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Technisches Gebiet
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Die
vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von
trityliertem Polystyrolharz. Insbesondere ist die vorliegende Erfindung
auf ein Verfahren gerichtet, das einen Schritt zum Tritylieren von
Polystyrol durch Reaktion eines Polystyrolharzes mit Benzophenondichlorid
oder substituiertem Benzophenondichlorid umfasst, um eine Tritylgruppe
am Benzolrest des Polystyrols einzuführen.
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Stand der Technik
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Seit
Hr. R. B. Merrifield die Theorie der Festphasenpeptidsynthese offenbarte,
sind verschiedene Harze zur Synthetisierung eines Peptids entwickelt
worden.
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Das
Chlormethylpolystyrolharz, das von Merrifield veröffentlicht
wurde, ist als erstes Harz, das für die Festphasenpeptidsynthese
verwendet wird, wichtig. Allerdings wird Chlormethylpolystyrolharz
auf sehr beschränkte
Fälle der
Festphasenpeptidsynthese angewendet, weil starke Säuren, wie
beispielsweise Fluorwasserstoffsäure
(HF), erforderlich sind, um synthetisierte Peptide zu gewinnen.
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Daher
ist das Wang-Harz, das eine Struktur von 4-Alkoxybenzylalkoholen aufweist, entwickelt
worden, um den Nachteil des Chlormethylpolystyrolharzes zu überwinden.
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Das
Wang-Harz wird weithin in Festphasenpeptidsynthesen verwendet, weil
es die Gewinnung des synthetisierten Peptids unter schwächeren Säurebedingungen
als Chlormethylpolystyrolharz ermöglicht.
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Allerdings
kann das Wang-Harz nicht zum Erhalten von Peptidprodukten verwendet
werden, wobei ihre Schutzgruppen zurückgehalten werden, weil die
an ihren Seitenketten verbundenen Schutzgruppen während des
Trennverfahrens von synthetisierten Peptiden vom Wang-Harz ausgeschaltet
werden.
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Darüber hinaus
hat das Wang-Harz die Nachteile, dass der Katalysator zur Aktivierung
der Alkoholgruppe erforderlich ist, um eine erste Aminosäure an ein
Harz zu binden, dass die Razemisierung auftreten kann oder dass
Diketopiperazin gebildet werden kann.
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Daher
ist das tritylierte Polystyrolharz der vorliegenden Erfindung entwickelt
worden, um die obigen Nachteile des Merrifield-Harzes und des Wang-Harzes
zu überwinden.
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Peptide
können
von der Festphase unter schwachen Säurebedingungen mittels eines
tritylierten Polystyrolharzes getrennt werden, so dass die Schutzgruppen,
die an ihren Seitenketten verbunden sind, während der Trennung zurückgehalten
werden können.
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Außerdem sind
keine Katalysatoren erforderlich, um eine erste Aminosäure auf
dem Substratharz einzuführen,
weil der chemische Aufbau der Tritylgruppe an sich aktiviert ist.
Darüber
hinaus können
die Bildung von Diketopiperazin und die Razemisierung vorteilhaft
während
des Peptidsyntheseverfahrens unterdrückt werden, weil die Tritylgruppe
eine große
sterische Verhinderungswirkung hervorruft.
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In
der Zwischenzeit kann die Tritylgruppe in das Polystyrolharz durch
Einbringung von Linkern mit einer Tritylgruppe am Harz nach der
Herstellung des Polystyrolharzes oder durch Polymerisierung von
Styrolmonomeren mit einer Tritylgruppe eingeführt werden.
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J.
M. J. Frechet u. a. offenbart ein Verfahren zum Einführen einer
Benzophenongruppe am Polystyrolharz unter Verwendung von Benzoylchlorid
und anschließendem
Synthetisieren eines tritylierten Polystyrolharzes unter Verwendung
eines Grignard-Reagens (Tetrahedron Letters Nr. 35, Seite 3055–3056, 1975).
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Das
US-Patent Nr. 5 922 890 offenbart
ein Verfahren zur Herstellung eines tritylierten Harzes, bei dem Dichlorbenzophenon
mit 4-Tolylmagnesiumbromid
reagiert wird und zu 4-(Bis-(4-chlorphenyl)-hydroxymethyl)benzoesäure oxidiert
wird und dann die so erhaltene 4-(Bis-(4-chlorphenyl)-hydroxymethyl)benzoesäure zu einem
Harz mit einer Aminogruppe kombiniert wird, um das tritylierte Harz
zu ergeben.
