JP4301812B2 - Ｐｄｅ４インヒビターとしてのフタラインオン−ピペリジノ−誘導体 - Google Patents
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Description
【０００１】
発明の属する分野
本発明は、新規ピペリジノ誘導体に関し、この場合、これらは、医薬品製造のための製薬工業において使用されるものである。
【０００２】
背景技術
国際特許出願ＷＯ９８／３１６７４（＝ＵＳＰ ６１０３７１８）、ＷＯ９９／３１０７１、ＷＯ９９／３１０９０およびＷＯ９９／４７５０５（＝ＵＳＰ６２５５３０３）、ＷＯ０１／３０７６６号及びＷＯ０１／３０７７７号は、選択的ＰＤＥ４抑制特性を有するフタラジノン誘導体を開示している。国際特許出願ＷＯ９４／１２４６１およびヨーロッパ特許出願ＥＰ０７６３５３４では、３−アリール−ピペリジン−６−オンおよびアリールアルキル−ジアジノン誘導体が、選択的ＰＤＥ４阻害剤として記載されている。国際特許出願ＷＯ９３／０７１４６（＝ＵＳＰ５７１６９５４）では、ＰＤＥＩＶ阻害活性を有するベンゾピリダジノンおよびピリドピリダジオンおよびピリダジチオン化合物が開示されている。Ｉｎ．Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ Ｐａｔｅｎｔｓ １２，９３−１１１（２００２）には、複数の化合物、とりわけフタラジノン誘導体がＰＤＥ４抑制特性を有することが記載されている。
【０００３】
発明の開示
以下に詳細に示すように、驚くべきことに特に有利な特性を有するピペリジノ−誘導体が見出された。
【０００４】
したがって、本発明は、式Ｉ
【０００５】
【化１４】
【０００６】
［式中、Ｒ１およびＲ２は双方ともに水素であるか、あるいは一緒になって付加的な結合を形成し、
Ｒ３は式（ａ）または（ｂ）
【０００７】
【化１５】
【０００８】
のベンゼン環を示し、
その際、Ｒ４はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであるか、あるいはフッ素によって完全にかまたは大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ５はＣ１〜Ｃ８−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシであるか、あるいはフッ素によって完全にかまたは大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ６はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルメトキシであるか、あるいはフッ素によって完全にかまたは大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ７はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ、
Ｒ８は水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、あるいは、
Ｒ７およびＲ８は一緒になって、２個の炭素原子を介して結合し、酸素原子または硫黄原子によって中断されていてもよい、スピロ結合の５−、６−、７−員の炭化水素環であり、
Ｒ９はＣ１〜Ｃ４−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ−Ｒ１５、Ｈｅｔｒａｒｙｌ、Ａｒｙｌ１またはＣ１〜Ｃ４−アルキル−Ａｒｙｌ２であり、
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、５−ジメチルアミノナフタリン−１−イル、−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７、フェニルまたはＲ１８および／またはＲ１９によって置換されたフェニルであり、
Ｒ１１は、−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７であり、
Ｒ１２は、−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７であり、
Ｒ１３はＣ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシカルボニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フェニル、ピリジニル、４−エチル−ピペラジン−２，３−ジオン−１−イルまたはＮ（Ｒ１６）Ｒ１７であり、
Ｒ１４は−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７であり、
Ｒ１５は−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７、フェニル、Ｒ１８および／またはＲ１９および／またはＲ２０によって置換されたフェニルであり、
Ｒ１６およびＲ１７は互いに独立して水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチル、フェニルまたはＲ１８および／またはＲ１９および／またはＲ２０によって置換されたフェニルであるか、あるいはＲ１６およびＲ１７は一緒になって、窒素原子を介して結合し、式（ｃ）
【０００９】
【化１６】
【００１０】
の４−モルホリニル環、１−ピロリジニル環、１−ピペリジニル環、１−ヘキサヒドロアゼピノ環または１−ピペラジニル環を形成し、
その際、Ｒ２１はピリド−４−イル、ピリド−４−イルメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−ジメチルアミノ、ジメチルアミノカルボニルメチル、Ｎ−メチル−ピペリジン−４−イル、４−モルホリノ−エチルまたはテトラヒドロフラン−２−イルメチルであり、
Ｒ１８はハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、アミノカルボニルＣ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノまたはモノまたはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニルであり、
Ｒ１９はハロゲン、アミノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ２０はハロゲンであり、
Ｈｅｔａｒｙｌは、ピリミジン−２−イル、チエノ−［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ−［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル、チアゾリル、イミダゾリルまたはフラニルであり、
Ａｒｙｌ１は、ピリジル、フェニルまたはＲ１８および／またはＲ１９によって置換されたフェニルであり、
Ａｒｙｌ２は、ピリジル、フェニル、Ｒ１８および／またはＲ１９によって置換されたフェニル、２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルまたは４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェニルであり、
ｎは１〜４の整数であり、
ｍは１〜４の整数である］の化合物および該化合物の塩に関する。
【００１１】
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、炭素原子１〜４個を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基である。例としては、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、プロピル基、イソプロピル基、エチル基およびメチル基である。
【００１２】
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシは、酸素原子に加えて、炭素原子１〜４個を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基を含有する基である。これに関して挙げられてもよい炭素原子１〜４個を有するアルコキシ基は、たとえば、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、エトキシ基およびメトキシ基である。
【００１３】
Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシは、酸素原子に加えて、炭素原子１〜８個を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基である。これに関して挙げられてもよい炭素原子１〜８個を有するアルコキシ基は、たとえば、オクチルオキシ基、ヘプチルオキシ基、イソヘプチルオキシ（５−メチルヘキシルオキシ）基、ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ（４−メチルペンチルオキシ）基、ネオヘキシルオキシ（３，３−ジメチルブトキシ）基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ（３−メチルブトキシ）基、ネオペンチルオキシ（２，２−ジメチルプロポキシ）基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、エトキシ基およびメトキシ基である。
【００１４】
本発明の範囲内のハロゲンは、臭素、塩素およびフッ素である。
【００１５】
Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシは、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシまたはシクロヘプチルオキシであり、特にシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシおよびシクロペンチルオキシが好ましい。
【００１６】
Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシは、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシまたはシクロヘプチルメトキシであり、特にシクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシおよびシクロペンチルメトキシが好ましい。
【００１７】
Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルコキシは、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシおよびシクロペンチルオキシを意味する。
【００１８】
Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルメトキシは、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシおよびシクロペンチルメトキシを意味する。
【００１９】
フッ素によって完全にまたは大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシは、たとえば、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ、ペルフルオロエトキシ、１，２，２−トリフルオロエトキシおよび特に１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシおよびジフルオロメトキシ基であり、この場合、ジフルオロメトキシ基が好ましい。これに関連して、“大部分”とは、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ基の半数以上のハロゲン原子が、フッ素原子によって置換されていることを意味する。
【００２０】
酸素原子または硫黄原子によって中断されていてもよい、スピロ結合の５，６または７−員の炭化水素環としては、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環およびテトラヒドロチオフェン環が挙げられてもよい。
【００２１】
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルは、前記Ｃ１〜Ｃ４−アルキル基の一つと結合したカルボニル基である。例としては、アセチル基［ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−］である。
【００２２】
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ基は、たとえば、プロピオニルアミノ［Ｃ３Ｈ７Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］およびアセチルアミノ基［ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］である。
【００２３】
モノ−またはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ基は、窒素原子の他に、１個または２個の前記Ｃ１〜Ｃ４−アルキル基を含有する。好ましくは、ジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ基、特にジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基およびジイソプロピルアミノ基である。
【００２４】
モノ−またはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル基は、カルボニル基に加えて、前記モノ−またはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ基の一つを含有する。挙げられてもよい例は、Ｎ−メチル、Ｎ，Ｎ−ジメチル、Ｎ−エチル、Ｎ−プロピル、Ｎ，Ｎ−ジエチル、およびＮ−イソプロピルアミノカルボニル基である。
【００２５】
式Ｉの化合物に適した塩は、すべての酸付加塩である。特に、製薬工業において通常使用される製薬学的に認容性の無機酸および有機酸から成るものが挙げられる。これらの適しているものは、酸、たとえば、塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ブチル酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、酒石酸、エンボイック酸、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸または３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸との水溶性または水不溶性の酸付加塩であり、その際、酸は、塩の生成中において、一塩基性酸かまたは多塩基性酸かによって、どの塩が好ましいかによって、等量比かまたは異なる比で使用されるものである。
【００２６】
たとえば、プロセス生成物として、本発明による化合物の工業的スケールにおける製造中で得ることができる製薬学的に非認容性の塩は、当業者に公知の方法で、製薬学的に認容性の塩に変換される。
【００２７】
当業者に公知の方法で、本発明による化合物およびこれらの塩は、たとえば、結晶化された形で単離され、種々の量の溶剤を含有していてもよい。したがって、式Ｉの化合物のすべての溶媒和物および特にすべての水化物、ならびに式Ｉの化合物の塩のすべての溶媒和物および特にすべての水化物が本発明の範囲内に包含される。
【００２８】
強調されるべき式Ｉの化合物の例は、
Ｒ１およびＲ２は双方ともに水素であるか、あるいは一緒になって付加的な結合を形成し、
Ｒ３は、式（ａ）または（ｂ）
【００２９】
【化１７】
【００３０】
［式中、Ｒ４はＣ１〜Ｃ４−アルコキシまたはフッ素によって完全にかまたは大部分が置換されていてもよいＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ５はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ６はＣ１〜Ｃ２−アルコキシまたはフッ素によって完全にまたは大部分が置換されていてもよいＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ７はメチルであり、かつ、
Ｒ８は水素であるか、あるいは、
Ｒ７およびＲ８は一緒になって２個の炭素原子を介して結合し、スピロ結合のシクロペンタン環、シクロヘキサン環、テトラヒドロフラン環またはテトラヒドロピラン環を形成する］のベンゼン誘導体を示し、
Ｒ９はＣ１〜Ｃ４−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１，−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５、Ｈｅｔａｒｙｌ、Ａｒｙｌ１またはＣ１〜Ｃ２−アルキル−Ａｒｙｌ２であり、
Ｒ１０はＣ１〜Ｃ４−アルキル、５−ジメチルアミノナフタリン−１−イル、−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７、フェニルまたはＲ１８によって置換されたフェニルであり、
Ｒ１１は−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７であり、
