DE2461307C3 - 2-Hydroxymethy!-3-hydroxypyridin-6-epoxyäthan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von 2-Hydroxymethyl-3hydroxy-6-( 1 -hydrOxy-2-tert.butylaminoäthyDpyridin - Google Patents
2-Hydroxymethy!-3-hydroxypyridin-6-epoxyäthan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von 2-Hydroxymethyl-3hydroxy-6-( 1 -hydrOxy-2-tert.butylaminoäthyDpyridinInfo
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Description
CH-
CH,
in der entweder
W ein 3enzylrest und Z ein Wasserstoffatom
ist oder
W und Z gemeinsam den Rest eines Acetals oder .it Ketals gemäß der allgemeinen Formel Il darstellen
W und Z gemeinsam den Rest eines Acetals oder .it Ketals gemäß der allgemeinen Formel Il darstellen
(II)
CH,
CH-
-CH,
in der entweder R ein Wasserstoffatom und R1 einen
Phenylresi oder R und R1 einen Methyl- und/oder Phenylrest bedeuten.
2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I bzw. II, dadurch gekennzeichnet,
daß
a) 2-Hydroxymethyl-3-bcιlzyloxypyridin-6■carboxaldehyd
nach Schützen der 2-OH-Gruppe durch Umsetzung mit Trimethylchlorsilan bzw.
b) 6-Formyl-2-phenyl-, 2,2-diphenyl-, 2-methyl-2-2phenyl-
oder 2,2-dimethyl-4H-pyrido[3,2-d]-1,3-dioxin
in an sich bekannter Weise mit Trimethylsulfoniumjodid oder -chlorid in Gegenwart von Natriumhydrid
und Dimeihylsulfoxid und/oder Tetrahydrofuran und nachfolgende Behandlung des Gemisches
mit Wasser epoxidiert werden.
3. Verfahren zur Herstellung von 2-Hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(1-hydroxy-2-tert.butylaminoäthyljpyridin
der Formel
HO
CH1
HOCII3 N CII
OH
OH
NHC(CH,),
und ihrer pharmazeutisch geeigneten Saureadditionssal/e,
dadurch gekennzeichnet, daß man unter Anwendung an sich bekannter Reaktionen
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der W den Benzylrest und Z ein Wasserstoffatom
bedeutet, mit mindestens einer äquimolaren Menge tert-Butylamin erwärmt und in
Gegenwart eines Pd-Katalysators hydriert oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit mindestens einer äquimolaren Menge tert.-Butylamin
erwärmt und bei pH 1 —6 mit Säure hydrolysiert oder
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder II mit Halogenwasserstoff und dann das
erhaltene Halogenhydrin mit tert.-Butylainin
behandelt und den erhaltenen Aminoalkohol wie nach (a) bzw. (b) entblockiert; und gegebenenfalls in
ein pharmazeutisch verträgliches Salz mit Säuren überführt.
2-Hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(!-hydroxy-2-tert.-butylaminoäthyl)-pyridin
und dessen Säureadditionssalze sind wertvolle /j-adrenergische Agonisten-Bronchodilatoren
bei Säugetieren. Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung und Verwendung
neuer Zwischenprodukte. Sie betrifft auch diese neuen Zwischenprodukte und ein Verfahren zu
deren Herstellung.
Aus der US 37 00 681 sind 2-Hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(l-hydroxy-2-aminoäthyl)pyridine
und ihre Verwendung als Bronchodilatoren bei Säugetieren bekannt, so auch das tert.-Butylderivat der Formel
HO
OH
Das von der US 37 00 681 zu ihrer Herstellung beschriebene Verfahren umfaßt eine Reihe von Reaktionsstufen
und liefert eine Gesamtausbeute von lediglich 13%, bezogen auf den Ausgangs-Aldehyd.
Aus der BE 7 24 834 ist es bekannt, eine Epoxyäthangnippierung
mit einem primären Amin unter Bildung einer l-Amino-2-äthanol-Gruppierung umzusetzen, wobei
Monohalogenpyridinc und die N-Oxide derselben hergestellt werden können.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, das 2-Hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(l-hydroxy-2-tert.-butylami-
noäthyl)pyridin über eine neue Zwischenverbindung in einfacher zweistufiger Reaktionsfolge mit bedeutend
besseren Ausbeuten als bisher möglich aus den entsprechenden Aldehyden herzustellen. Die Bereitstellung
neuer Zwischenprodukte und das Verfahren zur Herstellung derselben ist ebenfalls Aufgabe der Erfindung.
