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Gebiet der Anwendung der Erfindung
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Die
Erfindung betrifft neue Piperidinderivate, welche in der pharmazeutischen
Industrie zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen
verwendet werden.
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Bekannter technischer Hintergrund
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Die
internationalen Patentanmeldungen
WO98/31674 (=
USP 6 103 718 ),
WO99/31071 ,
WO99/31090 ,
WO99/47505 (=
USP 6 255 303 ),
WO01/19818 ,
WO01/30766 ,
WO01/30777 ,
WO01/94319 ,
WO02/064584 ,
WO02/085885 und
WO02/085906 offenbaren Phthalazinonderivate
mit PDE4-inhibitorischen Eigenschaften. In der internationalen Patentanmeldung
WO94/12461 und in der europäischen Patentanmeldung
EP 0 763 543 sind 3-Aryl-pyridazin-6-on-
und Arylalkyl-diazinon-Derivate als selektive PDE4-Inhibitoren beschrieben.
Die internationale Patentanmeldung
WO93/07146 (=
USP 5 716 954 ) offenbart
Benzo- und Pyridopyridazinon-
und Pyridazinthionverbindungen mit PDE4-inhibitorischer Aktivität.
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Im "Journal of Medicinal
Chemistry", Bd.
33, Nr. 6, 1990, S. 1 735-1 741, sind 1,4-Bis(3-oxo-2,3-dihydropyridazin-6-yl)benzol-Derivate
als potente Phosphodiesterase-Inhibitoren und -Inodilatoren beschrieben. Im "Journal of Medicinal
Chemistry", Bd.
45, Nr. 12, 2002, S. 2 520-2 525, 2 526-2 533, und im Bd. 44, Nr.
16, 2001, S. 2 511-2 522 und S. 2 523-2 535, sind Phthalazinonderivate
als selektive PDE4-Inhibitoren beschrieben.
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Beschreibung der Erfindung
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Es
wurde nun herausgefunden, dass Piperidinderivate, welche nachfolgend
detaillierter beschrieben werden, überraschende und besonders
vorteilhafte Eigenschaften besitzen.
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Die
Erfindung betrifft somit Verbindungen der Formel 1
worin
R1 und R2 beide
Wasserstoff bedeuten oder gemeinsam eine zusätzliche Bindung bilden,
R3
ein Phenylderivat der Formel (a) oder (b) bedeutet
worin
R4 1-4C-Alkoxy
oder ganz oder überwiegend
durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy bedeutet,
R5 1-4C-Alkoxy,
3-7C-Cycloalkoxy, 3-7C-Cycloalkylmethoxy oder ganz oder überwiegend
durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy bedeutet,
R6 1-4C-Alkoxy
oder ganz oder überwiegend
durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy bedeutet,
R7 1-4C-Alkyl
bedeutet und
R8 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
oder
worin
R7 und R8 gemeinsam und einschließlich der beiden Kohlenstoffatome,
an die sie gebunden sind, einen spiro-gebundenen 5-, 6- oder 7-gliedrigen
Kohlenwasserstoffring bilden, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder
Schwefelatom unterbrochen ist,
R9 -C(O)-(CH
2)
n-R10 bedeutet,
wobei
R10 Pyrrolidin-2,5-dion-1-yl
bedeutet,
n eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet,
sowie
die Salze dieser Verbindungen.
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Wenn
R1 und R2 zusammen eine zusätzliche
Bindung bilden, dann sind die Kohlenstoffatome in den Positionen
6 und 7 in dem Hexahydrophthalazinon-Ringsystem der Verbindungen
der Formel 1 aneinander über
eine Doppelbindung verbunden (→ Tetrahydrophthalazinon-Ringsystem).
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1-4C-Alkyl
ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Beispiele sind die Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl-, tert-Butyl-, Propyl-,
Isopropyl-, Ethyl- und Methylreste.
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1-4C-Alkoxy
ist ein Rest, welcher zusätzlich
zu dem Sauerstoffatom einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen enthält. Alkoxyreste mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen, welche in diesem Kontext erwähnt werden können, sind
zum Beispiel die Butoxy-, Isobutoxy-, sec-Butoxy-, tert-Butoxy-, Propoxy-,
Iso-Propoxy-, Ethoxy- und
Methoxyreste. Bevorzugt sind die Methoxy- und Ethoxyreste.
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1-4C-Alkoxy,
welches vollständig
oder überwiegend
durch Fluor substituiert ist, ist zum Beispiel der 2,2,3,3,3-Pentafluorpropoxy-,
der Perfluorethoxy-, der 1,2,2-Trifluorethoxy- und insbesondere
der 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy-, der 2,2,2-Trifluorethoxy, der Trifluormethoxyund
der Difluormethoxyrest, wobei der Difluormethoxyrest bevorzugt ist. "Überwiegend" in diesem Zusammenhang bedeutet, dass
mehr als die Hälfte
der Wasserstoffatome in der 1-4C-Alkoxygruppe
durch Fluoratome ersetzt wurde.
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3-7C-Cycloalkoxy
steht für
Cyclopropyloxy, Cyclobutyloxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy oder
Cycloheptyloxy, von denen Cyclopropyloxy, Cyclobutyloxy und Cyclopentyloxy
bevorzugt sind.
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3-7C-Cycloalkylmethoxy
stehen für
Cyclopropylmethoxy, Cyclobutylmethoxy, Cyclopentylmethoxy, Cyclohexylmethoxy
oder Cycloheptylmethoxy, von denen Cyclopropylmethoxy, Cyclobutylmethoxy
und Cyclopentylmethoxy bevorzugt sind.
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Als
spiro-verknüpfte
5-, 6- oder 7-gliedrige Kohlenwasserstoffringe, die gegebenenfalls
durch ein Sauerstoff- oder
Schwefelatom unterbrochen sind, können der Cyclopentan-, Cyclohexan-,
Cycloheptan-, Tetrahydrofuran-, Tetrahydropyran- und der Tetrahydrothiophenring
erwähnt
werden.
