DE69010874T2 - Fluornaphthacendione, deren glycosilierte Abkömmlinge und Verfahren zu deren Herstellung. - Google Patents
Fluornaphthacendione, deren glycosilierte Abkömmlinge und Verfahren zu deren Herstellung.Info
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Description
- Die Erfindung betrifft neue 7-substituierte 2,3-Acetyl- 2α, 4α, 5, 12-tetrahydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-6,11-naphthacendione, die ein Fluoratom in Position 1 oder in Position 3 sowie die allgemeine Formel I aufweisen:
- in der X ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe, R und R&sub1;, die nicht gleich sein können, ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom sowie R&sub2; ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Alkoxygruppe bedeuten.
- Die Einführung eines Fluoratoms anstelle eines Wasserstoffatoms in Position 1 oder in Position 3 dieser Naphthacendione kann die Reaktivität des Hydroxyls in 2α verändern; dies ist in denjenigen Fällen von Vorteil, in denen eine unterschiedliche Reaktivität dieses Hydroxyls nützlich ist, insbesondere, wenn die 7-substituierten 2β-Acetyl-2α, 4α,5,12-tetrahydroxy- 1,2,3,4-tetrahydro-6,11-naphthacendione als Aglykone von Anthracyclinen der allgemeinen Formel II verwendet werden: in der X, R, R&sub1; und R&sub2; wie oben definiert sind und R&sub3; ein glycosidischer Rest ist. Diese Anthracycline der allgemeinen Formel II können als chemotherapeutische Verbindungen eingesetzt werden, insbesondere im Hinblick auf eine antitumorale und antivirale Wirkung. Die Erfindung betrifft daher auch die Verwendung dieser Verbindungen für die Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen mit antitumoralen und antiviralen Wirkungen.
- Weitere spezielle Verbindungen der Erfindung werden im folgenden und in den Ansprüchen vorgestellt, wobei bevorzugte Verbindungen im Anspruch 7 aufgelistet sind.
- Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren für die Synthese für Verbindungen der Formel:
- in der R&sub2; wie oben definiert ist.
- Die eingesetzte Synthese zum Erhalt der substituierten Naphthacendione wird durch das folgende Diagramm veranschaulicht:
- Die Erfindung betrifft weiterhin die oben genannten Zwischenprodukte V bis XI.
- Die Verbindung III wird erhalten, wie dies von F.A.J. Kerdesky, R.D. Ardecky, M.V. Lakshmikantham und M.P. Cava in J. AM. CHEM. SOC. 1981, 103, 1992-1996, oder von R.J. Ardecky, D. Dominguer und M.P. Cava in J. ORG. CHEM. 1982, 47, 409-412 beschrieben worden ist.
- Um die Zwischenverbindung V zu erhalten, wird eine Variante von Kerdesky et al. (F.A.J. Kerdesky, R.D. Ardecky, M.V. Lakshmikantham und M.P. Cava in J. AM. CHEM. SOC. 1981, 103, 1992-1996) verwendet: die Cyclisierung wird durch Umsetzung von 3-Butin-2-on mit 1,4-Dimethoxy-2,3-bis(brommethyl)anthrachinon, das unter den speziellen Reaktionsbedingungen als Dien reagiert, durchgeführt. Das Naphthacendion wird anschließend an der 2,3-Doppelbindung (Zwischenverbindung VI) mit einer Peroxysäure in einem geeigneten Lösemittel umgesetzt.
- Zum Erhalt der Zwischenverbindung VII wird der Oxiranring mit nucleophilem Fluor, z.B. Olah's Reagenz, geöffnet.
- Die Demethylierung der phenolischen Hydroxylgruppen zum Zwecke des Erhalts der Zwischenverbindung VIII wird mit nahezu quantitativer Ausbeute durchgeführt, indem man eine geeignete Lewissäure, z . B. Bortrichlorid, verwendet.
- Vor der Bromierung der Position 4 ist es vorteilhaft, die Acetylgruppe zu schützen, z.B. mit Ethylenglykol (Zwischenverbindung IX). Die anschließende Bromierung in Position 4 wird mit einem geeigneten Bromierungsmittel durchgeführt, z.B. mit Brom, N-Bromsuccinimid, 1,3-Dibrom-5,5-dimethyldantoin oder Poly(4-vinylpyridin-bromhydrat-perbromid) auf einem Polymeren, in einem geeigneten Lösemittel, mit oder ohne Anwesenheit von radikalischen Initiatoren wie Licht oder Azo-bis-isobutyronitril. Das erhaltene Bromderivat kann leicht eine Substitution durch ein Hydroxyl eingehen, wobei das Zwischenprodukt X erhalten wird. Dieses wird in saurem Medium entschützt, wobei man 7-substituiertes 2β-Acetyl-2α,4α,5, 12-tetrahydroxy-3β- fluor-1,2,3,4-tetrahydro-6,11-naphthacendion (Zwischenprodukt XI) erhält.
- Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R=F und R&sub1;=H ist, können erhalten werden, indem man von einem Anthracyclin der allgemeinen Formel ausgeht: Zucker
- das unter Bildung der Verbindung XII oxidiert wird, wie z.B. in HETEROCYCLES 13, 281-288 (1979) beschrieben ist, und wobei man gemäß dem folgenden Schema fortfährt: Zucker
- Um die Naphthacendione XIII zu erhalten, wird der Oxiranring des Zwischenprodukts XII, erhalten z.B. wie in S. Penco, F.Gozzi, A. Vigevani, M. Ballabio, F. Arcamone, HETEROCYLES 13; 1979, 281-288 beschrieben ist, mit nucleophilem Fluor geöffnet. Die Reaktion verursacht gleichzeitig die Entfernung des Glycosidrestes und läßt das Hydroxyl des Naphthacendions zurück, welches nunmehr für die Kondensation mit geeigneten Kohlehydraten zur Verfügung steht.