Durch die Erfindung wird neben der Bereitstellung neuer wertvoller Zwischenverbindungen die Herstellung
der eingangs als Bronchodilatoren bezeichneten Verbindung in einfacher zweistufiger Reaktionsfolge mit Gesamtausbeuten von 40 bis 60% aus den
zugrundeliegenden Aldehyden ermöglicht. Dieses Ergebnis ist — verglichen mit der US 37 00 681 — überraschend.
Die erfindungsgemäßen Zwischenverbindungen sind:
2-Hydroxymethyl-3-benzyloxypyΓidin-6-epoxy-
äihan,
2-PhenyI-4H-pyrido[3,2-d]-1,3-dioxin-6-epoxy-
2-PhenyI-4H-pyrido[3,2-d]-1,3-dioxin-6-epoxy-
äthan und
2,2-disubstituierte 4H-Pyrido[3,2-d]-1,3-dioxin-
2,2-disubstituierte 4H-Pyrido[3,2-d]-1,3-dioxin-
6-epoxyätHane,
in denen die Substituenten in 2-Stellung Methyl-
und/oder Phenylreste darstellen.
Das Verfahren zur Herstellung des 2-Hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(l-hydroxy-2-tert.-butylaminoäthyl)-pyridins
(als Endprodukt bezeichnet) besteht in folgenden Reaktionen:
(a) Erwärmen von 2-Hydroxymethyl-3-benzyloxypyridin-6-epoxyäthan
mit mindestens einer äquimolaren Menge tert.-Butylamin und Hydritren des
erhaltenen Produkts in Gegenwart eines Palladiumkatalysators unter Bildung des Endproduktes
oder der Säureadditionssalze desselben
(b) 2-Phenyl-4H-pyrido[3,2-d]-l,3-dioxin-6-epoxyäthan oder die 2,2-disubstituierten 4H-Pyrido-[3,2-d]-l,3-dirxin-6-epoxyäthan-Derivate
werden mit mindestens einer äquimolaren Menge tert.-Butylamin erwärmt und dann bei einem pH-Wert
von 1 bis 6 mit Säure unter Bildung des Endproduktes hydrolysiert.
(c) Die Epoxid-Zwischenverbindungen werden mit einem Halogenwasserstoff unter Ringöffnung umgesetzt
und das erhaltene Halogenhydrin mit tert.-Butylamin behandelt, um den Aminoalkohol zu
bilden, der dann nach den hier beschriebenen geeigneten Methoden entblockiert wird.
Das Verfahren zur Herstellung des Endproduktes erfaßt auch die Herstellung der Mono- und Disäure-Additionssalze
des tcrt.-Butylamin-Derivats, die ebenfalls als Bronchodilatoren bei Säugetieren sehr geeignet
sind.
Dieses kann durch Zugabe einer geeigneten Säure, z. B. Salzsäure, zu dem Produkt der ersten Stufe der
Reaktionsfolge (a) oder durch Zugabe von Salzsäure zu dem Produkt der zweiten Stufe der Reaktionsfolge (b)
erreicht werden. Andere geeignete Säuren sind Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure,
Schwefelsäure, Sulfonsäure, schweflige Säure, Phosphorsäure, Essigsäure, Milchsäure, Citronensäure,
Weinsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure und Gluconsäure. Die freie Base kann in ein gewünschtes Säureadditionssalz
umgewandelt werden. Das Disäureadditionssalz ist die bevorzugte Form dieser tert.-Butylpyridinverbindung.
Bei Durchführung der Reaktionsfolgen können bei der katalytischen Hydrierung die Druckbedingungen
von Almosphärendruck bis zu einem Überdruck von etwa 4,12 bar bei Umgebungstemperatur variieren. Die
Bedingungen sind nicht kritisch und werden im Hinblick auf den gewünschten Grad der Umsetzung gewählt.