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Geeignete
Salze für
Verbindungen der Formel 1 sind alle Säureadditionssalze. Besonders
Erwähnung können die
pharmakologisch unbedenklichen anorganischen und organischen Säuren, die üblicherweise
in der Pharmazie Anwendung finden, finden. Jene geeigneten sind
wasserlösliche
und wasserunlösliche
Säureadditionssalze
mit Säuren
wie zum Beispiel Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Zitronensäure, D-Glukonsäure, Benzoesäure, 2-(4-Hydroxybenzoyl)benzoesure,
Buttersäure,
Sulphosalicylsäure,
Maleinsäure,
Laurinsäure, Äpfelsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Embonsäure, Stearinsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder 3-Hydroxy-2-naphthoesäure, wobei
die Säuren
in Salzpräparaten
Anwendung finden – und
zwar in Abhängigkeit
davon ob eine mono- oder polybasische Säure betroffen ist, und in Abhängigkeit
davon, welches Salz erwünscht
ist – in
einem äquimolaren
quantitativen Verhältnis
oder in einem davon unterschiedlichen.
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Pharmakologisch
bedenkliche Salze, welche zum Beispiel als Prozessprodukte während der
Herstellung der Ver bindungen gemäß der Erfindung
im industriellen Maßstab
erhalten werden, werden zu pharmakologisch unbedenklichen Salzen
durch Verfahren, die dem Fachmann im Fachbereich bekannt sind, umgewandelt.
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Gemäß dem Wissen
des Experten können
die Verbindungen der Erfindung sowie ihre Salze, z. B. wenn sie
in kristalliner Form isoliert werden, verschiedene Mengen an Lösungsmittel
enthalten. Eingeschlossen innerhalb des Umfangs der Erfindung sind
deshalb alle Solvate und insbesondere alle Hydrate der Verbindungen
der Formel 1, sowie alle Solvate und insbesondere alle Hydrate der
Salze der Verbindungen der Formel 1.
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Verbindungen
der Formel 1, welche hervorzuheben sind, sind jene, in denen
R1
und R2 beide Wasserstoff bedeuten oder gemeinsam eine zusätzliche
Bindung bilden,
R3 ein Phenylderivat der Formel (a) oder (b)
bedeutet
worin
R4 1-2C-Alkoxy
oder ganz oder überwiegend
durch Fluor substituiertes 1-2C-Alkoxy bedeutet,
R5 1-2C-Alkoxy
oder ganz oder überwiegend
durch Fluor substituiertes 1-2C-Alkoxy bedeutet,
R6 1-2C-Alkoxy
oder ganz oder überwiegend
durch Fluor substituiertes 1-2C-Alkoxy bedeutet,
R7 Methyl
bedeutet und
R8 Wasserstoff bedeutet,
oder worin
R7
und R8 zusammen und einschließlich
der beiden Kohlenstoffatome, an die sie gebunden sind, einen spiro-gebundenen
Cyclopentan-, Cyclohexan-, Tetrahydrofuran- oder Tetrahydropyranring
bilden,
R9 -C(O)-(CH
2)
n-R10
bedeutet,
worin
R10 Pyrrolidin-2,5-dion-1-yl bedeutet
und
n eine ganze Zahl von 1 bis 2 bedeutet,
sowie die
Salze dieser Verbindungen.
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Verbindungen der Formel 1, welche besonders hervorzuheben sind,
sind jene, in denen
[0017]
R1 und R2 gemeinsam eine zusätzliche
Bindung bilden,
R3 ein Phenylderivat der Formel (a) bedeutet
worin
R4 1-2C-Alkoxy
bedeutet,
R5 1-2C-Alkoxy bedeutet,
R9 -C(O)-(CH
2)
n-R10 bedeutet,
worin
R10
Pyrrolidin-2,5-dion-1-yl bedeutet und
n 1 bedeutet,
sowie
die Salze dieser Verbindungen.
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Bevorzugte
Verbindungen der Formel 1, sind jene, in denen
R1 und R2 gemeinsam
eine zusätzliche
Bindung bilden,
R3 ein Phenylderivat der Formel (a) bedeutet
worin
R4 Methoxy bedeutet,
R5
Methoxy bedeutet,
R9 -C(O)-(CH
2)
n-R10 bedeutet, worin
R10 Pyrrolidin-2,5-dion-1-yl
bedeutet und
n 1 ist,
sowie die Salze dieser Verbindungen.
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Eine
spezielle Ausführungsform
der Erfindung sind jene Verbindungen der Formel 1, in welchen R3
für ein
Phenylderivat der Formel (a) steht.
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Eine
andere spezielle Ausführungsform
der Erfindung sind jene Verbindungen der Formel 1, in welchen R3
für ein
Phenylderivat der Formel (a) steht und n 1 ist.
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Noch
eine weitere spezielle Ausführungsform
der Erfindung sind jene Verbindungen der Formel 1, in welchen R1
und R2 eine zusätzliche
Bindung bilden und R3 für
ein Phenylderivat der Formel (a) steht.
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Eine
weitere spezielle Ausführungsform
der Erfindung sind Verbindungen der Formel 1, in welchen R1 und
R2 eine zusätzliche
Bindung bilden, R3 für
ein Phenylderivat der Formel (a) steht und n 1 ist.
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Noch
eine weitere spezielle Ausführungsform
der Erfindung sind Verbindungen der Formel 1, in welchen R1 und
R2 eine zusätzliche
Bindung bilden, R3 für
ein Phenylderivat der Formel (b) steht, R6 Methoxy ist, R7 Methyl
ist, R8 Wasserstoff ist oder R7 und R8 zusammen und einschließlich der
zwei Kohlenstoffatome, an welche sie gebunden sind, einen spiro-gebundenen
Cyclopentan- oder Cyclohexanring bilden und n 1 ist.
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Die
Verbindungen der Formel 1 sind chirale Verbindungen. Chirale Zentren
existieren in den Verbindungen der Formel 1 in den Positionen 4a
und 8a. In dem Fall, dass R3 für
ein Phenylderivat der Formel (b) steht, gibt es ein weiteres chirales
Zentrum, in dem Dihydrofuranring, wenn die Substituenten -R7 und
-CH2R8 nicht identisch sind. Gleichwohl
sind in diesem Zusammenhang jene Verbindungen bevorzugt, bei denen
die Substituenten -R7 und -CH2R8 identisch
sind oder zusammen mit dem Einschluss der zwei Kohlenstoffatome, an
welche sie gebunden sind, einen spiro-gebundenen 5-, 6- oder 7-gliedrigen
Kohlenwasserstoffring bilden.