- Die Glycosidierung der Verbindungen XI oder XII unter Bildung von Verbindungen der allgemeinen Formel II wird gemäß in der Literatur beschriebenen Verfahren durchgeführt, und zwar durch Umsetzung dieser Zwischenprodukte mit einem geeignet geschützten Derivat eines Kohlehydrats, das eine chemische Funktion in der Position 1 aufweist, die unter geeigneten Bedingungen ein hinreichend stabilisiertes Carbokation bilden kann, welches die Kondensation mit dem Benzylhydroxyl des Naphthacendions und die Bildung einer Glucosidbindung veranlaßt. Typische Beispiele für Kohlehydratreagenzien sind 3-N-Trifluoracetyl-1,4-bis(0-p-nitrobenzoyl)-daunosamin, 3-N-[(Allyloxy)-carbonyl]amino-1-(0-p-nitrobenzoyl)-4-0-[(allyloxy)-carbonyl]- daunosamin, 3-N-Trifluoracetyl-1,4-bis(0-p-nitrobenzoyl)acosamin, 3-N-[(Allyloxy)carbonyl]amino-1-(0-p-nitrobenzoyl)- 4-0-[ (allyloxy)carbonyl]-acosamin, 3-N-Trifluoracetyl-1-0-p- nitrobenzoyl-4-deoxy-daunosamin, 3-N-[(Allyloxy)carbonyl-amino-1-(0-p-nitrobenzoyl)-4-deoxy-daunosamin oder 3,4-di- Trifluoracetyl-1-chloracosamin, 3-N-[ (Allyloxy)carbonyl]-4-0-[ (allyloxy)carbonyl]-1-chlordaunosamin, 3-N-[(Allyloxy)carbonyl]-4-0-[ (allyloxy)-carbonyl]-1-chloracosamin oder das entsprechende 4-Deoxyderivat.
- Als Schutzgruppe für die Zucker-Alkohol-Funktion kann auch das Trimethylsilylderivat verwendet werden, während seine Position 1 weiterhin als 1-Brom-, 1-Fluor-, 1-Trimethylsilyloxy, 1-Acetoxy oder 1,2-Glycal aktiviert werden kann.
- Kondensationsmittel bei der Reaktion zwischen dem Kohlehydratreagenz und den Zwischenprodukten XI oder XIII können Salze sein, z.B. Silbertriflat oder Silberperchlorat, Quecksilberoxid/bromid-Gemische oder Trimethylsilyltriflat oder Säuren wie p-Toluolsulfonsäure oder Lewissäuren wie ein Bortrihalogenid, Zinntetrachlorid oder chemische Verbindungen mit äquivalenten Eigenschaften. Die eingesetzten Lösemittel sind im allgemeinen chlorierte Lösemittel wie Methylenchlorid, Kohlenwasserstoffatome wie Benzol oder Toluol, Ether wie Tetrahydrofuran oder Gemische derselben untereinander und/oder mit anderen Lösemitteln wie Dimethylformamid, mit oder ohne Anwesenheit von organischen Basen wie Pyridin, Collidin oder Äquivalenten derselben.
- Die Schutzgruppen an dem Kohlehydratrestwerden mit geeigneten basischen Reaktanten entfernt, und zwar mittels Verfahren, die aus der Literatur bekannt sind. Im Falle von Allyloxycarbonyl- Derivaten wird diese Gruppe mittels des Verfahrens entfernt, das in P.D. Jeffrey und S.W. McCombie, J. ORG. CHEM., 47(3), 587-590 (1982, oder in J. ORG. CHEM. 38, 3233, (1973), oder TETRAHEDRON LETT., 30, 3773 (1989) beschrieben ist.
- Verbindungen mit X=OH werden erhalten, indem man von Hydrochloriden oder anderen geeigneten Salzen der entsprechenden Verbindung mit X=H ausgeht, und zwar durch Behandlung mit Brom in einem Gemisch von Lösemitteln, vorzugsweise Methylalkohol und Dioxan, obwohl die Natur der Lösemittel, unter der Voraussetzung, daß sie mit den Reaktionsbedingungen verträglich sind, die Bandbreite der vorliegenden Erfindung nicht beschränken kann. Das erhaltene Bromacetyl-Derivat wird anschließend durch Hydroxyl über eine Reaktion mit wässrigen Lösungen einer anorganischen Base wie einem Alkalimetallhydroxid oder einer organischen Base wie einem Amin oder einem Salz wie einem Alkalimetallsalz einer schwachen anorganischen Säure oder einer organischen Säure, z.B. Natriumbicarbonat oder Natriumformiat, ersetzt.
- Die folgenden Beispiele beschreiben die Erfindung, ohne ihren Umfang zu beschränken.
- 29 g (193 mmol) NaJ werden unter Stickstoff in einem Gemisch von 50 ml Dimethylacetamid und 10 ml Dioxan gelöst. Die Auflösung ist exotherm: Wenn die Temperatur auf 40ºC abgesunken ist, werden 6,6 g (97 mmol) Butinon IV in einer einzigen Portion zugegeben. Die Temperatur des Gemisches wird auf 65ºC gebracht, und man fügt über eine Zeitspanne von einer Stunde eine Lösung, bestehend aus 5 g (11 mmol) von IIIa und 100 ml Dimethylacetamid, tropfenweise hinzu, wobei man die Temperatur in der Nähe des Ausgangswertes hält. Am Ende der Zugabe setzt man das Rühren bei 65-70ºC eine weitere Stunde fort, und das Gemisch wird anschließend abgekühlt und in 600 ml Wasser gegossen. Der erhaltene Feststoff wird abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen und im Vakuum über P&sub2;O&sub5; getrocknet, wobei man 3,85 g Va erhält. Smp. 209-213ºC. ¹H-NMR, δ: 2,40 (s, 3H); 3,60-3,80 (m, 4H); 3,91 (s, 3H); 3,92 (s, 3H); 7,00-7,10 (m, 1H); 7,64-7,76 (m, 2H); 8,10-8,22 (m, 2H). Ms, m/z (%): 362 (M&spplus;, 100); 360 (91); 347 (27); 344 (14); 331 (49); 320 (30); 319 (60). TLC: n-Hexan/THF 2:1 Rf = 0,33.