Um die Hydrogenolyse der Hydroxylgruppe an der basischen Seitenkette auf ein möglichst geringes Maß zu
beschränken, ist es vorteilhaft, wenn während der Hydrierungsreaktiori
Wasser vorhanden ist. Die Wassermenge kann von einer Sptirenmenge bis zu 30 Moläquivalcnlen
variieren, wobei der begrenzende Faktor in dem Vcrdünnungscflekt des zugegebenen Wassers
auf die Geschwindigkeit der Entben/ylierungsrcaktion
zu sehen ist. Die bevorzugte Wi'ssermengc bei dieser
Umsetzung entspricht 10 bis 20 Moläquivalenten.
Der Palladiumkalalysator kann Palladium ;ils solches
sein; die bevorzugte Form ist jedoch Palladium auf Kohle und vorzugsweise 5-%-Palladium-auf-K.ohle.
Außerdem sind Palladium-auf- Bariumsulfat, Palladiumschwarz, das reines rotes Palladium ist, und Palladiumoxid
geeignet, welches unter den Hydrierungsbedingungen zu Palladium reduziert wird.
Die bei der ersten Verfahrensstufe der Reaktionen mit dem tert.-Butylamin angewendeten Temperaiurbedingungen
sind nicht allzu kritisch und hängen von der gewünschten Reaktionsgeschwindigkeit ab. Temperaturen
von 35°C bis zu Rückflußtemperaturen werden in einem offenen Reaktionssystem bevorzugt. In
einem geschlossenen System werden Rückflußtemperaturen bis zu 85°C bevorzugt. Bei einer Temperatur von
75°C in einem geschlossenen Kessel sind im allgemeinen Reaktionszeiten von 1 bis zu 5 Stunden
erforderlich.
Während der Hydrolysestufe mit Säure gemäß (b) des Anspruchs 3 wird das Produkt der vorherigen Stufe bei
einem pH-Wert von 1 bis 6, vorzugsweise von 2 bis 4, hydrolysiert. Mineralsäuren, die üblicherweise für die
saure Hydrolyse benutzt werden, sind geeignet. Bevorzugt sind Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und
Salpetersäure.
Die folgenden Beispiele erläutern bevorzugte Ausgestaltungen der Erfindung.
2-Hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(1-hydroxy-2-tert.-butylaminoäthyl)pyridindihydrochlorid
A. 2-Hydroxymethyl-3-benzy!oxypyridin-6-epoxyäthan
Eine Lösung von 700 g (2,88 Mol) 2-Hydroxymethyl-S-benzyloxypyridin-ö-carboxaldehyd
(US 37 00 681) in 6,5 1 trocknen! Tetrahydrofuran wird in einer Stickstoffatmosphäre
bei 15°±2°C gerührt, während 381ml (3,02 Mol)Trimethylchlorsilan innerhalb von 5 Minuten
zugegeben werden. Das Rühren wird für weitere 15 Minuten
forlgesetzt, und dann werden 417 ml Triethylamin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf 25°C
erwärmt, und das Trimethylaminhydrochlorid wird abfiltriert.
Das erhaltene Filtrat wird dann tropfenweise zu einer Suspension von Nat-iumhydrid (128 g von 57% Natriumhydrid
in Ölsuspension, gewaschen mit trocknem Tetrahydrofuran, 3,16 Mol) in 4,67 1 trockenem
Dimethylsulfoxid, das auf 0 bis 5°C abgekühlt worden
ist, gegeben. Nach der Zugabe, die 20 Minuten erfordert, werden 676 g (3,31 Mol) pulverisiertes Trimethylsulfoniumjodid
zugegeben, und es wird ermöglicht, daß sich das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt.
Wasser (108 ml) wird tropfenweise innerhalb von einer Stunde zugegeben, um überschüssiges Hydrid zu
ersetzen, und das Gemisch wird für eine weitere Stunde gerührt. Das Gemisch wird dann zu 431 Eiswasser
gegeben und mehrere Male mit Isopropyläther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit einer
wäßrigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Durch
Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird das Zwischenprodukt in Form eines Öls
erhalten. 575 g (78%ige Ausbeute).