Ｒ１３はＣ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシカルボニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フェニル、ピリジル、４−エチル−ピペラジン−２，３−ジオン−１−イルまたは−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７であり、
Ｒ１４は−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７であり、
Ｒ１５は−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７、フェニル、Ｒ１８および／またはＲ１９および／またはＲ２０によって置換されたフェニルであり、
Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ互いに独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フェニルまたはＲ１８および／またはＲ１９および／またはＲ２０によって置換されたフェニルであるか、あるいはＲ１６およびＲ１７は一緒になって窒素原子を介して結合し、式（ｃ）
【００３１】
【化１８】
【００３２】
［式中、Ｒ２１はピリド−４−イル、ピリド−４−イルメチル、ジメチルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ジメチルアミンカルボニルメチル、Ｎ−メチル−ピペリジン−４−イル、４−モルホリニル−エチルまたはテトラヒドロフラン−２−イルメチルである］の４−モルホリニル環、１−ピペリジニル環または１−ピペラジニル環を形成し、
Ｒ１８はハロゲン、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルであり、
Ｒ１９はハロゲン、アミノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ２０はハロゲンであり、
Ｈｅｔａｒｙｌはピリミジン−２−イル、チエノ−［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルまたは１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ−［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル、
Ａｒｙｌ１はピリジル、フェニルまたはＲ１８によって置換されたフェニルであり、
Ａｒｌ２はピリジル、フェニルまたはＲ１８によって置換されたフェニル、２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルまたは４−（１，２，３−チアゾール−４−イル）フェニルであり、
ｎは１または２であり、
ｍは１または２である、化合物および該化合物の塩である。
【００３３】
式Ｉの好ましい化合物は、
Ｒ１およびＲ２が一緒になって付加的な結合を形成し、
Ｒ３が式（ａ）または（ｂ）
【００３４】
【化１９】
【００３５】
［式中、Ｒ４はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ５はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ６はＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ７はメチルであり、かつ、
Ｒ８は水素である］のベンゼン誘導体を示し、
Ｒ９はＣ１〜Ｃ４−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５、Ｈｅｔａｒｙｌ、Ａｒｙｌ１またはＣ１〜Ｃ２−アルキル−Ａｒｙｌ２であり、
Ｒ１０はＣ１〜Ｃ４−アルキル、５−ジメチルアミノナフタリン−１−イル、フェニルまたはＲ１８によって置換されたフェニルであり、
Ｒ１３はＣ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシカルボニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ピリジル、４−エチル−ピペラジン−２，３−ジオン−１−イルまたは−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７であり、
Ｒ１４は−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７であり、
Ｒ１５は−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７、フェニルまたはＲ１８および／またはＲ１９および／またはＲ２０によって置換されたフェニルであり、
Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ互いに独立して、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フェニルまたはＲ１８および／またはＲ１９および／またはＲ２０によって置換されたフェニルであるか、あるいはＲ１６およびＲ１７は一緒になって、窒素原子を介して結合し、式（ｃ）
【００３６】
【化２０】
【００３７】
［式中、Ｒ２１はジメチルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルである］の４−モルホリニル環または１−ピペラジニル環を形成し、
Ｒ１８はハロゲン、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルであり、
Ｒ１９はアミノであり、
Ｒ２０はハロゲンであり、
Ｈｅｔａｒｙｌは、ピリミジン−２−イル、チエノ−［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルまたは１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ−［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルであり、
Ａｒｙｌ１はフェニルまたはＲ１８によって置換されたフェニルであり、
Ａｒｙｌ２はピリジル、フェニル、２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルまたは４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェニルであり、
ｎは１または２であり、
ｍは１または２である、化合物および該化合物の塩である。
【００３８】
式Ｉの特に好ましい化合物は、
Ｒ１およびＲ２が一緒になって付加的な結合を形成し、
Ｒ３は式（ａ）または（ｂ）
【００３９】
【化２１】
【００４０】
［式中、Ｒ４はメトキシまたはエトキシであり、
Ｒ５はメトキシまたはエトキシであり、
Ｒ６はメトキシまたはエトキシであり、
Ｒ７はメチルであり、かつ、
Ｒ８は水素である］のベンゼン誘導体を示し、
Ｒ９はトルエン-４−スルホニル、メタンスルホニル、アセチル、５−オキソ−ペンタン酸、ピリジン−４−イル−カルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホニル、４−ニトロフェニル、ピリジン−４−イル−メチル、モルホリン−４−カルボニル、２−（４−アミノ−３，５−ジクロロフェニル）−２−オキソ−エチル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルメチル、イソプロピル、モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル、フェネチル、ピリジン−３−イルメチル、ピリジン−２−イルメチル、ピリジン−４−イルメチル、２−モルホリン−４−イルエタノイル、２−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノイル、イソプロピルアミノカルボニルメチル、４−エチル−ピペラジン−２，３−ジオン−１−カルボニル、４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル−）ベンジル、４−エトキシカルボニルフェニルアミノ−２−オキソ−エチルまたはアミノ−カルボニルメチルである、化合物および該化合物の塩である。
【００４１】
式Ｉの化合物はキラル化合物である。キラル中心は、式Ｉの化合物中の４ａ位および８ａ位で存在する。Ｒ３が式（ｂ）のベンゼン誘導体を示す場合には、さらにもう一つのキラル中心がジヒドロフラン環中に存在し、その際、置換基−Ｒ７および−ＣＨ２Ｒ８は同一でない。しかしながら、これらの化合物に関連して、好ましくは、置換基−Ｒ７および−ＣＨ２Ｒ８は同一かまたは一緒になって２個の炭素原子を介して結合し、スピロ結合の５−、６−または７−員の炭化水素環を形成する。
【００４２】
【化２２】
【００４３】
したがって、本発明は、式Ｉの化合物のすべての考えられうる純粋なジアステレオマーおよび純粋なエナンチオマー、ならびにそれぞれ独立した比でのすべての混合物を含み、この場合、ラセミ体も含む。式Ｉのこれらの化合物は、好ましくは、４ａ位および８ａ位の水素原子がシス−配置であるものである。これに関連して特に好ましいのは、絶対配置（カーン−インゴルド−プレローグの原理による）が、４ａ位でＳおよび８ａ位でＲであるものである。ラセミ体は、当業者に公知の方法で、相当するエナンチオマーに分割させることができる、好ましくは、ラセミ混合物は、光学的活性分離試薬を用いて、シクロヘキサン−カルボン酸または１，２，３，６−テトラヒドロ安息香酸（たとえば、出発化合物Ａ１、Ａ２およびＡ３）の工程における製造中で２個のジアステレオマーに分離する。分離試薬としては、たとえば、光学的に活性のアミン、たとえば、（＋）−および（−）−形の１−フェニルエチルアミン［（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン＝（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミンまたは（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミン＝（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミン）およびエフェドリン、光学的活性アルカロイドキニン、シンコニン、シンコニジンおよびブルシンである。
【００４４】
本発明による化合物は、たとえば、反応式１に記載したように製造されてもよい。
【００４５】
【化２３】
【００４６】
反応式１は、式Ｉの化合物が、たとえば、４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから出発して製造されてもよく、この場合、これは、第１反応工程で、ｔｅｒｔ−ブチルカルバゼートと反応して、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ヒドラゾノ）−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを生じる（出発化合物 Ａ７）。化合物Ａ７は、たとえば、ボランテトラヒドロフラン錯体を用いて還元され、４−（Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ヒドラジノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−エステル（出発化合物Ａ６）を得る。化合物Ａ６を、濃塩酸で処理し、結果としてピペリジン−４−イル−ヒドラジンジヒドロクロリド（出発化合物Ａ５）が形成する。
【００４７】
ピペリジン−４−イル−ヒドラジンジヒドロクロリドと、シクロヘキサンカルボン酸または式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂの１，２，３，６−テトラヒドロ安息香酸との反応は、式ＩＩのピペリジノ誘導体を導く。
【００４８】
これらは、第１工程で、式Ｒ９−Ｘの化合物と反応させ、その際、Ｘは適した遊離基、好ましくは塩素原子を示し、式Ｉの化合物を得る。
【００４９】
式Ｉのいくつかの化合物に関して、２つの反応工程で、置換基Ｒ９を導入することは有利である。例として、式Ｉのこれらの化合物が挙げられてもよく、その際、Ｒ９は、モルホリン−４−イルエタノイルである。ここで、式ＩＩの相当する化合物は、第１工程でクロロアセチルクロリドと反応し、その後に第２工程でモルホリンと反応する。
【００５０】
変換を、当業者に公知の方法と同様の方法、たとえば以下の例で記載したような方法で実施することは適している。
【００５１】
式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂのシクロヘキサンカルボン酸および１，３，５，６−テトラヒドロ安息香酸の製造については、たとえば、ＷＯ９８／３１６７４、ＷＯ９９／３１０９０およびＷＯ９９／４７５０５で記載されている。
【００５２】
本発明による物質は、自体公知の方法、たとえば、真空中の溶剤を留去し、かつ、適した溶剤から得られた残留物を再結晶化するか、あるいはこれを通常の精製工程の一つ、たとえば適した担持材料上でのカラムクロマトグラフィーをおこなうことによって単離および精製される。
【００５３】
塩は、適した溶剤（たとえば、ケトン様アセトン、メチルエチルケトンまたはメチルイソブチルケトン、エーテル、たとえばジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサン、塩化炭化水素、たとえば、塩化メチレンまたはクロロホルム、または低分子量脂肪族アルコール、たとえばエタノール、イソプロパノール）中で、遊離化合物を溶解することによって得られ、この場合、これは、好ましい酸を含有するか、あるいはその後に好ましい酸を添加してもよい。塩は、濾過、再沈殿、付加塩に対する非溶剤での沈殿、または溶剤の蒸発によって得られる。得られた塩は、遊離化合物に塩基性化することによって変換されてもよく、この場合、これは、順に塩に変換されてもよい。この方法において、製薬学的に非認容性の塩は、製薬学的に認容性の塩に変換することができる。
【００５４】
以下の例は、本発明を例証するものである。また、製造が例証されていない式Ｉの他の化合物は、同様の方法で製造されてもよいか、あるいは、当業者に公知の方法で、常用の製造方法を用いて製造することができる。
【００５５】
例で挙げられた化合物およびその塩は、本発明の好ましい化合物である。
【００５６】
実施例
最終生成物
１．（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−［１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
ピリジン５０ｍｌ中の出発化合物Ａ２ １．０ｇとｐ−トルエンスルホニルクロリド１．０ｇとの溶液を、混合物を蒸発させた後にＲＴで１８時間に亘って撹拌した。残留物を、炭酸ナトリウム水溶液とジクロロメタンとの間に分離した。ジクロロメタン層を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ蒸発させた。化合物をメタノールから結晶化させた。融点９９〜１０１℃。
【００５７】
２．（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
メタンスルホニルクロリドと出発化合物Ａ２から、化合物１について記載したように製造した。メタノール／水から結晶化させた。融点９９〜１０２℃。
【００５８】
３．（４ａＳ，８ａＲ）−２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
無水酢酸と出発化合物Ａ２から、化合物１について記載したように製造した。ジエチルエーテルから結晶化させた。融点１４８〜１５０℃。
【００５９】
４．５−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシ−フェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５−オキソ−ペンタン酸
グルタル酸無水物と出発化合物Ａ２から、化合物１について記載したように製造した。ピリジンを蒸発させた後に、残留物を、酢酸エチルと１Ｎ塩酸との間に分離した。酢酸エチル溶液を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。ジエチルエーテルから結晶化させた。融点１３３〜１３５℃。
【００６０】
５．（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−［１−（１−ピリジン−４−イル−メタノイル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン塩酸塩
イソニコチノイルクロリド塩酸塩と出発化合物２から、化合物１について記載されたようにして製造した。ジクロロメタン溶液を蒸発させた後に、残留物を、ジエチルエーテル中で溶解させた。エーテル中の塩酸飽和溶液を添加した後に、標題化合物を沈殿させた。融点６６〜６８℃。
【００６１】
６．４−［４ａＳ、８ａＲ］−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド
テトラヒドロフラン ５０ｍｌ中の出発化合物Ａ２ １．０ｇ、ｔ−ブチルイソシアネート ０．５ｇおよびトリエチルアミン２ｍｌの混合物を、ＲＴで１８時間に亘って撹拌した。溶液を蒸発させた後に、残留物を、水と酢酸エチルとの間に分離した。ジクロロメタンと石油エーテルとの混合物から結晶化させた（６０〜８０℃）。融点 １４５〜１４８℃。
【００６２】
７．４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸フェニルアミド
出発化合物Ａ２とフェニルイソシアネートとから、化合物６に対して記載されたようにして製造した。エーテルから結晶化させた。融点１０９〜１１２℃。
【００６３】
８．４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド
出発化合物Ａ１とｔ−ブチルイソシアネートとから、化合物６について記載されたようにして製造した。エーテルから結晶化させた。融点１６４〜１６６℃。
【００６４】
９．（シス）−４−［４−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド
出発化合物Ａ３とｔ−ブチルイソシアネートから、化合物６について記載されたようにして製造した。エーテルから結晶化させた。融点１４５〜１４７℃
１０．（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１− （５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
塩化ダンジルと化合物Ａ１とから、化合物１に関して記載されたようにして製造した。メタノールから結晶化させた。融点１９８〜２００℃。
【００６５】
１１．（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（４−ニトロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
ジメチルホルムアミド２０ｍｌ中の化合物Ａ１ １．０ｇおよび１−ヨード−４−ニトロベンゼン １．０ｇおよび炭酸カリウム １．０ｇの混合物を、ＲＴで１８時間に亘って撹拌し、この場合、水１００ｍｌを反応混合物に添加した、沈殿物を、濾別し、かつメタノールから結晶化させた。融点１９６〜１９７℃。
【００６６】
１２．（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−ピリジン−４−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
出発化合物Ａ１と４−ピコリルクロリド塩酸塩とから、化合物１１について記載されたようにして製造した。水１００ｍｌの添加後に、ジエチルエーテル２０ｍｌを添加し、かつ得られる混合物を３０分に亘って撹拌した。沈殿物を濾別し、かつ乾燥させた。融点１９６−１９７℃
１３．（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（モルホリン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
４−モルホリノカルボニルクロリドと化合物Ａ１とから、化合物１について記載されたようにして製造した。ジエチルエーテルから結晶化させた。融点１８４〜１８５℃。
【００６７】
１４．（４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［２−（４−アミノ−３，５−ジクロロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４ −ジメトキシ−フェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン塩酸塩
（４−アミノ−３，５−ジクロロ−フェニル）−２−ブロモ−エタノンと出発化合物Ａ１から、化合物１１について記載されたようにして製造した。水を添加した後に、混合物をジエチルエーテルで抽出した。エーテル溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。エーテル中の塩酸の飽和溶液を添加した後に、化合物を沈殿させた。テトラヒドロフランから結晶化させた。融点２０６℃（分解）
１５．４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン
４−クロロ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンと出発化合物Ａ１とから、化合物１１について記載したようにして製造した。メタノールから結晶化した。融点 １９３−１９４℃
１６．（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンと出発化合物Ａ１とから、化合物１１について記載されたようにして製造された。水を添加した後に、混合物をジエチルエーテルで抽出した。エーテル溶液を、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。エーテル中の塩酸飽和溶液を添加した後に、化合物を沈殿させた。融点２１９〜２２０℃。
【００６８】
１７．（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
２−クロロ−ピリミジンと出発化合物Ａ１とから、化合物１１について記載されたようにして製造した。メタノールから結晶化させた。融点１６３〜１６６℃。
【００６９】
１８．（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジトキシフェニル）−２−［１−（２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン塩酸塩
７−クロロメチル−クロメン−２−オンと出発化合物Ａ１とから、化合物１１で記載されたようにして製造した。水を添加した後に、混合物をジエチルエーテルを用いて抽出した。エーテル溶液を、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。エーテル中の塩酸飽和溶液を添加した後に、化合物を沈殿させた。融点２６４−２６７℃。
【００７０】
１９．４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン塩酸塩
２−ヨードプロパンと出発化合物Ａ１とから化合物１８について記載されたようにして製造した。融点１５８〜１５９℃。
【００７１】
２０．（４ａＳ、８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン塩酸塩
４−（２−クロロアセチル）モルホリンと化合物１８で記載されたようにして出発化合物Ａ１とから製造した。融点１５９〜１６２℃。
【００７２】
２１．（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−フェネチル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン塩酸塩
２−ブロモエチルベンゼンと出発化合物Ａ１とから、化合物１８で記載されたようにして製造した。融点２１６〜２１７℃。
【００７３】
２２．（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−［１−（モルホリン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
４−モルホリノカルボニルクロリドと出発化合物Ａ２とから、化合物１で記載されたようにして製造した。ジエチルエーテルから結晶化した。融点１３９〜１４１℃。
【００７４】
２３．（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−ピリジン−３−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン−二塩酸塩
出発化合物Ａ１と３−ピコリルクロリド塩酸塩とから、化合物１８で記載されたようにして製造した。融点２５２〜２５４℃。
【００７５】
２４．（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン−二塩酸塩
化合物Ａ１と２−ピコリルクロリド塩酸塩とから、化合物１８で記載されたようにして製造した。融点２１４〜２１６℃。
【００７６】
２５．（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−［１−（２−モルホリン−４−イル−エタノイル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン塩酸塩
出発化合物Ａ５とモルホリンとから、化合物１８について記載したようにして製造した。融点２１９℃（分解）。
【００７７】
２６．（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−（１−｛２−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノイル｝−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ− 2H- フタラジン−１−オン−三塩酸塩
出発化合物Ａ４とジメチル−（２−ピペラジン−１−イル−エチル）−アミンとから、化合物１８について記載したようにして製造した。融点１９５〜１９７℃。
【００７８】
２７．２−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２Ｈ−イソプロピル−アセトアミド
出発化合物Ａ１とＮ−（クロロアセチル）イソプロピルアミンとから、化合物１１について記載したようにして製造した。エーテルから結晶化された。融点１７２〜１７３℃。
【００７９】
２８．（ 4 ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（４−１，２，３−チアジアゾール−４−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン−二塩酸塩
出発化合物Ａ１と化合物１８について記載されたように４−（４−ブロモメチル−フェニル）−［１，２，３］チジアゾールとから製造した。融点２４３〜２４５℃。
【００８０】
２９．１−（１−｛４−［４ａＳ，８ａＲ］−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル｝−ピペリジン−１−イル）−メタノイル−４−エチル−ピペラジン−２，３−ジオン
４−エチル−２，３−ジオキソ−ピペラジン−１−塩化カルボニルと出発化合物Ａ１とから、化合物１について記載されたようにして製造した。酢酸エチル／ジエチルエーテルから結晶化された。融点２２６〜２２８℃。
【００８１】
３０．４−（２−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノイルアミノ）−安息香酸エチルエステル塩酸塩
エチル４−（２−クロロアセトアミド）ベンゾエートと例１８中で記載された出発化合物Ａ１とから製造した。融点１５３〜１５６℃。
【００８２】
３１．２−｛４−［４ａＳ，８ａＲ］−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２Ｈ−アセトアミド塩酸塩
２−クロロアセトアミドと出発化合物Ａ１とから、化合物１６について記載されたようにして製造した。融点２４１〜２４３℃
出発化合物
Ａ１．（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−ピペリジン−４−イル−４ａ，５，８，８ａ−フタラジン−テトラヒドロ−２Ｈ−１−オン塩酸塩
１−プロパノール １５０ｍｌ中の（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミンおよび（シス）−２−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロ安息香酸（出発化合物Ａ８）の塩 ５０ｍｍｏｌ、ピペリジン−４−イル−ヒドラジン二塩酸塩 ５５ｍｍｏｌおよびトリエチルアミン １００ｍｍｏｌの溶液を、１８時間に亘って還流させた。室温に冷却した後に、沈殿を濾別し、かつ乾燥させた。融点２８５〜２８８℃
Ａ２．（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシ−フェニル）−２−ピペリジン−４−イル−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン塩酸塩
化合物Ａ１に記載したように、２−プロパノール中での（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミンの塩および（シス）−２−（３，４−ジエトキシベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロ安息香酸（出発化合物Ａ９）を製造した。融点２４８〜２５０℃
Ａ３．（シス）−４−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−２−ピペリジン−４−イル−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン塩酸塩
化合物Ａ１で記載したように、１−プロパノール中での（シス）−２−（２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−メトキシベンゾフラン−４−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−安息香酸（出発化合物Ａ１０）から製造した。溶剤を蒸発させた後に、残留物を、ジクロロメタンと炭酸ナトリウム水溶液との間に分離させた。ジクロロメタン層を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物をジクロロメタン中で溶解させ、かつエーテル中の塩酸溶液を添加した後に、化合物を沈殿させた。融点２８８〜２９０℃。
【００８３】
Ａ４．（４ａＳ，８ａＲ）−２−［１−（２−クロロ−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−４−（３，４−ジエトキシ−フェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
ジクロロメタン １０ｍｌ中のクロロアセチルクロリド １５ｍｍｏｌの溶液を、ジクロロメタン５０ｍｌ中の出発化合物Ａ２ １５ｍｍｏｌおよびトリエチルアミン ８ｍｌの溶液に、０℃で添加した。完全に添加した後に、混合物を水５０ｍｌを添加した後に、さらに４５分に亘って撹拌した。ジクロロメタン溶液を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ蒸発させた。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した。酢酸エチルと石油エーテルとの２／１混合物で溶出した（６０〜８０℃）。ヘキサンから結晶化させた。融点１３５〜１３６℃。
【００８４】
Ａ５．ピペリジン−４−イル−ヒドラジン二塩酸塩
０．１モルの４−（Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ヒドラジノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（出発化合物Ａ６）および濃塩酸１５０ｍｌの混合物を、９０℃で６０分に亘って加熱し、その後に透明な溶液を蒸発させた。残留物をテトラヒドロフランで洗浄し、濾別し、かつ真空下で乾燥させた。融点２５６〜２５９℃。
【００８５】
Ａ６．４−（Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ヒドラジノ）−ピペリジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
テトラヒドロフラン中のホウ化水素の溶液１５０ｍｌ（１．０ｍｌ／ｌ）をゆっくりと、乾燥テトラヒドロフラン １００ｍｌ中の４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ヒドラゾノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（出発化合物Ａ７） ０．１２ｍモルの溶液に添加した。完全に添加した後に、混合物をさらに３０分に亘って撹拌し、その後に、水１００ｍｌを添加し、過剰量のホウ化水素を分解した。引き続いてテトラヒドロフランを蒸発させ、生じる水溶液をジエチルエーテルで抽出した。硫酸マグネシウムで溶剤を乾燥させた後に、エーテルを蒸発させた。融点１１２〜１１５℃。
【００８６】
Ａ７．４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ヒドラゾノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ヘキサン２５０ｍｌ中の４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（市販のもの） ０．１５モルおよびｔｅｒｔ−ブトルカルバザイト ０．１５モルの混合物を、室温で１８時間に亘って撹拌した。沈殿物を濾別し、かつ真空下で乾燥させた。融点１７２−１７４℃。
【００８７】
Ａ８．（シス）−２−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロ安息香酸
ＷＯ９８／３１６７４中で記載されたように製造した。
【００８８】
Ａ９．（シス）−２−（３，４−ジエトキシベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロ安息香酸
ＷＯ９９／４７５０５で記載されたように製造した。
【００８９】
Ａ１０．（シス）−２−（２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−メトキシベンゾフラン−４−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ安息香酸
ＷＯ９９／３１０９０中で記載されたように製造した。
【００９０】
商業的利用性