- 29 g (193 mmol) NaJ werden unter Stickstoff in einem Gemisch von 50 ml Dimethylacetamid und 10 ml Dioxan gelöst. Die Auflösung ist exotherm: wenn die Temperatur auf 40ºC abgesunken ist, fügt man in einer einzigen Menge 6,6 g (97 mmol) Butinon IV hinzu. Die Temperatur des Gemisches wird auf 65ºC gebracht, und man fügt über eine Zeitspanne von einer Stunde eine Lösung, bestehend aus 5,3 g (11 mmol) IIIc und 100 ml Dimethylacetamid, tropfenweise hinzu, wobei man die Temperatur in der Nähe des Ausgangswertes hält. Am Ende der Zugabe setzt man das Rühren bei 65-70ºC für eine weitere Stunde fort; anschließend wird das Gemisch abgekühlt und in 600 ml Wasser gegossen. Der erhaltene Feststoff wird abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen und im Vakuum über P&sub2;O&sub5; getrocknet, wobei man 3,9 g Rohprodukt erhält. Das Produkt Vc wird durch Chromatographie auf einer Silica-Kolonne abgetrennt, wobei man mit n-Hexan/THF 2:1 eluiert. Man erhält 1,9 g reines Produkt. Ms, m/z (%) 392 (M&spplus;, 100). TLC: n-Hexan/THF 2:1 Rf = 0,3.
- 3,0 g (8,3 mmol) Va und 18 g 55% mCPBA (3-Chlorperoxybenzoesäure) (57 mmol) werden unter Stickstoff in 400 ml Chloroform 7 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch, abgekühlt auf Raumtemperatur, wird mit 10% Natriumbisulfit-Lösung (2 x 100 ml) und anschließend mit 5% Natriumbicarbonat (3 x 100 ml) sowie letztlich mit Wasser behandelt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel wird eingedampft. Das rohe Reaktionsprodukt wird gereinigt, indem man es in siedendem Tetrachlorkohlenstoff suspendiert, abkühlt sowie abfiltriert; der Feststoff wird gründlich mit dem gleichen Lösemittel gewaschen, wobei man 850 mg VIa mit 90% Reinheit erhält (Ausbeute 30%). Smp. 241-245ºC (Zers.). ¹H-NMR, δ: 2,16 (s, 3H); 3,00-3,09, 3,55-4,10 (m, 5H); 3,88 (s, 3H); 3,89 (s, 3H); 7,65-7,80 (m, 2H); 8,10-8,20 (m, 2H). Ms, m/z (%): 378 (M&spplus;, 70); 347 (26); 346 (41); 335 (61); 291 (50); 189 (59); 176 (68); 165 (100).
- 1,9 g (4 mmol) Vc und 8,7 g 55% mCPBA (3-Chlorperoxybenzoesäure) (27,5 mmol) werden unter Stickstoff in 250 ml Chloroform 7 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch, abgekühlt auf Raumtemperatur, wird mit 10% Natriumbisulfit-Lösung (2 x 100 ml) und danach mit 5% Natriumbicarbonat (3 x 100 ml) und letztlich mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösemittel wird eingedampft. Das rohe Reaktionsprodukt wird gereinigt, indem man es in siedendem Tetrachlorkohlenstoff suspendiert, abkühlt und abfiltriert; der Feststoff wird gründlich mit dem gleichen Lösemittel gewaschen, wobei man 600 mg VIc bei 90% Reinheit erhält. MS, m/z (%): 408 (M&spplus;, 80).
- 1,4 g (3,7 mmol) VIa und 50 ml 70% HF/Pyridin werden in einem Polyethylenkolben gegeben und 24 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter heftigem Rühren auf 600 g Eis gegossen; anschließend wird der erhaltene Feststoff abfiltriert und wiederholt mit Wasser gewaschen. Das Rohmaterial wird im Vakuum über P&sub2;O&sub5; getrocknet und in 100 ml siedendem Aceton suspendiert; man läßt die Suspension abkühlen und filtriert, wobei man den Feststoff mit ein wenig Aceton wäscht, um 880 mg VIa zu erhalten. Smp. 241-245ºC Zers. (Ausbeute: 60%). ¹H-NMR, δ: 2,49 (d, &sup5;JHF = 2,6 Hz, 3H); 2,90-3,45 (m, 4H); 3,90 (s, 3H); 3,92 (s, 3H); 4,25 (s, 1H, OH); 4,76 (dt, ²JHF = 49,6 Hz, ³JHH app. = 2,6 Hz); 7,65-7,80 (m, 2H); 8,10-8,25 (m, 2H), MS, m/z (%): 298 (M&spplus;, 100); 380 (12); 355 (36); 335 (30), 291 (47).
- 1 g (2,5 mmol) VIc und 30 ml 70% HF/Pyridin werden in einen Polyethylenkolben gegeben und 24 Stunden bei Umgebungstemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter heftigem Rühren auf 300 g Eis gegossen; anschließend wird der erhaltene Feststoff abfiltriert und wiederholt mit Wasser gewaschen. Das Rohmaterial wird im Vakuum über P&sub2;O&sub5; getrocknet und in 50 ml siedendem Aceton suspendiert; man läßt die Suspension abkühlen und filtriert anschließend, wobei der Feststoff mit ein wenig Aceton gewaschen wird, um 600 g VIc zu ergeben. MS, m/z (%): 428 (M&spplus;, 100).