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G.
Orosz hat ein Verfahren zur Herstellung von 2-Chlortritylpolystyrolharz entwickelt,
bei dem die 2-Chlorbenzophenongruppe
in den Benzolrest von Polystyrol durch Reaktion des Polystyrols
mit 2-Chlorbenzoylchlorid eingeführt
wird und dann das sich ergebende Produkt mit Phenyllithium zu 2-Chlortritylpolystyrolharz
reagiert wird (Tetrahedron Letters Nr. 39, Seite 3241–3242, 1998).
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Allerdings
erfordern die oben beschriebenen Verfahren harte Reaktionsbedingungen
und enorme Herstellungskosten, weil alle starke basische Grignard-Reagenzien
oder hoch reaktive organometallische Verbindungen verwenden.
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Insbesondere
erfordert das obige Verfahren zur Herstellung von trityliertem Harz
die Verwendung von organometallischen Verbindungen, die während des
großtechnischen
Verfahrens schwer zu handhaben sind. Außerdem dauert dieses Verfahren
zu lang und ist zu kompliziert, so dass die Herstellungskosten nur
ansteigen können.
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Deshalb
ist ein Verfahren zur Herstellung von trityliertem, zum Synthetisieren
von Peptiden verwendetem Polystyrolharz, das nicht die Verwendung
von organometallischen Verbindungen und keine komplizierten Schritte
erfordert, für
lange Zeit auf diesem Gebiet verhindert worden.
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Offenbarung der Erfindung
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Es
ist daher die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren
zur Herstellung von trityliertem Polystyrolharz vorzusehen, wobei
das Polystyrolharz mit unsubstituiertem oder substituiertem Benzophenondichlorid
zu trityliertem Polystyrolharz durch eine einstufige Reaktion reagiert
wird, die niedrigere Produktionskosten erfordert und leicht gesteuert
werden kann.
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Die
obige Aufgabe der vorliegenden Erfindung kann dadurch erzielt werden,
dass ein Verfahren zum Herstellen von tritylierten Polystyrolharzen(III)
vorgesehen wird, das einen Schritt zum Tritylieren von Polystyrol
durch Reaktion von Polystyrolharz(II) mit Benzophenondihalogenid(I)
umfasst, worin X Wasserstoff oder Halogen ist, Y Wasserstoff, Halogen,
C
1-4 Alkyl oder Alkoxy ist und A Halogen
ist. Reaktionsschema
1
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Benzophenondihalogenid
oder substituiertes Benzophenondihalogenid, das in der vorliegenden
Erfindung verwendet wird, kann durch Halogenieren von Benzophenon
oder substituiertem Benzophenon hergestellt werden, wie im Reaktionsschema
2 dargestellt.
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Allerdings
ist die vorliegende Erfindung nicht auf das Obige beschränkt, das
Ausgangsmaterial der vorliegenden Erfindung kann durch herkömmliche
verschiedene Verfahren, die einer Öffentlichkeit bekannt sind,
hergestellt werden. Reaktionsschema
2
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Halogenierungsmittel,
die für
das Reaktionsschema 2 verwendet werden, können aus der Gruppe bestehend
aus Chlorierungsmitteln, Bromierungsmitteln oder Iodierungsmitteln
ausgewählt
sein.
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Die
Chlorierungsmittel, die für
das Reaktionsschema 2 verwendet werden können, umfassen PCl3, PCl5, COCl2 und SOCl2. Vorzugsweise kann unter Berücksichtigung
der Reaktionswirksamkeit und der wirtschaftlichen Vorteile PCl5 oder das Gemisch davon verwendet werden.
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Die
geeignete Menge an PCl5 beträgt 0,5 mol
bis 2,0 mol, besonders bevorzugt 0,5 mol bis 1,5 mol, pro mol Benzophenon
oder substituiertes Benzophenon.
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Die
Bromierungsmittel, die für
die Reaktion des Schemas 2 verwendet werden, umfassen PBr3, PBr5, SOBr2 und so weiter.