本発明による化合物は、工業的利用に寄与する有用な製薬学的特性を有する。選択的環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）インヒビター（特にタイプ４）として、一方では気管支治療薬として適しており（その拡張作用ばかりでなく、呼吸数増加作用または呼吸運動増加作用から、気道閉塞の治療のために）、かつその血管拡張作用から***不全の除去に適しているが、しかしながら、他方では、特に気道（喘息予防）、皮膚、小腸、眼、ＣＮＳおよび関節の炎症性疾患の治療に適しており、この場合、これらは、ヒスタミン、ＰＡＦ（血小板活性化因子）、アラキドン酸誘導体、たとえばロイコトリエンおよびプロスタグランジン、サイトカイン、インターロイキン、ケモカイン、α−、β−およびγ−インターフェロン、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）または酸素遊離基（oxygen free radical）およびプロテアーゼのような介在物質によって介在される。これに関連して、本発明による化合物は、低い毒性、良好な腸内吸収（高い生物活性）、大きい治療学的幅、および著しい副作用のないことによって特徴付けられる。
【００９１】
これらのＰＤＥ−インヒビター特性のために、本発明による化合物は、ヒト医学および獣医学において治療薬として使用することができ、この場合、これらは、たとえば、以下の疾病の治療および予防のために使用することができる：種々の原因（特に炎症性およびアレルギー誘発性）からの急性および慢性の気道疾患（気管支炎、アレルギー性気管支炎、気管支喘息、肺気腫、ＣＯＰＤ）；皮膚病（特に、増殖性、炎症性およびアレルギー性）、たとえば、乾癬（尋常性）、毒性およびアレルギー性接触湿疹、アトピー性湿疹、脂漏性湿疹、単純苔癬、日焼けおよび肛門性器部位のかゆみ症、円形脱毛症、過形成性瘢痕、円板状エリテマトーデス、毛包性膿皮症および広汎性膿皮症、内因性および外因性にきび、酒土性座瘡および他の増殖性、炎症性およびアレルギー性皮膚疾患；ＴＮＦおよびロイコトリエンの過剰放出に基づく疾患、たとえば、関節炎の型の疾患（リュウマチ様関節炎、リュウマチ様脊椎炎、変形性関節症および他の関節炎の症状）、免疫系疾患（ＡＩＤＳ、多発性硬化症）、対宿主性移植片反応、同種移植拒絶反応、ショックの型（敗血症ショック、エンドトキシンショック、グラム陰性菌敗血症、トキシンショック症候群およびＡＲＤＳ（成人呼吸疾患症候群））、さらには胃腸領域における全身性炎症（クローン病および潰瘍性大腸炎）；上部気道領域（咽頭、鼻）および隣接領域（副鼻腔、眼）のアレルギーおよび／または慢性、免疫擬似反応に基づく疾患；たとえば、アレルギー性鼻炎／副鼻腔炎、慢性鼻炎／副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎さらには鼻ポリープ、さらにＰＤＥインヒビターによって治療することができる心臓疾患、たとえば、心不全、またはＰＤＥインヒビターの組織弛緩作用に基づいて使用することができる疾患、たとえば、***不全または、腎臓結石に関連する腎臓および尿管の結腸。さらに、本発明の化合物は、尿崩症および大脳の代謝抑制、たとえば大脳老化に関連する症状、老年性痴呆（アルツハイマー氏病）、パーキンソン氏病または多発拘束性痴呆に関連する記憶障害の治療に有用であり、さらには、中枢神経系の障害、たとえば、鬱病または動脈硬化性痴呆の治療に有用である。
【００９２】
さらに、本発明は、前記に示された一つの疾病を患うヒトを含む哺乳類を治療するための方法に関する。方法は、本発明による化合物の一つまたはそれ以上を、治療的に活性および製薬学的に有効かつ認容性の量を、疾病を患う哺乳類に投与することによって特徴付けられる。
【００９３】
さらに本発明は、疾病、特に前記に示された疾病を治療および／または予防するための本発明による化合物に関する。
【００９４】
さらに本発明は、前記に示された疾病の治療および／または予防のための医薬品に関し、この場合、これらは本発明による化合物の一つまたはそれ以上を含有する。
【００９５】
付加的に、本発明は、パッケージング材料および前記パッケージング材料中に包含される薬剤を含む製品に関し、その際、薬剤は、タイプ４（ＰＤＥ４）の環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼの作用の拮抗に治療的に有効であり、ＰＤＥ−介在型疾患の症状を改善させ、かつ、その際、パッケージング材料は、ラベルまたは薬剤がＰＤＥ−４介在型疾患の予防または治療に有用であることを示す添付文書を含有し、かつ、その際、前記薬剤は、本発明による式Ｉの化合物の一つまたはそれ以上を含有する。パッケージング材料、ラベル、添付文書は、標準的なパッケージング材料として一般的なものと同等であるかまたは類似しており、この場合、これは、関連する利用性を有する医薬品に関する標準的的なラベルおよびパッケージとしてみなされるものである。
【００９６】
医薬品は、自体公知であり当業者に公知の方法によって製造される。医薬品として、本発明による化合物（＝活性化合物）は、それ自体で使用されるか、あるいは好ましくは、適した製薬学的助剤との組合せ物で、たとえば、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、坐剤、パッチ剤、乳剤、懸濁液、ゲル剤または溶液の形で使用され、活性化合物は、有利には０．１〜９５％含まれる。
【００９７】
当業者は、その知識に基づいて、好ましい製剤に適した助剤に精通している。溶剤の他に、ゲル形成剤、軟膏基剤、または他の製薬学的助剤、たとえば、抗酸化剤、分散剤、乳化剤、保存剤、可溶化剤または浸透促進剤が使用されてもよい。
【００９８】
気道疾患を治療するために、本発明による化合物は、好ましくは、エアロゾルの形で吸入することによって投与されてもよく；その際、固体、液体または混合された組成物のエアロゾル粒子は、好ましくは０．５〜１０μｍ、有利には２〜６μｍを有している。
【００９９】
エアロゾル生成は、たとえば、加圧空気噴霧器または超音波噴霧器によって実施することができるが、しかしながら、吸入カプセルからの微粉化された活性化合物の噴射剤流によって計量供給されたエアロゾル（propellant-driven metered aerosols）かまたは噴射剤不含（propellant-free）の投与によるものが好ましい。
【０１００】
使用される吸入系に依存して、活性化合物の他に投与形は、付加的に要求される助剤、たとえば噴射剤（たとえば、計量供給されたエアロゾルの場合にはＦｒｉｇｅｎ）、界面活性物質、乳化剤、安定化剤、保存剤、矯味剤、増量剤（たとえば、粉末吸入の場合にはラクトース）であるか、あるいは、適切である場合には、他の活性化合物を含有する。
【０１０１】
吸入の目的のために、多くの装置は、適切な粒径のエアロゾルが、患者のためにできる限り正確な吸入技術を用いて、製造されかつ投与される場合に有用である。アダプタ（スペーサー、エキスパンダー）およびナシ型容器（たとえば、Nebulator（Ｒ）、Volumatic（Ｒ））の使用の他に、エアロゾルの供給のための粉末状噴霧を放出する自動装置（Autohaler （Ｒ））、特に粉末吸入の場合には、多くの技術的手段が可能であり（たとえば、Diskhaler （Ｒ）、Rotadisk （Ｒ）、Turbohaler （Ｒ）またはヨーロッパ特許出願ＥＰ０５０５３２１に記載された吸収器）、その際、活性化合物の最適な投与を達成することができる。
【０１０２】
皮膚病の治療のために、本発明による化合物は、特に局所的適用に適したこれらの医薬品の形で特に投与される。医薬品の製造のために、本発明による化合物（＝活性化合物）は、好ましくは、適した製薬学的助剤と一緒に混合され、かつさらに適した製剤に加工される。適した製剤は、たとえば、粉末、乳剤、懸濁液、噴霧剤、オイル、軟膏、脂性軟膏、クリーム、ペースト、ゲルまたは溶液である。
【０１０３】
本発明による医薬品は、当業者に公知の方法で製造される。活性化合物の投与は、ＰＤＥインヒビターに対して常用の大きさの程度で実施する。したがって、皮膚病の治療のための局所的適用形（たとえば、軟膏）は、活性化合物を、たとえば０，１〜９９％の濃度で含有する。吸入によって投与される投与量は、通常、１日当たり０．１〜３ｍｇである。全身適用の場合（ｐ．ｏ．またはｉ．ｖ．）の常用の投与量は、一日当たり０．０３〜３ｍｇ／ｋｇである。
【０１０４】
生物学的試験
第２メッセンジャーである環状ＡＭＰ（ｃＡＭＰ）は、炎症細胞かつ免疫担当細胞を抑制するとして公知である。ＰＤＥ４イソ酵素は、炎症性疾病の誘導および伝播をまねく細胞において広範囲に発現し（Ｈ Ｔｅｎｏｒ、およびＣ Ｓｃｈｕｄｔ、“Phosphodiesterase inhibitors”,21-40, The Handbook of Immunopharmacology, Academic Press, 1996）およびその吸入は、細胞間ｃＡＭＰ濃度の増加を導き、したがって、細胞の活性化を抑制する（JE Souness et al., Immunopharmacology 47: 127-162, 2000）。
【０１０５】
種々の動物モデルにおけるｉｎ ｖｉｖｏでのＰＤＥ４インヒビターの抗炎症性ポテンシャルが記載されている（MM Teixeira, TiPS 18: 164-170, 1997）。細胞レベルにおけるＰＤＥ４抑制試験のために（in vitro）、数多くの前炎症性応答が測定されてもよい。例としては、好中球（C Schudt et al., Arch Pharmacol 344: 682-690, 1991）または好酸球（A Hatzelmann et al., Brit J Pharmacol 114: 821-831, 1995）の過酸化物生成であり、この場合、これらは、ルミノール−増強ケミルミネセンスとしてか、あるいは、単球、マクロファージまたは樹状細胞中での腫瘍壊死因子−αの合成（Gantner et al., Brit J Pharmacol 121: 221-231, 197, and Pulmonary Pharmacol Therap 12: 337-386, 1999）として測定することができる。さらに、ＰＤＥ４インヒビターの免疫調節ポテンシャルは、サイトカイン合成または増殖のようなＴ−細胞応答の抑制から明らかにされる（DM Essayan, Biochem Pharmacol 57; 965-973, 1999）。前記に示された前炎症性介在物質の分泌を抑制する物質は、ＰＤＥ４を抑制する物質である。したがって、本発明の化合物によるＰＤＥ４抑制は、炎症プロセスの抑制に関する中心的な指標である。
【０１０６】
ＰＤＥ４活性抑制を測定するための方法
ＰＤＥ４活性は、Ｔｈｏｍｐｓｏｎら（Adv Cycl Nucl Res 10: 69-92, 1979）によって記載されたように測定され、その際、いくつかの改変がなされた（Bauer and schwabe, Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 311: 193-198）。２００μｌの最終的なアッセイ量で（９６ウェルマイクロタイタープレート）、アッセイ混合物は、２０ｍＭトリス（ｐＨ７．４）、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．５μＭ ｃＡＭＰ、［３Ｈ］ｃＡＭＰ（約３０，０００ｃｐｍ／アッセイ）、試験化合物およびＳｃｈｕｄｔらによって示されたような（Naunyn- Schmiedeberg's Arch Pharmacol 344: 682-690, 1991）主にＰＤＥ４活性を有するヒト好中球からのサイトゾルのアリコートを含有していた;ＰＤＥ３特異的インヒビターであるメタピゾン（１μＭ）は、コンタミネーションされた血小板から生じるＰＤＥ３活性の阻害のために含まれる。化合物の連続的な希釈を、ＤＭＳＯ中に調製し、さらに１：１００（ｖ／ｖ）の希釈をアッセイ中で、１％（ｖ／ｖ）のＤＭＳＯ濃度でのインヒビターの好ましい最終的濃度を得るために希釈され、この場合、これらは単独でわずかにＰＤＥ４活性に影響する。
【０１０７】
３７℃で５分に亘ってのプレインキュベーションの後に、反応を、基質（ｃＡＭＰ）の添加によって開始し、かつアッセイを３７℃でさらに１５分間に亘ってインキュベーションした。０．２Ｎ ＨＣｌ ５０μｌを反応を停止するために添加し、かつアッセイを約１０分間に亘って氷上で放置した。２５μｇの５’−ヌクレオチダーゼ（Crotalus atrox snake venom）で、３７℃で１０分に亘ってのインキュベーションの後に、アッセイを、ＱＡＥ ＳｅｐｈａｄｅｘＡ−２５（１ｍｌ床容量 bed volume）上に装填した。カラムを、３０ｍＭアンモニウムホルミエート（ｐＨ６．０） ２ｍｌで溶出し、かつ溶出物を、放射線活性についてカウントした。結果を、空値に関して補正し（変性タンパク質の存在下で測定した）、この場合、これは、全放射線活性の５％を下廻る。加水分解された環状ヌクレオチドの量は、本来の基質濃度の３０％を上廻ることはない。ＰＤＥ４活性の抑制のための、本発明による化合物のためのＩＣ５０−値は、非直線−回帰（nonlinear-regression）による濃度−抑制曲線から測定された。
【０１０８】
本発明による化合物のために測定された抑制値は、以下の第Ａ表に示され、その際、化合物の番号は、例の番号に相当する。
【０１０９】
【表１】
発明の属する分野
本発明は、新規ピペリジノ誘導体に関し、この場合、これらは、医薬品製造のための製薬工業において使用されるものである。
【０００２】
背景技術
国際特許出願ＷＯ９８／３１６７４（＝ＵＳＰ ６１０３７１８）、ＷＯ９９／３１０７１、ＷＯ９９／３１０９０およびＷＯ９９／４７５０５（＝ＵＳＰ６２５５３０３）、ＷＯ０１／３０７６６号及びＷＯ０１／３０７７７号は、選択的ＰＤＥ４抑制特性を有するフタラジノン誘導体を開示している。国際特許出願ＷＯ９４／１２４６１およびヨーロッパ特許出願ＥＰ０７６３５３４では、３−アリール−ピペリジン−６−オンおよびアリールアルキル−ジアジノン誘導体が、選択的ＰＤＥ４阻害剤として記載されている。国際特許出願ＷＯ９３／０７１４６（＝ＵＳＰ５７１６９５４）では、ＰＤＥＩＶ阻害活性を有するベンゾピリダジノンおよびピリドピリダジオンおよびピリダジチオン化合物が開示されている。Ｉｎ．Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ Ｐａｔｅｎｔｓ １２，９３−１１１（２００２）には、複数の化合物、とりわけフタラジノン誘導体がＰＤＥ４抑制特性を有することが記載されている。
【０００３】
発明の開示
以下に詳細に示すように、驚くべきことに特に有利な特性を有するピペリジノ−誘導体が見出された。
【０００４】
したがって、本発明は、式Ｉ
【０００５】
【化１４】
［式中、Ｒ１およびＲ２は双方ともに水素であるか、あるいは一緒になって付加的な結合を形成し、
Ｒ３は式（ａ）または（ｂ）
【０００７】
【化１５】
のベンゼン環を示し、
その際、Ｒ４はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであるか、あるいはフッ素によって完全にかまたは大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ５はＣ１〜Ｃ８−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシであるか、あるいはフッ素によって完全にかまたは大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ６はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルメトキシであるか、あるいはフッ素によって完全にかまたは大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ７はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ、
Ｒ８は水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、あるいは、
Ｒ７およびＲ８は一緒になって、２個の炭素原子を介して結合し、酸素原子または硫黄原子によって中断されていてもよい、スピロ結合の５−、６−、７−員の炭化水素環であり、
Ｒ９はＣ１〜Ｃ４−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ−Ｒ１５、Ｈｅｔｒａｒｙｌ、Ａｒｙｌ１またはＣ１〜Ｃ４−アルキル−Ａｒｙｌ２であり、
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、５−ジメチルアミノナフタリン−１−イル、−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７、フェニルまたはＲ１８および／またはＲ１９によって置換されたフェニルであり、
Ｒ１１は、−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７であり、
Ｒ１２は、−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７であり、
Ｒ１３はＣ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシカルボニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フェニル、ピリジニル、４−エチル−ピペラジン−２，３−ジオン−１−イルまたはＮ（Ｒ１６）Ｒ１７であり、
Ｒ１４は−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７であり、