- 82 mg (0,21 mmol) VIIa werden unter Stickstoff in 15 ml wasserfreiem Methylenchlorid suspendiert und, nachdem man die Temperatur auf -65ºC mittels eines Aceton/Trockeneis-Bades gebracht hat, werden 3 ml einer 1M-Lösung von Bortrichlorid (3 mmol) in Methylenchlorid über eine Zeitspanne von 5' zugesetzt. Das Gemisch wird weitere 30' bei -65ºC gerührt, bevor man langsam 4 ml Methanol zusetzt und das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur zurückkehren läßt. Beim Verdampfen des Lösemittels erhält man letztlich 79 mg (100%) VIIIa. M.P. 247-253ºC. ¹H-NMR, (DMSO) δ: 2,35 (s, 3H); 2,85-3,25 (m, 4H); 5,26 (d, br, ²JHF = 47,6 Hz); 6,34 (s, br, 1H, OH); 7,85-8,00 (m, 2H); 8,15-8,30 (m, 2H); 13,24 (s, 1H); 13,28 (s, 1H). MS, m/z (%); 370 (M&spplus;T, 24); 352 (55); 332 (63); 327 (33); 307 (100); 187 (80).
- 90 mg (0,21 mmol) VIIc werden unter Stickstoff in 15 ml wasserfreiem Methylenchlorid suspendiert, und, nachdem man die Temperatur auf -65ºC mittels eines Aceton/Trockeneis-Bades gebracht hat, werden 3 ml einer 1M-Lösung von Bortrichlorid (3 mmol) in Methylenchlorid über eine Zeitspanne von 5' zugesetzt. Das Gemisch wird weitere 30' bei -65ºC gerührt, bevor man langsam 4 ml Methanol zusetzt und das Reaktionsgemisch auf die Umgebungstemperatur zurückkehren läßt. Nach dem Verdampfen des Lösemittels erhält man letztlich 84 mg (100%) VIIIc. MS, m/z (%): 400 (M&spplus;, 35).
- Die folgenden Reagenzien werden in einen 250 ml-Kolben mit einem Dean-Stark-Aufsatz für die Reaktion unter Rückfluß in einer Stickstoffatmosphäre gegeben: 320 mg (0,86 mmol) VIIIa und 7,77 g (7 ml, 124 mmol) Ethylenglykol in 100 ml Benzol in Gegenwart von 70 mg (0,4 mmol) p-Toluolsulfonsäure, wobei das Azeotrop aus dem Reaktionsmedium unter Destillation entfernt wird. Am Ende wird das Lösemittel auf ein kleines Volumen konzentriert; der erhaltene Feststoff wird abfiltriert und nacheinander mit ein wenig Benzol, Ethanol, Wasser, 5% Natriumbicarbonat-Lösung in Wasser und erneut mit Wasser gewaschen. Schließlich wird er unter Vakuum bei 80ºC getrocknet, wobei man 283 mg (0,68 mmol) IXa erhält; Smp. 237-240ºC. (Ausbeute: 79,1%). Smp. 239-241ºC (Toluol). TLC: CCl&sub4;/AcOEt 2:1 Rf = 0,54.
- Die folgenden Reagenzien werden in einen 250 ml-Kolben mit einem Dean-Stark-Aufsatz für die Reaktion unter Rückfluß in einer Stickstoffatmosphäre gegeben: 350 mg (0,88 mmol) VIIIc und 7,77 g (7 ml, 124 mmol) Ethylenglykol in 100 ml Benzol in Gegenwart von 70 mg (0,4 mmol) p-Toluolsulfonsäure, wobei man das Lösemittel aus dem Reaktionsmedium bei der Destillation entfernt. Am Ende wird das Lösemittel auf ein geringes Volumen konzentriert, und der erhaltene Feststoff wird abfiltriert, nacheinander mit ein wenig Benzol, Ethanol, Wasser, 5% Natriumbicarbonat-Lösung in Wasser und wiederum mit Wasser gewaschen. Schließlich wird er unter Vakuum bei 80ºC getrocknet, wobei man 310 mg (0,68 mmol) IXc erhält. TLC: CCl&sub4;/AcOEt 2:1 Rf = 0,5.
- 880 mg IXa werden in 200 ml Tetrachlorkohlenstoff und Stickstoff zusammen mit 880 mg Kaliumcarbonat suspendiert. Eine Lösung von 500 mg Brom in 20 ml Tetrachlorkohlenstoff wird zugesetzt. Durch Bestrahlung mit einer 500W-Lampe wird das Gemisch zum leichten Rückfluß gebracht. Nach etwa 5' löst sich das Produkt. Die Reaktion wird nach einer Stunde beendet. Das Gemisch wird mit 200 ml Chloroform verdünnt und zunächst mit Bicarbonat und anschließend mit Wasser gewaschen. Es wird über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösemittel wird abgedampft. Der Rückstand wird auf Silica chromatographiert, wobei man zunächst mit Tetrachlorkohlenstoff/Ethylacetat 3:1 eluiert, um das restliche Ausgangsprodukt und die Nebenprodukte zu eliminieren. Anschließend eluiert man mit Ethylacetat, bis man 300 mg Xa erhält. ¹H-NMR, δ: 1,53 (d, &sup5;JHF = 2,2 Hz, 3H); 2,95 (d, &sup4;JHF = 2,2, 1H, OH&sub2;); 3,02 (H1ax, Teil B des ABMX- Spektrums, 2JHH = 18,8 Hz, 4JHH = 0,6 Hz, 4JHF = 2,7 Hz); 4,02-4,18 (m, 4H); 3,70 (d, ³JHH = 10,3 Hz, 1H, OH&sub4;); 5,17 (ddd, ³JHH = 10,3 Hz = ³JHH = 2,3 Hz, ³JHF = 14,1 Hz = 1H); 5,18 (ddd, ²JHF = 45,6 Hz, ³JHH = 2,3 Hz, &sup4;JHH = 0,6 Hz, 1H); 7,80-7,90 (m, 2H); 8,30-8,43 (m, 2H); 13,41 (s, 1H); 13,63 (s, 1H).