NMR-Analyse (CDCIi):
Maxima-ppm (o): 3,0 (2H von Epoxid); 3,9 (IH von
Hpoxid); 4,3 (IH von OH); 4,8 (2H von CH,OH);
5,0 (211 von Benzyl); 7,05 (211 -C4, C-, von Pyridin)
und 7,3 (5H von Phenyl).
B. 2-Hydroxymethyl-3-benzyloxy-6-(1 -hydroxy-2-teri.butylaminoäthyl)pyridindihydrochlorid
Zu 3,6 I tert.Butylamin werden 732 g (2,85 MoI) 2-Hydroxymethyl-3-benzyloxypyridin-6-epoxyäthan
gegeben, und das erhaltene Gemisch wird am Rückfluß bei Atmosphärendruck für 47 Stunden erwärmt. Das Reaktionsgemisch
wird zu einem Öl eingedampft, das mit ! I
Tetrahydrofuran behandelt und unter vermindertem Druck bis zur Trockne konzentriert wird. Das Rückstandsöl
wird erneut in Tetrahydrofuran (4,32 I) gelöst und anschließend mit 592 ml 12-normaler Salzsäure
(7,1 Mol) unter Rühren für eine Stunde behandelt. Das Volumen wird durch Konzentrieren bis auf annähernd
die Hälfte reduziert, und das kristallisierte 2-Hydroxy-
methyl-3-benzyloxy-6-( 1 -hydroxy-2-tert.butylaminoäthyl)pyridindihydrochlorid
wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet, 1,1 kg (68°/oige Ausbeute), F. 186
bis 189° C.
C. 2-Hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(1-hydroxy-2-tert.butylaminoäthyl)pyridindihydrochlorid
Zu 5.5 1 absolutem Methanol werden 675 g (1,67 Mol) der vorstehend beschriebenen Benzyloxyverbindung,
1.99 ml destilliertes Wasser und 347,4 g feuchtes 5-%-Palladium-auf-Kohle
(50% Katalysator, 50% Wasser) gegeben, und das Gemisch wird in einem 7,5-Liter-Hydrierungsautoklaven
bei Raumtemperatur und einem Wasserstoffdruck von 3,43 bar gerührt. Nach 3 Stunden
und 45 Minuten hört die WasserstoffaufnahiVie auf und
wird der verbrauchte Katalysator von dem Hydrierungsgemisch abfiltriert. Das Filtrat wird im Vakuum zu
einem Öl konzentriert, das in 3 I absolutem Äthanol gelöst wird. Das Wasser wird durch azeotrope Destillation
entfernt, und es wird ein Öl erhalten, das dann in 1 1 Methanol, enthaltend 47 ml äthanolischen Chlorwasserstoff,
gelöst wird. Nach dem Rühren der Lösung für 30 Minuten werden 4 1 Isopropyläther zugegeben,
und der erhaltene Niederschlag wird bei Raumtemperatur über Nacht bewegt. Das Produkt wird abfiltriert,
mit Isopropyläther gewaschen und im Vakuum getrocknet. 509 g (97,5%ige Ausbeute). Das Endproduki wird
durch Umkristallisieren aus Methanol-Aceton weiter gereinigt, 470 g, F. 185-187°C (Zers.).
Das Produkt ist identisch mit dem in der US 37 00 681
beschriebenen Produkt.
2-Hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(1-hydroxy-2-tert.butylaminoäthyl)pyridindihydrochlorid
A. 6-Hydroxymethyl-2-phenyl-4H-pyrido[3,2-d]-1,3-dioxin
Zu einer Suspension von 31 g (0,2 Mol) 2,6-Bis-(hydroxymethyl)-3-hydroxypyridin
(US 37 00681) in 101 ml(l Mol) Benzaldehyd werden unter Rühren bei 20 bis 25°C tropfenweise innerhalb von 45 Minuten 56,7 g
(0,4 Mol) Bortrifluoridätherat gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtempera·;^ für 2 Stunden gerührt, und
der überschüssige Benzaldehyd wird unter vermindertem
Druck entfernt. Nach dem Stehen über Nacht wird der Rückstand zu 75 ml einer ΊΟ-molaren wäßrigen
Natriumhydroxidlösung gegeben und dann das Produkt in Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase
wird abgetrennt, im Vakuum bis zu 100 ml konzentriert,
und das Methylendichlorid wird mit n-Hcxan verdünnt. Das rohe kristalline Produkt wird abfiltriert und getrocknet,
37,4 g (77%ige Ausbeute). I-". 85-89 C. Das Produkt wird aus Aceton n-l.'exan weiter gereinigt.