Ｒ１５は−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７、フェニル、Ｒ１８および／またはＲ１９および／またはＲ２０によって置換されたフェニルであり、
Ｒ１６およびＲ１７は互いに独立して水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチル、フェニルまたはＲ１８および／またはＲ１９および／またはＲ２０によって置換されたフェニルであるか、あるいはＲ１６およびＲ１７は一緒になって、窒素原子を介して結合し、式（ｃ）
【０００９】
【化１６】
の４−モルホリニル環、１−ピロリジニル環、１−ピペリジニル環、１−ヘキサヒドロアゼピノ環または１−ピペラジニル環を形成し、
その際、Ｒ２１はピリド−４−イル、ピリド−４−イルメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−ジメチルアミノ、ジメチルアミノカルボニルメチル、Ｎ−メチル−ピペリジン−４−イル、４−モルホリノ−エチルまたはテトラヒドロフラン−２−イルメチルであり、
Ｒ１８はハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、アミノカルボニルＣ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノまたはモノまたはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニルであり、
Ｒ１９はハロゲン、アミノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ２０はハロゲンであり、
Ｈｅｔａｒｙｌは、ピリミジン−２−イル、チエノ−［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ−［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル、チアゾリル、イミダゾリルまたはフラニルであり、
Ａｒｙｌ１は、ピリジル、フェニルまたはＲ１８および／またはＲ１９によって置換されたフェニルであり、
Ａｒｙｌ２は、ピリジル、フェニル、Ｒ１８および／またはＲ１９によって置換されたフェニル、２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルまたは４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェニルであり、
ｎは１〜４の整数であり、
ｍは１〜４の整数である］の化合物および該化合物の塩に関する。
【００１１】
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、炭素原子１〜４個を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基である。例としては、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、プロピル基、イソプロピル基、エチル基およびメチル基である。
【００１２】
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシは、酸素原子に加えて、炭素原子１〜４個を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基を含有する基である。これに関して挙げられてもよい炭素原子１〜４個を有するアルコキシ基は、たとえば、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、エトキシ基およびメトキシ基である。
【００１３】
Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシは、酸素原子に加えて、炭素原子１〜８個を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基である。これに関して挙げられてもよい炭素原子１〜８個を有するアルコキシ基は、たとえば、オクチルオキシ基、ヘプチルオキシ基、イソヘプチルオキシ（５−メチルヘキシルオキシ）基、ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ（４−メチルペンチルオキシ）基、ネオヘキシルオキシ（３，３−ジメチルブトキシ）基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ（３−メチルブトキシ）基、ネオペンチルオキシ（２，２−ジメチルプロポキシ）基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、エトキシ基およびメトキシ基である。
【００１４】
本発明の範囲内のハロゲンは、臭素、塩素およびフッ素である。
【００１５】
Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシは、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシまたはシクロヘプチルオキシであり、特にシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシおよびシクロペンチルオキシが好ましい。
【００１６】
Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシは、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシまたはシクロヘプチルメトキシであり、特にシクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシおよびシクロペンチルメトキシが好ましい。
【００１７】
Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルコキシは、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシおよびシクロペンチルオキシを意味する。
【００１８】
Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルメトキシは、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシおよびシクロペンチルメトキシを意味する。
【００１９】
フッ素によって完全にまたは大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシは、たとえば、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ、ペルフルオロエトキシ、１，２，２−トリフルオロエトキシおよび特に１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシおよびジフルオロメトキシ基であり、この場合、ジフルオロメトキシ基が好ましい。これに関連して、“大部分”とは、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ基の半数以上のハロゲン原子が、フッ素原子によって置換されていることを意味する。
【００２０】
酸素原子または硫黄原子によって中断されていてもよい、スピロ結合の５，６または７−員の炭化水素環としては、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環およびテトラヒドロチオフェン環が挙げられてもよい。
【００２１】
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルは、前記Ｃ１〜Ｃ４−アルキル基の一つと結合したカルボニル基である。例としては、アセチル基［ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−］である。
【００２２】
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ基は、たとえば、プロピオニルアミノ［Ｃ３Ｈ７Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］およびアセチルアミノ基［ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］である。
【００２３】
モノ−またはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ基は、窒素原子の他に、１個または２個の前記Ｃ１〜Ｃ４−アルキル基を含有する。好ましくは、ジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ基、特にジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基およびジイソプロピルアミノ基である。
【００２４】
モノ−またはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル基は、カルボニル基に加えて、前記モノ−またはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ基の一つを含有する。挙げられてもよい例は、Ｎ−メチル、Ｎ，Ｎ−ジメチル、Ｎ−エチル、Ｎ−プロピル、Ｎ，Ｎ−ジエチル、およびＮ−イソプロピルアミノカルボニル基である。
【００２５】
式Ｉの化合物に適した塩は、すべての酸付加塩である。特に、製薬工業において通常使用される製薬学的に認容性の無機酸および有機酸から成るものが挙げられる。これらの適しているものは、酸、たとえば、塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ブチル酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、酒石酸、エンボイック酸、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸または３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸との水溶性または水不溶性の酸付加塩であり、その際、酸は、塩の生成中において、一塩基性酸かまたは多塩基性酸かによって、どの塩が好ましいかによって、等量比かまたは異なる比で使用されるものである。
【００２６】
たとえば、プロセス生成物として、本発明による化合物の工業的スケールにおける製造中で得ることができる製薬学的に非認容性の塩は、当業者に公知の方法で、製薬学的に認容性の塩に変換される。
【００２７】
当業者に公知の方法で、本発明による化合物およびこれらの塩は、たとえば、結晶化された形で単離され、種々の量の溶剤を含有していてもよい。したがって、式Ｉの化合物のすべての溶媒和物および特にすべての水化物、ならびに式Ｉの化合物の塩のすべての溶媒和物および特にすべての水化物が本発明の範囲内に包含される。
【００２８】
強調されるべき式Ｉの化合物の例は、
Ｒ１およびＲ２は双方ともに水素であるか、あるいは一緒になって付加的な結合を形成し、
Ｒ３は、式（ａ）または（ｂ）
【００２９】
【化１７】
［式中、Ｒ４はＣ１〜Ｃ４−アルコキシまたはフッ素によって完全にかまたは大部分が置換されていてもよいＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ５はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ６はＣ１〜Ｃ２−アルコキシまたはフッ素によって完全にまたは大部分が置換されていてもよいＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ７はメチルであり、かつ、
Ｒ８は水素であるか、あるいは、
Ｒ７およびＲ８は一緒になって２個の炭素原子を介して結合し、スピロ結合のシクロペンタン環、シクロヘキサン環、テトラヒドロフラン環またはテトラヒドロピラン環を形成する］のベンゼン誘導体を示し、
Ｒ９はＣ１〜Ｃ４−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１，−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５、Ｈｅｔａｒｙｌ、Ａｒｙｌ１またはＣ１〜Ｃ２−アルキル−Ａｒｙｌ２であり、
Ｒ１０はＣ１〜Ｃ４−アルキル、５−ジメチルアミノナフタリン−１−イル、−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７、フェニルまたはＲ１８によって置換されたフェニルであり、
Ｒ１１は−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７であり、
Ｒ１３はＣ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシカルボニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フェニル、ピリジル、４−エチル−ピペラジン−２，３−ジオン−１−イルまたは−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７であり、
Ｒ１４は−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７であり、
Ｒ１５は−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７、フェニル、Ｒ１８および／またはＲ１９および／またはＲ２０によって置換されたフェニルであり、
Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ互いに独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フェニルまたはＲ１８および／またはＲ１９および／またはＲ２０によって置換されたフェニルであるか、あるいはＲ１６およびＲ１７は一緒になって窒素原子を介して結合し、式（ｃ）
【００３１】
【化１８】
［式中、Ｒ２１はピリド−４−イル、ピリド−４−イルメチル、ジメチルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ジメチルアミンカルボニルメチル、Ｎ−メチル−ピペリジン−４−イル、４−モルホリニル−エチルまたはテトラヒドロフラン−２−イルメチルである］の４−モルホリニル環、１−ピペリジニル環または１−ピペラジニル環を形成し、
Ｒ１８はハロゲン、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルであり、
Ｒ１９はハロゲン、アミノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ２０はハロゲンであり、
Ｈｅｔａｒｙｌはピリミジン−２−イル、チエノ−［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルまたは１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ−［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル、
Ａｒｙｌ１はピリジル、フェニルまたはＲ１８によって置換されたフェニルであり、
Ａｒｌ２はピリジル、フェニルまたはＲ１８によって置換されたフェニル、２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルまたは４−（１，２，３−チアゾール−４−イル）フェニルであり、
ｎは１または２であり、
ｍは１または２である、化合物および該化合物の塩である。
【００３３】
式Ｉの好ましい化合物は、
Ｒ１およびＲ２が一緒になって付加的な結合を形成し、
Ｒ３が式（ａ）または（ｂ）
【００３４】
【化１９】
［式中、Ｒ４はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ５はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ６はＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ７はメチルであり、かつ、
Ｒ８は水素である］のベンゼン誘導体を示し、
Ｒ９はＣ１〜Ｃ４−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５、Ｈｅｔａｒｙｌ、Ａｒｙｌ１またはＣ１〜Ｃ２−アルキル−Ａｒｙｌ２であり、
Ｒ１０はＣ１〜Ｃ４−アルキル、５−ジメチルアミノナフタリン−１−イル、フェニルまたはＲ１８によって置換されたフェニルであり、
Ｒ１３はＣ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシカルボニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ピリジル、４−エチル−ピペラジン−２，３−ジオン−１−イルまたは−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７であり、
Ｒ１４は−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７であり、
Ｒ１５は−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７、フェニルまたはＲ１８および／またはＲ１９および／またはＲ２０によって置換されたフェニルであり、
Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ互いに独立して、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フェニルまたはＲ１８および／またはＲ１９および／またはＲ２０によって置換されたフェニルであるか、あるいはＲ１６およびＲ１７は一緒になって、窒素原子を介して結合し、式（ｃ）