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Deshalb
schließt
die Erfindung alle denkbaren reinen Diastereomere und reinen Enantiomere
der Verbindungen der Formel 1 sowie alle Mischungen davon unabhängig von
dem Verhältnis,
einschließlich
der Racemate, ein. Bevorzugt sind jene Verbindungen der Formel 1,
in welchen die Wasserstoffatome in den Positionen 4a und 8a cis-konfiguriert
sind. Besonders bevorzugt in diesem Zusammenhang sind jene Verbindungen, in
welchen die absolute Konfiguration (gemäß den Regeln von Cahn, Ingold
und Prelog) S in der Position 4a und R in der Position 8a ist.
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Racemate
können
in ihre entsprechenden Enantioeren durch Verfahren, die einem Fachmann
im Fachbereich bekannt sind, aufgespalten werden. Vorzugsweise werden
die racemischen Mischungen in zwei Diastereomere während der
Herstellung mithilfe eines optisch aktiven Trennmittels auf der
Stufe der Cyclohexancarbonsäuren
oder der 1,2,3,6-Tetrahydrobenzoesäuren aufgetrennt (zum Beispiel
Ausgangsverbindungen A8, A9 und A10).
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Als
Trennmittel können
zum Beispiel optisch aktive Amine wie die (+)- und (-)-Formen von
1-Phenylethylamin [(R)-(+)-1-Phenylethylamin = (R)-(+)-α-Methylbenzylamin
oder (S)-(-)-1-Phenylethylamin = (S)-(-)-α-Methylbenzylamin)] und Ephedrin,
den optisch aktiven Alkaloiden Chinin, Cinchonin, Cinchonidin und Brucin
erwähnt
werden.
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Die
Verbindungen gemäß der Erfindung
können
zum Beispiel hergestellt werden, wie es im Reaktionsschema 1 beschrieben
ist. Reaktionsschema
1:
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Das
Reaktionsschema 1 zeigt, dass die Verbindungen der Formel 1 zum
Beispiel hergestellt werden können,
ausgehend von 4-Oxo-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester, welcher
in einem ersten Reaktionsschritt mit tert-Butylcarbazat umgesetzt
wird, um 4-(tert-Butoxycarbonyl-hydrazono)-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester
(Ausgangsverbindung A7) zu erhalten. Die Verbindung A7 wird zum
Beispiel mit dem Boran-Tetrahydrofuran-Komplex
reduziert, um 4-(N'-tert-Butoxycarbonyl-hydrazino)-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester
(Ausgangsverbindung A6) zu erhalten. Die Behandlung der Verbindung
A6 mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure führt zur Bildung von Piperidin-4-yl-hydrazin-dihydrochlorid
(Ausgangsverbindung A5).
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Die
Reaktion von Piperidin-4-yl-hydrazin-dihydrochlorid mit Benzoyl-1,2,3,6-tetrahydrobenzoesäuren, Benzoyl-1,2,3,4,5,6,-hexahydrobenzoesäuren, 2-[1-(2,3-Dihydro-benzofuran-4-yl)-methanoyl]-cyclohexancarbonsäuren oder
-cyclohexencarbonsäuren
der Formeln 4a oder 4b führt
zu den Piperidinderivaten der Formel 3.
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Die
Piperidinderivate der Formel 3 werden mit Chloracetylchlorid (3-Chlorpropionylchlorid,
4-Chlorbutyrylchlorid oder 5-Chlorpentanoylchlorid) umgesetzt, wobei
man die Verbindungen der Formel 2 erhält, welche ihrerseits in dem
Endreaktionsschritt mit Pyrrolidin-2,5-dion umgesetzt werden, um
die Verbindungen der Formel 1 zu erhalten.
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Die
Reaktion der Piperidinderivate der Formel 3 mit Chloracetylchlorid
(3-Chlorpropionylchlorid, 4-Chlorbutyrylchlorid oder 5-Chlorpentanoylchlorid)
wird zum Beispiel in einem inerten Lösungsmittel, wie Aceton oder
Homologe, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol, Dioxan,
(Di-)ethylenglykolether, Dichlormethan, Chloroform oder Homologe,
Ethylacetat oder Pyridin, vorzugsweise in Aceton, Ethylacetat oder
Dichlormethan, in Gegenwart einer geeigneten organischen Base, zum
Beispiel Pyridin, Chinolin, Dimethylanilin, Triethylamin oder Diisopropylethylamin,
vorzugsweise Triethylamin, durchgeführt. Alternativ wird die Reaktion in
einem zweiphasigen System eines Lösungsmittels der oben erwähnten Liste
und Wasser mit einer der vorstehend erwähnten organischen Basen oder
in einem zweiphasigen System eines Lösungsmittels der oben erwähnten Liste
und Wasser, die eine anorganische Base wie Natrium(oder Kalium)carbonat,
Natri um(oder Kalium)hydrogencarbonat oder Natrium(oder Kalium)-hydroxid mit oder
ohne einem hinzugesetzten quaternären Alkylammonium-Phasentransferkatalysator,
z. B. Tetrabutylammoniumchlorid oder einem Homolog davon, enthält, durchgeführt. Im
Allgemeinen liegt die Reaktionstemperatur zwischen –30 und
+50 °C,
vorzugsweise liegt die Reaktionstemperatur bei etwa 0 °C.
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Die
Reaktion der Verbindungen der Formel 2 mit Pyrrolidin-2,5-dion wird
in einem geeigneten inerten Lösungsmittel,
wie Aceton oder Homologe, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylacetamid,
N-Methylpyrrolidon, Dimethylsulfoxid, Dioxan oder Diethylenglykolethern,
vorzugsweise Dimethylformamid oder Butanon, in Gegenwart einer geeigneten
Base, zum Beispiel Kalium-, Natrium-, Calcium- oder Bariumhydroxid
oder Kalium- oder Natriumcarbonat durchgeführt; die bevorzugte Base ist
Kaliumcarbonat. Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von 0 bis
150 °C liegen,
bevorzugt ist eine Reaktionstemperatur von 20 bis 100 °C.
