub2;O
- Berechnet: C, 25.02; H, 2.94; N, 29.18; 01 29.54%.
- ¹³C-NMR (D&sup6;-DMSO) 112.0, 135.6, 149.4, 152.7, 152.9 p.p.m. Beschreibung 2 Herstellung von 2-Amino-6,8-dichlorpurin
- 8-Chlorguanin (bei 115ºC über Phosphorpentoxid im Vakuum getrocknet) (2.04 g) wurde zu einer Lösung von Methyltriethylammoniumchlorid (6.6 g) in Acetonitril (11 ml) gegeben. Phosphoroxychlorid (5.6 ml) wurde dann zugegeben und das Gemisch 1 Std. auf 60ºC erhitzt. Das Gemisch wurde dann abgekühlt und das Lösungsmittel und der Überschuß an Phosphoroxychlorid im Vakuum entfernt. Wasser wurde zugegeben, der pH-Wert auf 3 eingestellt und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, um die Hydrolyse der phosphorhaltigen Zwischenprodukte zu vervollständigen. Der pH-Wert wurde dann auf 10 eingestellt, die Lösung mit Aktivkohle behandelt, filtriert und langsam auf pH-Wert 5 angesäuert. Die feinen Kristalle wurden abfiltriert, mit Aceton gewaschen und bei 40ºC luftgetrocknet, wobei die Titelverbindung als grauweißer Feststoff (1.78 g) erhalten wurde, die als Hemihydrat analysiert wurde (Wassergehalt 4.1 %).
- I.R. 3330, 3190, 1680, 1630, 1570 cm&supmin;¹.
- MS (Elektronenstoß) 203, 205, 207 M+ (Cl&sub2;-Isotopenmuster) 168, 170 (M+-Cl)
- ¹³C-NMR (D&sup6;-DMSO) 122.9, 138.6, 147.4, 155.9, 159.8
- Gefunden: C, 28.29; H, 1.92; N, 33.27%. C&sub5;H&sub3;N&sub5;Cl&sub2;.½H&sub2;O
- Berechnet: 0, 28.19; H, 1.89; N, 32.88%.
- U.V. (EtOH) λmax 219, 246, 311 nm.
- 2-Amino-6-chlorpurin (3.4 g) wurde zu einer Lösung von Methyltriethylammoniumchlorid (13 g) in Acetonitril (22 ml) gegeben. Sulfurylchlorid (5 ml) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch 24 Std. auf 60ºC erhitzt, abgekühlt, in Wasser (150 ml) gegossen und der pH-Wert mit 40 %iger Natriumhydroxidlösung auf 9 eingestellt. Aktivkohle wurde dann zugegeben, das Gemisch filtriert und das Filtrat langsam auf pH-Wert 4.5 angesäuert, wobei die Titelverbindung als Feststoff (3.9 g) erhalten wurde, der dann abfiltriert wurde. Beispiel 9-(4-Acetoxy-3-acetoxymethylbut-1-yl)-2-aminopurin (BRL 42810)
- (a) 2-Acetoxymethyl-4-jodbutyl-1-acetat (9.4 g) wurde zu einem gerührten Gemisch von 2-Amino-6,8-dichlorpurin (5.8 g) und wasserfreiem Kaliumcarbonat (5.9 g) in N,N-Dimethylformainid (100 ml) gegeben und das entstandene Gemisch über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat eingedampft, wobei ein dicker Gummi erhalten wurde, von dem sich durch ¹H-NNR-Analyse zeigte, daß er ein Gemisch aus N-9- und N-7-alkylierten Purinen im Verhältnis von 17:1 war. DC (5 % Methanol-Dichlormethan) zeigte zwei Produkte mit rf = 0.24, 0.32, die den N-7- und N-9-alkylierten Purinen entsprachen. Eine Säulenchromatografie über Kieselgel (Eluent 2.5 % Methanol-Dichlormethan) des Gummis lieferte 9-(4-Acetoxy-3-acetoxymethylbut-1-yl)-2-amino-6,8-dichlorpurin, das aus Essigsäureethylester-Diethylether kristallisiert wurde, wobei ein farbloser Feststoff (4.7 g) erhalten wurde, Schmp. 118- 119ºC.
- ¹H-NMR (D&sup6;-DMSO) δ 1.83 (q, 2H, > CHC &sub2;CH&sub2;-), 2.03 (s, 6H, -C &sub3;), 2.05 (m, 1H, > C -), 4.07 (m, 4H, -C &sub2;O-), 4.15 (t, 2H, > N H&sub2;-), 7.05 (brs, 2H, -N &sub2;).