【００３６】
【化２０】
［式中、Ｒ２１はジメチルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルである］の４−モルホリニル環または１−ピペラジニル環を形成し、
Ｒ１８はハロゲン、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルであり、
Ｒ１９はアミノであり、
Ｒ２０はハロゲンであり、
Ｈｅｔａｒｙｌは、ピリミジン−２−イル、チエノ−［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルまたは１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ−［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルであり、
Ａｒｙｌ１はフェニルまたはＲ１８によって置換されたフェニルであり、
Ａｒｙｌ２はピリジル、フェニル、２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルまたは４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェニルであり、
ｎは１または２であり、
ｍは１または２である、化合物および該化合物の塩である。
【００３８】
式Ｉの特に好ましい化合物は、
Ｒ１およびＲ２が一緒になって付加的な結合を形成し、
Ｒ３は式（ａ）または（ｂ）
【００３９】
【化２１】
［式中、Ｒ４はメトキシまたはエトキシであり、
Ｒ５はメトキシまたはエトキシであり、
Ｒ６はメトキシまたはエトキシであり、
Ｒ７はメチルであり、かつ、
Ｒ８は水素である］のベンゼン誘導体を示し、
Ｒ９はトルエン-４−スルホニル、メタンスルホニル、アセチル、５−オキソ−ペンタン酸、ピリジン−４−イル−カルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホニル、４−ニトロフェニル、ピリジン−４−イル−メチル、モルホリン−４−カルボニル、２−（４−アミノ−３，５−ジクロロフェニル）−２−オキソ−エチル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルメチル、イソプロピル、モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル、フェネチル、ピリジン−３−イルメチル、ピリジン−２−イルメチル、ピリジン−４−イルメチル、２−モルホリン−４−イルエタノイル、２−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノイル、イソプロピルアミノカルボニルメチル、４−エチル−ピペラジン−２，３−ジオン−１−カルボニル、４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル−）ベンジル、４−エトキシカルボニルフェニルアミノ−２−オキソ−エチルまたはアミノ−カルボニルメチルである、化合物および該化合物の塩である。
【００４１】
式Ｉの化合物はキラル化合物である。キラル中心は、式Ｉの化合物中の４ａ位および８ａ位で存在する。Ｒ３が式（ｂ）のベンゼン誘導体を示す場合には、さらにもう一つのキラル中心がジヒドロフラン環中に存在し、その際、置換基−Ｒ７および−ＣＨ２Ｒ８は同一でない。しかしながら、これらの化合物に関連して、好ましくは、置換基−Ｒ７および−ＣＨ２Ｒ８は同一かまたは一緒になって２個の炭素原子を介して結合し、スピロ結合の５−、６−または７−員の炭化水素環を形成する。
【００４２】
【化２２】
したがって、本発明は、式Ｉの化合物のすべての考えられうる純粋なジアステレオマーおよび純粋なエナンチオマー、ならびにそれぞれ独立した比でのすべての混合物を含み、この場合、ラセミ体も含む。式Ｉのこれらの化合物は、好ましくは、４ａ位および８ａ位の水素原子がシス−配置であるものである。これに関連して特に好ましいのは、絶対配置（カーン−インゴルド−プレローグの原理による）が、４ａ位でＳおよび８ａ位でＲであるものである。ラセミ体は、当業者に公知の方法で、相当するエナンチオマーに分割させることができる、好ましくは、ラセミ混合物は、光学的活性分離試薬を用いて、シクロヘキサン−カルボン酸または１，２，３，６−テトラヒドロ安息香酸（たとえば、出発化合物Ａ１、Ａ２およびＡ３）の工程における製造中で２個のジアステレオマーに分離する。分離試薬としては、たとえば、光学的に活性のアミン、たとえば、（＋）−および（−）−形の１−フェニルエチルアミン［（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン＝（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミンまたは（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミン＝（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミン）およびエフェドリン、光学的活性アルカロイドキニン、シンコニン、シンコニジンおよびブルシンである。
【００４４】
本発明による化合物は、たとえば、反応式１に記載したように製造されてもよい。
【００４５】
【化２３】
反応式１は、式Ｉの化合物が、たとえば、４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから出発して製造されてもよく、この場合、これは、第１反応工程で、ｔｅｒｔ−ブチルカルバゼートと反応して、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ヒドラゾノ）−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを生じる（出発化合物 Ａ７）。化合物Ａ７は、たとえば、ボランテトラヒドロフラン錯体を用いて還元され、４−（Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ヒドラジノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−エステル（出発化合物Ａ６）を得る。化合物Ａ６を、濃塩酸で処理し、結果としてピペリジン−４−イル−ヒドラジンジヒドロクロリド（出発化合物Ａ５）が形成する。
【００４７】
ピペリジン−４−イル−ヒドラジンジヒドロクロリドと、シクロヘキサンカルボン酸または式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂの１，２，３，６−テトラヒドロ安息香酸との反応は、式ＩＩのピペリジノ誘導体を導く。
【００４８】
これらは、第１工程で、式Ｒ９−Ｘの化合物と反応させ、その際、Ｘは適した遊離基、好ましくは塩素原子を示し、式Ｉの化合物を得る。
【００４９】
式Ｉのいくつかの化合物に関して、２つの反応工程で、置換基Ｒ９を導入することは有利である。例として、式Ｉのこれらの化合物が挙げられてもよく、その際、Ｒ９は、モルホリン−４−イルエタノイルである。ここで、式ＩＩの相当する化合物は、第１工程でクロロアセチルクロリドと反応し、その後に第２工程でモルホリンと反応する。
【００５０】
変換を、当業者に公知の方法と同様の方法、たとえば以下の例で記載したような方法で実施することは適している。
【００５１】
式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂのシクロヘキサンカルボン酸および１，３，５，６−テトラヒドロ安息香酸の製造については、たとえば、ＷＯ９８／３１６７４、ＷＯ９９／３１０９０およびＷＯ９９／４７５０５で記載されている。
【００５２】
本発明による物質は、自体公知の方法、たとえば、真空中の溶剤を留去し、かつ、適した溶剤から得られた残留物を再結晶化するか、あるいはこれを通常の精製工程の一つ、たとえば適した担持材料上でのカラムクロマトグラフィーをおこなうことによって単離および精製される。
【００５３】
塩は、適した溶剤（たとえば、ケトン様アセトン、メチルエチルケトンまたはメチルイソブチルケトン、エーテル、たとえばジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサン、塩化炭化水素、たとえば、塩化メチレンまたはクロロホルム、または低分子量脂肪族アルコール、たとえばエタノール、イソプロパノール）中で、遊離化合物を溶解することによって得られ、この場合、これは、好ましい酸を含有するか、あるいはその後に好ましい酸を添加してもよい。塩は、濾過、再沈殿、付加塩に対する非溶剤での沈殿、または溶剤の蒸発によって得られる。得られた塩は、遊離化合物に塩基性化することによって変換されてもよく、この場合、これは、順に塩に変換されてもよい。この方法において、製薬学的に非認容性の塩は、製薬学的に認容性の塩に変換することができる。
【００５４】
以下の例は、本発明を例証するものである。また、製造が例証されていない式Ｉの他の化合物は、同様の方法で製造されてもよいか、あるいは、当業者に公知の方法で、常用の製造方法を用いて製造することができる。
【００５５】
例で挙げられた化合物およびその塩は、本発明の好ましい化合物である。
【００５６】
実施例
最終生成物
１．（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−［１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
ピリジン５０ｍｌ中の出発化合物Ａ２ １．０ｇとｐ−トルエンスルホニルクロリド１．０ｇとの溶液を、混合物を蒸発させた後にＲＴで１８時間に亘って撹拌した。残留物を、炭酸ナトリウム水溶液とジクロロメタンとの間に分離した。ジクロロメタン層を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ蒸発させた。化合物をメタノールから結晶化させた。融点９９〜１０１℃。
【００５７】
２．（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
メタンスルホニルクロリドと出発化合物Ａ２から、化合物１について記載したように製造した。メタノール／水から結晶化させた。融点９９〜１０２℃。
【００５８】
３．（４ａＳ，８ａＲ）−２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
無水酢酸と出発化合物Ａ２から、化合物１について記載したように製造した。ジエチルエーテルから結晶化させた。融点１４８〜１５０℃。
【００５９】
４．５−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシ−フェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５−オキソ−ペンタン酸
グルタル酸無水物と出発化合物Ａ２から、化合物１について記載したように製造した。ピリジンを蒸発させた後に、残留物を、酢酸エチルと１Ｎ塩酸との間に分離した。酢酸エチル溶液を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。ジエチルエーテルから結晶化させた。融点１３３〜１３５℃。
【００６０】
５．（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−［１−（１−ピリジン−４−イル−メタノイル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン塩酸塩
イソニコチノイルクロリド塩酸塩と出発化合物２から、化合物１について記載されたようにして製造した。ジクロロメタン溶液を蒸発させた後に、残留物を、ジエチルエーテル中で溶解させた。エーテル中の塩酸飽和溶液を添加した後に、標題化合物を沈殿させた。融点６６〜６８℃。
【００６１】
６．４−［４ａＳ、８ａＲ］−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド
テトラヒドロフラン ５０ｍｌ中の出発化合物Ａ２ １．０ｇ、ｔ−ブチルイソシアネート ０．５ｇおよびトリエチルアミン２ｍｌの混合物を、ＲＴで１８時間に亘って撹拌した。溶液を蒸発させた後に、残留物を、水と酢酸エチルとの間に分離した。ジクロロメタンと石油エーテルとの混合物から結晶化させた（６０〜８０℃）。融点 １４５〜１４８℃。
【００６２】
７．４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸フェニルアミド
出発化合物Ａ２とフェニルイソシアネートとから、化合物６に対して記載されたようにして製造した。エーテルから結晶化させた。融点１０９〜１１２℃。
【００６３】
８．４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド
出発化合物Ａ１とｔ−ブチルイソシアネートとから、化合物６について記載されたようにして製造した。エーテルから結晶化させた。融点１６４〜１６６℃。
【００６４】
９．（シス）−４−［４−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド
出発化合物Ａ３とｔ−ブチルイソシアネートから、化合物６について記載されたようにして製造した。エーテルから結晶化させた。融点１４５〜１４７℃
１０．（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１− （５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
塩化ダンジルと化合物Ａ１とから、化合物１に関して記載されたようにして製造した。メタノールから結晶化させた。融点１９８〜２００℃。
【００６５】
１１．（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（４−ニトロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
ジメチルホルムアミド２０ｍｌ中の化合物Ａ１ １．０ｇおよび１−ヨード−４−ニトロベンゼン １．０ｇおよび炭酸カリウム １．０ｇの混合物を、ＲＴで１８時間に亘って撹拌し、この場合、水１００ｍｌを反応混合物に添加した、沈殿物を、濾別し、かつメタノールから結晶化させた。融点１９６〜１９７℃。
【００６６】
１２．（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−ピリジン−４−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
出発化合物Ａ１と４−ピコリルクロリド塩酸塩とから、化合物１１について記載されたようにして製造した。水１００ｍｌの添加後に、ジエチルエーテル２０ｍｌを添加し、かつ得られる混合物を３０分に亘って撹拌した。沈殿物を濾別し、かつ乾燥させた。融点１９６−１９７℃
１３．（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（モルホリン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
４−モルホリノカルボニルクロリドと化合物Ａ１とから、化合物１について記載されたようにして製造した。ジエチルエーテルから結晶化させた。融点１８４〜１８５℃。
【００６７】
１４．（４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［２−（４−アミノ−３，５−ジクロロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４ −ジメトキシ−フェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン塩酸塩
（４−アミノ−３，５−ジクロロ−フェニル）−２−ブロモ−エタノンと出発化合物Ａ１から、化合物１１について記載されたようにして製造した。水を添加した後に、混合物をジエチルエーテルで抽出した。エーテル溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。エーテル中の塩酸の飽和溶液を添加した後に、化合物を沈殿させた。テトラヒドロフランから結晶化させた。融点２０６℃（分解）
１５．４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン
４−クロロ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンと出発化合物Ａ１とから、化合物１１について記載したようにして製造した。メタノールから結晶化した。融点 １９３−１９４℃
１６．（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンと出発化合物Ａ１とから、化合物１１について記載されたようにして製造された。水を添加した後に、混合物をジエチルエーテルで抽出した。エーテル溶液を、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。エーテル中の塩酸飽和溶液を添加した後に、化合物を沈殿させた。融点２１９〜２２０℃。
【００６８】
１７．（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
２−クロロ−ピリミジンと出発化合物Ａ１とから、化合物１１について記載されたようにして製造した。メタノールから結晶化させた。融点１６３〜１６６℃。
【００６９】