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In
einer Abwandlung der oben erwähnten
Reaktionsbedingungen kann ein geeignetes basisches Salz von Pyrrolidin-2,5-dion (zum Beispiel
das Kalium- oder Natriumsalz von Pyrrolidin-2,5-dion) direkt verwendet werden,
anstelle der Herstellung davon in situ durch die Zugabe einer geeigneten
Base zu Pyrrolidin-2,5-dion in der Reaktionsmischung.
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Bei
einem alternativen Syntheseweg können
die Verbindungen der Formel 3 mit 1-(2-Chlorethanoyl)-pyrrolidin-2,5-dion, 1-(3-Chlor-propanoyl)-pyrrolidin-2,5-dion,
1-(4-Chlorbutanoyl)-pyrrolidin-2,5-dion oder 1-(5-Chlorpentanoyl)-pyrrolidin-2,5-dion]
umgesetzt werden, um die Verbindungen der Formel 1 zu erhalten.
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Die
Reaktion der Verbindungen der Formel 3 mit 1-(2-Chlor-ethanoyl)-pyrrolidin-2,5-dion, 1-(3-Chlor-propanoyl)pyrrolidin-2,5-dion,
1-(4-Chlor-butanoyl)-pyrrolidin-2,5-dion oder 1-(5-Chlorpentanoyl)-pyrrolidin-2,5-dion]
wird in einem geeigneten inerten Lösungsmittel wie Aceton oder
Homologe, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon,
Dimethylsulfoxid, Dioxan oder Diethylenglykolethern, vorzugsweise
Dimethylformamid oder Butanon, in Gegenwart einer geeigneten Base,
zum Beispiel Kalium-, Natrium-, Calcium- oder Bariumhydroxid oder
Kalium- oder Natriumcarbonat, durchgeführt; wobei die bevorzugte Base
Kaliumcarbonat ist. Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von
0 bis 150 °C
liegen, bevorzugt ist eine Reaktionstemperatur zwischen 20 und 100 °C.
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Die
Verbindungen der Formel 1, welche durch die oben beschriebenen Verfahren
hergestellt werden, können
dann, sofern erwünscht,
zu ihren Salzen umgewandelt werden, oder erhaltene Salze der Verbindungen
der Formel 1 können
dann, sofern erwünscht,
zu den freien Verbindungen umgewandelt werden. Entsprechende Verfahren
sind der im Fachbereich erfahrenen Person bekannt.
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Die
Herstellung von Benzoyl-1,2,3,6-tetrahydrobenzoesäuren, Benzoyl-1,2,3,4,5,6-hexahydrobenzoeäuren, 2-[1-(2,3-Dihydro-benzofuran-4-yl)-methanoyl]-cyclohexancarbons.uren
oder -cyclohexencarbonsäuren
ist der im Fachbereich erfahrenen Person bekannt (siehe zum Beispiel
Ausgangsverbindungen und Intermediate).
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1-(2-Chlor-ethanoyl)-pyrrolidin-2,5-dion
ist im Handel verfügbar.
1-(3-Chlor-propanoyl)-pyrrolidin-2,5-dion, 1-(4-Chlor-butanoyl)-pyrrolidin-2,5-dion
oder 1-(5-Chlorpentanoyl)-pyrrolidin-2,5-dion können gemäß Verfahren hergestellt werden,
die der im Fachbereich erfahrenen Person bekannt sind; zum Beispiel durch
die Reaktion des Chloralkanoylchlorids mit dem Pyrrolidin-2,5-dion-natrium-,
-kalium- oder -lithiumsalz in einem inerten Lösungsmittel wie zum Beispiel
Tetrahydrofuran.
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Geeigneterweise
werden die Umwandlungen analog zu Verfahren, welche der im Fachbereich
erfahrenen Person an sich bekannt sind, durchgeführt, zum Beispiel in der Weise,
welche in den nachfolgenden Beispielen beschrieben ist.
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Die
Substanzen gemäß der Erfindung
werden in einer an sich bekannten Weise isoliert und gereinigt, z.
B. durch Abdestillieren des Lösungsmittels
im Vakuum und Umkristallisieren des erhaltenen Rückstandes aus einem geeigneten
Lösungsmittel
oder Unterziehen desselben einer der gängigen Reinigungsverfahren, wie
Säulenchromatographie
auf einem geeigneten Trägermaterial.
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Salze
werden erhalten, indem die freie Verbindung in einem geeigneten
Lösungsmittel
(zum Beispiel einem Keton wie Aceton, Methylethylketon oder Methylisobutylketon,
einem Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, einem
chlorierten Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid oder Chloroform
oder einem niedermolekulargewichtigen aliphatischen Alkohol wie
Ethanol, Isopropanol) aufgelöst
werden, welche die gewünschte
Säure enthält, oder
zu welcher die gewünschte
Säure dann
hinzugesetzt wird. Die Salze werden erhalten durch Filtrieren, erneute
Präzipitation,
Präzipitieren
mit einem Nicht-Lösungsmittel
für das
Additionssalz oder durch Abdampfen des Lösungsmittels. Erhaltene Salze
können
durch Basischmachen zu den freien Verbindungen umgewandelt werden,
welche ihrerseits zu Salzen umgewandelt werden können. Auf diese Weise können pharmakologisch
bedenkliche Salze zu pharmakologisch unbedenklichen Salzen umgewandelt
werden.
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Die
folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung detaillierter,
ohne sie zu beschränken.
In gleicher Weise können
weitere Verbindungen der Formel 1, von denen die Herstellung nicht
explizit beschrieben wird, in einer analogen Weise oder in einer
Weise, welche einer im Fachbereich erfahrenen Person bekannt ist,
unter Anwendung von üblichen
Herstellungsverfahren hergestellt werden.
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Die
Verbindungen, welche in den Beispielen erwähnt sind, sowie ihre Salze,
sind bevorzugte Verbindungen der Erfindung.