- Gefunden: C, 43.13; H, 4.48; N, 8.07%. C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub7;N&sub5;O&sub4;Cl&sub2;
- Berechnet: C, 43.09; H, 4.39, N, 17.95%.
- (b) Ein Gemisch aus 9-(4-Acetoxy-3-acetoxymethylbut-1-yl)- 2-amino-6,8-dichlorpurin (3.9 g), 5 % Palladium auf Aktivkohle (0.5 g) und Triethylamin (3.1 ml) wurde in Ethanol (250 ml) suspendiert und bei 50 psi über Nacht hydriert. Der Reaktionsansatz wurde anfänglich auf 60ºC erhitzt, dann auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser (100 ml) aufgenommen und mit Dichlormethan (2 x 200 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Eindampfen ergab die Titelverbindung als Gummi, das beim Stehenlassen kristallisierte. Eine Umkristallisation aus Butan-1-ol ergab einen farblosen Feststoff (2.4 g), Schmp. 102-103ºC.
- ¹H-NMR (D&sup6;-DMSO) δ 1.88 (m, 3H, > C C &sub2;CH&sub2;-), 2.00 (s, 6H, -C &sub3;), 4.03 (d, 4H, -C &sub2;O-), 4.14 (t, 2H, > NC &sub2;-), 6.45 (brs, 2H, -N &sub2;), 8.09 (s, 1H, H-8), 8.57 (s, 1H, H-6).
- Ein Gemisch aus 2-Amino-6,8-dichlorpurin (2.04 g), 6,6- Dimethyl-5,7-dioxaspiro[2.5]octan-4,8-dion (1.73 g) und wasserfreiein Kaliumcarbonat (2.12 g) in N,N-Dimethylformamid (40 ml) wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur unter trockenem Stickstoff gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand in Wasser (60 ml) gelöst und mit verdünnter Salzsäure von pH-Wert 10 auf pH-Wert 4 angesäuert. Der gelbe Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 2-Amino-6,8-dichlor-9-[1-(2,2-dimethyl-1,3- dioxan-4,6-dion-5-yl)eth-2-yl]purin (2.2 g, 50 %) erhalten wurde. DC rf 0.65 (25 % Methanol-Dichlormethan).
- ¹H-NMR (D&sup6;-DMSO) δ 1.69 (s,3H,CH&sub3;), 1.79(S,3H,C &sub3;), 2.42(m,2H,CHC &sub2;), 4.31(t,2H, NC &sub2;), 4.4 (sbr s, 2H, N &sub2;+H&sub2;O), 4.56(t,1H,CHC &sub2;).
- BRL 42810 wird aus der vorstehenden Verbindung mit analogen Verfahren zu den in EP-A-302644 offenbarten hergestellt:-
- i) Reduktion (siehe Beschreibung 12)
- ii) Umesterung (siehe Beispiel 2)
- iii) Reduktion (siehe Verfahren d)
- iv) Acetylierung (siehe Verfahren c)
- Ein Gemisch aus 2-Amino-6,8-dichlorpurin (0.82 g), 5- Bromethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan (0.9 g) und wasserfreiem Kaliumcarbonat (0.83 g) in N,N-Dimethylformamid (20 ml) wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur unter trockenem Stickstoff gerührt. Das Gemisch wurde dann filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie über Kieselgel (100 g) [Eluent 2 % Methanol-Dichlormethan] gereinigt, wobei 2-Amino-6,8-dichlor-9-(2-(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl)ethyl)purin (DC rf 0.50, 5 % Methanol- Dichlormethan) als blasser Feststoff (0.62 g, 45 %) erhalten wurde. Eine Umkristallisation aus Diethylether ergab einen grauweißen Feststoff, Schmp. 149-150ºC.
- ¹H-NMR (D&sup6;-DMSO) : δ 1.28(s,3H,C &sub3;), 1.33(s,3H,C &sub3;), 1 62(m,1H,C CH&sub2;), 1.70(m,2H,CH&sub2;C &sub2;CH), 3.56(dd,2H,2xHAX), 3.84(dd,2H,2xHEQ), 4.06(t,2H, NC &sub2;), 7.06(br s,2H,N &sub2;).
- Elementaranalyse: Gefunden: C: 45.01, H: 4.89, N:20.25;
- Berechnet: C: 45.10, H: 4.95, N:20.23.