22.1 g. F. 114-118 C.
Analyse für CuHmOjN:
Berechnet: C 69.1 3. H 5.39. N 5.76:
gefunden: C 69.21. H 5.43. N 5.70.
gefunden: C 69.21. H 5.43. N 5.70.
B. 6-Formyl-2-phenvl-4 H-pyrido[3.2-d]-1.3-dioxin
Zu einer Suspension von 38.8 g (0.4 Mol) aktiviertem Mangandioxid in 400 ml Benzol werden 48.6 g (0.2 Mol)
6-Hydroxymethyl-2-phen>1-4H-p) ndo[3,2-d]-1.3-dioxin
in 250 ml des gleichen Lösungsmittels gegeben, und das
,-, Gemisch wird bei Rückflußtemperatur über Nacht gerührt.
Das Gemisch wird filtriert, während es warm ist (50'"C). und das Filtrat wird im Vakuum zu einem öligen
Schaum konzentriert. 49.7 g. Das Zwischenprodukt wird unter Anwendung einer Silikagelsäule (1 kg Silikagel
o mit einer Teilchengröße von 0.250 bis 0.074 mm: Säule
von 8 cm χ 75 cm) chromaiographisch gereinigt, wobei
das Produkt mit Äthvlacetat cluicrt wird. Die Fluate
werden vereinigt und bis zur Trockne eingedampft. 11.75 g. F. 110-114 C.
Analyse für C
Berechnet:
gefunden:
gefunden:
C 69.71: H 4.60: N 5.80:
C 69.57: H 4.69; N 5.73.
C 69.57: H 4.69; N 5.73.
i" C. 2-Phcnyl-4H-pyrido[3,2-d]-1.3-dioxin-6-epoxyäthan
Zu einem Gemisch von Dimelhyloxosulfoniummethylid.
hergestellt durch Erwärmen eines Gemischs von 132 mg (13 mMol) Natriumhydrid und 1.67 g
j-, (13 mMol) Trimethylsulioniumchlorid in 20 ml Tetrahydrofuran
am Rückfluß [F.. J. Corey u.a.. J. Am. Chem. Soc, 87. 1353 (1965)] werden tropfenweise 2.4 g (10
mMol) 6-Formyl-2-phenyl-4H-pyrido[3.2-dJ-1.3-dioxin in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben, während
4i) das Gemisch bei 55 ± T C gehalten wird. Nach der Zugabe,
die eine Stunde erfordert, wird das Gemisch bei 550C für weitere 1,5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum bis zu 10 ml konzentriert.
25 ml Wasser werden unter Stickstoff tropfenweise zu-
4· gegeben, und das Zwischenprodukt wird mit Äthylacetat
extrahiert. Der Extrakt wird isoliert, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem
Druck konzentriert, und es wird das Produkt in Form einer öligen festen Substanz erhalten, 2,45 g.
'" NMR-Analyse(CDClj):
Maxima-ppm (ό): 3,1 (2 H von Epoxid); 4,0 (1 H von
Epoxid); 5.19 (2H von 1.3-Dioxin): 6,1 (IH von Dioxin):
7,2 (C4 und C-, von Pyridin) und 7,28 (5H von Phenyl).
D. 6-(l-Hydroxy-2-tert.butylaminoäthyl)-2-phenyl-4H -py rido[3.2-d]-1,3-dioxin
w, Zu 2.3 g (9 mMol) 2-Phenyl-4H-pyrido[3,2-d]-1,3-dioxin-6-epoxyäthan
in 25 ml Äthanol werden 0,95 ml terl.Butvlamin gegeben, und das Reaktionsgemisch wird
bei der Riickflußtemperatur für 2 Stunden erwärmt. Ein weiteres ml tert.Butylamin wird zugegeben, und
h-, das Gemisch wird bei 50'C für 3 Stunden gehallen.