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In
den Beispielen steht RT für
die Raumtemperatur, h für
Stunde(n), min für
Minute(n) und Schmp. für Schmelzpunkt. Beispiele Endprodukte 1. 1-(2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-1-oxo-4a,5,8,8a-tetrahydro-1H-phthalazin-2-yl]-piperidin-1-yl}-2-oxo-ethyl)-pyrrolidin-2,5-dion
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Eine
Mischung von 1 g der Ausgangsverbindung A1, 0,4 g Succinimid und
1 g Kaliumcarbonat in 20 ml Dimethylformamid wird 18 h lang bei
RT gerührt,
wonach die Mischung mit 100 ml Ethylacetat verdünnt wird. Nach dem Filtrieren
dieser Mischung wird das Lösungsmittel
abgedampft, und der Rückstand
wird durch Chromatographie (Ethylacetat : Methanol/2 : 1) gereinigt.
Die Titelverbindung wird aus Ethylacetat kristallisiert. Schmp.:
171-173 °C.
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Alternative Synthese
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Eine
Mischung von 5 mMol der Ausgangsverbindung A2, 6 mMol von 1-(2-Chlor-ethanoyl)-pyrrolidin-2,5-dion
und 20 mMol Kaliumcarbonat in 20 ml Dimethylformamid wird bei RT
gerührt.
Nach 18 h werden 100 ml Wasser und 300 ml Diethy lether der Mischung
hinzugesetzt. Die Etherlösung
wird über
Magnesiumsulfat getrocknet. Bei der Konzentrierung der Lösung wird
die Titelverbindung kristallisiert. Schmp.: 171-173 °C.
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[0049]
In einer weiteren Alternative wird Ethylacetat anstelle von Diethylether
bei der Aufarbeitung der oben erwähnten alternativen Synthese
verwendet.
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Ausgangsverbindungen
und Intermediate
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A1. (4aS,8aR)-2-[1-(2-Chlor-ethanoyl)-piperidin-4-yl]-4-(3,4-dimethoxy-phenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-phthalazin-1-on
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Eine
Lösung
von 10 g Chloracetylchlorid in 100 ml Dichlormethan wird langsam
zu einer Lösung
von 10 g der Ausgangsverbindung A2 und 20 ml Triethylamin in 100
ml Dichlormethan bei 0 °C
gegeben. Nach der vollständigen
Zugabe wird Wasser der Reaktion hinzugesetzt, und die resultierende
Mischung wird 30 min lang gerührt.
Die Dichlormethanschicht wird abgetrennt und mit wässrigem
Natriumcarbonat gewaschen. Nach dem Trocknen und Verdampfen wird
die Verbindung durch Chromatographie (Ethylacetat : Petrolether
(60-80 °C/q1 :
1) gereinigt und aus Diethylether kristallisiert. Schmp.: 104-106 °C.
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A2. (4aS,8aR)-4-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-2-piperidin-4-yl-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-phthalazin-1-on-hydrochlorid
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Eine
Lösung
von 50 mMol des Salzes von (S)-(-)-α-Methylbenzylamin und (cis)-2-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-1,2,3,6-tetrahydrobenzoesäure (Ausgangsverbindung
A8), 55 mMol Piperidin-4-yl-hydrazindihydrochlorid und 100 mMol
Triethylamin in 150 ml 1-Propanol wird 18 h lang am Rückfluss
gehalten. Nach dem Kühlen auf
RT wird das Präzipitat
abfiltriert und getrocknet. Schmp.: 285-288°C.
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A3. (4aS,8aR)-4-(3,4-Diethoxy-phenyl)-2-piperidin-4-yl-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-phthalazin-1-on-hydrochlorid
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Hergestellt
aus dem Salz von (S)-(-)-α-Methylbenzylamin
und (cis)-2-(3,4-Diethoxybenzoyl)-1,2,3,6-tetrahydrobenzoesäure (Ausgangsverbindung
A9) in 2-Propanol, wie für
die Verbindung A2 beschrieben. Schmp.: 248-250 °C.
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A4. (cis)-4-(7-Methoxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydro-benzofuran-4-yl)-2-piperidin-4-yl-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-phthalazin-1-on-hydrochiorid
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Hergestellt
aus (cis)-2-(2,3-Dihydro-2,2-dimethyl-7-methoxybenzofuran-4-carbonyl)-1,2,3,6-tetrahydrobenzoesäure (Ausgangsverbindung
A10) in 1-Propanol, wie für
die Verbindung A2 beschrieben. Nach der Abdampfung des Lösungsmittels
wird der Rückstand
zwischen Dichlormethan und wässrigem
Natriumcarbonat aufgeteilt. Die Dichlormethanschicht wird über Magnesiumsulfat
getrocknet und abgedampft. Der Rückstand
wird in Dichlormethan gelöst,
und nach der Zugabe einer Lösung
von Chlorwasserstoffsäure
in Ether präzipitiert
die Verbindung. Schmp.: 288-290 °C.
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A5. Piperidin-4-yl-hydrazin-dihydrochlorid
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Eine
Mischung von 0,1 Mol 4-(N'-tert-Butoxycarbonylhydrazino)-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester
(Ausgangsverbindung A6) und 150 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure wird
bei 90 °C
60 min lang erhitzt, wonach die Klarlösung abgedampft wird. Der Rückstand
wird mit Tetrahydrofuran gewaschen, abfiltriert und unter Vakuum
getrocknet. Schmp.: 256-259 °C.
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A6. 4-(N'-tert-Butoxycarbonyl-hydrazino)-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester
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150
ml einer Lösung
von Borhydrid in Tetrahydrofuran (1,0 Mol/1) wird langsam zu einer
Lösung
von 0,12 Mol 4-(tert-Butoxycarbonyl-hydrazono)-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (Ausgangsverbindung
A7) in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben. Nach der vollständigen Zugabe
wird die Mischung weitere 30 min lang gerührt, wonach 100 ml Wasser hinzugesetzt
werden, um den Überschuss
an Borhydrid zu zerstören. Anschließend wird
das Tetrahydrofuran abgedampft, und die resultierende wässrige Lösung wird
mit Diethylether extrahiert. Nach dem Trocknen des Lösungsmittels über Magnesiumsulfat
wird der Ether abgedampft. Schmp.: 112-115 °C.