- 900 mg IXc werden in 200 ml Tetrachlorkohlenstoff unter Stickstoff zusammen mit 880 mg Kaliumcarbonat suspendiert. Eine Lösung von 500 mg Brom in 20 ml Tetrachlorkohlenstoff wird zugesetzt. Durch Bestrahlen mit einer 500W-Lampe bringt man das Gemisch zu einem leichten Rückfluß. Nach etwa 5' löst sich das Produkt. Die Reaktion wird nach einer Stunde beendet. Das Gemisch wird mit 200 ml Chloroform verdünnt und zunächst mit Bicarbonat und anschließend mit Wasser gewaschen. Es wird über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösemittel wird abgedampft. Der Rückstand wird auf Silica chromatographiert, wobei man zuerst das restliche Ausgangsprodukt und die Nebenprodukte eliminiert. Anschließend eluiert man mit Ethylacetat, bis man 330 mg Xc erhält.
- 82 mg (0,19 mmol) Xa werden unter Stickstoff in 5 ml wasserfreiem CH&sub2;Cl&sub2; gelöst, und die erhaltene Lösung wird auf 0ºC abgekühlt. Anschließend setzt man 5 ml (5 mmol) einer 1M-Lösung von BCl&sub3; in CH&sub2;Cl&sub2; zu und entfernt das Eisbad. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur für weitere 2 Tage gerührt; anschließend werden 15 ml Wasser vorsichtig zugesetzt, und, nach dem Verdünnen mit 20 ml CH&sub2;Cl&sub2;, wäscht man das Gemisch mit Wasser (3 x 20 ml). Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, das Lösemittel wird eingedampft und das Rohmaterial wird durch Säulenchromatographie an Silica gereinigt (Eluent: CHCl&sub3;/Aceton 4:1). Man erhält 40 mg XIa. (Ausbeute 50%). ¹H-NMR, δ: 2,54 (d, &sup5;JHF = 2,2 Hz, 3H); 3,18 (H1ax, ²JHH = 18,5 Hz, &sup4;JHF = 2,4 Hz); 3,3(H1eq, 2JHH = 18,5 Hz); JHF = 3,1 Hz), 3,65 (bd, &sup4;JHF = 2,9, 1H, OH&sub2;); 4,6 (bs, 1H, OH&sub4;); 4,98 (dd, ²JHF = 46,2 Hz, JHHapp = 2,2 Hz, 1H); 5,18 (bd, ³JHF = 13 Hz, 1H); 7,80-790 (m, 2H); 8,20-8,43 (m, 2H); 13,29 (s, 1H); 13,53 (s, 1H).
- 88 mg (0,19 mmol) Xc 82 mg (0,19 mmol) Xa werden unter Stickstoff in 5 ml wasserfreiem CH&sub2;Cl&sub2; gelöst, und die erhaltene Lösung wird auf 0ºC abgekühlt. Anschließend werden 5 ml (5 mmol) einer 1M-Lösung von BCl&sub3; in CH&sub2;Cl&sub2; zugesetzt, das Eisbad wird entfernt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur weitere 2 Tage gerührt; anschließend werden 15 ml Wasser vorsichtig zugesetzt, und, nach dem Verdünnen mit 20 ml CH&sub2;Cl&sub2;, wird das Gemisch mit Wasser (3 x 20 ml) gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, das Lösemittel wird abgedampft und das Rohmaterial wird durch Säulenchromatographie an Silica gereinigt (Eluent: CHCl&sub3;/Aceton 4:1). Man erhält 50 mg XIc. MS, m/z (%): 462 (M&spplus;, 100).
- 142 mg (-)-3-N-Trifluoracetyl-1,4-bis(0-p-nitrobenzoyl)-1- daunosamin werden in einer Lösung von 45 mg XIa in 8,3 ml wasserfreiem Methylenchlorid und 7 ml wasserfreiem Ether unter Stickstoff in Gegenwart von 600 mg granuliertem 4 Å-Molekularsieb suspendiert. Das Gemisch wird auf 0ºC gekühlt, und 0,08 ml Trimethylsilyltriflat werden zugesetzt. Nach 3 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit 50 ml Ethylacetat und 100 ml einer gesättigten Natriumbicarbonat-Lösung behandelt; anschließend wird die organische Phase mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen wird das Lösemittel eingedampft, und der Rückstand wird durch Silica-Chromatographie gereinigt, wobei man mit Chloroform/Aceton 4:1 eluiert. Man erhält 80 mg Produkt, das in 0,6 ml Methylenchlorid und 37 ml Methanol gelöst wird. Die Lösung wird auf 0ºC abgekühlt, und 1,2 ml 0,1M Natriumhydroxid werden unter Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Die Lösung wird 30 Minuten gerührt, und anschließend setzt man Eisessig hinzu, bis die Farbe der Lösung blaß-orange wird. Sie wird mit 60 ml Ethylacetat und 60 ml Natriumchlorid-Lösung behandelt. Die organische Phase wird zwei weitere Male mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen, anschließend getrocknet und schließlich eingedampft. Der Rückstand wird in 15 ml 0,1M Natriumhydroxid bei 0ºC gelöst und 20 Minuten in einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Der pH der Lösung wird mit 5M HCl auf 8 gebracht, und die Lösung wird anschließend wiederholt mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in ein wenig Chloroform und Methanol (9:1) gelöst, HCl in 0,25M Methanol wird zugesetzt, bis der pH 3,5 ist, und anschließend wird Ether zugesetzt, bis das Hydrochlorid des gewünschten Produktes ausfällt. TLC: (freie Base) Rf = 0,52 (CHCl&sub3;/MeOH/H&sub2;O 13:6:1).