Lösungsmittel und überschüssiges Amin werden im Vakuum entfernt, und es werden 2.21 g von dem gewünschten
Zwischenprodukt erhalten.
E. 2-Hydroxymelhyl-3-bydroxy-6-(l-hydroxy-2-tert.-bulylaminoäthyl)-pyridindihydrochlorid
1,5 g (4,8 niMol) des vorstehend beschriebenen Zwischenprodukts
^-(l-Hydroxy-2-tert.butylaminoäthyl)-2-phenyl-4H-pyr,Jo[3,2-d]-1,3-dioxin
werden in 20 ml Aceton-Wasser (Volumenverhältnis 1 :1) gelöst und mit
1 ml 12-normaler Salzsäure behandelt. Nach dem Erwärmen
der Lösung auf die Rückflußtemperatur für 5 Stunden wird das Gemisch zu einem öl konzentriert
und in 100 ml Äthanol gelöst. Das Wasser mit 3 χ 100-ml-Teilen Äthanol azeotrop abdestilliert, und
die freie Base des Produkts wird durch Zugabe von Triäthylamin gebildet. Die Lösung wird im Vakuum zu
einem öligen Schlamm konzentriert, und die freie Base wird von dem Triäthylaminhydrochlorid durch Extraktion
mit Aceton extrahiert. Die Acetonextrakte werden vereinigt, zu einem Öl konzentriert, und das öl wird in
10 ml trockenem Äthanol gelöst. Äthanol (0,184 ml), das Chlorwasserstoff enthält (188 g HCI/ml Äthanol)
wird zugegeben, und die Lösung wird tropfenweise zu 21 trockenem Isopropyläther gegeben. Das Produkt
wird abfiltriert und getrocknet, 1,05 g. Durch weiteres Reinigen durch Umkristallisieren aus Methanol-Aceton
werden 950 mg des Produkts erhalten, das nach der Infrarot- und kernmagnetischen Resonanzspektroskopie
und nach der Dünnschichtchromatographie sich als identisch mit dem in der US 37 00 681 beschriebenen
Produkt erweist.
2-Hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(l-hydroxy-2-tert.butylaminoäthyljpyridindihydrochlorid
A. 2.2-Dimethyl-6-hydroxymethyl-4H-pyrido[3,2-d]-1,3-dioxin
In einem 250-ml-Kolben, der mit einem Kühler, Trokkenrohr
und Magnetrührersta'} ausgestattet ist. werden
3.0 g (19.3 mMol) 2,6-Bis(h ydroxymethyl)-3-hydroxypyridin,
45 ml (362 Mol) 2,2-L>imethoxypropan, 60 ml Dimethylformamid und 30 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat
eingetragen, und das erhaltene Reaktionsgemisch wird für 2,5 Stunden auf 110— 115° C erwärmt.
Natriumbicarbonat (500 mg) wird zugegeben, und das gelbe Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt.
Das Gemisch wird filtriert, und das Filtrat wird zu 100 ml Wasser/100 ml Äthylacetat gegeben und für
20 Minuten gerührt. Die organische Schicht wird abgetrennt,
und die wäßrige Schicht wird mit Natriumchlorid gesättigt und weiter mit Äthylacetat extrahiert.
Die vereinigten Äthyiacetatextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend zu
einem gelben Öl konzentriert, 3,47 g.
Eine 514-mg-Probe des zurückgebliebenen Öls in 15 ml Äthanol/Wasser (1:1) wird mit 1 ml einer
5%igen Essigsäurelösung behandelt und dann für 3 Stunden gerührt Die Lösung wird mit einer 5%igen
Natriumbicarbonatlösung basisch gemacht (pH-Wert von 8), und der größte Teil des Äthanols wird unter
vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit Natriumchlorid gesättigt und mehrmals mit Methylenchlorid
extrahiert Die vereinigten, trockenen (MgSG\i) Extrakte werden bis zur Trockne konzentriert, und es
wird das gewünschte Produkt, 332 mg. in Form eines gelben Öls erhalten.
NMR-Analyse (CDCIi):
Maxima-ppm (ό): 1,5 (6 H von 2 CH3); 4,6 (2 H von
CH2); 4,8 (2 H -CH, von Dioxin) und 7,0 und 7,25
(2 H -Ca, C-, von Pyridin).