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A7. 4-(tert-Butoxycarbonyl-hydrazono)-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester
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Eine
Mischung von 0,15 Mol 4-Oxo-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (im Handel
verfügbar)
und 0,15 Mol tert-Butylcarbazat in 250 ml Hexan wird 18 h lang bei
RT gerührt.
Das Präzipitat
wird abfiltriert und unter Vakuum getrocknet. Schmp.: 172-174 °C.
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A8. (cis)-2-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-1,2,3,6-tetrahydrobenzoesäure
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Hergestellt
wie in der
WO98/31674 beschrieben.
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A9. (cis)-2-(3,4-Diethoxybenzoyl)-1,2,3,6-tetrahydrobenzoesäure
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Hergestellt
wie in der
WO99/47505 beschrieben.
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A10. (cis)-2-(2,3-Dihydro-2,2-dimethyl-7-methoxybenzofuran-4-carbonyl)-1,2,3,6-tetrahydrobenzoesäure
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Hergestellt
wie in der
WO99/31090 beschrieben.
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Kommerzielle Anwendbarkeit
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Die
Verbindungen gemäß der Erfindung
besitzen brauchbare pharmakologische Eigenschaften, welche sie industriell
nutzbar machen. Als selektive cyclische Nukleotidphosphodiesterase-(PDE-)Inhibitoren
(insbesondere vom Typ 4) sind sie einerseits geeignet als Bronchialtherapeutika
(für die
Behandlung von Verstopfungen der Luftwege aufgrund ihrer erweiternden
Wirkung, aber auch aufgrund ihrer die Atmungsgeschwindigkeit oder
den Antrieb zum Atmen erhöhenden
Wirkung) und für
die Behebung von erektiler Dysfunktion aufgrund ihrer gefäßerweiternden
Wirkung, aber andererseits insbesondere für die Behandlung von Erkrankungen,
insbesondere einer entzündlichen
Natur, z. B. der Luftwege (Asthma-Prophylaxe), der Haut, des Darms, der
Augen, des ZNS und der Gelenke, die durch Mediatoren, wie Histamin,
PAF (Plättchen
aktivierender Faktor), Arachidonsäurederivate, wie Leukotriene
und Prostaglandine, Cytokine, Interleukine, Chemokine, alpha-, beta-
und gamma-Interferon, Tumor-Nekrosefaktor (TNF) oder sauerstofffreie
Radikale und Proteasen. In diesem Zusammenhang werden die Verbindungen
gemäß der Erfindung
durch eine gute Löslichkeit,
eine gute Tolerierbarkeit und eine hohe Wirksamkeit in pharmakologischen
In-vivo-Modellen bei einer oralen Verabreichung unterschieden.
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Aufgrund
ihrer PDE inhibierenden Eigenschaften können die Verbindungen gemäß der Erfindung
in der Human- und Veterinärmedizin
als Therapeutika eingesetzt werden, wo sie zum Beispiel für die Behandlung und
Prophylaxe der folgenden Krankheiten verwendet werden können: akute
und chronische (insbesondere entzündliche und allergen-induzierte)
Luftwegserkrankungen von unterschiedlichem Ursprung (Bronchitis,
allergische Bronchitis, Bronchialasthma, Emphysem, COPD); Dermatosen
(insbesondere vom proliferativen, entzündlichen und allergischen Typ),
wie Psoriasis (vulgaris), toxisches und allergisches Kontaktekzem,
atopisches Ekzem, seborrhoisches Ekzem, Lichen simplex, Sonnenbrand,
Pruritus im anogenitalen Bereich, Alopecia areata, hypertrophe Narben,
Discoid-Lupus erythematosus, follikulare und weitverbreitete Pyodermie, endogene
und exogene Akne, Akne rosacea und andere proliferative, entzündliche
und allergische Hauterkrankungen bzw. -störungen; Erkrankungen, welche
auf einer übermäßigen Ausschüttung von
TNF und Leukotrienen basieren, zum Beispiel Erkrankungen vom Arthritis-Typ
(rheumatoide Arthritis, rheumatoide Spondylitis, Osteoarthritis
und andere arthritische Zustände),
Erkrankungen des Immunsystems (AIDS, Multiple Sklerose); Graft-versus-Host-Reaktion
bzw. Transplantat-Wirt-Reaktion, Allotransplantat-Abstoßungen,
Typen von Schock (septischer Schock, Endotoxin-Schock, gramnegative
Sepsis, toxisches Schocksyndrom und ARDS (Atembeschwerdensyndrom
bei Erwachsenen) und auch generalisierte Entzündungen im Magen-Darm-Bereich
(Morbus Crohn und Colitis ulcerosa); Erkrankungen, die auf allergischen
und/oder chronischen, immunologischen Falschreaktionen im Bereich
der oberen Luftwege basieren (Pharynx, Nase) und den benachbarten Regionen
(paranasale Nebenhöhlen,
Augen), wie allergische Rhinitis/Sinusitis, chronische Rhinitis/Sinusitis, allergische
Bindehautentzündung,
und auch nasale Polypen; aber auch Erkrankungen des Herzens, die
durch PDE-Inhibitor behandelt werden können, wie Herzinsuffizienz,
oder Erkrankungen, die aufgrund der Gewebe entspannenden Wirkung
der PDE-Inhibitoren behandelt werden können, wie zum Beispiel erektile
Dysfunktion oder Koliken der Nieren und der Harnleiter in Verbindung
mit Nierensteinen. Ferner sind die Verbindungen der Erfindung nützlich bei
der Behandlung von Diabetes insipidus und von mit der zerebralen
metabolischen Inhibierung assoziierte Zustände, wie zerebraler Senilität, Altersdemenz
(Alzheimer-Erkrankung), mit Parkinson oder Multiinfarkt-Demenz assoziierter
Gedächtnisbeeinträchtigung;
und auch Krankheiten des zentralen Nervensystems, wie Depressionen
oder arterioskleriotischer Demenz.