- 142 mg (-)-3-N-Trifluoracetyl-1,4-bis (O-p-nitrobenzoyl)-1- daunosamin werden in einer Lösung von 48 mg XIc in 8,3 ml wasserfreiem Methylenchlorid und 7 ml wasserfreiem Ether unter Stickstoff in Gegenwart von 600 mg granuliertem 4 Å-Molekularsieb suspendiert. Das Gemisch wird auf 0ºC abgegekühlt, und 0,08 ml Trimethylsilyltriflat werden zugesetzt. Nach 3 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit 50 ml Ethylacetat und 100 ml gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung behandelt, und die organische Phase wird anschließend mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen wird das Lösemittel eingedampft, und der Rückstand wird durch Silica-Chromatographie gereinigt, wobei man mit Chloroform/Aceton 4:1 eluiert. 85 mg Produkt werden erhalten, die in 0,6 ml Methylenchlorid und 37 ml Methanol gelöst werden. Die Lösung wird auf 0ºC abgekühlt, und 1,2 ml 0,1M Natriumhydroxid werden unter einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Die Lösung wird 30 Minuten gerührt, und anschließend wird Eisessig zugesetzt, bis die Farbe der Lösung blaß-orange wird. Sie wird mit 60 ml Ethylacetat und 60 ml Natriumchlorid-Lösung behandelt. Die organische Phase wird zwei weitere Male mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen, anschließend getrocknet und schließlich eingedampft. Der Rückstand wird in 15 ml 0,1M Natriumhydroxid bei 0ºC gelöst und 20 Minuten in einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Der pH der Lösung wird mit 5M HCl auf 8 gebracht, und die Lösung wird anschließend wiederholt mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in ein wenig Chloroform und Methanol (9:1) gelöst; HCl in 0,25M Methanol wird zugesetzt, bis der pH 3,5 ist, und anschließend wird Ether zugesetzt, bis das Hydrochlorid des gewünschten Produktes ausfällt. TLC: (freie Base) Rf = 0,49 (CHCl&sub3;/MeOH/H&sub2;O 13:6:1).
- 1 g XIIc werden bei Raumtemperatur mit 15 ml 70% HF/Pyridin (Olah's Reagenz) unter Rühren behandelt. Nach einer Stunde wird das Gemisch auf Eis gegossen; das Produkt wird mit Methylenchlorid extrahiert, und die organischen Phasen werden gründlich mit Wasser gewaschen. Es wird getrocknet, das Lösemittel wird eingedampft, und das Produkt wird durch Silica-Chromatographie gereinigt, wobei man mit Chloroform/Aceton 4:1 eluiert. TLC (Chloroform/Aceton 4:1): Rf = 0,47.
- TLC (Chloroform/Aceton 4:1): Rf = 0,47 ¹H-NMR, δ: 1,53 (d, &sup5;JHF = 2,2 Hz, 3h); 2,95 (d, &sup4;JHF = 2,2, 1H, OH&sub2;); 3,02 (H1ax, Teil B des ABMX-Spektrums, ²JHH = 18,8 Hz, &sup4;JHF = 2,6 Hz); 3,26 (H1eq, Teil A des ABMX-Spektrums, ²JHH = 18,8 Hz, &sup4;JHH = 0,6 Hz, &sup4;JHF = 2,7 Hz); 4,02-4,18 (m, 4H); 3,70 (d, ³JHH = 10,3 Hz, 1H OH&sub4;); 5,17 (ddd, ³JHH = 10,3 Hz, ³JHH = 2,3, ³JHF = 14,1 Hz, 1H); 5,18 (ddd, 2JHF = 45,6, Hz, ³JHH = 2,3 Hz, &sup4;JHH = 0,6 Hz, 1H); 7,80-7,90 (m, 2H); 8,30-8,43 (m, 2H); 13,41 (s, 1H) 13,63 (s, 1H).
- 280 mg (0,60 mmol) (-)-3-N-[(Allyloxy)carbonyl]amino-1-(O- p-nitrobenzoyl)-4-O-[ (allyloxy)carbonyl]-1-acosamin und 110 mg XIIIc werden in 24 ml wasserfreiem Methylenchlorid und 20 ml wasserfreiem Ether unter Stickstoff in Gegenwart von granuliertem 4A-Molekularsieb gelöst. Das Gemisch wird auf 0ºC abgekühlt, und 0,22 ml O-Trimethylsilyl-trifluormethansulfonat werden unter Rühren zugesetzt. Nach zwei Stunden wird das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid verdünnt, und die organische Phase wird mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung und anschließend mit Wasser gewaschen. Sie wird getrocknet, und das Lösemittel wird abgedampft.
- Der Rückstand wird in 30 ml Ethylacetat und 40 mg Palladiumtetrakis(triphenylphosphin), 40 mg Triphenylphosphin und 350 mg 2-Ethylhexansäure werden anschließend unter Stickstoffatmosphäre und bei Umgebungstemperatur zugesetzt. Die Lösung wird 24 Stunden gerührt, danach mit Methylenchlorid verdünnt und anschließend mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung und schließlich mit Wasser gewaschen. Sie wird getrocknet, und das Lösemittel wird abdestilliert. Der Rückstand wird in ein wenig Chloroform und Methanol (9:1) gelöst; 0,25 M HCl in Methanol werden zugesetzt, bis der pH 3,5 ist, und schließlich wird Ether zugesetzt, bis das Hydrochlorid des gewünschten Produktes ausfällt.
- TCL (Chloroform/Aceton 6:1): Rf = 0,2
- Das UV-Spektrum ist in Fig. 1 gezeigt.
- Die wie im Beispiel 18 erhaltene Verbindung wird mittels des in der Literatur angegebenen Verfahrens (Arcamone, 1981, Seite 22) umgewandelt, wobei man in einer Ausbeute von 60 % 10-Fluor-4'-epi-doxorubicin, isoliert in der Hydrochlorid-Form, erhält.