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Die
Iodierungsmittel, die für
die Reaktion des Schemas 2 verwendet werden, umfassen PI3 und so weiter.
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Das
Halogenierungsverfahren des Reaktionsschemas 2 kann vorzugsweise
bei hoher Temperatur, besonders bevorzugt bei 50°C bis 200°C, ganz besonders bevorzugt
bei 70°C
bis 170°C,
unter Berücksichtigung der
Reaktionsrate und Stabilität
ablaufen gelassen werden.
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Die
Reaktionszeit beträgt
30 Minuten bis 6 Stunden, vorzugsweise 1 Stunde bis 4 Stunden.
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Wenn
die Reaktion ablaufen gelassen wird, verlagert sich der Peak von 13C NMR, der für den im Benzophenon oder substituierten
Benzophenon(IV) vorhandenen Carbonylkohlenstoff steht, zu dem von
aliphatischem Kohlenstoff, der in Benzophenondihalogenid oder substituiertem
Benzophenondihalogenid(I) enthalten ist.
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Daher
kann die Herstellung von Benzophenondihalogenid oder substituiertem
Benzophenondihalogenid durch Überwachen
der Verlagerung des Peaks von 13C NMR bestätigt werden.
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Das
tritylierte Polystyrolharz(III) der vorliegenden Erfindung kann
durch Reaktion des Benzophenondihalogenids oder substituierten Benzophenondihalogenids(I)
mit Polystyrolharz(II) hergestellt werden.
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Bei
Obigem handelt es sich um eine Art von Friedel-Crafts-Reaktion,
bei der das Benzophenondihalogenid oder substituierte Benzophenondihalogenid(I)
als Alkylierungsmittel fungiert.
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Die
Lewis-Säure-Katalysatoren,
die überlicherweise
in der Friedel-Crafts-Reaktion
verwendet werden, können
auch in der vorliegenden Erfindung benutzt werden. Die Lewis-Säure-Katalysatoren,
die für
die vorliegende Erfindung verwendet werden, umfassen AlBr3, AlCl3, BCl3, BF3, BiCl3, GaCl3, FeCl3, SbCl3, SbCl5, SnCl4, TeCl4, ZnCl2, ZrCl4 und so weiter, vorzugsweise wasserfreie
Formen davon.
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Die
geeignete Menge an Lewis-Säure-Katalysatoren
der vorliegenden Erfindung ist 0,1 g bis 10 g, besonders bevorzugt
0,5 g bis 5 g, pro Gramm Polystyrolharz.
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Es
gibt keine Beschränkung
bezüglich
der Menge an Benzophenondihalogenid oder substituiertem Benzophenondihalogenid(I),
das in der vorliegenden Erfindung verwendet wird.
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Allerdings
beträgt
die geeignete Menge an Benzophenondihalogenid oder substituiertem
Benzophenondihalogenid(I) unter Berücksichtiung der Reaktionswirksamkeit
und des wirtschaftlichen Aspekts 0,1 g bis 100 g, besonders bevorzugt
1 g bis 10 g, pro Gramm Polystyrolharz.
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Das
Lösungsmittel,
das üblicherweise
in der Friedel-Crafts-Reaktion verwendet wird, kann auch für die vorliegende
Erfindung benutzt werden.
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Darüber hinaus
umfassen die Lösungsmittel,
die für
die vorliegende Erfindung verwendet werden, halogenierte Lösungsmittel,
wie beispielsweise Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid,
1,2-Dichlorethan,
o-Dichlorbenzol, m-Dichlorbenzol, p-Dichlorbenzol und so weiter,
nitrifizierte Lösungsmittel,
wie beispielsweise Nitromethan, Nitrobenzol und so weiter, oder
Kohlenstoffdisulfid und so weiter.
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Diese
Lösungsmittel
können
einzeln oder als Gemisch davon verwendet werden.
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Es
gibt keine Beschränkung
bei der Reaktionstemperatur der vorliegenden Erfindung, allerdings
beträgt
sie vorzugsweise 0°C
bis 150°C,
besonders bevorzugt 0°C
bis 100°C.