１８．（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジトキシフェニル）−２−［１−（２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン塩酸塩
７−クロロメチル−クロメン−２−オンと出発化合物Ａ１とから、化合物１１で記載されたようにして製造した。水を添加した後に、混合物をジエチルエーテルを用いて抽出した。エーテル溶液を、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。エーテル中の塩酸飽和溶液を添加した後に、化合物を沈殿させた。融点２６４−２６７℃。
【００７０】
１９．４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン塩酸塩
２−ヨードプロパンと出発化合物Ａ１とから化合物１８について記載されたようにして製造した。融点１５８〜１５９℃。
【００７１】
２０．（４ａＳ、８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン塩酸塩
４−（２−クロロアセチル）モルホリンと化合物１８で記載されたようにして出発化合物Ａ１とから製造した。融点１５９〜１６２℃。
【００７２】
２１．（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−フェネチル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン塩酸塩
２−ブロモエチルベンゼンと出発化合物Ａ１とから、化合物１８で記載されたようにして製造した。融点２１６〜２１７℃。
【００７３】
２２．（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−［１−（モルホリン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
４−モルホリノカルボニルクロリドと出発化合物Ａ２とから、化合物１で記載されたようにして製造した。ジエチルエーテルから結晶化した。融点１３９〜１４１℃。
【００７４】
２３．（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−ピリジン−３−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン−二塩酸塩
出発化合物Ａ１と３−ピコリルクロリド塩酸塩とから、化合物１８で記載されたようにして製造した。融点２５２〜２５４℃。
【００７５】
２４．（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン−二塩酸塩
化合物Ａ１と２−ピコリルクロリド塩酸塩とから、化合物１８で記載されたようにして製造した。融点２１４〜２１６℃。
【００７６】
２５．（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−［１−（２−モルホリン−４−イル−エタノイル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン塩酸塩
出発化合物Ａ５とモルホリンとから、化合物１８について記載したようにして製造した。融点２１９℃（分解）。
【００７７】
２６．（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−（１−｛２−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノイル｝−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ− 2H- フタラジン−１−オン−三塩酸塩
出発化合物Ａ４とジメチル−（２−ピペラジン−１−イル−エチル）−アミンとから、化合物１８について記載したようにして製造した。融点１９５〜１９７℃。
【００７８】
２７．２−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２Ｈ−イソプロピル−アセトアミド
出発化合物Ａ１とＮ−（クロロアセチル）イソプロピルアミンとから、化合物１１について記載したようにして製造した。エーテルから結晶化された。融点１７２〜１７３℃。
【００７９】
２８．（ 4 ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（４−１，２，３−チアジアゾール−４−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン−二塩酸塩
出発化合物Ａ１と化合物１８について記載されたように４−（４−ブロモメチル−フェニル）−［１，２，３］チジアゾールとから製造した。融点２４３〜２４５℃。
【００８０】
２９．１−（１−｛４−［４ａＳ，８ａＲ］−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル｝−ピペリジン−１−イル）−メタノイル−４−エチル−ピペラジン−２，３−ジオン
４−エチル−２，３−ジオキソ−ピペラジン−１−塩化カルボニルと出発化合物Ａ１とから、化合物１について記載されたようにして製造した。酢酸エチル／ジエチルエーテルから結晶化された。融点２２６〜２２８℃。
【００８１】
３０．４−（２−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノイルアミノ）−安息香酸エチルエステル塩酸塩
エチル４−（２−クロロアセトアミド）ベンゾエートと例１８中で記載された出発化合物Ａ１とから製造した。融点１５３〜１５６℃。
【００８２】
３１．２−｛４−［４ａＳ，８ａＲ］−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２Ｈ−アセトアミド塩酸塩
２−クロロアセトアミドと出発化合物Ａ１とから、化合物１６について記載されたようにして製造した。融点２４１〜２４３℃
出発化合物
Ａ１．（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−ピペリジン−４−イル−４ａ，５，８，８ａ−フタラジン−テトラヒドロ−２Ｈ−１−オン塩酸塩
１−プロパノール １５０ｍｌ中の（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミンおよび（シス）−２−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロ安息香酸（出発化合物Ａ８）の塩 ５０ｍｍｏｌ、ピペリジン−４−イル−ヒドラジン二塩酸塩 ５５ｍｍｏｌおよびトリエチルアミン １００ｍｍｏｌの溶液を、１８時間に亘って還流させた。室温に冷却した後に、沈殿を濾別し、かつ乾燥させた。融点２８５〜２８８℃
Ａ２．（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシ−フェニル）−２−ピペリジン−４−イル−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン塩酸塩
化合物Ａ１に記載したように、２−プロパノール中での（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミンの塩および（シス）−２−（３，４−ジエトキシベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロ安息香酸（出発化合物Ａ９）を製造した。融点２４８〜２５０℃
Ａ３．（シス）−４−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−２−ピペリジン−４−イル−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン塩酸塩
化合物Ａ１で記載したように、１−プロパノール中での（シス）−２−（２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−メトキシベンゾフラン−４−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−安息香酸（出発化合物Ａ１０）から製造した。溶剤を蒸発させた後に、残留物を、ジクロロメタンと炭酸ナトリウム水溶液との間に分離させた。ジクロロメタン層を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物をジクロロメタン中で溶解させ、かつエーテル中の塩酸溶液を添加した後に、化合物を沈殿させた。融点２８８〜２９０℃。
【００８３】
Ａ４．（４ａＳ，８ａＲ）−２−［１−（２−クロロ−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−４−（３，４−ジエトキシ−フェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
ジクロロメタン １０ｍｌ中のクロロアセチルクロリド １５ｍｍｏｌの溶液を、ジクロロメタン５０ｍｌ中の出発化合物Ａ２ １５ｍｍｏｌおよびトリエチルアミン ８ｍｌの溶液に、０℃で添加した。完全に添加した後に、混合物を水５０ｍｌを添加した後に、さらに４５分に亘って撹拌した。ジクロロメタン溶液を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ蒸発させた。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した。酢酸エチルと石油エーテルとの２／１混合物で溶出した（６０〜８０℃）。ヘキサンから結晶化させた。融点１３５〜１３６℃。
【００８４】
Ａ５．ピペリジン−４−イル−ヒドラジン二塩酸塩
０．１モルの４−（Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ヒドラジノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（出発化合物Ａ６）および濃塩酸１５０ｍｌの混合物を、９０℃で６０分に亘って加熱し、その後に透明な溶液を蒸発させた。残留物をテトラヒドロフランで洗浄し、濾別し、かつ真空下で乾燥させた。融点２５６〜２５９℃。
【００８５】
Ａ６．４−（Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ヒドラジノ）−ピペリジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
テトラヒドロフラン中のホウ化水素の溶液１５０ｍｌ（１．０ｍｌ／ｌ）をゆっくりと、乾燥テトラヒドロフラン １００ｍｌ中の４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ヒドラゾノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（出発化合物Ａ７） ０．１２ｍモルの溶液に添加した。完全に添加した後に、混合物をさらに３０分に亘って撹拌し、その後に、水１００ｍｌを添加し、過剰量のホウ化水素を分解した。引き続いてテトラヒドロフランを蒸発させ、生じる水溶液をジエチルエーテルで抽出した。硫酸マグネシウムで溶剤を乾燥させた後に、エーテルを蒸発させた。融点１１２〜１１５℃。
【００８６】
Ａ７．４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ヒドラゾノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ヘキサン２５０ｍｌ中の４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（市販のもの） ０．１５モルおよびｔｅｒｔ−ブトルカルバザイト ０．１５モルの混合物を、室温で１８時間に亘って撹拌した。沈殿物を濾別し、かつ真空下で乾燥させた。融点１７２−１７４℃。
【００８７】
Ａ８．（シス）−２−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロ安息香酸
ＷＯ９８／３１６７４中で記載されたように製造した。
【００８８】
Ａ９．（シス）−２−（３，４−ジエトキシベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロ安息香酸
ＷＯ９９／４７５０５で記載されたように製造した。
【００８９】
Ａ１０．（シス）−２−（２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−メトキシベンゾフラン−４−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ安息香酸
ＷＯ９９／３１０９０中で記載されたように製造した。
【００９０】
商業的利用性
本発明による化合物は、工業的利用に寄与する有用な製薬学的特性を有する。選択的環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）インヒビター（特にタイプ４）として、一方では気管支治療薬として適しており（その拡張作用ばかりでなく、呼吸数増加作用または呼吸運動増加作用から、気道閉塞の治療のために）、かつその血管拡張作用から***不全の除去に適しているが、しかしながら、他方では、特に気道（喘息予防）、皮膚、小腸、眼、ＣＮＳおよび関節の炎症性疾患の治療に適しており、この場合、これらは、ヒスタミン、ＰＡＦ（血小板活性化因子）、アラキドン酸誘導体、たとえばロイコトリエンおよびプロスタグランジン、サイトカイン、インターロイキン、ケモカイン、α−、β−およびγ−インターフェロン、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）または酸素遊離基（oxygen free radical）およびプロテアーゼのような介在物質によって介在される。これに関連して、本発明による化合物は、低い毒性、良好な腸内吸収（高い生物活性）、大きい治療学的幅、および著しい副作用のないことによって特徴付けられる。
【００９１】
これらのＰＤＥ−インヒビター特性のために、本発明による化合物は、ヒト医学および獣医学において治療薬として使用することができ、この場合、これらは、たとえば、以下の疾病の治療および予防のために使用することができる：種々の原因（特に炎症性およびアレルギー誘発性）からの急性および慢性の気道疾患（気管支炎、アレルギー性気管支炎、気管支喘息、肺気腫、ＣＯＰＤ）；皮膚病（特に、増殖性、炎症性およびアレルギー性）、たとえば、乾癬（尋常性）、毒性およびアレルギー性接触湿疹、アトピー性湿疹、脂漏性湿疹、単純苔癬、日焼けおよび肛門性器部位のかゆみ症、円形脱毛症、過形成性瘢痕、円板状エリテマトーデス、毛包性膿皮症および広汎性膿皮症、内因性および外因性にきび、酒土性座瘡および他の増殖性、炎症性およびアレルギー性皮膚疾患；ＴＮＦおよびロイコトリエンの過剰放出に基づく疾患、たとえば、関節炎の型の疾患（リュウマチ様関節炎、リュウマチ様脊椎炎、変形性関節症および他の関節炎の症状）、免疫系疾患（ＡＩＤＳ、多発性硬化症）、対宿主性移植片反応、同種移植拒絶反応、ショックの型（敗血症ショック、エンドトキシンショック、グラム陰性菌敗血症、トキシンショック症候群およびＡＲＤＳ（成人呼吸疾患症候群））、さらには胃腸領域における全身性炎症（クローン病および潰瘍性大腸炎）；上部気道領域（咽頭、鼻）および隣接領域（副鼻腔、眼）のアレルギーおよび／または慢性、免疫擬似反応に基づく疾患；たとえば、アレルギー性鼻炎／副鼻腔炎、慢性鼻炎／副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎さらには鼻ポリープ、さらにＰＤＥインヒビターによって治療することができる心臓疾患、たとえば、心不全、またはＰＤＥインヒビターの組織弛緩作用に基づいて使用することができる疾患、たとえば、***不全または、腎臓結石に関連する腎臓および尿管の結腸。さらに、本発明の化合物は、尿崩症および大脳の代謝抑制、たとえば大脳老化に関連する症状、老年性痴呆（アルツハイマー氏病）、パーキンソン氏病または多発拘束性痴呆に関連する記憶障害の治療に有用であり、さらには、中枢神経系の障害、たとえば、鬱病または動脈硬化性痴呆の治療に有用である。
【００９２】
さらに、本発明は、前記に示された一つの疾病を患うヒトを含む哺乳類を治療するための方法に関する。方法は、本発明による化合物の一つまたはそれ以上を、治療的に活性および製薬学的に有効かつ認容性の量を、疾病を患う哺乳類に投与することによって特徴付けられる。
【００９３】
さらに本発明は、疾病、特に前記に示された疾病を治療および／または予防するための本発明による化合物に関する。
【００９４】
さらに本発明は、前記に示された疾病の治療および／または予防のための医薬品に関し、この場合、これらは本発明による化合物の一つまたはそれ以上を含有する。
【００９５】
付加的に、本発明は、パッケージング材料および前記パッケージング材料中に包含される薬剤を含む製品に関し、その際、薬剤は、タイプ４（ＰＤＥ４）の環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼの作用の拮抗に治療的に有効であり、ＰＤＥ−介在型疾患の症状を改善させ、かつ、その際、パッケージング材料は、ラベルまたは薬剤がＰＤＥ−４介在型疾患の予防または治療に有用であることを示す添付文書を含有し、かつ、その際、前記薬剤は、本発明による式Ｉの化合物の一つまたはそれ以上を含有する。パッケージング材料、ラベル、添付文書は、標準的なパッケージング材料として一般的なものと同等であるかまたは類似しており、この場合、これは、関連する利用性を有する医薬品に関する標準的的なラベルおよびパッケージとしてみなされるものである。
【００９６】