- Die Verbindungen der Erfindung wurden "in vitro" an menschlichen Tumorzellkulturen und "in vivo" gegen transplantierbare Tumore der Maus gemäß den in Cancer Chemiotherapy Reports, Part 3, Vol. 3, Seite 9 ff. (1972) beschriebenen Methoden getestet.
- Die Verbindungen zeigten eine größere Wirksamkeit als diejenige des Daunorubicins und des Doxorubicins, die als Vergleichsverbindungen verwendet wurden.
Claims (21)
1. Neue 7-substituierte Fluor-2β-acetyl-2α-4α,5,12-
tetrahydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-6,11-naphthacendione der
allgemeinen Formel I:
in der X ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe, R
und R&sub1;, die nicht gleich sein können, ein Wasserstoff-
oder ein Fluoratom sowie R&sub2; ein Wasserstoffatom, eine
Hydroxylgruppe oder eine Alkoxygruppe bedeuten.
2. Neue 7-substituierte Fluor-2β-acetyl-2α,4α,5,12-
tetrahydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-6,11-naphthacendione nach
Anspruch 1, verwendbar zum Erhalt neuer
Anthracyclin-Derivate zur Verwendung als chemotherapeutische Verbindungen,
insbesondere im Hinblick auf eine antitumorale und
antivirale Aktivität.
3. Derivate, erhalten aus 7-substituierten
Fluor-2β-acetyl-2α,4α,5,12-tetrahydroxy-1,2,3,4-
tetrahydro-6,11-naphthacendionen gemäß Anspruch 1 oder 2
mit der allgemeinen Formel:
in der X, R, R&sub1; und R&sub2; wie in Anspruch 1 definiert sind
und R&sub3; ein glycosidischer Rest ist.
4. Derivate nach Anspruch 3 als neue chemotherapeutische
Verbindungen, insbesondere im Hinblick auf eine
antitumorale und antivirale Aktivität.
5. Derivate nach Anspruch 3 mit der allgemeinen Formel:
in der X ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe, R
und R&sub1;, die nicht gleich sein können, ein Wasserstoff-
oder ein Fluoratom und R&sub2; ein Wasserstoffatom, eine
Hydroxylgruppe oder eine Alkoxygruppe sind sowie R&sub4; und R&sub5;
ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe bedeuten,
jedoch nicht gleichzeitig eine Hydroxylgruppe sein können.
6. Derivate nach Anspruch 5 als neue chemotherapeutische
Verbindungen, insbesondere im Hinblick auf eine
antitumorale und antivirale Aktivität.
7. Derivat nach Anspruch 5, ausgewählt aus den folgenden
Verbindungen:
8-Fluor-4-demethoxydaunorubicin oder ein pharmazeutisch
verträgliches Salz desselben;
8-Fluor-4-demethoxydoxorubicin oder ein pharmazeutisch
verträgliches Salz desselben;
8-Fluor-4-demethoxy-4'-epi-daunorubicin oder ein
pharmazeutisch verträgliches Salz desselben;
8-Fluor-4-demethoxy-4'-epi-doxorubicin oder ein
pharmazeutisch verträgliches Salz desselben;
8-Fluor-4-demethoxy-4'-deoxy-daunorubicin oder ein
pharmazeutisch verträgliches Salz desselben;
8-Fluor-4-demethoxy-4'-deoxy-doxorubicin oder ein
pharmazeutisch verträgliches Salz desselben;
8-Fluor-carminomycin oder ein pharmazeutisch verträgliches
Salz desselben;
8-Fluor-14-hydroxy-carminomycin oder ein pharmazeutisch
verträgliches Salz desselben;
8-Fluor-4'-epi-carminomycin oder ein pharmazeutisch
verträgliches Salz desselben;
8-Fluor-14-hydroxy-4'-epi-carminomycin oder ein
pharmazeutisch verträgliches Salz desselben;
8-Fluor-4'-deoxy-carminomycin oder ein pharmazeutisch
verträgliches Salz desselben;
8-Fluor-14-hydroxy-4'-deoxy-carminomycin oder ein
pharmazeutisch verträgliches Salz desselben;
8-Fluor-daunorubicin oder ein pharmazeutisch verträgliches
Salz desselben;
8-Fluor-doxorubicin oder ein pharmazeutisch verträgliches
Salz desselben;
8-Fluor-4'-epi-daunorubicin oder ein pharmazeutisch
verträgliches Salz desselben;
8-Fluor-4'-epi-doxorubicin oder ein pharmazeutisch
verträgliches Salz desselben;
8-Fluor-4'-deoxy-daunorubicin oder ein pharmazeutisch
verträgliches Salz desselben;
8-Fluor-4'-deoxy-doxorubicin oder ein pharmazeutisch
verträgliches Salz desselben;
10-Fluor-4-demethoxydaunorubicin oder ein pharmazeutisch
verträgliches Salz desselben;
10-Fluor-4-demethoxydoxorubicin oder ein pharmazeutisch
verträgliches Salz desselben;
10-Fluor-4-demethoxy-4'-epi-daunorubicin oder ein
pharmazeutisch verträgliches Salz desselben;
10-Fluor-4-demethoxy-4'-epi-doxorubicin oder ein
pharmazeutisch verträgliches Salz desselben;
10-Fluor-4-demethoxy-4'-deoxy-daunorubicin oder ein
pharmazeutisch verträgliches Salz desselben;
10-Fluor-4-demethoxy-4'-deoxy-doxorubicin oder ein
pharmazeutisch verträgliches Salz desselben;
10-Fluor-carminomycin oder ein pharmazeutisch
verträgliches Salz desselben;
10-Fluor-14-hydroxy-carminomycin oder ein pharmazeutisch
verträgliches Salz desselben;
10-Fluor-4'-epi-carminomycin oder ein pharmazeutisch
verträgliches Salz desselben;
10-Fluor-14-hydroxy-4'-epi-carminomycin oder ein
pharmazeutisch verträgliches Salz desselben;
10-Fluor-4'-deoxy-carminomycin oder ein pharmazeutisch
verträgliches Salz desselben;
10-Fluor-14-hydroxy-4'-deoxy-carminomycin oder ein
pharmazeutisch verträgliches Salz desselben;
10-Fluor-daunorubicin oder ein pharmazeutisch
verträgliches Salz desselben;
10-Fluor-doxorubicin oder ein pharmazeutisch verträgliches
Salz desselben;
10-Fluor-4'-epi-daunorubicin oder ein pharmazeutisch
verträgliches Salz desselben;
10-Fluor-4'-epi-doxorubicin oder ein pharmazeutisch
verträgliches Salz desselben;
10-Fluor-4'-deoxy-daunorubicin oder ein pharmazeutisch
verträgliches Salz desselben;
10-Fluor-4'-deoxy-doxorubicin oder ein pharmazeutisch
verträgliches Salz desselben.