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Die
Reaktionszeit beträgt
unter Berücksichtigung
der Reaktivität
jedes Reagens und der Reaktionsproduktivität 10 Minuten bis 48 Stunden,
vorzugsweise 1 Stunde bis 24 Stunden.
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In
der Zwischenzeit kann trityliertes Halogenidharz durch Halogenierung
von substituiertem trityliertem Alkoholharz bei Raumtemperatur oder
bei hoher Temperatur hergestellt werden.
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Die
Chlorierungsmittel, die bei der Halogenierung verwendet werden,
umfassen Acetylchlorid, Trimethylsilylchlorid, COCl2(Phosgen),
SOCl2(thionylchlorid) und so weiter.
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Nachstehend
wird die vorliegende Erfindung weiter in den folgenden nicht beschränkenden
Beispielen nur zur Veranschaulichung beschrieben.
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Bestes Verfahren zum Durchführen der
Erfindung
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Beispiel 1
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Herstellung von Benzophenondichlorid
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22,9
g PCl5 und 20,0 g Benzophenon wurden in
einen 3-Hals-Rundkolben
mit 100 ml Fassungsvermögen
gegeben, in dem ein mechanischer Rührer und ein Thermometer angebracht
waren, und für
zwei Stunden mit einem Heizmantel unter Rückfluss erhitzt und auf Raumtemperatur
gekühlt.
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40
ml Dichlormethan wurden der sich ergebenden Lösung zugesetzt, die anschließend auf
einen Erlenmeyer-Kolben mit 250 ml Fassungsvermögen übertragen wurde. Die sich ergebende
Lösung
wurde auf 0°C gekühlt, und
es wurde 40 ml destilliertes Wasser zugegeben.
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Die
sich ergebende Lösung
wurde auf einen Scheidetrichter übertragen,
die Dichlormethanphase getrennt und zweimal mit 40 ml destilliertem
Wasser gewaschen.
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Das
Lösungsmittel
in der sich ergebenden Dichlormethanphase wurde in einem Rotationsverdampfer zu
24,3 g (93% Reinheit, 87% Ausbeute) Benzophenondichlorid als farblose
Flüssigkeit
verdampft.
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Beispiel 2
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Herstellung von 2-Chlorbenzophenondichlorid
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Die
Reaktion wurde durch das im Beispiel 1 beschriebene Verfahren ablaufen
gelassen. 270,8 g PCl5 und 281,5 g 2-Chlorbenzophenon
wurden in einen 3-Hals-Rundkolben mit 1 Liter Fassungsvermögen gegeben,
in dem ein mechanischer Rührer
und ein Thermometer angebracht waren.
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Das
sich ergebende Gemisch wurde durch dasselbe, wie im Beispiel 1 beschriebene
Verfahren zu 338 g (97% Reinheit, 93% Ausbeute) 2-Chlorbenzophenondichlorid
als gelbe Flüssigkeit
gereinigt.
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Beispiel 3
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Herstellung von 4-Chlorbenzophenondichlorid
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Die
Reaktion wurde durch das im Beispiel 1 beschriebene Verfahren ablaufen
gelassen. 21,6 g PCl5 wurden mit 20,8 g
4-Chlorbenzophenon zu 24,6 g (Reinheit 98%, Ausbeute 89%) 4-Chlorbenzophenondichlorid
als farblose Flüssigkeit
reagieren gelassen.
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Beispiel 4
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Herstellung von 4-Methylbenzophenondichlorid
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Die
Reaktion wurde durch das im Beispiel 1 beschriebene Verfahren ablaufen
gelassen. 20,8 g PCl5 wurden mit 19,6 g
4-Methylbenzophenon
zu 22,9 g (Reinheit 87%, Ausbeute 79%) 4-Methylbenzophenondichlorid als blassgelbe
Flüssigkeit
reagieren gelassen.
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Beispiel 5
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Herstellung von 4-Methoxybenzophenondichlorid
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Die
Reaktion wurde durch das im Beispiel 1 beschriebene Verfahren ablaufen
gelassen. 10,4 g PCl5 wurden mit 10,6 g
4-Methoxybenzophenon
zu 10,6 g (Reinheit 89%, Ausbeute 70%) 4- Methoxybenzophenondichlorid als braune
Flüssigkeit
reagieren gelassen.