医薬品は、自体公知であり当業者に公知の方法によって製造される。医薬品として、本発明による化合物（＝活性化合物）は、それ自体で使用されるか、あるいは好ましくは、適した製薬学的助剤との組合せ物で、たとえば、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、坐剤、パッチ剤、乳剤、懸濁液、ゲル剤または溶液の形で使用され、活性化合物は、有利には０．１〜９５％含まれる。
【００９７】
当業者は、その知識に基づいて、好ましい製剤に適した助剤に精通している。溶剤の他に、ゲル形成剤、軟膏基剤、または他の製薬学的助剤、たとえば、抗酸化剤、分散剤、乳化剤、保存剤、可溶化剤または浸透促進剤が使用されてもよい。
【００９８】
気道疾患を治療するために、本発明による化合物は、好ましくは、エアロゾルの形で吸入することによって投与されてもよく；その際、固体、液体または混合された組成物のエアロゾル粒子は、好ましくは０．５〜１０μｍ、有利には２〜６μｍを有している。
【００９９】
エアロゾル生成は、たとえば、加圧空気噴霧器または超音波噴霧器によって実施することができるが、しかしながら、吸入カプセルからの微粉化された活性化合物の噴射剤流によって計量供給されたエアロゾル（propellant-driven metered aerosols）かまたは噴射剤不含（propellant-free）の投与によるものが好ましい。
【０１００】
使用される吸入系に依存して、活性化合物の他に投与形は、付加的に要求される助剤、たとえば噴射剤（たとえば、計量供給されたエアロゾルの場合にはＦｒｉｇｅｎ）、界面活性物質、乳化剤、安定化剤、保存剤、矯味剤、増量剤（たとえば、粉末吸入の場合にはラクトース）であるか、あるいは、適切である場合には、他の活性化合物を含有する。
【０１０１】
吸入の目的のために、多くの装置は、適切な粒径のエアロゾルが、患者のためにできる限り正確な吸入技術を用いて、製造されかつ投与される場合に有用である。アダプタ（スペーサー、エキスパンダー）およびナシ型容器（たとえば、Nebulator（Ｒ）、Volumatic（Ｒ））の使用の他に、エアロゾルの供給のための粉末状噴霧を放出する自動装置（Autohaler （Ｒ））、特に粉末吸入の場合には、多くの技術的手段が可能であり（たとえば、Diskhaler （Ｒ）、Rotadisk （Ｒ）、Turbohaler （Ｒ）またはヨーロッパ特許出願ＥＰ０５０５３２１に記載された吸収器）、その際、活性化合物の最適な投与を達成することができる。
【０１０２】
皮膚病の治療のために、本発明による化合物は、特に局所的適用に適したこれらの医薬品の形で特に投与される。医薬品の製造のために、本発明による化合物（＝活性化合物）は、好ましくは、適した製薬学的助剤と一緒に混合され、かつさらに適した製剤に加工される。適した製剤は、たとえば、粉末、乳剤、懸濁液、噴霧剤、オイル、軟膏、脂性軟膏、クリーム、ペースト、ゲルまたは溶液である。
【０１０３】
本発明による医薬品は、当業者に公知の方法で製造される。活性化合物の投与は、ＰＤＥインヒビターに対して常用の大きさの程度で実施する。したがって、皮膚病の治療のための局所的適用形（たとえば、軟膏）は、活性化合物を、たとえば０，１〜９９％の濃度で含有する。吸入によって投与される投与量は、通常、１日当たり０．１〜３ｍｇである。全身適用の場合（ｐ．ｏ．またはｉ．ｖ．）の常用の投与量は、一日当たり０．０３〜３ｍｇ／ｋｇである。
【０１０４】
生物学的試験
第２メッセンジャーである環状ＡＭＰ（ｃＡＭＰ）は、炎症細胞かつ免疫担当細胞を抑制するとして公知である。ＰＤＥ４イソ酵素は、炎症性疾病の誘導および伝播をまねく細胞において広範囲に発現し（Ｈ Ｔｅｎｏｒ、およびＣ Ｓｃｈｕｄｔ、“Phosphodiesterase inhibitors”,21-40, The Handbook of Immunopharmacology, Academic Press, 1996）およびその吸入は、細胞間ｃＡＭＰ濃度の増加を導き、したがって、細胞の活性化を抑制する（JE Souness et al., Immunopharmacology 47: 127-162, 2000）。
【０１０５】
種々の動物モデルにおけるｉｎ ｖｉｖｏでのＰＤＥ４インヒビターの抗炎症性ポテンシャルが記載されている（MM Teixeira, TiPS 18: 164-170, 1997）。細胞レベルにおけるＰＤＥ４抑制試験のために（in vitro）、数多くの前炎症性応答が測定されてもよい。例としては、好中球（C Schudt et al., Arch Pharmacol 344: 682-690, 1991）または好酸球（A Hatzelmann et al., Brit J Pharmacol 114: 821-831, 1995）の過酸化物生成であり、この場合、これらは、ルミノール−増強ケミルミネセンスとしてか、あるいは、単球、マクロファージまたは樹状細胞中での腫瘍壊死因子−αの合成（Gantner et al., Brit J Pharmacol 121: 221-231, 197, and Pulmonary Pharmacol Therap 12: 337-386, 1999）として測定することができる。さらに、ＰＤＥ４インヒビターの免疫調節ポテンシャルは、サイトカイン合成または増殖のようなＴ−細胞応答の抑制から明らかにされる（DM Essayan, Biochem Pharmacol 57; 965-973, 1999）。前記に示された前炎症性介在物質の分泌を抑制する物質は、ＰＤＥ４を抑制する物質である。したがって、本発明の化合物によるＰＤＥ４抑制は、炎症プロセスの抑制に関する中心的な指標である。
【０１０６】
ＰＤＥ４活性抑制を測定するための方法
ＰＤＥ４活性は、Ｔｈｏｍｐｓｏｎら（Adv Cycl Nucl Res 10: 69-92, 1979）によって記載されたように測定され、その際、いくつかの改変がなされた（Bauer and schwabe, Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 311: 193-198）。２００μｌの最終的なアッセイ量で（９６ウェルマイクロタイタープレート）、アッセイ混合物は、２０ｍＭトリス（ｐＨ７．４）、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．５μＭ ｃＡＭＰ、［３Ｈ］ｃＡＭＰ（約３０，０００ｃｐｍ／アッセイ）、試験化合物およびＳｃｈｕｄｔらによって示されたような（Naunyn- Schmiedeberg's Arch Pharmacol 344: 682-690, 1991）主にＰＤＥ４活性を有するヒト好中球からのサイトゾルのアリコートを含有していた;ＰＤＥ３特異的インヒビターであるメタピゾン（１μＭ）は、コンタミネーションされた血小板から生じるＰＤＥ３活性の阻害のために含まれる。化合物の連続的な希釈を、ＤＭＳＯ中に調製し、さらに１：１００（ｖ／ｖ）の希釈をアッセイ中で、１％（ｖ／ｖ）のＤＭＳＯ濃度でのインヒビターの好ましい最終的濃度を得るために希釈され、この場合、これらは単独でわずかにＰＤＥ４活性に影響する。
【０１０７】
３７℃で５分に亘ってのプレインキュベーションの後に、反応を、基質（ｃＡＭＰ）の添加によって開始し、かつアッセイを３７℃でさらに１５分間に亘ってインキュベーションした。０．２Ｎ ＨＣｌ ５０μｌを反応を停止するために添加し、かつアッセイを約１０分間に亘って氷上で放置した。２５μｇの５’−ヌクレオチダーゼ（Crotalus atrox snake venom）で、３７℃で１０分に亘ってのインキュベーションの後に、アッセイを、ＱＡＥ ＳｅｐｈａｄｅｘＡ−２５（１ｍｌ床容量 bed volume）上に装填した。カラムを、３０ｍＭアンモニウムホルミエート（ｐＨ６．０） ２ｍｌで溶出し、かつ溶出物を、放射線活性についてカウントした。結果を、空値に関して補正し（変性タンパク質の存在下で測定した）、この場合、これは、全放射線活性の５％を下廻る。加水分解された環状ヌクレオチドの量は、本来の基質濃度の３０％を上廻ることはない。ＰＤＥ４活性の抑制のための、本発明による化合物のためのＩＣ５０−値は、非直線−回帰（nonlinear-regression）による濃度−抑制曲線から測定された。
【０１０８】
本発明による化合物のために測定された抑制値は、以下の第Ａ表に示され、その際、化合物の番号は、例の番号に相当する。
【０１０９】
【表１】
Claims (13)
- 式Ｉ
Ｒ３は、式（ａ）または（ｂ）
Ｒ５はメトキシまたはエトキシであり、
Ｒ６はメトキシまたはエトキシであり、
Ｒ７はメチルであり、かつ、
Ｒ８は水素である］のベンゼン誘導体を示し、
Ｒ９はトルエン−４−スルホニル、メタンスルホニル、アセチル、５−オキソ−ペンタン酸、ピリジン−４−イル−カルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホニル、４−ニトロフェニル、ピリジン−４−イルメチル、モルホリン−４−カルボニル、２−（４−アミノ−３，５−ジクロロフェニル）−２−オキソ−エチル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルメチル、イソプロピル、モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル、フェネチル、ピリジン−３−イルメチル、ピリジン−２−イルメチル、ピリジン−４−イルメチル、２−モルホリン−４−イルエタノイル、２−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）ピペラジン−１−イル］−エタノイル、イソプロピルアミノカルボニルメチル、４−エチル−ピペラジン−２，３−ジオン−１−カルボニル、４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）ベンジル、４−エトキシカルボニルフェニルアミノ−２−オキソ−エチルまたはアミノ−カルボニルメチルである］の化合物および該化合物の塩、水化物、溶媒和物、該化合物の塩の水化物又は溶媒和物。 - Ｒ１およびＲ２は一緒になって付加的な結合を形成し、
Ｒ３は、式（ａ）
Ｒ５はメトキシまたはエトキシである］のベンゼン誘導体を示し、
Ｒ９はトルエン−４−スルホニル、メタンスルホニル、アセチル、５−オキソ−ペンタン酸、ピリジン−４−イル−カルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホニル、４−ニトロフェニル、ピリジン−４−イルメチル、モルホリン−４−カルボニル、２−（４−アミノ−３，５−ジクロロフェニル）−２−オキソ−エチル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルメチル、イソプロピル、モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル、フェネチル、ピリジン−３−イルメチル、ピリジン−２−イルメチル、ピリジン−４−イルメチル、２−モルホリン−４−イルエタノイル、２−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノイル、イソプロピルアミノカルボニルメチル、４−エチル−ピペラジン−２，３−ジオン−１−カルボニル、４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）−ベンジル、４−エトキシカルボニルフェニルアミノ−２−オキソ−エチルまたはアミノ−カルボニルメチルである、請求項１に記載の式１の化合物および該化合物の塩、水化物、溶媒和物、該化合物の塩の水化物又は溶媒和物。 - ４ａ位および８ａ位での水素原子が、シス−配置である、請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物および該化合物の塩、水化物、溶媒和物、該化合物の塩の水化物又は溶媒和物。
- 絶対的配置（カーン−インゴルト−プレローグの原理による）が、４ａ位でＳであり、かつ８ａ位でＲである、請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物および該化合物の塩、水化物、溶媒和物、該化合物の塩の水化物又は溶媒和物。
- （４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−［１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
５−｛４−［４ａＳ、８ａＲ］−４−（３，４−ジエトキシ−フェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５−オキソ−ペンタン酸、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−［１−（１−ピリジン−４−イル−メトタノイル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド、
４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸フェニルアミド、
４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド、
（シス）−４−［４−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（４−ニトロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−ピリジン−４−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタルアジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（モルホリン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［２−（４−アミノ−３，５−ジクロロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−フェネチル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−［１−（モルホリン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−ピリジン−３−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−［１−（２−モルホリン−４−イル−エタノイル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−（１−｛２−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノイル｝−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
２−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（４−１，２，３−チアジアゾール−４−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
１−（１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−メタノイル）−４−エチル−ピペラジン−２，３−ジオン、
４−（２−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノイルアミノ）−安息香酸エチルエステル、
２−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−アセトアミド
からなる群から選択された、請求項１に記載の式Ｉの化合物および該化合物の塩、水化物、溶媒和物、該化合物の塩の水化物又は溶媒和物。 - 絶対配置（カーン−インゴルド−プレローグの原理による）が、４ａ位でＳおよび８ａ位でＲであり、
Ｒ１およびＲ２は一緒になって付加的な結合を形成し、
Ｒ３は、式（ａ）
Ｒ５はメトキシであり、かつ、
Ｒ９はアミノカルボニルメチルである］のベンゼン誘導体を示す、
請求項４記載の式Ｉの化合物および該化合物の塩、水化物、溶媒和物、該化合物の塩の水化物又は溶媒和物。 - ２−｛４−［４ａＳ，８ａＲ］−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−アセトアミド塩酸塩である、請求項６記載の式Ｉの化合物。
- 疾病の治療のための、請求項１から７までのいずれか１項記載の式Ｉの化合物又は該化合物の塩、水化物、溶媒和物、該化合物の塩の水化物又は溶媒和物。
- 一つまたはそれ以上の請求項１から７までのいずれか１項に記載の式Ｉの化合物又は該化合物の塩、水化物、溶媒和物、該化合物の塩の水化物又は溶媒和物と一緒に通常の製薬学的助剤および／または担持剤材料を含有する医薬品。
- 気管支喘息、ＣＯＰＤ又はアレルギー性鼻炎を治療するための医薬品の製造のための、請求項１から７までのいずれか１項に記載の式Ｉの化合物又は該化合物の塩、水化物、溶媒和物、該化合物の塩の水化物又は溶媒和物の使用。
- リウマチ様関節炎を治療するための医薬品の製造のための、請求項１から７までのいずれか１項に記載の式Ｉの化合物又は該化合物の塩、水化物、溶媒和物、該化合物の塩の水化物又は溶媒和物の使用。
- クローン病又は潰瘍性大腸炎を治療するための医薬品の製造のための、請求項１から７までのいずれか１項に記載の式Ｉの化合物又は該化合物の塩、水化物、溶媒和物、該化合物の塩の水化物又は溶媒和物の使用。
- 皮膚病を治療するための医薬品の製造のための、請求項１から７までのいずれか１項に記載の式Ｉの化合物又は該化合物の塩、水化物、溶媒和物、該化合物の塩の水化物又は溶媒和物の使用。
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