B. 6-Formyl-2,2-dimethyl-4H-pyrido[3,2-d]-1.3-dioxin
Ein Gemisch von 4,55 g (52,5 mMol) von aktiviertem Mangandioxid in 160 ml Benzol in einem Kolben, der
mit einem Rückflußkühler und einem Dean-Stark-Destillieraufsatz versehen ist, wird unter Rückfluß erwärmt,
bis annähernd 80 ml Benzol durch den Destillieraufsatz entfernt worden sind. Zu der in dem Kolben
zurückbleibenden erhaltenen Suspension werden 2,06 g (10,5 mMol) 2,2-Dimethyl-6-hydroxymethyl-4H-pyrido-[3,2-d]-l,3-dioxin
in 20 ml Benzol gegeben, und es wird für 3 weitere Stunden am Rückfluß erwärmt. Das Gemisch
wird filtriert, und das Filtrat wird im Vakuum zu einem öl konzentriert, das kristallisiert, 1,85 g. Das Produkt
wird durch Umkristallisieren aus Hexan weiter gereinigt, 1,3 g, F. 78.5-79°C.
Analyse für CioHnOjN:
Berechnet: C 62.2; H 5,7; N 7.3;
gefunden: C 62.1; H 5.8; N 7,2.
gefunden: C 62.1; H 5.8; N 7,2.
NMR-Analyse (CDCIj):
(2H-CH."): 7.2
und 9,9(1 H CHO).
1,6 (6 H von 2CH1); 4.9
Maxima-ppm (ö): 1,6 (6 H von 2CH1); 4.9
und 7.8 (2 H C4. C von Pyridin): CHOl
C. 2,2-Dimcthy!-4H-pyrido[3,2-d]!.3-dioxin-6-Epoxyäthan
Eine 384-mg-Probe von 50% Natriumhydrid in einer Ölsuspension wird von dem Öl mit Pentan unter einer
Stickstoffatmosphäre freigewaschen. Dem ölfreien Natriumhydrid werden 10 ml Dimethylsulfoxid zugegeben,
und die erhaltene Suspension wird für 45 auf 65—700C erwärmt. Die erhaltene graue Lösung wird
auf —5 bis —80C abgekühlt, und 20 ml Tetrahydrofuran
werden zugegeben. Dann werden 1,92 g (9,5 mMol) Trimethylsulfoniumjodid in 15 ml Dimethylsulfoxid
und dann nach etwa einer Minute 1,3 g (6,7 mMol) 6-Formyl-2,2-dimethyl-4H-pyrido[3,2-d]-dioxin
in 15 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Nach 10 Minuten wird das Kühlen unterbrochen und wird das
Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt. Wasser (30 ml) und Diäthyläther (40 ml) werden zugegeben,
und die wäßrige Dimethylsulfoxidschicht wird zum weiteren Extrahieren mit Äther abgeüenni. Die Aiherextrakte
werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, und es werden 1,11 g des
Produkts als gelbes öl erhalten.
Analyse für C11H12O3N:
Berechnet: C 63,8; H 6,3; N 6,8;
gefunden: C 63,2; H 6,3; N 6,6.
gefunden: C 63,2; H 6,3; N 6,6.
NMR-Analyse (CDCl3):
Maxima-ppm (δ): 1,56 (6 H von 2 CH3): 3,03 (2 H
Epoxid); 3,9 (1 H Epoxid); 4,87 (2 H CH2); und 7,05 (2 H C4, C5 von Pyridin).
D. 2,2-Dimethyl-6-(l-hydroxy-2-tert.butylaminoäthyl)-4H-pyrido[3,2-d]-13-dioxin
Zu 1,0 (4,8 mMol) 2,2-Dimethyl-4H-pyrido-[3,2-d]-l,3-dioxin-6-epoxyäthan
werden 20 ml tert.Butylamin
gegeben, und das Reaktionsgemisch wird auf RückfluU-temperatur
erwärmt, wobei das tert.Butylamin in bestimmten Zeitabständen zugegeben wird, um irgendwelche
verdampften Mengen zu ersetzen, und zwar bis zu einer Gesamtzugabe von 80 ml. Nach 90 Stunden
wird das Erwärmen beendet und überschüssiges Amin unter vermindertem Druck entfernt. Das Produkt wird
als gelbe feste Substanz isoliert, 1,168 g, F. 89,5-92°C.