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Beispiel 6
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Herstellung von trityliertem Alkoholpolystyrolharz
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4,0
g sphärisches
Polystyrolharz, das mit 1 Gew.-% Divinylbenzol vernetzt war, und
40 ml Dichlormethan wurden in einen 3 Hals-Kolben mit 250 ml Fassungsvermögen gegeben,
in dem ein mechanischer Rührer und
ein Thermometer angebracht waren.
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Eine
Lösung
von 6,6 g AlCl3 in 15 ml o-Dichlorbenzol
wurde unter Rühren
des sich ergebenden Gemischs zugesetzt. 11,8 g Benzophenondichlorid,
das mit 20 ml Dichlormethan gemischt war, wurde tropfenweise zugegeben
und vier (4) Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt.
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Die
sich ergebende Lösung
wurde dann auf 0°C
gekühlt,
und 20 ml destilliertes Wasser wurde zugegeben und gerührt. Die
sich ergebende Lösung
wurde unter Verwendung eines Glasfilters filtriert, mit Dichlormethan,
Methanol, Tetrahydrofuran (THF), 1 N HCl, Tetrahydrofuran (THF),
Dichlormethan und Methanol im Wechsel gewaschen und im Vakuum zu
7,0 g trityliertem Alkoholpolystyrolharz verdampft.
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Beispiel 7
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Herstellung von 2-chlortrityliertem Alkoholpolystyrolharz
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100,0
g sphärisches
Polystyrolharz, das mit 1 Gew.-% Divinylbenzol vernetzt war, und
1 l Dichlormethan wurden in einen 4-Hals-Kolben mit 3 Liter Fassungsvermögen gegeben,
in dem ein mechanischer Rührer und
ein Thermometer angebracht waren.
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Eine
Lösung
von 167 g AlCl3 in 0,5 l Nitrobenzol wurde
unter Rühren
des sich ergebenden Gemischs zugesetzt. 334 g 2-Chlorbenzophenondichlorid, das mit 0,5
l Dichlormethan gemischt war, wurde tropfenweise zugegeben und vier
(4) Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt.
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Die
folgenden Verfahren waren mit denen im Beispiel 6 beschriebenen
identisch, und es wurde dadurch 190 g 2-chlortrityliertes Alkoholpolystyrolharz
erhalten.
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Beispiel 8
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Herstellung von 4-chlortrityliertem Alkoholpolystyrolharz
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7,0
g sphärisches
Polystyrolharz, das mit 1 Gew.-% Divinylbenzol vernetzt war, und
70 ml Dichlormethan wurde in einen 3-Hals-Kolben mit 250 ml Fassungsvermögen gegeben,
in dem ein mechanischer Rührer und
ein Thermometer angebracht waren.
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Eine
Lösung
aus 11,7 g AlCl3 in 25 ml Kohlenstoffbisulfid
wurde unter Rühren
des sich ergebenden Gemischs zugesetzt. 24 g 4-Chlorbenzophenondichlorid, das mit 30
ml Dichlormethan gemischt war, wurde tropfenweise zugesetzt. Die
folgenden Verfahren waren mit den im Beispiel 6 beschriebenen identisch,
und es wurde dadurch 16 g 4-chlortrityliertes Alkoholpolystyrolharz
erhalten.
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Beispiel 9
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Herstellung von 4-methyltrityliertem Alkoholpolystyrolharz
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7,0
g sphärisches
Polystyrolharz, das mit 1 Gew.-% Divinylbenzol vernetzt war, und
70 ml Dichlormethan wurden in einen 3-Hals-Kolben mit 250 ml Fassungsvermögen gegeben,
in dem ein mechanischer Rührer und
ein Thermometer angebracht waren.
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Eine
Lösung
aus 12 g AlCl3 in 30 ml Nitromethan wurde
unter Rühren
des sich ergebenden Gemischs zugesetzt. 23 g 4-Methylbenzophenondichlorid, das mit
30 ml Dichlormethan gemischt war, wurde tropfenweise zugesetzt.
Die folgenden Verfahren waren mit den im Beispiel 6 beschriebenen
identisch, und es wurden dadurch 11 g 4-methyltrityliertes Alkoholpolystyrolharz
erhalten.