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Die
Erfindung betrifft weiter die Verbindungen gemäß der Erfindung für die Verwendung
bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere
der genannten Krankheiten.
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Die
Erfindung betrifft auch die Verwendung der Verbindungen gemäß der Erfindung
für die
Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die für die Behandlung
und/oder Prophylaxe der genannten Krankheiten eingesetzt werden.
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Die
Erfindung betrifft darüber
hinaus pharmazeutische Zusammensetzungen für die Behandlung und/oder Prophylaxe
der genannten Krankheiten, die eine oder mehrere der Verbindungen
gemäß der Erfindung
enthalten.
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Die
pharmazeutischen Zusammensetzungen werden durch Verfahren hergestellt,
die an sich bekannt sind und dem Fachmann auf dem Gebiet vertraut
sind. Als pharmazeutische Zusammensetzungen werden die Verbindungen
gemäß der Erfindung
(= aktive Verbindungen) entweder als solche verwendet, oder vorzugsweise
in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen und/oder
Arzneimittelträgern,
z. B. in der Form von Tabletten, überzogenen Tabletten, Kapseln,
Caplets, Zäpfchen,
Pflastern (z. B. als TTS), Emulsionen, Suspensionen, Gelen oder
Lösungen,
wobei der Gehalt an aktiver Verbindung vorteilhafter Weise zwischen
0,1 und 95 beträgt
und wo durch die geeignete Wahl der Hilfsstoffe und/oder Arzneimittelträger bzw.
Excipienten eine pharmazeutische Verabreichungsform (z. B. eine
Form mit verzögerter
Freisetzung oder eine enterische Form), die genau zu der aktiven
Verbindung und/oder dem gewünschten
Eintritt der Wirkung passen, erhalten werden kann.
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Der
Fachmann auf dem Gebiet ist mit Hilfsstoffen oder Arzneimittelträgern vertraut,
die für
die gewünschten
pharmazeutischen Formulierungen aufgrund seines/ihres Expertenwissens
geeignet sind. Zusätzlich
zu Lösungsmitteln,
Gelbildnern, Salbengrundlagen und anderen Arzneimittelträgern einer
aktiven Verbindung können
zum Beispiel Antixodianzien, Dispergiermittel, Emulgatoren, Konservierungsmittel,
Solubi lisierungsmittel, Färbemittel,
Komplexbildner oder Permeations-Promotoren verwendet werden.
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Die
Verabreichung der pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der Erfindung
kann auf einem beliebigen der allgemein anerkannten Verabreichungswege,
wie sie im Fachbereich verfügbar
sind, erfolgen. Veranschaulichende Beispiele für geeignete Verabreichungswege
schließen
die intravenöse,
orale, nasale, parenterale, topische, transdermale und rektale Abgabe
ein. Die orale Abgabe ist bevorzugt.
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Für die Behandlung
von Erkrankungen der Atmungswege werden die Verbindungen gemäß der Erfindung
vorzugsweise auch durch Inhalation in der Form eines Aerosols verabreicht;
wobei die Aerosol-Teilchen mit einer festen, flüssigen oder gemischten Zusammensetzung
vorzugsweise einen Durchmesser von 0,5 bis 10 μm, vorteilhafter Weise von 2
bis 6 μm,
aufweisen.
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Die
Aerosol-Erzeugung kann zum Beispiel durch druckbetriebene Düsenzerstäuber oder
Ultraschall-Zerstäuber,
aber vorteilhafter Weise durch mit Treibgas betriebene dosierte
Aerosole oder treibgasfreie Verabreichung von mikronisierten aktiven
Verbindungen von Inhalationskapseln durchgeführt werden.
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Je
nach dem verwendeten Inhalatorsystem enthalten die Verabreichungsformen
zusätzlich
zu den aktiven Verbindungen weiterhin die erforderlichen Arzneimittelträger, wie
zum Beispiel Treibgase (z. B. Frigen im Fall von dosierten Aerosolen),
oberflächenaktive
Substanzen, Emulgatoren, Stabilisatoren, Konservierungsmittel, Aromastoffe,
Füllstoffe
(z. B. Lactose im Fall von Pulver-Inhalatoren) oder, falls zutreffend,
weitere aktive Verbindungen.
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Für die Zwecke
der Inhalation steht eine große
Zahl von Apparaten zur Verfügung,
mit welchen Aerosole von opti maler Teilchengröße unter Anwendung einer Inhalationstechnik
erzeugt und verabreicht werden können,
welche für
den Patienten so passend wie möglich
ist. Zusätzlich
zu dem Einsatz von Adaptern (Spacern, Expandern) und birnenförmigen Behältern (z.
B. Nebulator
®,
Volumatic
®)
und automatischen Vorrichtungen, die ein Pufferspray ausstoßen (Autohaler
®),
für dosierte
Aerosole, insbesondere im Fall von Pulver-Inhalatoren, sind eine
Reihe von technischen Lösungen
verfügbar
(z. B. Diskhaler
®, Rotadisk
®, Turbohaler
® oder
der in der europäischen
Patentanmeldung
EP 0 505 321 beschriebene
Inhalator), durch deren Verwendung eine optimale Verabreichung der
aktiven Verbindung erreicht werden kann.
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Für die Behandlung
von Dermatosen werden die Verbindungen gemäß der Erfindung insbesondere
in der Form jener pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht,
die für
die topische Applikation geeignet sind. Für die Herstellung der pharmazeutischen
Zusammensetzungen werden die Verbindungen gemäß der Erfindung (= aktive Verbindungen)
vorzugsweise mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen gemischt
und weiter verarbeitet, wodurch geeignete pharmazeutische Formulierungen
erhalten werden. Geeignete pharmazeutische Formulierungen sind zum
Beispiel Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Sprays, Öle, Salben,
fetthaltige Salben, Cremes, Pasten, Gele oder Lösungen.