Das Produkt wird durch Umkristallisieren aus Petroläther weiter gereinigt, F. 99—1000C.
Analyse für Ci1Hi4OsNi:
Berechnet:
gefunden:
gefunden:
C 64,3; H 8.6; N 10,0;
C 64,1; H 8,5: N 9,9.
C 64,1; H 8,5: N 9,9.
NM R-Analyse (CDCIj):
Maxima-ppm (ό): 1,1 (9 H C(CH1))); 1,6 (6 H von
2CH1); 3,13-2,46 (4 H); 4,6 (1 H); 4,83 (2 H CH2
von Dioxin); und 7,03 und 7,23 (2 H Ct, C5 von Pyridin).
E. 2-Hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(l -hydroxy-2-tert.butylaminoäthyl)-pyridindihydrochlorid
Zu 10 ml Äthanol und 10 ml 10%iger Salzsäure werden 227 mg 2,2-Dimethyl-6-(l-hydroxy-2-tert.butylaminoäthyl)-4H-pyrido[3,2-d]-l,3-dioxin
gegeben, und das erhaltene Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für 1,5 Stunden gerührt. Durch Entfernen der
Lösungsmittel im Vakuum bei 7O0C werden 230 mg des gewünschten Produkts erhalten, das nach der kernmagnetischen
Resonanzspektroskopie mit dem in der US 37 00 681 beschriebenem Produkt identisch ist.
Ausgehend von Benzophenon und Acetophenon anstelle von Benzaldehyd bei dem Verfahren des Beispiels
2 A-C werden 2,2-Diphenyl-4H-pyrido[3,2-d]-1,3-di-οχίη-6-epoxyäthan
und 2-Methyl-2-Phenyl-4H-pyrido-[3,2-d]-l,3-dioxin-6-epoxyäthan hergestellt. Bei Verwendung
dieser Verbindung als Reaktionsmittel anstelle von 2-Phenyl-4H-pyrido[3,2-d]-1,3-dioxin-6-epoxyäthan
bei dem Verfahren des Beispiels 2 D-E wird 2-Hydroxy met hy l-3-hydroxy-6-(1-hydroxy-2-tert.butylaminoäthyl)pyridindihydrochlorid
isoliert, das mit dem in der US 37 00 681 beschriebenen Produkt identisch ist.
2-Hydroxymethyl-3-benzyloxy-6-(1-hydroxy-2-tert.butylaminoäthyl)-pyridindihydrochlorid
In einem 500-ml-Parr-Kessel werden 3,7 g (0,01437
Mol) 2-Hydroxymethyl-3-benzy!oxypyridin-6-epoxyäthan
und 20 ml tert.Butylamin unter einem Stickstoffdruck von 2,058 bar eingetragen, und das Gemisch wird
bei 75°C für 4,5 Stunden geschüttelt. Nach dem Abkühlen wird das tert.Butylamin unter vermindertem Druck
entfernt, das erhaltene Öl in 57 ml Methanol gelost und diese Lösung wird gerührt, während 13,0 ml von 2,35-molarem
methanolischem Chlorwasserstoff langsam zugegeben werden. Die Temperatur der Lösung erreicht
500C, und die Lösung wird auf 3O0C mit einem
Eisbad abgekühlt. Dann werden 70 ml Diisopropyläther zugegeben. Es wird ein Schlamm erhalten, und dieser
Schlamm wird bei Raumtemperatur für 30 Minuten vor dem Filtrieren gerührt. Die gewonnene feste Substanz
wird mit Diisopropyläther gewaschen und dann im Hochvakuum über Nacht getrocknet, und es werden
3,99 g (68,7%) 2-Hydroxymethyl-3-benzyloxy-6-(1-hydroxy-2-tert.butylaminoäthyl)pyridindihydrochlorid
erhalten.
Claims (1)
1. 2-Hydroxymethyl-3-hydroxypyridin-6-epoxyäthan-Derivate
der allgemeinen Formel I
W-O
Z —OHX
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