8. Naphthacendion der Formel:
in der R&sub2; ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder
eine Alkoxygruppe ist.
9. Naphthacendion der Formel:
in der R&sub2; ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder
eine Alkoxygruppe ist.
10. Naphthacendion der Formel:
in der R&sub2; ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder
eine Alkoxygruppe ist.
11. Naphthacendion der Formel:
in der R&sub2; ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder
eine Alkoxygruppe ist.
12. Naphthacendion der Formel:
in der R&sub2; ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder
eine Alkoxygruppe ist.
13. Naphthacendion der Formel:
in der R&sub2; ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder
eine Alkoxygruppe ist.
14. Naphthacendion der Formel:
in der R&sub2; ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder
eine Alkoxygruppe ist.
15. Verwendung einer Verbindung nach den Ansprüchen 3 oder 5
oder mehrerer oder pharmazeutisch verträglicher Salze
derselben in Kombination mit einem pharmazeutisch
verträglichen Verdünnungsmittel oder Vektor zur Herstellung einer
pharmazeutischen Zusammensetzung für den Einsatz als ein
chemotherapeutisches Mittel, insbesondere im Hinblick auf
eine antitumorale und antivirale Aktivität.
16. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch
1, wobei R=H und R&sub1;=F ist, mit
i) einer Cyclisierung von geeigenet substituiertem
1,4-Dimethoxy-2,3-bis (brommethyl)-anthrachinon mit
3-Butin-2-on, mit oder ohne Anwesenheit eines
geeigneten Katalysators;
ii) einer Epoxidation mit einer Peroxyverbindung;
iii) einer Öffnung des Oxiranringes mit nucleophilem
Fluor;
iv) einer Demethylierung der phenolischen
Hydroxylgruppen und einem Schutz der Acetylkette;
einer Bromierung des Naphthacendions in der Position
4 mit Brom oder einem anderen geeigneten
Bromierungsmittel, wie N-Bromsuccinimid,
1,3-Dibrom-5,5-dimethyldantoin oder
Poly(4-vinyl-pyridinbromhydrat-perbromid) auf einem Polymer; einer
anschließenden Substitution mit einer Hydroxylgruppe
und schließlich einer Entschützung der Acetylgruppe.
17. Verfahren nach Anspruch 16 zum Erhalt der Verbindungen
nach Anspruch 1, wobei X=OH ist, wobei ein Bromatom in die
Acetylgruppe des 7-substituierten Fluor-2β-acetyl-1,2-
epoxy-4α, 5,12-trihydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-6,11-
naphthacendion eingeführt und anschließend mit einer
Hydroxylgruppe substituiert wird, und zwar entweder
mittels einer direkten Hydrolyse des Bromderivats oder
durch Hydrolyse eines geeigneten Esters wie einem Formiat,
erhalten aus demselben durch die gleiche
Austauschreaktion, oder die Hydroxylgruppe in einer geeignet geschützten
Form beibehalten wird.
18. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch
1, wobei R=F und R&sub1;=H ist, wobei der Oxiranring des
entsprechenden 7-substituierten 2β-Acetyl-1,2-
epoxy-4α,5,12-trihydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-6,11-
naphthacendions mit nucleophilem Fluor geöffnet wird.
19. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 3
oder 5, wobei die Verbindungen, erhalten mittels der
Verfahren der Ansprüche 16, 17 oder 18, glycosidiert
werden, und zwar mit einem geeignet geschützten
Glucidderivat in der Gegenwart von Kondensationsmitteln wie
Silbertriflat oder Silberperchlorat, Quecksilberoxid und
-bromid-Gemischen, Trimethylsilyltriflat oder Säuren wie
p-Toluolsulfonsäure oder Lewissäuren wie
Bortrihalogeniden, Zinntetrachlorid oder chemischen Verbindungen mit
äquivalenten Eigenschaften, mit oder ohne Anwesenheit
eines geeigeneten Dehydratisierungsmittels.
20. Verfahren nach Anspruch 19, bei dem die Entschützung der
erhaltenen Verbindung mit basischen Mitteln durchgeführt
wird, wenn die Schutzgruppe Trifluoracetyl ist, oder mit
Nickel- oder Palladiumkomplexen, wenn die Schutzgruppe
Allyloxycarbonyl ist.
21. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch
3, wobei man von 7-substituierten 4-glycosierten 2β-
Acetyl-2α,4α,5,12-tetrahydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-6,11-
naphthacendionen unter Einführung eines Bromatoms an der
Acetylgruppe in Position 2 ausgeht und dieses mit einer
Hydroxylgruppe substituiert, und zwar entweder mittels
einer direkten Hydrolyse des Bromderivates oder einer
Hydrolyse eines geeigneten Esters, z.B. eines Formiats,
erhalten auf gleichem Wege über eine Austauschreaktion.
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