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Beispiel 10
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Herstellung von 4-methoxytrityliertem
Alkoholpolystyrolharz
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3,0
g sphärisches
Polystyrolharz, das mit 1 Gew.-% Divinylbenzol vernetzt war, und
30 ml Dichlormethan wurden in einen 3-Hals-Kolben mit 250 ml Fassungsvermögen gegeben,
in dem ein mechanischer Rührer und
ein Thermometer angebracht waren.
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Eine
Lösung
von 5,3 g AlCl3 in 15 ml Kohlenstoffdisulfid
wurde unter Rühren
dem sich ergebenden Gemisch zugegeben. 11 g 4-Methoxybenzophenondichlorid, das mit
15 ml Dichlormethan gemischt war, wurde tropfenweise zugesetzt.
Die folgenden Verfahren waren mit denen im Beispiel 6 beschriebenen
identisch, und als Ergebnis wurden 6 g 4-methoxyltrityliertes Alkoholpolystyrolharz
erhalten.
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Beispiel 11
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Herstellung von 2-chlortrityliertem Alkoholpolystyrolharz
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Die
Verfahren waren mit denen im Beispiel 7 beschriebenen identisch,
mit der Ausnahme, dass das Reaktionslösungsmittel von Dichlormethan
zu 1,2-Dichlorethan geändert
wurde. Das sich ergebende Gemisch wurde gewaschen und im Vakuum
durch das im Beispiel 7 beschriebene Verfahren zu 174 g 2-chlortrityliertem Alkoholpolystyrolharz
verdampft.
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Beispiel 12
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Herstellung von 2-chlortrityliertem Alkoholpolystyrolharz
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Die
Verfahren waren mit denen im Beispiel 7 beschriebenen identisch,
mit der Ausnahme, dass das Reaktionslösungsmittel von Dichlormethan
zu Chloroform geändert
wurde. Das sich ergebende Gemisch wurde gewaschen und im Vakuum
durch das im Beispiel 7 beschriebene Verfahren zu 185 g 2-chlortrityliertem
Alkoholpolystyrolharz verdampft.
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Beispiel 13
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Herstellung von 2-chlortrityliertem Alkoholpolystyrolharz
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Die
Verfahren waren mit denen im Beispiel 7 beschriebenen identisch,
mit der Ausnahme, dass das Reaktionslösungsmittel von Dichlormethan
zu 1,2-Dichlorbenzol geändert
wurde. Das sich ergebende Gemisch wurde gewaschen und im Vakuum
durch das im Beispiel 7 beschriebene Verfahren zu 180 g 2-chlortrityliertem
Alkoholpolystyrolharz verdampft.
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Beispiel 14
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Herstellung von 2-chlortrityliertem Alkoholpolystyrolharz
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Die
Verfahren waren mit denen im Beispiel 7 beschriebenen identisch,
mit der Ausnahme, dass der Katalysator von AlCl3 zu
177 g (158 ml) BF3-Etherat geändert wurde.
Das sich ergebende Gemisch wurde gewaschen und im Vakuum durch das
im Beispiel 7 beschriebene Verfahren zu 175 g 2-chlortrityliertem
Alkoholpolystyrolharz verdampft.
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Beispiel 15
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Herstellung von 2-chlortrityliertem Alkoholpolystyrolharz
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Die
Verfahren waren mit denen im Beispiel 7 beschriebenen identisch,
mit der Ausnahme, dass der Katalysator von AlCl3 zu
188 g (111 ml) Trifluormethansulfonsäure geändert wurde. Das sich ergebende
Gemisch wurde gewaschen und im Vakuum durch das im Beispiel 7 beschriebene
Verfahren zu 182 g 2-chlortrityliertem Alkoholpolystyrolharz verdampft.
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Beispiel 16
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Herstellung von 2-chlortrityliertem Alkoholpolystyrolharz
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Die
Verfahren waren mit denen im Beispiel 7 beschriebenen identisch,
mit der Ausnahme, dass der Katalysator von AlCl3 zu
123 g (67 ml) c.H2SO4 geändert wurde.
Das sich ergebende Gemisch wurde gewaschen und im Vakuum durch das
im Beispiel 7 beschriebene Verfahren zu 170 g 2-chlortrityliertes
Alkoholpolystyrolharz verdampft.