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Die
pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der Erfindung werden durch
an sich bekannte Verfahren hergestellt. Die Dosierung der aktiven
Verbindungen wird in der Reihenfolge der für PDE-Inhibitoren üblichen
Größe durchgeführt. Topische
Applikationsformen (wie Salben) für die Behandlung von Dermatosen enthalten
somit die aktiven Verbindungen in einer Konzentration von beispielsweise
0,1 – 99
Die Dosis für
die Verabreichung durch Inhalation liegt üblicherweise zwischen 0,1 und
3 mg pro Tag. Die übliche
Dosis im Fall der systemischen Therapie (p.o. oder i.v.) beträgt zwischen
0,03 und 3 mg/kg pro Tag.
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Biologische Untersuchungen
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Der
zweite cyclische Boten-AMP (cAMP) ist für die Inhibierung entzündlicher
und immunokompetenter Zellen allgemein bekannt. Das PDE4-Isoenzym
wird weitgehend in Zellen exprimiert, die an der Initiierung und Übertragung
entzündlicher
Erkrankungen beteiligt sind (H Tenor und C Schudt, in "Phosphodiesterase
Inhibitors", 21-40, "The Handbook of Immunopharmacology", Academic Press,
1996), und dessen Inhibierung führt zu
einem Anstieg der intrazellulären
cAMP-Konzentration
und somit zu der Inhibierung der zellulären Aktivierung (JE Souness
et al., Immunopharmacology 47: 127-162, 2000).
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Das
entzündungshemmende
Potenzial von PDE4-Inhibitoren
in vivo in verschiedenen Tiermodellen ist beschrieben worden (MM
Teixeira, TIPS 18: 164-170, 1997). Für die Erforschung der PDE4-Inhibierung
auf zellulärer
Ebene (in vitro) kann eine große
Vielzahl an pro-entzündlichen
Antwortreaktionen bestimmt werden. Beispiele sind die Superoxid-Produktion
von neutrophilen (C Schudt et al., Arch Pharmacol 344: 682-690, 1991)
oder eosinophilen (A Hatzelmann et al., Brit J Pharmacol 114: 821-831,
1995) Granulozyten, die als Chemolumineszenz mit erhöhtem Luminol
gemessen werden können,
oder die Synthese des Tumor-Nekrosefaktor-α in Monozyten, Makrophagen oder
dendritischen Zellen (Gantner et al., Brit. J Pharmacol 121: 221-231, 1997,
und Pulmonary Pharmacol Therap 12: 377-386, 1999). Außerdem ist
das immunomodulatorische Potenzial von PDE4-Inhibitoren durch die
Inhibierung von T-Zellen-Antwortreaktionen wie die Cytokin-Synthese oder Proliferation
evident (DM Essayan, Biochem Pharmacol 57: 965-973, 1999). Substanzen,
welche die Sekretion der vorgenannten pro-entzündlichen Mediatoren inhibieren,
sind jene, die PDE4 inhibieren. Die PDE4-Inhibierung durch die Verbindungen
gemäß der Erfindung
ist damit ein zentraler Indikator für die Unterdrückung entzündlicher
Prozesse.
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Verfahren zum Messen der Inhibierung von
PDE4-Aktivität
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Die
PDE-Aktivität
wurde wie von Thompson et al. beschrieben (Adv Cycl Nucl Res 10:
69-92, 1979) mit einigen Modifizierungen bestimmt (Bauer und Schwabe,
Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol
311: 193-198, 1980). Bei einem Assay-Endvolumen von 200 μl (Mikrotiterplatten
mit 96 Vertiefungen) enthielt die Assay-Mischung 20 mM Tris (pH-Wert
7,4), 5 mM MgCl2, 0,5 μM cAMP, [3H]
cAMP (etwa 30 000 cpm/Assay), die Testverbindung und ein Aliquot
von Cytosol von humanen Neutrophilen, welche hauptsächlich PDE4-Aktivität enthält, wie
von Schudt et al. beschrieben (Naunyn-Schmiedberg's Arch Pharmacol 344: 682-690, 1991); der
PDE3-spezifische
Inhibitor Motapizon (1 μM)
wurde zur Unterdrückung
der PDE3-Aktivität,
die sich aus der Kontamination von Plättchen ergab, eingeschlossen.
Serielle Verdünnungen
der Verbindungen wurden in DMSO zubereitet und weiter 1:100 (v/v)
in den Assays verdünnt,
um die gewünschten
Endkonzentrationen der Inhibitoren bei einer DMSO-Konzentration
von 1 % (v/v) zu erhalten, die allein nur leicht die PDE4-Aktivität beeinflusste.
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Nach
der Vorinkubation während
5 min bei 37°C
wurde die Reaktion durch die Zugabe von Substrat (cAMP) eingeleitet
und die Assays wurden für
weitere 15 min bei 37°C
inkubiert. 50 μl
0,2 N HCl wurden zugesetzt, um die Reaktion zu stoppen, und die
Assays wurden etwa 10 min lang auf Eis stehen gelassen. Im Anschluss
an die Inkubation mit 25 μg
5'-Nukleotidase (Crotalus
atrox-Schlangengift) während
10 min bei 37°C wurden
die Assays auf QAE Sephadex A-25 geladen (1 ml Bettvolumen). Die
Säulen
wurden mit 2 ml 30 mM Ammoniumformiat (pH-Wert 6,0) eluiert und
das Eluat wurde in Bezug auf die Radioaktivität ausgezählt. Die Resultate wurden um
die Blindwerte berichtigt (gemessen in Gegenwart von denaturiertem
Protein), die unter 5 % der Gesamtradioaktivität lagen. Die Menge der hydrolysierten
cyclischen Nukleotide überschritt
nicht 30 % der ursprünglichen
Substratkonzentra tion. Die IC50-Werte für die Verbindungen
gemäß der Erfindung
für die Inhibierung
der PDE4-Aktivität
wurden anhand der Konzentrations-Inhibierungs-Kurven durch nichtlineare
Regression ermittelt.
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Die
Inhibierungswerte, die für
die Verbindungen gemäß der Erfindung
ermittelt wurden, ergeben sich aus der nachstehenden Tabelle A,
in welcher die Zahlen der Verbindungen den Zahlen der Beispiele
entsprechen. Tabelle A
Inhibierung
von PDE4-Aktivität
[gemessen als – logIC50 (Mol/1)] |
Verbindung | -logIC50 |
1 | 10,66 |