- BRL 42810 wird aus der vorstehenden Verbindung mit analogen Verfahren zu den in EP-A-302644 offenbarten hergestellt:-
- i) Reduktion (siehe Beschreibung 12)
- ii) Hydrolyse (siehe Verfahren e)
- iii) Acetylierung (siehe Verfahren c)
- Ethyl-4-brom-2,2-dicarboethoxybutanoat (8.2 g) wurde zu einem gerührten Gemisch von 2-Amino-6,8-dichlorpurin (4.08 g) und wasserfreiem Kaliumcarbonat (4.14 g) in N,N-Dimethylformamid (80 cm³) gegeben und das entstandene Gemisch 72 Stunden unter trockenem Stickstoff bei 70-80ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert und das Filtrat eingedampft. DC [3 % Methanol-Dichlormethan] zeigte einen Hauptflecken rf = 0.44. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie über Kieselgel (200 g) [Eluent = 2 % Methanol-Dichlormethan] gereinigt, wobei 2- Amino-6,8-dichlor-9-(ethyl-2,2-dicarboethoxybutanoat-4-yl)- purin (2.6 g, 28 %) als gelber Feststoff erhalten wurde. Eine Umkristallisation aus Essigsäureethylester/Diethylether ergab einen grauweißen Feststoff, Schmp. 153-155ºC.
- ¹H-NMR (D&sup6;-DMSO) δ 1.22(t,9H,-CH&sub2;C &sub3;), 2.50(t,2H,-C &sub2;C ), 4.23(q,6H,-C &sub2;CH&sub3;), 4.31(t,2H, N-C &sub2;), 7.02 (br s,2H,N &sub2;).
- Elementaranalyse: Gefunden: C: 44.35, H: 4.57, N: 15.09;
- Berechnet: C: 44.17, H: 4.58, N: 15.15.
- BRL 42810 wird aus der vorstehenden Verbindung mit analogen Verfahren zu den in EP-A-302644 offenbarten hergestellt:
- i) Reduktion (siehe Beschreibung 12)
- ii) Decarbethoxylierung (siehe Beispiel 3)
- iii) Reduktion (siehe Verfahren b)
- iv) Acylierung (siehe Verfahren c)
Claims (6)
1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
wobei das Verfahren die Umsetzung einer Verbindung der
Formel (II):
in der die Aminogruppe gegebenenfalls geschützt ist,
mit einem Seitenkettenzwischenprodukt der Formel (III):
umfaßt, in der Q eine Abgangsgruppe ist, Rx und Ry
geschützte Hydroxymethyl- oder Acyloxymethylgruppen oder
(eine) in Hydroxymethyl- oder Acyloxymethylgruppen
umwandelbare Gruppe(n) sind, und Rz ein Wasserstoffatom
oder eine dazu umwandelbare Gruppe ist, und
anschließend Umwandeln der 6- und 8-Chlorsubstituenten in
Wasserstoffatome durch Reduktion, Umwandeln von Rx und
Ry in Hydroxymethyl- oder Acyloxymethylgruppen, wenn
sie keine Hydroxymethyl- oder Acyloxymethylgruppe
darstellen, gegebenenfalls Umwandeln der Rx/Ry
Hydroxymethylgruppen in Acyloxymethylgruppen oder umgekehrt,
Schutzgruppenabspaltung an der 2-Aminogruppe, falls
erforderlich, und Umwandeln von Rz (wenn er kein
Wasserstoffatom darstellt) in ein Wasserstoffatom und
gegebenenfalls Erzeugung eines pharmazeutisch verträglichen
Salzes davon.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Verbindung der
Formel (III) die Formel (IIIA) oder (IIIB) aufweist:
in der Rp und Rq unabhängig Wasserstoffatome,
C1-6-Alkylreste oder Phenylgruppen sind, oder Rp und Rq
zusammen einen C4-6-Polymethylenrest bilden, und Rr ein
C1-6-Alkyl- oder Phenyl-C1-6-alkylrest ist, in denen
die Phenyleinheiten gegebenenfalls substituiert sind.
3. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Verbindung der
Formel (III) die Formel (III)' aufweist:
in der Q die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei Q ein
Fluor-, Chlor-, Brom-, Jodatom, eine Tosyloxy- oder
Mesyloxygruppe ist.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur
Herstellung einer Verbindung der Formel (IB):
6. 2-Amino-6,8-dichlorpurin.
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