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Beispiel 17
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Herstellung von 2-chlortrityliertem Alkoholpolystyrolharz
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100
g sphärisches
Polystyrolharz, das mit 1 Gew.-% Divinylbenzol vernetzt war, und
1 l Dichlormethan wurden in einen 4-Hals-Kolben mit 3 Liter Fassungsvermögen gegeben,
in dem ein mechanischer Rührer
und ein Thermometer angebracht waren.
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110
ml SnCl4 wurden unter Rühren des sich ergebenden Gemischs
zugesetzt. 334 g 2-Chlorbenzophenondichlorid, das mit 0,5 l Dichlormethan
gemischt war, wurde tropfenweise zugegeben, und anschließend wurde
acht (8) Stunden lang bei 40°C
gerührt.
Die nachfolgenden Waschvorgänge
waren mit denen im Beispiel 7 beschriebenen identisch. Das gereinigte
Harz wurde im Vakuum zu 145 g 2-chlortrityliertem
Alkoholpolystyrolharz verdampft.
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Beispiel 18
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Herstellung von 2-chlortrityliertem Alkoholpolystyrolharz
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160
g 2-chlortrityliertes Alkoholpolystyrolharz und 1,5 l getrocknetes
Dichlormethan wurden in einen 4-Hals-Kolben mit 3 Liter Fassungsvermögen gegeben,
in dem ein mechanischer Rührer
und ein Thermometer angebracht waren.
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39
ml SOCl3 wurden unter Rühren des sich ergebenden Gemischs
zugesetzt, und anschließend
wurde zwei (2) Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das
sich ergebende Harz wurde unter Verwendung eines Glasfilters filtriert,
mit getrocknetem Dichlormethan gewaschen und im Vakuum zu 165 g
2-chlortrityliertem Chloridpolystyrolharz verdampft.
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Beispiel 19
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Herstellung von Fmoc(9-Fluorenylmethyloxycarbonyl)-Leu-OH-gebundenem 2-chlortrityliertem
Polystyrolharz
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20
g 2-chlortrityliertes Chloridpolystyrolharz, 7,78 g Fmoc-Leu-OH,
400 ml Dichlormethan und 15,3 ml Diisopropylethylamin wurden in
einen 3-Hals-Rundkolben mit 1 Liter Fassungsvermögen gegeben, in dem ein mechanischer
Rührer
und ein Thermometer angebracht waren, und zwei (2) Stunden lang
bei Raumtemperatur gerührt.
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Das
sich ergebende Harz wurde unter Verwendung eines Glasfilters filtriert,
mit Dichlormethan, N,N-Dimethylformamid, Dichlormethan und Methanol
im Wechsel gewaschen und dann im Vakuum zu 26,7 g Fmoc-Leu-OH-gebundenem
2-chlortrityliertem Polystyrolharz verdampft.
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Fmoc-Leu-OH-gebundenes
2-chlortrityliertes Polystyrolharz wurde 30 Minuten lang mit 20%igem
Piperidin/N,N-Dimethylformamid (DMF) behandelt.
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Die
Substitutionsreaktionsrate des Harzes wurde dann durch Messen des
UV-Absorptionsvermögens des
sich ergebenden Dibenzofulvenpiperidinaddukts bei 301 nm berechnet.
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Fmoc-Leu-OH
wurde an tritylierte Polystyrolharze mit anderen Substituenten durch
das oben beschriebene Verfahren gebunden. Jede Substitutionsreaktionsrate
wird in der Tabelle 1 beschrieben. TABELLE 1
Trityliertes
Polystyrolharz | Die
substitutive Rate jedes Fmoc-Leu-OH-gebundenen tritylierten Polystyrolharzes |
4a | 0,60
mmol/g |
4b | 0,75
mmol/g |
4c | 0,68
mmol/g |
4d | 0,74
mmol/g |
4e | 0,57
mmol/g |
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Die
vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung von trityliertem
Polystyrolharz zur Verfügung,
das niedrigere Produktionskosten erfordert und leicht gesteuert
werden kann.
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Wie
oben beschrieben, kann trityliertes Polystyrolharz in großem Umfang
durch ein sichereres und kostenwirksameres Verfahren mittels der
vorliegenden Erfindung erzeugt werden.